Научные рекомендации FDA для демонстрации биоаналогичности по отношению к препарату сравнения

Научные рекомендации FDA для демонстрации биоаналогичности по отношению к препарату сравнения

Научные рекомендации для демонстрации биоаналогичности по отношению к препарату сравнения

Данный проект руководства после завершения работы над ним, будет представлять текущие рекомендации Управления по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США по данному вопросу. Руководство не разрабатывает или не предоставляет каких-либо прав для какой-либо персоне и не оказывает влияния, связывающие fda или общественность. Вы можете использовать альтернативный подход, если он подход удовлетворяет требованиям применяемых положений и нормативных требований. Если Вы желаете обсудить альтернативный подход, свяжитесь в сотрудником FDA, ответственным за реализацию данного руководства. Если Вы не можете установить соответствующего сотрудника FDA, позвоните по соответствующим номерам, перечисленным на титульном листе данного руководства.

I. Введение

Данное руководство предназначено в помощь разработчикам для демонстрации того, что предлагаемый терапевтический белковый препарат (здесь и далее «предлагаемый препарат»)¹ является биоаналогичным по отношению к препарату сравнения с целью предоставления заявки на получение торговой лицензии в соответствии с разделом 351 (к) Закона министерства здравоохранения США (Public Health Service Act, PHS Act).²

Закон о ценовой конкуренции и инновациях для биопрепаратов, 2009 (BPCI Act) дополняет Закон Министерства здравоохранения США (PHS Act) и другие положения для разработки сокращенного пути получения лицензии по разделу 351(k) Закона Министерства здравоохранения США (PHS Act) для биопрепаратов, для которых необходимо показать биоаналогичность или взаимозаменяемость с одобренным FDA биологическим препаратом сравнения (см. разделы 7001 -7003 Закона о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании (Общий закон 111-148) (Закон о доступном медицинском обслуживании)).

Несмотря на то, что последовательность действий в соответствии с разделом 351(k) применяется, главным образом, к биопрепаратам, данное руководство сосредоточено на терапевтических белковых препаратах и дает общие представления о важных научных обоснованиях для демонстрации биоаналогичности.

Данное руководство является одним из серии руководств, которые FDA разрабатывает для внедрения Закона BPCI.

Данное руководство направлено на широкий спектр проблем, включая:

Где применимо, информационные ссылки включены в данное Руководство.

Руководства FDA, включая данное руководство, не устанавливают юридически действительные сферы ответственности. Вместо этого, руководства описывают действующее мнение FDA по соответствующей проблеме и должны рассматриваться только как рекомендации, кроме тех случаев, когда излагаются специфические регуляторные или обязательные требования.

Использование слова «следует» в руководствах Агентства означает, что что-то предлагается или рекомендуется, но не требуется.

II. Содержание

Данное руководство содержит обзор подходов FDA к определению биоаналогичности в соответствии с многолетним подходом FDA к оценке научных фактов.³ FDA предполагает обсудить всю совокупность данных, представляемых разработчиком для подтверждения демонстрации биоаналогичности, и рекомендует разработчику использовать поэтапный подход в разработке биоаналогичных препаратов. Данное руководство обсуждает важные научные факторы, которые необходимо учитывать при демонстрации биоаналогичности, включая:

Дополнительно в Руководстве обсуждаются следующие вопросы:

Данное руководство применяется для заявлений на регистрацию, представленных в соответствии с разделом 351 (k) Закона Министерства здравоохранения США. Однако некоторые научные принципы, изложенные в данном руководстве, могут быть информативны для разработки некоторых биологических препаратов в соответствии с разделом 505 (б) Закона о Пищевых, лекарственных и косметических продуктах.⁴ Раздел 505 (б) (2) Закона о Пищевых, лекарственных и косметических продуктах и раздел 351 (k) Закона Министерства здравоохранения США являются двумя отдельными официальными схемами. Данное руководство не предназначено для описания каких-либо соотношений между стандартами для одобрения по этим схемам.

III. Обоснование

Закон о ценовой конкуренции и инновациях для биопрепаратов введен в действие как часть Закона о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании от 21 марта 2010 года. Закон о ценовой конкуренции и инновациях для биопрепаратов предлагает сокращенный путь регистрации для биопрепаратов, которые биоаналогичны и взаимозаменяемы с препаратом сравнения. Раздел 351 (k) Закона Министерства здравоохранения США (42 U.S.C. 262 (k)), добавленный Законом о ценовой конкуренции и инновациях для биопрепаратов, формулирует требования для заявлений для предлагаемых биоаналогичных препаратов и заявлений или дополнений для предлагаемых взаимозаменяемых препаратов.

Раздел 351 (i) Закона Министерства здравоохранения США определяет биоаналогичность как «свидетельство того, что биопрепарат является в значительной степени аналогичным препарату сравнения несмотря на незначительные различия в клинически неактивных компонентах» и что «нет клинически убедительных различий между биопрепаратом и препаратом сравнения в отношении безопасности, чистоты и активности препарата».⁵ Закон о ценовой конкуренции и инновациях для биопрепаратов также вносит поправки в определение биологического препарата, включая «белок (за исключением любого химически синтезированного полипептида)». ⁶

В соответствии с разделом 351 (k) Закона Министерства здравоохранения США предлагаемый биологический препарат, представляемый как биоаналогичный к препарату сравнения, может опираться на определенные существующие научные знания о безопасности, чистоте и активности ⁷ препарата сравнения в поддержку получения разрешения. FDA будет регистрировать представленный на рассмотрение предлагаемый биологический препарат в соответствии с разделом 351 (k) Закона Министерства здравоохранения США, «определяющим, что информация, представленная в заявлении … достаточна для того, чтобы показать, что биопрепарат является биоаналогичным к препарату сравнения…» и заявитель по разделу 351 (k) (или другое соответствующие юридическое лицо) согласен на инспектирование объекта, который является предметом заявления (т.е., объекта, на котором производится, подвергается обработке, упаковывается или хранится биопрепарат).⁸

Заявление, представленное в соответствии с разделом 351 (k) Закона Министерства здравоохранения США должно содержать, кроме других сведений, информацию, демонстрирующую, что «биопрепарат является биоаналогичным к препарату сравнения» на основании данных, полученных из ⁹:

FDA имеет право действовать по своему усмотрению для определения, что раздел, описанный выше, не является необходимым в заявлении по разделу 351(k). ¹⁰

FDA рекомендует организациям, намеревающимся разрабатывать биоаналогичные препараты встречаться с FDA для представления плана разработки своего препарата и для определения этапов графика работ, которые будут служить основными ориентирами для будущих обсуждений с FDA. FDA предупреждает, что раннее обсуждение с FDA планов разработки препарата и соответствующих научных фактов будет способствовать разработке биоаналога.

IV. Сложность белковых препаратов

Разработчик должен оценить сложность белковых препаратов и связанные с этим научные проблемы при составлении программы разработки для демонстрации биоаналогичности.

А. Природа белковых препаратов и связанные с ней научные рекомендации

В отличие от низкомолекулярных лекарственных средств, структура которых обычно может быть полностью определена и абсолютно воспроизведена, белки, как правило, являются более сложными и вряд ли могут быть структурно идентичными препарату сравнения. В белковой структуре может возникать множество потенциальных различий. Поскольку даже небольшие структурные различия (включая определенные различия в путях гликозилирования белка) могут значительно влиять на безопасность, чистоту и/или активность белка, данные различия очень важно оценивать.

В целом, белки могут различаться, по крайней мере, по трем направлениям: (1) первичная последовательность аминокислот; (2) модификация аминокислот, как например, сахарных функциональных групп (гликозилирование) или других боковых цепей; и (3) структура более высокого порядка (укладка белка и взаимодействие белок-белок). Модификации аминокислот могут приводить к гетерогенности и могут быть сложными для контроля. Модификации белков и структур более высокого порядка могут подвергаться воздействию внешних условий, включая технологию получения, свет, температуру, влажность, упаковочные материалы, системы укупорки и материалы для доставки. Кроме того, связанные с процессом получения родственные примеси могут повышать вероятность и/или серьезность иммунного ответа на белковый препарат, а определенные вспомогательные вещества могут ограничивать возможность характеризовать фармацевтическую субстанцию.

Достижения в аналитических науках позволяют подробно характеризовать белковые препараты по их физико-химическим и биологическим свойствам, таким как структуры более высокого порядка и функциональные характеристики. Эти аналитические методы значительно расширили возможность идентификации и характеристики не только фармацевтической субстанции белкового препарата, но и вспомогательных веществ и родственных примесей и примесей, связанных с процессом получения белкового препарата.

Несмотря на значительное улучшение аналитических методик, действующие аналитические методы, однако, могут не позволить определить все имеющиеся различия между двумя белками. Таким образом, как предложение, Законом Министерства здравоохранения США требуются данные, полученные из аналитических исследований, исследований на животных и клинического исследования или исследований, которые демонстрируют биоаналогичность, только если FDA не определяет, что в одном из перечисленных элементов нет необходимости.¹¹

Б. Оценка производственного процесса

Различные производственные процессы могут изменять белковый продукт, влияя на безопасность или эффективность препарата. Например, различия в биологических системах, используемых для получения белкового препарата могут вызывать различные пост-трансляционные модификации, которые, в свою очередь могут действовать на безопасность и эффективность препарата. Таким образом, когда производственный процесс получения выведенного на рынок белкового препарата меняется, держатель регистрационного удостоверения должен оценить влияние изменений и продемонстрировать соответствующими аналитическими исследованиями, функциональными исследованиями и/или в некоторых случаях исследованиями на животных и/или клиническими исследованиями, что изменение не оказывает неблагоприятного воздействия на идентичность, состав, качество, чистоту или активность препарата, поскольку они связаны с его безопасностью или эффективностью.¹² Руководство Международной конференции по гармонизации (The International Conference on Harmonisation (ICH)) Q5E «Сопоставимость биотехнологических/биологических препаратов при условии изменений в процессе их производства» описывает научные принципы оценки изменений производства.

Демонстрация того, что предлагаемый препарат является биоаналогичным к препарату сравнения обычно будет более комплексной, чем оценка сопоставимости препарата до и после изменений процесса производства, сделанная самим производителем. Это происходит ввиду того, что производитель, который изменяет свой собственный производственный процесс, имеет широкие знания и информацию о препарате и существующем процессе, включая установление контрольных точек и принятые параметры. Напротив, производитель предлагаемого препарата будет с большой вероятностью иметь отличный производственный процесс (например, другую клеточную линию, исходные материалы, оборудование, процессы, контрольные точки и критерии приемлемости) от таковых для препарата сравнения, и не будет знать напрямую производственный процесс для препарата сравнения. Поэтому несмотря на то, что некоторые научные принципы, изложенные в ICH Q5E могут также применяться для демонстрации биоаналогичности, в основном, для обоснования биоаналогичности может быть необходимо больше данных и информации, чем для обоснования того, что препарат, претерпевший изменения в производственном процессе, является сопоставим с препаратом до изменений.

Для получения разрешения для предлагаемого препарата в соответствии с разделом 351 (k) Закона Министерства здравоохранения США, разработчик должен демонстрировать, что предлагаемый препарат является биоаналогичным отдельному препарату сравнения, который ранее был разрешен FDA.¹³ Обычно разработчик должен представить информацию, подтверждающую биоаналогичность, базирующуюся на данных прямого сравнения предлагаемого препарата с препаратом сравнения. Например, аналитические исследования и, по крайней мере, одно исследование фармакокинетики и/или фармакодинамики, проведенное у человека, чтобы подтвердить биоаналогичность для целей раздела 351 (k) Закона Министерства здравоохранения США, как научный материал, включая соответствующее сравнение с препаратом сравнения, разрешенным в соответствии с разделом 351 (а). Однако, при определенных обстоятельствах, разработчик может просить использовать данные, полученные при исследованиях на животных или в клинических исследованиях, сравнивающих предлагаемый препарат с препаратом, разрешенным вне США, обращаясь, в частности, к требованиям раздела 351(k)(2)(A) Закона Министерства здравоохранения США. В этом случае, разработчик должен представить соответствующие данные или информацию, научно подтверждающие обоснованность таких сравнительных данных для оценки биоаналогичности и для создания приемлемого перехода к препарату сравнения, разрешенному в США.¹⁴ Разработчикам настоятельно рекомендуется обсуждать с FDA разработку программы достаточности научного обоснования и программу перехода к препарату сравнения, разрешенному в США; окончательное решение о такой достаточности будет сделано FDA при рассмотрении заявления по разделу 351(k).

Для дополнительных научных рекомендаций, относящихся к вспомогательным исследованиям, обращайтесь руководства ICH E5 Национальные факторы приемлемости данных зарубежных клинических исследований.

VI. Подходы к разработке и оценке данных для демонстрации биоаналогичности

Как описано подробно ниже, FDA рекомендует разработчикам использовать поэтапный подход к подготовке данных, необходимых для демонстрации биоаналогичности. Такой подход может также применяться к заявлениям на биоаналогичность для других типов биопрепаратов. В соответствии с многолетним подходом FDA к оценке научных фактов, Агентство намеревается рассматривать совокупность данных, представленных разработчиком для демонстрации биоаналогичности. ¹⁵

А. Использование поэтапного подхода для демонстрации биоаналогичности

Целью разработки программы исследования биоаналогичности является получение обоснования для демонстрации биоаналогичности между предлагаемым препаратом и препаратом сравнения, включая оценку влияния некоторых наблюдаемых различий между препаратами, но не независимое оценка безопасности и клинической эффективности предлагаемого продукта. FDA рекомендует разработчикам использовать поэтапный подход для получения данных и информации, необходимой для обоснования демонстрации биоаналогичности. На каждом этапе разработчик должен оценивать степень остаточной неопределенности о биоаналогичности предлагаемого продукта и определять следующие шаги (этапы работы), для устранения этой неопределенности. При возможности, проводимые исследования должны быть спланированы таким образом, чтобы максимально увеличивать их вклад в демонстрацию биоаналогичности. Например, изучение клинической иммуногенности может также предоставить другую полезную информацию о профиле безопасности предлагаемого препарата.

Поэтапный подход должен начинаться со всесторонней структурной и функциональной характеристики как предлагаемого препарата, так и препарата сравнения, которая служит основой для разработки программы изучения биоаналогичности (разделы VII.A и VII.B). Наиболее полная и надежная сравнительная структурная и функциональная характеристика - мера, в соответствии с которой проводимые исследования позволяют количественно и качественно определить различия в соответствующих свойствах между предлагаемым препаратом и препаратом сравнения (включая фармацевтическую субстанцию, вспомогательные веществ и примеси) – будет наиболее полезна как характеристика при определении необходимости дополнительных исследований. Например, если тщательное структурное и функциональное сравнение показывает минимальные различия или отсутствие различий между предлагаемым препаратом и препаратом сравнения требуется более серьезное научное обоснование селективного и направленного подход к исследованиям на животных и/или клиническим исследованиям для подтверждения демонстрации биоаналогичности.

Для последующего количественного определения сходства или различий между двумя препаратами может быть полезным использовать значимый характерный признак как алгоритм анализа, который покрывает широкий ряд дополнительных свойств и их комбинаций с высокой чувствительностью с использованием ортогональных методов. Такая стратегия может в дальнейшем снизить возможность неопределенных структурных различий между препаратами и привести к более селективному и направленному подходу в исследованиях на животных и/или клинических исследованиях. Надлежащее понимание механизма действия (mechanism of action, МОА) фармацевтической субстанции и клиническое значение любых наблюдаемых структурных различий, клинические знания о препарате сравнения и других препаратах того же класса, свидетельствующие о том, что, в целом, риски безопасности являются низкими и возможность клинически значимого определения фармакодинамики может представить в дальнейшем научное обоснование для селективного и направленного подхода к исследованиям на животных и/или клиническим исследованиям.

Далее разработчик должен определить роль данных, полученных на животных, в оценке токсичности и, в некоторых случаях, в представлении дополнительного подтверждения для демонстрации биоаналогичности и в содействии оценке иммуногенности (раздел VII.C). Затем разработчик должен провести сравнительные исследования фармакокинетики у человека и исследования фармакодинамики, если имеются клинически значимые оценки фармакодинамики на соответствующей исследуемой популяции (раздел VII.D.1). Затем разработчик должен сравнить клиническую иммуногенность двух препаратов (раздел VII.D.2). Далее, если после проведения структурных и функциональных исследований, изучения токсичности на животных, изучения фармакокинетики и фармакодинамики у человека и клинической иммуногенности остаются неопределенности относительно биоаналогичности двух препаратов, разработчик должен определить какие сравнительные данные клинической безопасности и эффективности могут быть достаточны (раздел VII.D.3). FDA рекомендует разработчикам активно консультироваться с Агентством после завершения сравнительных структурных и функциональных исследований (до согласования клинической программы) и во время разработки по мере необходимости.

Б. Использование подхода «совокупности данных» для оценки демонстрации биоаналогичности

В оценке демонстрации разработчиком биоаналогичности FDA будет руководствоваться оценкой совокупности представленных в заявлении данных и информации, включая структурные и функциональные характеристики, доклинические оценки, данные фармакокинетики и фармакодинамики у человека, данные изучения клинической иммуногенности и данные клинической безопасности и эффективности. FDA намеревается использовать основанный на рисках подход «совокупности данных» для оценки всех предоставленных для подтверждения биоаналогичности предлагаемого препарата данных и информации.

Разработчик имеет возможность продемонстрировать биоаналогичность даже если существуют различия в составе или незначительные структурные различия в том случае, если разработчик предоставляет достаточные данные и информацию, демонстрирующие, что такие различия не являются клинически значимыми и предлагаемый препарат в остальном соответствует установленным критериям для биоаналогичности. Например, различия в определенных пост-трансляционных модификациях или различия в определенных вспомогательных веществах (например, альбумин человеческой сыворотки) могли бы исключить заранее поиски биоаналогичности, если данные и информация, представленные разработчиком, показывают, что предлагаемый препарат в значительной мере схож с препаратом сравнения несмотря на незначительные различия в клинически неактивных компонентах и отсутствуют клинически значимых различия между препаратами в отношении безопасности, чистоты и активности.¹⁶ Клинически значимые различия могут включать различия в ожидаемых пределах безопасности, чистоты и активности предлагаемого препарата и препарата сравнения. Напротив, небольшие различия между двумя препаратами в интенсивности возникновения побочных явлений обычно не будут считаться клинически значимыми различиями.

VII. Демонстрация биоаналогичности

В данном разделе обсуждаются научные принципы пошагового (поэтапного) подхода к разработке данных и информация, необходимая для подтверждения демонстрации биоаналогичности. Несмотря на то, что данное Руководство сосредоточено на предлагаемых биоаналогичных терапевтических белковых продуктах, обсуждаемые научные принципы могут также применяться к другим типам предлагаемых биопрепаратов. Для демонстрации биоаналогичности разработчик должен предоставить научные данные и информацию, чтобы показать, что предлагаемый препарат и препарат сравнения в высокой степени схожи, несмотря на незначительные различия в клинически неактивных компонентах и что не существует клинически значимых различий между двумя препаратами в отношении безопасности, чистоты и активности.¹⁷ Тип и количество анализов и исследований, которые будут достаточными для демонстрации биоаналогичности, будут определяться на ориентированной на конкретный препарат основе.

А. Структурный анализ

Закон Министерства здравоохранения США требует, что заявления в соответствии с разделом 351(k) должны включать информацию, демонстрирующую биоаналогичность, основанную на данных, полученных, в том числе, при аналитически исследованиях, которые демонстрируют, что биологический препарат в высокой степени схож с препаратом сравнения несмотря на незначительные различия в клинических неактивных компонентах, помимо случаев, когда FDA определяет, что данный элемент не является необходимым в заявлении по форме раздела 351(k).¹⁸ FDA рассчитывает, что разработчик, прежде всего будет тщательно характеризовать предлагаемый препарат и препарат сравнения с помощью современных технологий, поскольку тщательная характеристики обоих препаратов служит основанием для демонстрации биоаналогичности.

Как правило, FDA рассчитывает, что конструкция экспрессии для предлагаемого препарата будет кодирована той же последовательностью первичных аминокислот, что и для препарата сравнения. Однако, незначительные модификации, такие как N- и C-концевой процессинг, которые не будут влиять на безопасность и эффективность могут быть доказаны и должны быть объяснены разработчиком. Кроме того, разработчик должен оценить все соответствующие характеристики предлагаемого продукта (например, первичную, вторичную третичную и четвертичную структуры; пост-трансляционные модификации; и биологическую активность) для демонстрации того, что предлагаемый препарат с большой степени схож с препаратом сравнения, несмотря на незначительные различия в клинически неактивных компонентах. Наиболее полная и надежная сравнительная структурная и функциональная характеристика является четким научным подтверждением для селективного и направленного подхода к исследованиям на животных и/или клиническим исследованиям.

Разработчики должны использовать соответствующие аналитически методы с соответствующей чувствительностью и специфичностью для структурной характеристики белков. В основном, такие тесты включают следующие сравнительные исследования фармацевтических субстанций предлагаемого препарата и препарата сравнения:

Разработчики должны проводить широкие исследования структурных характеристик на многочисленных репрезентативных сериях предлагаемого препарата и препарата сравнения для понимания вариабильности от серии к серии для обеих фармацевтических субстанций в производственных процессах. Серии, использованные для анализа, должны подтверждать биоаналогичность как клинического материала, использованного в подтверждающих клинических исследованиях, так и предлагаемого на рынок препарата. Разработчики должны обосновать выбор репрезентативных серий, включая номера серий.

Кроме того, FDA рекомендует разработчикам анализировать конечную лекарственную форму многочисленных серий предлагаемого препарата и препарата сравнения, оценивая влияние вспомогательных веществ и любых других влияний состава на чистоту, родственные примеси и примеси, появляющиеся в процессе производства и стабильность.

Различия в составе между предлагаемым препаратом и препаратом сравнения находятся среди факторов, которые могут влиять на объем и характер дальнейших исследований на животных и клинических исследований.¹⁹ Если препарат сравнения не может быть соответствующим образом охарактеризован с помощью самых современных технологий, разработчик должен консультироваться с FDA о возможности предоставления для такого белкового препарата заявления в соответствии с разделом 351(k) Закона Министерства здравоохранения США.

Б. Функциональные исследования

Фармакологическая активность белковых препаратов может быть оценена в функциональных исследованиях in vitro и/или in vivo. Данные исследования могут включать, но не ограничиваются, биологическими исследованиями, изучением связывания и изучением ферментативной кинетики. Функциональная оценка, сравнивающая предлагаемый препарат и препарат сравнения, использующая данные типы исследований, является также важной частью обоснования, которое подтверждает демонстрацию биоаналогичности и может быть использовано для научного доказательства селективного и направленного подхода к исследованиям на животных и клиническим исследованиям.

Разработчики могут использовать функциональные исследования для предоставления дополнительных фактов, подтверждающих, что биологическая активность предлагаемого препарата в большой степени схожа с активностью препарата сравнения и/или чтобы демонстрировать, что нет клинически значимых различий между предлагаемым препаратом и препаратом сравнения. Такие исследования могут также быть использованы для предоставления дополнительных фактов, подтверждающих аналогичность механизма действия двух препаратов. Функциональные исследования могут быть использованы для предоставления дополнительных данных для подтверждения результатов структурного анализа, изучения последствий наблюдаемых структурных различий, и выяснения взаимосвязи между структурой и активностью.²⁰ Целесообразно проведение сравнительных исследований, которые должны предоставлять свидетельства аналогичности или обнаруженных отличий в представлении предлагаемого препарата в сравнении с препаратом сравнения. Особенно это касается различий, являющихся результатом структурных изменений, которые не могут быть определены с использованием существующих аналитических методов. FDA также рекомендует разработчикам обсуждать ограничения исследований, которые они используют при интерпретации результатов в своих документах, подаваемых на рассмотрение в FDA.

Функциональные исследования могут также предоставлять информацию, которая дополняет данные, полученные в экспериментах на животных и клинических исследованиях, оценивая потенциальное клиническое воздействие незначительных различий в структуре между предлагаемым препаратом и препаратом сравнения. Например, исследования биологической активности на культуре клеток может быть использовано для определения возможности индукции синдрома выброса цитокинов in vivo. Доступная информация о таких исследованиях, включая чувствительность, специфичность и объем валидации, может повлиять на количество и тип дополнительных данных исследований на животных или клинических данных, которые могут быть необходимы для подтверждения биоаналогичности. Как и для структурной оценки, в анализе должны использоваться соответствующие серии.

В. Данные, полученные в экспериментах на животных

Закон Министерства здравоохранения США также требует, чтобы заявление по разделу 351(k) включало информацию, демонстрирующую биоаналогичность, основанную на данных, полученных в экспериментах на животных (включая оценку токсичности), кроме случаев, когда FDA определяет, что такие исследования не являются необходимыми при заявлении по разделу 351(k).²¹

Как научный материал данные по токсичности, полученные в экспериментах на животных, считаются целесообразными в том случае, когда после получения результатов широких структурных и функциональных характеристик остаются факторы неопределенности относительно безопасности предлагаемого препарата, которые требуют рассмотрения до инициирования клинических исследований на людях. Изучение токсичности на животных обычно не целесообразно, если отсутствует вид животных, который может предоставить фармакологически релевантные данные для белкового препарата (то есть отсутствует вид животных, на котором биологическая активность белкового препарата копирует ответ человека). Однако, могут быть некоторые частные случаи, когда данные, полученные на фармакологически не отвечающих животных (включая грызунов), могут быть пригодны для обоснования клинических исследований с предлагаемым препаратом, который прежде не проходил исследований у человека, например, изучение сравнительной фармакокинетики и системное исследование переносимости. Для более детального обсуждения о демонстрации видовой релевантности см. критерии, описанные в приложении к руководству ICH S6 ICH S6(R1) Доклиническая оценка безопасности препаратов, полученных биотехнологическими методами.

Объем и широта любого исследования токсичности на животных будет зависеть от объема доступной информации для препарата сравнения, предлагаемого препарата и степени известных сходств и различий между двумя. Если исследования токсичности на животных не оправданы, может быть целесообразным проведение дополнительных исследований in vitro с использованием человеческих клеток или тканей. Как описано далее в разделе IX, FDA настоятельно рекомендует разработчикам инициировать ранние обсуждения с FDA планов разработки биоаналогичных препаратов, включая определение соответствующих научных доказательств возможности исключения исследования токсичности на животных или объем и широту такого исследования.

При проведении исследования токсичности на животных, обычно полезно проводить сравнительно токсикологическое исследование предлагаемого препарата и препарата сравнения (то есть, сравнительное сводное токсикологическое исследование). Выбор дозы, режима, продолжительности и вида животных для тестирования в данном исследовании должно предоставлять значимое токсикологическое сравнение между двумя препаратами. При интерпретации результатов, сравнивающих предлагаемый препарат и препарат сравнения, важно понимать ограничения таких исследований на животных (например, маленький размер группы, внутривидовые вариации). Разработчик может иметь возможность предоставить научные доказательства для отдельного токсикологического исследования с использованием только предлагаемого препарата вместо сравнительного токсикологического исследования. Для более подробного обсуждения дизайна токсикологического исследования на животных см. ICH S6/S6(R1).

В основном, исследования доклинической фармакологической безопасности, влияния на репродуктивную систему и внутриутробное развитие потомства и канцерогенности не оправданы, когда широкими структурными и функциональными характеристиками и изучением токсичности на животных продемонстрировано, что предлагаемый препарат и препарат сравнения в значительной мере схожи. Если имеются специфические проблемы безопасности, основанные на клиническом использовании препарата сравнения, могут быть оправданы некоторые или все такие дополнительные исследования предлагаемого препарата на животных.

При некоторых обстоятельствах однодозовое изучение на животных, сравнивающее предлагаемый препарат и препарат сравнения, с использованием фармакокинетических и фармакодинамических измерений может способствовать получению совокупности данных, которые подтверждают демонстрацию биоаналогичности. А именно, разработчик может использовать результаты, полученные в исследованиях на животных, для подтверждения степени аналогичности, основываясь на данных фармакокинетического и фармакодинамического профилей предлагаемого препарата и препарата сравнения. В соответствующих случаях фармакокинетические и фармакодинамические измерения также могут быть включены в однодозовое изучение токсичности на животных. Оценка фармакокинетики и фармакодинамики на животных не исключает необходимость изучения фармакокинетики и фармакодинамики на людях.

Оценка иммуногенности на животных обычно не позволяет предсказать возможный иммунный ответ на введение белковых препаратов у людей. Однако, когда различия в производстве (например, примеси или вспомогательные вещества) между предлагаемым препаратом и препаратом сравнения могут привести к различиям в иммуногенности, определение противобелкового иммунного ответа у животных может предоставить полезную информацию относительно безопасности пациентов. Кроме того, значительные различия в профиле иммунного ответа у имбредных линий мышей, например, могут показывать, что предлагаемый препарат и препарат сравнения различаются по одному или более признакам, которые не уловлены другими аналитическими методами. При наличии таковых, данная информация имеет значения при определении оценок исследования клинической иммуногенности.

Г. Клинические исследования – основные рекомендации

Разработчик предлагаемого препарата должен включить в документы, представляемые на подтверждение в FDA, информацию, демонстрирующую «отсутствие клинически значимых различий между биопрепаратом и препаратом сравнения в отношении безопасности, чистоты и активности препарата».²²

Обычно клиническая программа заявления по разделу 351(k) должна включать клиническое исследование или исследования (включая оценку иммуногенности и фармакокинетики или фармакодинамики), которые достаточны для демонстрации безопасности, чистоты и активности при одном или более соответствующих условиях применения, в которых разрешен препарат сравнения и которые предлагается использовать для биопрепарата, как изложено в Законе Министерства здравоохранения США.²³ Масштаб и широта клинических исследований будут зависеть от степени остаточной неопределенности о биоаналогичности двух препаратов после проведения структурных и функциональных исследований и возможных исследований на животных. На разработку клинической программы также может влиять частота и серьезность рисков безопасности и других проблем безопасности и эффективности для препарата сравнения. Снижение числа или уменьшение объема любых типов клинических исследований (например, фармакокинетики, фармакодинамики, клинической иммуногенности у людей или клинической безопасности и эффективности) должны быть научно обоснованы разработчиком.

Исследования фармакокинетики и фармакодинамики у человека, сравнивающие предлагаемый препарат с препаратом сравнения, обычно являются основными компонентами в подтверждении демонстрации биоаналогичности. Определено, что, как исследования фармакокинетики, так и изучение фармакодинамики (при соответствующей оценке фармакодинамики) обычно требуется для подтверждения биоаналогичности, кроме случаев, когда разработчик может научно доказать, что данный элемент не является необходимым.²⁴

Фармакокинетический и фармакодинамический профили белкового препарата у человека часто не могут быть предсказаны из результатов только функциональных исследований и/или исследований, проведенных на животных. Поэтому требуются сравнительные исследования фармакокинетики и, если имеются клинически релевантные оценки фармакодинамики, фармакодинамики у человека, за исключение случаев, когда разработчик может представить научное доказательство того, что в данных исследованиях нет необходимости. Кроме того, исследования фармакокинетики у человека, которые демонстрируют аналогичное воздействие (например, концентрацию в сыворотке в динамике) предлагаемого препарата и препарата сравнения, могут оказать содействие в демонстрации биоаналогичности. Например, исследование фармакокинетики у человека может быть чрезвычайно целесообразным, когда воздействие находится в связи с клинической безопасностью и эффективностью. Изучение фармакодинамики у человека, которое демонстрирует схожий эффект на клинически релевантные оценки или оценки, относящиеся к эффективности или специфическим проблемам безопасности (кроме иммуногенности, которая оценивается отдельно), может также предоставить значительную помощь в определении биоаналогичности.

Разработчики должны представить научное доказательство выбора популяции для изучения фармакокинетики и фармакодинамики у человека (например, больные (пациенты) или здоровые лица) и параметров, принимая во внимание значимость такой популяции и параметров; популяцию и параметры для препарата сравнения, а также имеющиеся сведения вариабельности внутри группы пациентов и между группами пациентов для фармакокинетических и фармакодинамических данных для препарата сравнения. Например, FDA рекомендует, чтобы по возможности разработчик выбрал фармакодинамические оценки, которые (1) клинически значимы для исхода болезни (например, на механический путь механизма действия или процесса течения заболевания, связанные с эффективностью и безопасностью); (2) могут быть оценены после соответствующего периода времени после введения с соответствующей точностью; и (3) являются чувствительными для определения клинически значимых различий между предлагаемым препаратом и препаратом сравнения. Разработчик должен заранее определить и обосновать критерии изучения фармакокинетических и фармакодинамических параметров, включенные в заявление для демонстрации биоаналогичности. Обоснование схожести фармакокинетических и фармакодинамических профилей у человека способствует демонстрации биоаналогичности и может представлять собой научное обоснование для селективного и направленного подхода к последующему клиническому исследованию. Демонстрация того, что предлагаемый препарат и препарат сравнения имеют схожее воздействие на фармакокинетические определения, которые, как известно, являются клинически связанными с безопасностью и эффективностью, может усилить подтверждение селективного и направленного подходов к изучению клинической безопасности/эффективности. В определенных случаях фармакокинетические и фармакодинамические данные для человека могут предоставить соответствующие клинические данные для подтверждения демонстрации биоаналогичности.

Перечень, представленный ниже в разделе VII.D.3 (Данные о клинической безопасности эффективности) включают некоторые факторы, которые могут воздействовать на возможность исследования фармакокинетики и фармакодинамики у человека для подтверждения селективного и направленного подхода к клинической программе и способствовать демонстрации биоаналогичности. Такие факторы при проведении фармакокинетических либо фармакодинамических исследований у человека также включают: (1) клинически значимые фармакокинетические и фармакодинамические параметры (многофакторные фармакодинамические определения, которые оценивают имеющие значение различные области активности); (2) популяции, дозу (дозы) и путь введения, которые являются наиболее чувствительными для определения различий в фармакокинетических и фармакодинамических профилях; и (3) исследования чувствительности и релевантности.

Задача оценки клинической иммуногенности – оценить потенциальные различия между предлагаемый препаратом и препаратом сравнения по степени влияния и серьезности иммунных ответов у человека. Иммунные ответы могут воздействовать как на безопасность, так и на эффективность препарата, например, изменяя фармакокинетику, индуцируя анафилактические реакции и содействуя развитию нейтрализующих антител, которые нейтрализуют препарат, а также его эндогенные белковые аналоги. Таким образом, определение отсутствия клинически значимых различий в иммунном ответе между предлагаемым препаратом и препаратом сравнения является ключевым элементом в демонстрации биоаналогичности. Данных структурных и функциональных исследований и исследований на животных ²⁵ обычно не достаточно, чтобы предвидения иммуногенности у человека. Поэтому, обычно желательно проведение, по крайней мере, одного клинического исследования, включающего сравнение иммуногенности предлагаемого препарата и иммуногенности препарата сравнения.

Широта и продолжительность (например, исследование перед выведением препарата на рынок в сравнении с пред- и постмаркетинговым тестированием) программы изучения клинической иммуногенности различается в зависимости от ряда факторов, включающих степень аналитических различий между предлагаемым препаратом и препаратом сравнения и частоту и клинические результаты иммунных ответов для препарата сравнения. Например, если клинические результаты являются серьезными (например, когда препарат сравнения является терапевтической составной частью эндогенного белка с критической, статистически неопределимой биологической функцией или известно, что препарат может вызывать анафилактические реакции), вероятно необходимы более широкие оценки иммуногенности. Если иммунный ответ на препарат сравнения является редким, может быть достаточно проведение двух отдельных исследований для оценки иммуногенности: (1) предмаркетинговое исследование, позволяющее определить основные различия в иммунных ответах между двумя препаратами и (2) постмаркетинговое исследование, спланированное для определения более тонких отличий в иммуногенности.

Общий дизайн изучения иммуногенности будет оценивать как серьезность последствий, так и количество иммунных ответов. Для оценки потенциальных различий риска иммуногенности и обеспечения соответствующей маркировки FDA рекомендует использовать сравнительный параллельный дизайн (то есть, прямое сравнительное исследование). Как обсуждается в разделе VII.D.4, в основном, важно только продемонстрировать, что иммуногенность предлагаемого препарата не повышается. Поэтому обычно односторонний дизайн является достаточным для сравнения клинической иммуногенности предлагаемого препарата и препарата сравнения. Приемлемые отклонения в количестве и других параметрах иммунных ответов должны обсуждаться с FDA перед началом исследования. Различия в иммунных ответах между предлагаемым препаратом и препаратом сравнения при отсутствии клинических последствий могут представлять интерес и служить обоснованием для анализа оценки клинически значимых различий между предлагаемым препаратом и препаратом сравнения.

Исследуемая популяция, используемая для сравнительной оценки иммуногенности, должна быть обоснована и согласована с FDA. Если разработчик стремится к экстраполированию результатов иммуногенности с одного показания на другие показания, он должен принимать во внимание использованную в клиническом исследовании популяцию и режим лечения, которые наиболее чувствительны для определения различий в иммунных ответах. Наиболее часто это должны быть популяция и режим введения для препарата сравнения, для которого развитие иммунных ответов с неблагоприятными последствиями наблюдаются вероятнее всего (например, у пациентов с аутоиммунными заболеваниями более вероятно развитие иммунных ответов, чем у пациентов со злокачественными новообразованиями).

Выбор конечных критериев оценки клинической иммуногенности или фармакодинамических измерений, связанных с иммунными ответами на терапевтические белковые препараты (например, образование антител и уровни цитокинов) должны принимать во внимание иммуногенные проблемы, которые появились при использовании препарата сравнения. Разработчики должны проспективно определять критерии иммунного ответа (например, определения значимых клинических явлений), используя при возможности установленные критерии для каждого типа потенциального иммунного ответа, и получать согласие FDA на использование данных критериев до начала исследования.

Период последующего наблюдения должен быть определен на основании (1) динамики формирования иммунных ответов (таких как образование нейтрализующих антител, иммунных клеточных ответов) и ожидаемого клинического последствия (основанного на опыте, полученном при использовании препарата сравнения), (2) динамики исчезновения иммунных ответов и клинического последствия после прекращения терапии, и (3) длительности применения препарата. Например, минимальный период последующего наблюдения для длительно применяемых препаратов должен составлять один год, кроме случаев, когда разработчиком обоснован более короткий период наблюдения.

С научной точки зрения ожидается, что в клиническом исследовании иммуногенности будет определено и оценено следующее:

Разработчик должен расширять исследования в отношении чувствительно определяемых иммунных ответов даже в присутствии циркулирующего лекарственного препарата (предлагаемого препарата и препарата сравнения).²⁶ При возможности предлагаемый препарат и препарат сравнения должны быть оценены в одном и том же исследовании с теми же сыворотками больных. FDA рекомендует проведение исследований иммуногенности и их валидацию как для предлагаемого препарата, так и препарата сравнения на ранних этапах разработки. Разработчики должны консультироваться с FDA о достаточности исследования до начала любого клинического исследования иммуногенности.

С научной точки зрения данные сравнительного исследования безопасности и эффективности необходимы для подтверждения демонстрации биоаналогичности, если имеются остаточные неопределенности о биоаналогичности двух препаратов, основанные на структурных и функциональных характеристиках, исследованиях на животных, фармакокинетических и фармакодинамических данных для человека и оценке клинической иммуногенности. Разработчик может представить научные обоснования того, что некоторые или все сравнительные исследования клинической безопасности и эффективности не являются необходимыми.

Ниже представлены примеры факторов, которые могут влиять на тип и объем необходимых данных сравнительного исследования клинической безопасности и эффективности.

Разработчики должны представить научные обоснования объединения этих факторов для определения типов необходимых клинических исследований и дизайна любого необходимого клинического исследования. Например, если необходимы сравнительные клинические исследования (с использованием эквивалентного исследования или с использованием нулевой гипотезы равенства эффективности анализируемых препаратов), эти факторы также значимы для определения эквивалентности или предела не меньшей эффективности.

Кроме того, специфические проблемы безопасности или эффективности препарата сравнения или препаратов его класса (включая историю побочных явлений, связанных с производством или исходными материалами) может служить основанием для большего сопоставления информации о клинической безопасности и эффективности. С другой стороны, если препарат сравнения имеет долгую, относительно безопасную маркетинговую историю и на рынке существует большое количество версий препарата сравнения без явных различий в профилях клинической безопасности и эффективности, это может быть основанием для селективного и направленного подходов к клинической программе.

Клинические исследования должны быть спланированы таким образом, чтобы они могли продемонстрировать, что предлагаемый препарат имеет активность не ниже, и не выше по сравнению с препаратом сравнения. Пониженная активность обычно должна мешать разрешению предлагаемого препарата. Повышенная активность может быть связана с большими побочными явлениями или может предположить, что предлагаемый препарат должен рассматриваться как совсем другой препарат с большей эффективностью. В таком случае соответствующее разрешение должно получаться по пути, изложенному в разделе 351(a) Закона Министерства здравоохранения США. Для достижения данной цели наиболее простым является исследование, использующее двухсторонний критерий, в котором основной гипотезой является то, что или (1) предлагаемый препарат не соответствует (хуже) препарата сравнения или (2) предлагаемый препарат превосходит препарат сравнения на основании предварительно определенного предела эквивалентности. Пределы эквивалентности должны быть научно обоснованы и адекватны, чтобы позволить определить клинически значимые различия в эффективности и безопасности между предлагаемым препаратом и препаратом сравнения. Разработчик должен использовать клинические знания о препарате сравнения и препаратах его терапевтического класса для оценки соответствующих пределов эквивалентности. Несмотря на более высокие или более низкие пределы эквивалентности, границы пределов обычно будут одинаковыми, могут быть случаи, в которых различные могут быть целесообразны более высокие или более низкие границы.

В некоторых случаях односторонний тест - нулевая гипотеза равенства эффективности изучаемых препаратов (доказательства того, что предлагаемый препарат, по крайней мере, не хуже, чем сравниваемый существующий препарат сравнения) - может быть достаточным и предпочтительным для сравнительного исследования безопасности и эффективности, тем более что он позволяет использовать меньшее количество образцов чем двухсторонний (эквивалентный) дизайн. Например, если достоверно определено, что более высокие дозы препарата сравнения, чем рекомендованные на его упаковке, не вызывают проблем с безопасностью для сравнения эффективности определенных белковых препаратов (например, таких препаратов, которые фармакодинамически насыщают мишень на некотором уровне и используются на максимальном или близком к максимальному уровне клинической эффективности) может быть достаточен односторонний тест. Поскольку обычно важно продемонстрировать, что предлагаемый препарат не имеет больше рисков в отношении безопасности и иммуногенности по сравнению с препаратом сравнения, одностороннее клиническое исследование, оценивающее иммуногенность или другие конечные критерии безопасности при условии, что понятно, что более низкие иммуногенные или другие побочные явления не будут иметь значения для эффективности белкового препарата, также может быть целесообразным. Тест доказательства того, что предлагаемый препарат, по крайней мере, не хуже, чем существующий препарат сравнения должен быть научно обоснован и предварительно оговорен.²⁷

FDA рекомендует разработчикам представить научное обоснование предлагаемого объема и длительности клинических исследований, предусматривая следующее: (1) соответствующее воздействие предлагаемого препарата и препарата сравнения; (2) определение соответствующих сигналов безопасности (включая иммуногенные ответы) за исключением редких явлений и тех, которые требуют длительного воздействия и (3) определение клинически значимых различий эффективности и безопасности между двумя препаратами.

На объем клинических исследований могут также влиять специфические эффекты лечения и величина эффекта препарата сравнения, а также величина популяции заболевания.

FDA рекомендует спонсорам принимать во внимание использование популяционной фармакокинетики (population pharmacokinetics, PPK)) для объяснения наблюдаемых различий в безопасности и эффективности, которые могут быть связаны с вариабельностью в фармакокинетике. Методы популяционной фармакокинетики описаны в руководстве для промышленности «Популяционная Фармакокинетика» и включают набор только нескольких образцов крови от каждого пациента. Методы популяционной фармакокинетики эффективны для количественной оценки влияния независимых переменных (например, возраста или функции почек) на фармакокинетику и, в некоторых случаях, на фармакодинамику. Разработчики должны принимать во внимание руководство по популяционной фармакокинетике, особенно при обсуждении проблем дизайна исследований популяционной фармакокинетики для обеспечения правильности результатов исследования.

FDA рекомендует разработчикам использовать конечные критерии оценки и изучаемые популяции, которые будут клинически релевантными и чувствительными для определения клинически значимых различий в безопасности и эффективности между предлагаемым препаратом и препаратом сравнения. Разработчик может использовать конечные критерии оценки, которые отличаются от таковых в клинических исследованиях препарата сравнения, если они научно обоснованы. Например, определенные конечные точки исследования (такие как фармакодинамические измерения) являются более чувствительными, чем клинические конечные точки и, следовательно, могут давать возможность более точного сравнения релевантных терапевтических эффектов (например, международный нормализационный индекс или INR, является более чувствительным для сравнения антикоагулянтов, чем распространенность церебрального кровотечения или инсультов). Могут быть ситуации, в которых многочисленные измерения фармакодинамики повышают чувствительность исследования. Адекватность конечных точек исследования также зависит от степени, в которой фармакодинамические измерения коррелируют с клиническим исходом, широты структурных и функциональных данных, подтверждающих биоаналогичность, понимания механизма действия и природы или серьезности последствий (риск различий).

При выборе исследуемой популяции для сравнительного исследования безопасности и эффективности разработчик должен определить, например, имеет ли изучаемая популяция характеристики, согласующиеся с таковыми для популяции, изученной при получении разрешения для препарата сравнения по тем же самым показаниям, и имеют ли пациенты различные соответствующие патологии или стадии заболевания (например, иммунокомпетентны или иммуносупрессированы) и получают ли какую-либо сопутствующую лекарственную терапию. Обычно использование схожих популяций для изучения является обязательным для подтверждения постоянства предположений, которое является критическим для интерпретации одностороннего теста доказательства того, что предлагаемый препарат, по крайней мере, не хуже, чем сравниваемый существующий препарат сравнения в одно- или двухстороннем сравнительном исследовании.²⁸

Для исследований фармакокинетики и фармакодинамики у человека для препаратов с коротким период полувыведения (полураспада) (например, короче, чем 5 дней) и незначительным количеством случаев иммуногенности FDA рекомендует перекрестный дизайн. Для препаратов с более долгим периодом полувыведения (полураспада) (например, более 5 дней), обычно необходимо параллельное исследование. Кроме того, разработчик должен представить научное доказательство для выбора участников исследования (здоровых добровольцев или пациентов), дозы, используемой в исследовании (например, однодозовое исследование или многодозовое), пути введения и размера выборки.

FDA рекомендует разработчикам обсуждать продолжительность фармакодинамических измерений или изменения биомаркеров и возможность нелинейной фармакокинетики, вызываемой дозой, или фармакодинамики. FDA также рекомендует обсуждение роли моделирования и симуляции в разрабатываемых клинических исследованиях фармакокинетики или фармакодинамики у человека. Когда выявлена дозовая зависимость или зависимость общего воздействия (ответ может быть фармакодинамическими измерениями или конечной целью клинического исследования) сравнительные данные воздействие-ответ могут являться подтверждением селективного и направленного подхода к клиническому исследованию соотношения безопасность/эффективность. Очень важно выбрать, при возможности, дозы для исследования на крутой части кривой доза-ответ (как противоположной плато) для предлагаемого препарата (см.ниже), потому что даже лекарственные препараты с совсем разной активностью будут казаться одинаковыми, если изучаемые дозы будут находиться на или около плато кривой зависимости доза-ответ.

Разработчики должны определить ограничения дизайна клинического исследования и его результатов. Отмечается, что когда вводимая доза находится на плато кривой доза-ответ, клиническое исследование не будет чувствительным в определении фармакодинамических различий между двумя препаратами. В таком случае разработчик должен использовать, при возможности, более низкие дозы и в зависимости от конкретного случая (например, известно, что имеется такой же эффект или этически приемлемый эффект при введении более низких доз, несмотря на различия в эффекте) или разработчик может использовать изучение подгруппы, ответ в которой не находится на плато кривой доза-ответ. Низкий уровень эффективности (например, не более 25 %) также может понижать чувствительность определения отличий препарата у пациентов в клиническом исследовании.

Если предлагаемый препарат как биоаналог соответствует нормативным требованиям для разрешения в соответствии с разделом 351(k) Закона Министерства здравоохранения США, на основании данных, полученных, в том числе, при клинических исследованиях, достаточных для демонстрации безопасности, чистоты и активности в соответствующих условиях применения, возможно утверждение предлагаемого препарата для одного или более условий применения, в которых утвержден препарат сравнения. Однако разработчику необходимо представить достаточное научное обоснование для экстраполирования клинических данных для подтверждения определения биоаналогичности для каждого условия использования, которое подается на утверждение.

Такое научное обоснование должно содержать, например, следующие результаты для тестированных и экстраполированных условий применения:

При выборе условий применения в исследовании, которое позволит последующее экстраполирование клинических данных на другие условия применения, FDA рекомендует разработчику определить, является ли тестируемое условие применения наиболее чувствительным в определении клинически значимых различий в безопасности (включая иммуногенность) и эффективности. Разработчик должен быть осторожен в отношении экстраполирования профиля риска безопасности по показаниям, поскольку популяции пациентов для различных показаний могут иметь различные сопутствующие патологии и получать различную сопутствующую терапию. Разработчик предлагаемого препарата может быть соискателем разрешения только для условия применения, которое ранее было разрешено для препарата сравнения.

VIII. Рекомендации по пострегистрационному мониторингу безопасности

Обоснованный пострегистрационный мониторинг безопасности является важным компонентом в обеспечении безопасности и эффективности биопрепарата, включая биоаналогичные терапевтические белковые препараты. Поскольку некоторые аспекты пострегистрационного мониторинга безопасности являются специфичными для конкретного препарата, FDA рекомендует разработчикам консультироваться с соответствующими службами FDA для обсуждения предлагаемых разработчиком подходов к пострегистрационному мониторингу безопасности.

Послерегистрационный мониторинг безопасности, в первую очередь, должен принимать во внимание любую характерную вызывающую беспокойство безопасность или эффективность, связанную с использованием препарата сравнения и препаратов его класса, так же как и предлагаемого препарата при его разработке и клиническом использовании (если препарат разрешен для применения вне США). Послерегистрационный мониторинг безопасности предлагаемого препарата должен также иметь отвечающие требованиям механизмы определения различий между побочными явлениями, связанными с предлагаемым препаратом, и побочными явлениями, связанными с препаратом сравнения, включая определение побочных явлений, связанных с предлагаемым препаратом, которые ранее не связывались с препаратом сравнения. Редкие, но потенциально серьезные риски безопасности (например, иммуногенности) могут быть не определены во время клинических исследований до утверждения препарата, потому что размер популяции, включенной в исследование, может быть недостаточно большим для оценки редких явлений. В отдельных случаях такие риски может быть необходимо оценить в пострегистрационном надзоре или исследованиях. Кроме того, как для любого другого биопрепарата, FDA может предпринять соответствующие действия для обеспечения безопасности и эффективности предлагаемого препарата, включая, например, потребовать пострегистрационное следование для оценки некоторых определенных рисков безопасности.²⁹

Маркировка предлагаемого препарата должна включать всю информацию, необходимую для работников здравоохранения для принятия решений о назначении, включая четкие формулировки, что:

IX. Консультации с FDA

Как обсуждалось выше, множество специфичных для каждого препарата факторов может влиять на компоненты программы исследования препарата, предназначенные для оценки того, что предлагаемый препарат является биоаналогичным к препарату сравнения. Поэтому FDA обычно представляет ответы по компонентам программы разработки предлагаемого препарата для каждого конкретного случая. Кроме того, может быть невозможно заранее определить все необходимые компоненты программы разработки и оценка отдельного элемента (например, структурного анализа) на одном этапе может влиять на решения о типе и количестве достаточных данных для следующего этапа. По этим причинам, как указано выше, FDA рекомендует разработчикам использовать поэтапную процедуру оценки полноты данных, которые подтверждают демонстрацию биоаналогичности. FDA также советует разработчикам, намеревающимся создать биоаналогичные препараты, встречаться с FDA для представления плана разработки таких препаратов и оценки графика контрольных точек, которые предоставят основные ориентиры будущих обсуждений с Агентством. FDA предупреждает, что раннее обсуждение с FDA плана разработки препарата и соответствующих научных обоснований будет способствовать разработке биоаналогичного препарата.

ПРИЛОЖЕНИЕ: ТЕРМИНОЛОГИЯ

Определения использованных в данном Руководстве терминов приведено ниже:

Биологический препарат (биопрепарат) означает «вирус, терапевтическая сыворотка, токсин, анатоксин, кровь, компоненты или производные крови, аллергенные препараты, белки (кроме химически синтезированных полипептидов) или аналогичные препараты, или сальварсан или производные сальварсана (или любые другие трехвалентные органические соединения мышьяка), применяемые для предотвращения, лечения, или излечивания от болезни или определенных состояний человека».³⁰

Биоаналог или биоаналогичность означает, что «биологический препарат в значительной степени аналогичен препарату сравнения несмотря на небольшие различия в клинически неактивных компонентах» и что «отсутствуют клинически значимые различия между биопрепаратом и препаратом сравнения в отношении безопасности, чистоты и активности препарата».³¹

Химически синтезированный полипептид означает любой полимер на основе альфа-аминокислоты, который: а) получен полностью методом химического синтеза и б) имеет в структуре не менее 100 аминокислот.

В зависимости от конкретного случая термин препарат, когда он используется в данном Руководстве без модификаций, предлагается относить к полупродуктам, фармацевтическим субстанциям и/или лекарственным средствам. Использование термина «препарат» соответствует его использованию в ICH Q5E.

Протеин означает любой полимер на основе альфа-аминокислоты со специфической определенной последовательностью, имеющий в структуре более 40 аминокислот.

Препарат сравнения означает отдельный биопрепарат, разрешенный в соответствии с разделом 351 (а) Закона Министерства здравоохранения США в отличие от биопрепарата, который оценивается по заявлению в соответствии с разделом 351(k).³²

- В разделе 2 (Содержание) данного документа термин «предлагаемый препарат» также используется для определения препарата, который является предметом заявки на регистрацию нового препарата (New Drug Application (NDA)), представленной в соответствии с разделом 505(b)(2)  Федерального закона о продуктах питания, лекарственных и косметических средствах США (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act).

Законодательное толкование биоаналогичный или определений некоторых других терминов, использованных в данном руководстве, приводится в приложении, озаглавленном «Терминология».

Руководство для промышленности «Предоставление клинических данных по эффективности препаратов для человека и биопрепаратов» (май 1998) предоставляет ценную информацию по концепции комплексного подхода в различном контексте (то есть, рекомендации как по количеству, так и качеству фактов, подтверждающих эффективность лекарственных средств и биопрепаратов). Некоторые из этих принципов, обсуждаемых в данном Руководстве, могут также применяться при разработке программы подтверждения демонстрации биоаналогичности.

Заявка по разделу 505(b)(2) является заявкой на регистрацию нового препарата, которая содержит полные отчеты об исследованиях безопасности и эффективности. При этом хотя быть часть требуемой для одобрения информации получена в ходе исследований, проведенных не заявителем или не для заявителя и на которые заявитель не получил прав ссылки или использования (например, решение FDA о безопасности и/или эффективности для зарегистрированного лекарственного средства или опубликованная информация). Заявка по разделу 505(b)(2) опирается на зарегистрированное лекарственное средство (то есть, на препарат сравнения). Заявка такого типа должна содержать соответствующие данные и информацию для демонстрации того, что предлагаемый препарат является в достаточной степени схожим с зарегистрированным препаратом для обоснования использования в частности, решение FDA о безопасности и эффективности зарегистрированного лекарственного средства. Любые свойства предлагаемого препарата, которые отличаются от зарегистрированного препарата, должны быть подтверждены соответствующими данными и информацией, чтобы показать, что различия не оказывают влияния на безопасности и эффективность предлагаемого препарата.

Раздел 7002(b)(3) Закона о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании, дополн. раздел 351(i)(2) Закона Министерства здравоохранения США.

Раздел 7002(b)(2) Закона о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании, вносящий поправки в раздел 351(i) Закона Министерства здравоохранения США.

стандарт для получения разрешения для биопрепарата как «активного» в соответствии с разделом 351(a) Закона Министерства здравоохранения США в течение долгого времени интерпретировался как эффективный (см. 21 CFR 600.3(s) и Руководство для промышленности «Предоставление клинических данных по эффективности препаратов для человека и биопрепаратов»). В данном Руководстве используются термины «безопасность и эффективность» и «безопасность, чистота и активность» заменяя друг друга в обсуждениях, касающихся биоаналогичных препаратов.

Раздел 7002(a)(2) Закона о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании, дополн. раздел 351(i)(3) Закона Министерства здравоохранения США, раздел 351(a)(2)(C) Закона Министерства здравоохранения США

Раздел 7002(a)(2) Закона о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании, дополн. раздел 351(k)(2) (A) (i)(I) Закона Министерства здравоохранения США.

Раздел 7002(a)(2) Закона о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании, дополн. раздел 351(k)(2) (A) (ii) Закона Министерства здравоохранения США

Раздел 7002(a)(2) Закона о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании, дополн. раздел 351(k)(2)(A)(i)(I) Закона Министерства здравоохранения США

См. 21 CFR 601.12 и 21 CFR 314.70 регуляторных требований для заявлений на изменений (включая изменения производства), сделанные для одобренных биопрепаратов (biologics license application, BLA) и одобренных заявок на регистрацию нового препарата (New Drug Application (NDA)), соответственно.

Раздел 7002(a)(2) и (б) Закона о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании дополн. разделов 351(k), 351 (i) (2) и 351 (i)(4) Закона Министерства здравоохранения США

Примеры проблем, с которыми может столкнуться разработчик см. в проекте Руководства: «Биоаналоги: Вопросы и ответы, касающиеся реализации Закона о ценовой конкуренции и инновациях для биопрепаратов», 2009.

См. сноску 4.

В данном примере, поскольку некоторые вспомогательные вещества могут действовать на возможность характеристики препарата, разработчик должен представить свидетельства того, что вспомогательные вещества, использованные в препарате сравнения, не будут влиять на возможность его характеристики и сравнение препаратов.

Раздел 7002(b)(3) Закона о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании, дополн. раздел 351(i)(2) Закона Министерства здравоохранения США.

Раздел 7002(а)(2) Закона о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании, дополн. разделы 351(k)(2)(A)(i)(I)(bb) и 351(k)(2)(A)(ii) Закона Министерства здравоохранения США.

См. также проект Руководства «Рекомендации по качеству для демонстрации биоаналогичности белкового препарата сравнения».

См. также проект Руководства «Рекомендации по качеству для демонстрации биоаналогичности белкового препарата сравнения».

Раздел 7002(а)(2) Закона о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании, дополн. разделы 351(k)(2)(A)(i)(I)(bb) и 351(k)(2)(A)(ii) Закона Министерства здравоохранения США.

Раздел 7002(b)(3) Закона о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании дополн. раздел 351(i)(2)(В) Закона Министерства здравоохранения США.

Раздел 7002(а)(2) Закона о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании, дополн. раздела 351(k)(2)(A)(i)(I)(cc) Закона Министерства здравоохранения США.

Исследования фармакокинетики и фармакодинамики представляют совершенно различные типы информации. Простыми словами, фармакокинетическое исследование оценивает, как организм действует на лекарственный препарат – как лекарственное средство адсорбируется, распределяется, метаболизирует и выводится, а фармакодинамическое исследование определяет, как лекарственный препарата действует на организм – обычно оценивается измерение или измерения, связанные с с биохимическим или физиологическим воздействием лекарственного препарата на организм. Следовательно, один тип исследования не дублирует или не информацию, предоставленную другим следованием. Как фармакокинетические, так и фармакодинамические исследования предоставляют важную информацию для оценки биоаналогичности и, следовательно, для получения научных материалов сравнительные фармакокинетические и фармакодинамические исследования у человека (при наличии соответствующих фармакодинамических определений) обычно планируются.

В разделе VII.C.3 обсуждаются исследования иммуногенности на животных.

Для более детальной информации см. проект Руководства «Расширение исследований иммуногенности терапевтических белковых препаратов».

Проект Руководства «Клинические исследования не меньшей эффективности» содержит обсуждение изменения предела не меньшей эффективности

Проект Руководства «Клинические исследования не меньшей эффективности» содержит обсуждение постоянства условий

см. разделы 505(o)(3) и 505(p)(1)(A)(ii) Федерального закона о продуктах питания, лекарственных и косметических средствах США (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act).

Раздел 7002(b)(2) Закона о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании, заменяющего раздел 351(i)(I) Закона Министерства здравоохранения США.

Раздел 7002(b)(3) Закона о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании, дополн. раздел 351(i)(2) Закона Министерства здравоохранения США.

Раздел 7002(b)(3) Закона о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании, дополн. раздел 351(i)(4) Закона Министерства здравоохранения США.