Аспекты стабильности, которые необходимо учитывать при отпуске лекарственных средств

Подробнее
Текстовая версия:

Аспекты стабильности, которые необходимо учитывать при отпуске лекарственных средств

В настоящей статье обсуждаются аспекты стабильности лекарственных средств, имеющие первостепенное значение для фармацевтических работников при отпуске продукции.

Фармацевтические работники должны избегать использования ингредиентов и условий внешней среды, которые могут привести к чрезмерному снижению физических свойств или к химическому разложению лекарственных препаратов, особенно в процессе их экстемпорального приготовления (см. общую статью <795> «Приготовление нестерильных экстемпоральных препаратов»). Стабильность и клинический эффект лекарственных форм, произведенных промышленным способом, может существенно нарушаться из-за, на первый взгляд, незначительных изменений или нарушений экстемпоральной рецептуры. Для предупреждения терапевтической неэффективности и нежелательных реакций, фармацевтические работники должны создавать и поддерживать такие условия экстемпорального приготовления, которые предусматривают обеспечение стабильности лекарственных средств.

Стабильность определяется как степень, в которой лекарственное средство способно сохранять те же свойства и характеристики, которыми оно обладало на момент производства, в определенных пределах на протяжении своего срока хранения и применения (т.е. срока годности). Ниже следует таблица, в которой приведены пять общепризнанных видов стабильности.

Критерии определения уровня стабильности

Вид стабильности

Условия, которые должны соблюдаться на протяжении срока хранения лекарственного средства

Химическая

Химическая целостность и заявленная активность каждого действующего вещества сохраняется в определенных пределах.

Физическая

Сохраняются исходные физические свойства, включая внешний вид, вкусовые характеристики, однородность, растворение и суспендируемость.

Микробиологическая

Стерильность или устойчивость к росту микроорганизмов сохраняется в соответствии с установленными требованиями. Эффективность присутствующих антимикробных компонентов сохраняется в установленных пределах.

Терапевтическая

Терапевтический эффект не меняется.

Токсикологическая

Значительного повышения токсичности не происходит.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА СТАБИЛЬНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Каждый компонент, независимо от того, обладает ли он терапевтической активностью, или его использование необходимо с фармацевтической точки зрения, может влиять на стабильность фармацевтических субстанций и лекарственных форм. Основные факторы внешней среды, которые могут снизить стабильность лекарственного средства, включают воздействие неблагоприятных температур, света, влажности, кислорода и диоксида углерода. Основными факторами, относящимися к лекарственной форме, которые также могут повлиять на стабильность лекарственного средства, являются размер частиц (особенно в эмульсиях и суспензиях), pH, состав системы растворителей (т.е. процент «свободной воды» и общая полярность), совместимость между анионами и катионами, ионная сила раствора, первичная упаковка, специфические химические добавки, а также особенности молекулярного связывания и диффузии лекарственных средств и вспомогательных веществ. К потере стабильности лекарственных форм обычно приводят описанные ниже реакции, при этом их возникновение, как правило, не сопровождается какими-либо внешними признаками или запахом.

Гидролиз

Сложные эфиры и бета-лактамы – это такие химические связи, которые в наибольшей степени подвержены гидролизу в присутствии воды. Например, сложный эфир уксусной кислоты, входящий в состав аспирина, в присутствии влаги гидролизуется и распадается на уксусную и салициловую кислоты, однако в сухой среде гидролиз аспирина незначителен. Скорость гидролиза аспирина прямо пропорциональна давлению водяных паров в воздухе.

Амидные связи также подвержены гидролизу, однако более медленному по сравнению с сопоставимыми с ними сложными эфирами. Например, прокаин (сложный эфир) гидролизуется в автоклаве, а прокаинамид – нет. Амидные или пептидные связи в пептидах и белках различаются по степени неустойчивости к гидролизу.

Лактамные и азометиновые (или иминовые) связи в бензодиазепинах также неустойчивы к гидролизу. Главными химическими ускорителями или катализаторами гидролиза являются неблагоприятный уровень рН и присутствие специфических химических веществ (например, декстрозы и меди в случае гидролиза ампициллина).

Эпимеризация

Представители тетрациклиновой группы наиболее подвержены эпимеризации. Данная реакция развивается быстро, когда растворенное лекарственное средство подвергается воздействию диапазона средних значений рН (выше 3), и это приводит к стерической перегруппировке диметиламиновой группы. Эпимер тетрациклина, эпитетрациклин, обладает низкой антибактериальной активностью, или антибактериальная активность полностью отсутствует.

Декарбоксилирование

Некоторые растворенные карбоновые кислоты, такие как пара-аминосалициловая кислота, при нагревании теряют молекулу диоксида углерода из карбоксильной группы. В результате, фармакологическая активность лекарственного средства снижается.

Реакция декарбоксилирования ß-кетоновых кислот может возникать в некоторых твердых антибиотиках, содержащих карбонильную группу, присоединенную к ß-углероду карбоновой кислоты, или карбоксилат-анион. Такие реакции декарбоксилирования характерны для следующих антибиотиков: карбенициллина натриевая соль (carbenicillin sodium), карбенициллин (CFA, carbenicillin free acid), тикарциллина натриевая соль (ticarcillin sodium) и тикарциллин (ticarcillin free acid).

Дегидратация

В результате дегидратации тетрациклина, катализируемой кислотой, образуется эпиангидротетрациклин, продукт, который не обладает антибактериальной активностью и вызывает токсическое действие.

Окисление

Наиболее подвержены окислению такие молекулярные структуры, у которых гидроксильная группа непосредственно связана с ароматическим кольцом (например, производные фенола, такие как катехоламины и морфин), конъюгированные диены (например, витамин А и ненасыщенные свободные жирные кислоты), гетероциклические ароматические кольца, нитрозопроизводные и нитритные производные и альдегиды (например, ароматизаторы). Продукты окисления обычно не обладают терапевтической активностью. Визуальные признаки оксиления, например, превращение бесцветного эпинэфрина в его янтарно-желтые производные, заметны не во всех растворах и не для любого глаза.

Процесс окисления запускается, когда показатели рН превышают оптимальные, в присутствии ионов тяжелых поливалентных металлов (например, меди и железа), а также при воздействии кислорода и УФ-освещения. В последних двух случаях оправданным считается использование антиоксидантов, атмосфер азота при наполнении ампул и флаконов, непрозрачной вторичной упаковки и прозрачных контейнеров из темного стекла или пластика.

Фотохимическое разложение

Воздействие, в первую очередь, УФ-освещения вызывает окисление (фотоокисление) и разрыв (фотолизис) ковалентных связей. Нифедипин, нитропруссид и фенотиазины очень неустойчивы к фотоокислению. В чувствительных соединениях под действием фотохимической энергии образуются промежуточные продукты свободных радикалов, которые могут привести к запуску цепных реакций.

Ионная сила

Влияние общей концентрации растворенных электролитов на скорость протекания реакций гидролиза обусловлено воздействием ионной силы на взаимное притяжение ионов. Обычно константа скорости гидролиза обратно пропорциональна ионной силе при противоположно заряженных ионах (например, когда реакция протекает между катионами лекарственного средства и анионами вспомогательных веществ) и прямо пропорциональна ионной силе при одинаково заряженных ионах. Реакция, в результате которой из-за увеличения ионной силы образуются ионы, противоположные по заряду исходным ионам лекарственного средства, может ускорять протекающий гидролиз лекарственного средства. Также, высокая ионная сила неорганических солей может снижать растворимость некоторых других лекарственных средств.

Влияние рН

Скорость деградации многих лекарственных средств в растворе экспоненциально возрастает или замедляется при понижении или повышении уровня рН относительно определенного диапазона значений. По степени воздействия, неподходящий уровень рН сопоставим с высокими температурами, т.е. является фактором, с большой долей вероятности вызывающим клинически значимое снижение свойств лекарственного средства в результате гидролиза и окисления. Например, лекарственный раствор или суспензия могут оставаться стабильными в течение дней, недель и даже лет, пока она хранятся в исходной форме выпуска, однако при смешивании с другими жидкостями меняется уровень рН, и они деградируют за минуты или дни. Отклонение даже на единицу измерения рН (например, с 4 до 3 или с 8 до 9) может снизить стабильность лекарственного средства в 10 и более раз.

Буферная система рН, в качестве которой обычно используется слабая кислота или основание и их соли, является распространенным вспомогательным веществом в жидких лекарственных препаратах, которое добавляется для поддержания рН в пределах диапазона, обеспечивающего минимальную скорость разложения лекарственного средства. Также рН лекарственных растворов может либо обладать свойствами буферного раствора, либо быть отрегулированным для достижения растворимости лекарственного средства. Например, рН, заданный относительно рКа, контролирует фракции обычно более растворимых ионизированных и менее растворимых неионизированных видов слабых органических электролитов.

Влияние рН на физическую стабильность двухфазных систем, в особенности, эмульсий, также является важным моментом. Например, жировые эмульсии для внутривенного введения дестабилизируются кислотным рН.

Ионная (IonN+-IonN-) совместимость

Сопоставимость или растворимость противоположно заряженных ионов зависит, главным образом, от количества зарядов на один ион и молекулярного размера ионов. Поливалентные, противоположные по заряду ионы обычно чаще оказываются несовместимыми. Таким образом, несовместимость более вероятна при добавлении крупного иона, противоположного по заряду лекарственному средству.

Стабильность твердых форм

В твердых формах реакции протекают относительно медленно, поэтому стабильность твердых лекарственных форм редко становится предметом беспокойства. Скорость деградации сухих твердых веществ обычно можно охарактеризовать с помощью кинетики первого порядка или сигмовидной кривой. Следовательно, твердые лекарственные формы с более низкой температурой плавления не следует сочетать с другими химическими соединениями, которые сформируют эвтектическую смесь.

В присутствии влаги деградация твердой лекарственной формы может измениться на химическую кинетику нулевого порядка, поскольку скорость контролируется относительно небольшой фракцией лекарственного средства, присутствующего в насыщенном растворе, который располагается (обычно незаметно) на поверхности или внутри твердого лекарственного средства.

Температура

Обычно скорость химической реакции экспоненциально возрастает к каждым 10ᵒ увеличения температуры. Данное соотношение наблюдалось практически во всех случаях гидролиза лекарственных средств и в некоторых реакциях окисления. Фактическое значение повышения скорости зависит от энергии активации определенной реакции. Энергия активации – это функция определенной реактивной связи и лекарственной формы (например, растворитель, рН, добавки). В качестве примера можно рассмотреть гидролизуемое лекарственное средство, повергаемое воздействию 20-градусного повышения температуры, например, от низкой до регулируемой комнатной температуры. Ожидается, что срок годности данного лекарственного средства в условиях регулируемой комнатной температуры снизится на 1/4 - 1/25 от его срока годности при хранении в условиях низких температур.

Фармацевтический работник также должен знать, что неправильно подобранные низкие температуры могут нанести вред. Например, хранение при низких температурах может привести к чрезмерному повышению вязкости в некоторых жидких лекарственных формах или к пересыщению – в других. Замораживание также может привести к прекращению образования капель, либо к увеличению размера капель в эмульсиях, к денатурации белка, и, в редких случаях, к полиморфизму некоторых лекарственных средств, при котором снижается растворимость.

ИЗУЧЕНИЕ СТАБИЛЬНОСТИ НА ЭТАПЕ ПРОИЗВОДСТВА

Область применения и дизайн исследования стабильности различаются в зависимости от лекарственного средства и производителя. Обычно разработчик рецептуры лекарственного средства первым определяет влияние температуры, света, воздуха, рН, влаги, следов металлов и традиционно используемых растворителей на действующее вещество (действующие вещества). Исходя из этой информации, для каждой лекарственной формы подготавливают один или несколько вариантов состава, упаковывают их в подходящие контейнеры и хранят в разнообразных условиях окружающей среды – неблагоприятных и нормальных. Анализ показателей активности образцов лекарственного средства проводят через определенные промежутки времени с использованием какого-либо метода определения стабильности, наблюдают за изменениями физических свойств и, где применимо, проводят испытания стерильности или устойчивости к росту микроорганизмов, испытания токсичности и биодоступности. Такое исследование, в комбинации с результатами клинических и токсикологических исследований, позволяет производителю подобрать оптимальный состав, рекомендации по хранению и срок годности для каждой лекарственной формы в ее упаковке.

Ответственность фармацевтических работников

Фармацевтические работники содействуют в обеспечении соответствия лекарственных средств, находящихся под их надзором, надлежащим критериям стабильности путем: (1) отпуска сначала тех лекарственных средств, которые хранятся в аптеке дольше других, и соблюдения сроков хранения; (2) хранения лекарственных средств в таких условиях внешней среды, которые установлены в соответствующих им монографиях; (3) наблюдения за лекарственными средствами для выявления признаков нестабильности; (4) надлежащей обработки и маркировки тех лекарственных средств, которые подвергались переупаковке, разбавлению или смешиванию с другими препаратами; (5) отпуска лекарственных средств в надлежащих контейнерах с надлежащей системой укупорки и (6) информирования и обучения пациентов правилам хранения и применения лекарственных средств, включая утилизацию просроченных или устаревших назначений.

РОТАЦИЯ ПРОДУКЦИИ НА СКЛАДЕ И СОБЛЮДЕНИЕ СРОКОВ ХРАНЕНИЯ

Своевременная ротация на складе необходима для обеспечения отпуска продукции надлежащего качества. Лекарственные средства, которые отпускаются нечасто, подлежат тщательному контролю, чтобы старым запасам уделялось особое внимание, особенно это касается сроков хранения. Производитель может гарантировать качество продукции до даты, указанной в качестве срока годности, только в том случае, если продукция хранится в оригинальной упаковке при соблюдении рекомендуемых условий хранения.

ХРАНЕНИЕ В РЕКОМЕНДУЕМЫХ УСЛОВИЯХ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ

В большинстве случаев рекомендуемые условия хранения указаны в маркировке лекарственного средства, что означает, что такие условия должны соблюдаться. Они могут включать определенный диапазон температур или специальное место или условия хранения (например, «в холодильнике» или «при регулируемой комнатной температуре»), как установлено в общей статье «Требования к упаковке и условиям хранения» <659>). Дополнительные инструкции, такие как указания по защите продукции от света, также должны в точности соблюдаться. Если требуется, чтобы продукция была защищена от света и находилась в прозрачном или полупрозрачном контейнере, помещенном в непрозрачную внешнюю упаковку, такую упаковку не следует снимать и выбрасывать до тех пор, пока ее содержимое не будет использовано. Если специальные указания отсутствуют, продукция должна храниться при регулируемой комнатной температуре (см. общую статью «Требования к упаковке и условиям хранения» <659>). Продукция должна храниться вдали от мест, где преобладают высокие, низкие или переменные температуры и свет, например, вблизи труб отопления или флуоресцентного освещения.

ОТСЛЕЖИВАНИЕ ПРИЗНАКОВ НЕСТАБИЛЬНОСТИ

Потеря активности обычно становится результатом химических изменений, наиболее частыми из которых являются реакции гидролиза, окислительно-восстановительные реакции и фотолиз. Химические изменения также могут быть вызваны взаимодействием между ингредиентами лекарственного средства или, редко, между лекарственным средством и упаковкой. Заметное снижение активности действующего вещества (действующих веществ) может быть обусловлено диффузией лекарственного средства в поверхность системы контейнер/укупорка или комбинацией других реакций с диффузией.

Химическая активность действующего вещества/действующих веществ должна оставаться в пределах, установленных в соответствующих монографиях. Активность определяется с помощью анализа, позволяющего отличить целую молекулу от продуктов ее распада. Производитель должен обеспечить доступ к данным по химической стабильности. Несмотря на то, что фармацевтический работник, как правило, не может определить факт химического распада, чрезмерно активный процесс в некоторых случаях сопровождается физическими изменениями, которые возможно пронаблюдать. Помимо этого, некоторые физические изменения, например, изменение цвета и запаха, выпадение осадка, помутнение раствора не обязательно относятся к химической активности лекарственного средства, однако могут послужить сигналом о возможных проблемах, связанных со стабильностью лекарственного средства. Кроме того, следует предполагать, что изменения физических свойств, о которых не говорится в маркировке, также могут свидетельствовать о произошедшем химическом распаде в лекарственном средстве, поэтому такое лекарственное средство никогда не должно отпускаться. Чрезмерный рост микроорганизмов, контаминация или одно и другое вместе также может быть результатом химических изменений. Сильное изменение таких физических свойств, как цвет или запах, является признаком нестабильности для любого лекарственного средства. Другие распространенные физические признаки ухудшения стабильности лекарственных форм включают описанные ниже.

Твердые лекарственные формы:

Многие твердые лекарственные формы предназначены для хранения в условиях низкой влажности. Им требуется защита от воздействия влаги из окружающей среды, поэтому они должны храниться в плотных контейнерах (см. общую статью «Требования к упаковке и условиям хранения» <659>) или в контейнерах, предоставленных производителем. Запотевание, образование капель жидкости, комкование лекарственного средства внутри контейнера говорит о неправильных условиях хранения. Присутствие в упаковке производителя влагопоглотителя указывает на необходимость в соблюдении осторожности при отпуске лекарственного средства. Некоторые продукты деградации, например, салициловая кислота из аспирина, могут откладываться в виде кристаллов, возвышающихся на лекарственной форме или на стенках контейнера.

Твердые и мягкие желатиновые капсулы:

Поскольку содержимое капсулы заключено в желатиновую оболочку, первым признаком нестабильности является изменение общего внешнего вида или целостности желатиновой оболочки, включая затвердевание или размягчение. Признаки выделения газа, такие как вздутие бумажной пломбы, также являются признаком нестабильности.

Таблетки без покрытия:

Признаки физической нестабильности таблеток без покрытия могут проявляться чрезмерным скоплением порошка и/или кусочков таблеток (т.е. образования крошек, отличающихся от разламывания) на дне контейнера (от истертых, раздавленных или поломанных таблеток), появлением трещин или сколов на поверхности таблеток, набуханием, неравномерностью окраски, изменением цвета, склеиванием таблеток или появлением на стенках контейнера или на таблетках кристаллов, которые очевидно не являются частью самой таблетки.

Таблетки с покрытием:

Признаками нестабильности физических свойств таблеток с покрытием является появление трещин, неравномерностей окраски или липкости покрытия и комкования таблеток.

Сухие порошки и гранулы:

Сухие порошки и гранулы, которые не предназначены для разбавления с целью получения жидкой формы в оригинальном контейнере, могут слеживаться, превращаясь в твердые массы, или менять цвет, в результате чего они становятся непригодными.

Сухие порошки и гранулы, предназначенные для разбавления с целью получения суспензий:

Сухие порошки и гранулы, предназначенные для разбавления с целью получения растворов и суспензий, требуют особого внимания. Обычно в таких формах представлены антибиотики или витамины, которые очень чувствительны к влаге. Поскольку данные лекарственные средства всегда отпускаются в оригинальном контейнере, они, как правило, не контактируют с влагой. Однако необычное слеживание требует внимательной оценки, а запотевание или появление капель жидкости внутри контейнера обычно говорит о непригодности лекарственного средства для использования. Неприятный запах также может свидетельствовать о нестабильности.

Шипучие таблетки, гранулы и порошки:

Шипучие лекарственные средства особенно чувствительны к влаге. Набухание массы или повышение давление газов является специфическим признаком нестабильности, указывающим на то, что реакция наступила преждевременно.

Жидкие лекарственные формы:

Первостепенным значением для жидких лекарственных форм обладают такие показатели, как гомогенность, отсутствие чрезмерной контаминации микроорганизмами и их роста. Нестабильность может проявляться помутнением раствора или выпадением осадка, расслоением эмульсии, слеживанием суспензии, которое не поддается ресуспендированию, или изменением органолептических показателей. Рост микроорганизмов может сопровождаться изменением цвета, помутнением или выделением газа.

Растворы, эликсиры и сиропы:

Выпадение осадка, признаки микробного роста или выделение газа являются основными признаками нестабильности.

Эмульсии:

Расслоение эмульсии (т.е. отделение масляной фазы, которую нелегко диспергировать) является характерным признаком нестабильности; данное явление не следует путать с образованием отстоявшегося слоя, в случае чего повторное диспергирование масляной фазы достигается легко и является обычным явлением для стабильных эмульсий.

Суспензии:

Слеживание твердой фазы, которое не поддается ресуспендированию с помощью приемлемого количества встряхиваний, является первым признаком нестабильности суспензии. Присутствие относительно крупных частиц может означать, что произошел чрезмерный рост кристаллов.

Вытяжки и жидкие экстракты:

Настойки, жидкие экстракты и другие подобные лекарственные формы обычно имеют темный оттенок из-за высокой концентрации, поэтому их следует тщательно исследовать на предмет выпадения осадка.

Стерильные жидкости:

Обеспечение стерильности несомненно является важнейшим моментом для стерильных растворов. Микробная контаминация в стерильных растворах обычно не поддается визуальному определению, однако любое помутнение, изменение цвета, образование пленок на поверхности раствора, появление взвешенных и хлопьевидных частиц или выделение газа является достаточным поводом, чтобы заподозрить вероятность контаминации. Для стерильных растворов, предназначенных для офтальмологического или парентерального применения, первостепенное значение имеет прозрачность раствора. Признаки нарушения целостности запайки должны восприниматься с подозрением.

Мягкие лекарственные формы (кремы, мази и суппозитории):

Первым признаком нестабильности кремов, мазей и суппозиториев является либо изменение цвета, либо заметное изменение консистенции или запаха.

Кремы:

В отличие от мазей, кремы обычно представляют собой эмульсии, содержащие воду и масло. Признаками нестабильности кремов являются расслоение эмульсии, рост кристаллов, усадка из-за испарения воды и сильное микробное загрязнение.

Мази:

Частыми признаками нестабильности мазей являются изменение консистенции и чрезмерное выделение жидкости, образование гранул или зерен.

Суппозитории:

Чрезмерное размягчение является основным признаком нестабильности суппозиториев, хотя некоторые суппозитории могут высыхать и затвердевать или сморщиваться. Появление масляных пятен на упаковочном материале должно предупредить фармацевтического работника о необходимости в тщательном обследовании отдельных суппозиториев путем удаления любого фольгированного изоляционного покрытия. Согласно общему правилу (хотя существуют исключения), суппозитории подлежат хранению в холодильнике (см. общую статью «Требования к упаковке и условиям хранения» <659>).

ПРАВИЛЬНОЕ ОБРАЩЕНИЕ С ПРОДУКЦИЕЙ, КОТОРОЙ ПРЕДСТОЯТ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАНИПУЛЯЦИИ

При переупаковке, разбавлении лекарственного средства или его смешивании с другим лекарственным средством, фармацевтический работник может нести ответственность за его стабильность.

Переупаковка:

Обычно переупаковка нежелательна. Однако в случаях, когда переупаковка необходима, следует проконсультироваться с производителем о возможных проблемах, связанных с данной манипуляцией. При фасовке лекарственного средства необходимо использовать подходящие контейнеры. На контейнер для лекарственного средства, отпускаемого по рецепту, должна быть нанесена маркировка, содержащая рекомендации по условиям хранения и, при необходимости, срок годности, предусмотренный производителем, и срок годности после изменения (переупаковки). Упаковка в однодозовые контейнеры требует аккуратности и строгого соблюдения следующих рекомендаций: (1) необходимо использовать надлежащие материалы; (2) если данные по стабильности новой упаковки отсутствуют, в любой момент допускается переупаковка только достаточного количества лекарственного средства на ограниченный период времени; (3) маркировка однодозового контейнера должна содержать номер партии лекарственного средства и срок годности после изменения; (4) при переупаковке стерильного лекарственного средства из многодозового флакона в однодозовые (одноразовые) шприцы, последние подлежат утилизации, если не были использованы в течение 24 часов, и если отсутствуют данные, подтверждающие возможность более длительного хранения; (5) если некоторые количества лекарственного средства переупакованы заранее на случай срочной необходимости, следует вести соответствующие записи о переупаковке с указанием производителя, номера партии, даты переупаковки и лиц, ответственных за переупаковку и проверку (см. «Общие сведения»), (6) если необходимы надежные укупорочные системы, используют такие системы укупорки контейнера, которые обеспечивают соответствие фармакопейным и регуляторным требованиям к хранению.

Разведение и смешивание:

При разведении или смешивании двух лекарственных средств, фармацевтический работник должен соблюдать процедуры надлежащей профессиональной и научной практики для предупреждения несовместимости и нестабильности. Например, вытяжки, такие как вытяжка из беладонны или наперстянки, содержат высокие концентрации спирта, который необходим для растворения действующего вещества (веществ), и при разбавлении или смешивании с водными системами в них может выпадать осадок. Следует регулярно просматривать соответствующую техническую документацию и проверять маркировку; документация должна быть свежей, поскольку время от времени производители меняют формулы. Если для экстемпорального приготовления обычно используется какая-либо конкретная комбинация лекарственных средств, рекомендуется проконсультироваться с производителем (производителями). Поскольку химическая стабильность экстемпоральных смесей неизвестна, использование таких комбинаций не приветствуется; если в приготовлении подобной смеси используются несовместимые вещества, ответственность может быть возложена на фармацевтического работника. Антибактериальные препараты для перорального введения, полученные путем преобразования порошка в жидкую форму, никогда не должны смешиваться с другими препаратами.

Смешивание лекарственных средств для парентерального введения требует крайней осторожности, особенно это касается препаратов для внутривенного введения, в первую очередь из-за пути введения. Данная область фармацевтической практики требует максимальной осторожности, обеспечения асептических условий работы, а также рассудительности и предусмотрительности. Из-за ри возникновения не поддающихся наблюдению проблем со стерильностью и химической стабильностью, все экстеморальные препараты для парентерального введения должны использоваться в течение 24 часов, за исключением случаев, когда имеются данные, поддерживающие более продолжительные сроки хранения.

ИНФОРМИРОВАНИЕ И ОБУЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ

В качестве заключительного шага в обеспечении ответственности за стабильность отпускаемых лекарственных средств, фармацевтический работник обязан информировать пациента о надлежащих условиях хранения (например, «в прохладном, сухом месте – не в ванной») как рецептурных, так и безрецептурных лекарственных средств, а также оценивать для пациента сроки, когда лекарственное средство должно быть утилизировано. В тех случаях, когда применяются сроки годности после изменения, фармацевтический работник должен подчеркнуть, что указанные сроки применимы только в случае соблюдения надлежащих условий хранения. Пациентам следует напоминать о необходимости проводить периодические ревизии в домашних аптечках.