Данные о зависимости ответа от дозы, которые следует подавать в поддержку регистрации лекарственного средства

ДАННЫЕ О ЗАВИСИМОСТИ ОТВЕТА ОТ ДОЗЫ, КОТОРЫЕ СЛЕДУЕТ ПОДАВАТЬ В ПОДДЕРЖКУ РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

ДАННЫЕ О ЗАВИСИМОСТИ ОТВЕТА ОТ ДОЗЫ, КОТОРЫЕ СЛЕДУЕТ ПОДАВАТЬ В ПОДДЕРЖКУ РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

1. ВВЕДЕНИЕ

Предназначение информации о зависимости ответа от дозы

Для безопасного и эффективного применения лекарственных средств при лечении каждого из пациентов важно знать, как соотносятся доза, концентрация препарата в крови и клинический ответ (эффективность и нежелательные явления). Эта информация может помочь подобрать подходящую начальную дозу, найти самый лучший способ поправить дозировку в соответствии с нуждами конкретного пациента, а также определить дозу, повышение которой уже вряд ли будет полезно или приведет к неприемлемым побочным действиям. Информация о зависимости концентрации от дозы и ответа на препарат от его концентрации и/или дозы используется при подготовке инструкций на маркировке по дозированию и применению лекарственных средств. Кроме того, знание зависимости ответа организма от дозы может помочь сэкономить при разработке лекарственных средств по всему миру, поскольку множество регуляторных органов смогут выносить решения о регистрации препаратов, используя общую базу данных.

Раньше лекарственные препараты часто сначала попадали на рынок в дозах, которые впоследствии признавали избыточными (т.е., далеко на плато кривой зависимости ответа на препарат от дозы для желаемого эффекта), и иногда это имело нежелательные последствия (в качестве примера можно привести пониженное содержание калия в крови и другие нарушения метаболизма во время приема тиазидных диуретиков при гипертонии). С тех пор ситуация улучшилась благодаря попыткам найти наименьшую дозу с заметным полезным действием или максимальную дозу, повышение которой уже не приводит к усилению видимого полезного действия. Однако не существует применяемых на практике дизайнов исследований, которые позволяли бы определять такие дозы точно. Кроме того, с получением новых знаний стало понятно, что концепции минимальной эффективной дозы и максимальной полезной дозы не принимают во внимание индивидуальные отличия в достаточной мере и не позволяют проводить сравнение и полезных, и нежелательных действий препарата при различной дозе. Любая отдельно взятая доза лекарственного препарата обладает совокупностью желаемых и нежелательных эффектов, и не существует одной единственной дозы, которая обязательно оптимально подходит всем пациентам.

Использование информации о зависимости ответа от дозы при подборе доз

Наиболее полезным при подборе начальной дозы лекарственного средства является знание формы и положения средней для популяции (группы людей) кривой зависимости ответа на препарат от его дозы как с точки зрения желаемых, так и нежелательных действий этого препарата. Лучше всего выбирать дозу, руководствуясь этой информацией, а также суждением об относительной важности желаемых и нежелательных действий. Например, сравнительно высокая начальная доза (находящаяся на или около плато кривой зависимости ответа на препарат от его дозы) может быть рекомендована для препарата, у которого диапазоны полезных и нежелательных доз доказано далеко разнесены друг от друга, или для лечения от быстро прогрессирующего заболевания, которое требует срочного эффективного вмешательства. Однако высокая начальная доза может быть неудачным вариантом для препарата, у которого диапазоны полезных и нежелательных доз доказано близки. В таких случаях в качестве возможно наилучшей начальной дозы рекомендуется некая низкая доза, оказывающая клинически важное действие хотя бы на часть популяции пациентов, которая затем будет постепенно повышаться, пока препарат хорошо переносится. На выбор начальной дозы могут также повлиять возможная вариабельность фармакодинамического ответа на определенный уровень концентрации препарата в крови у разных пациентов или ожидаемые различия фармакокинетики между ними, которые могут стать результатом, например, нелинейной кинетики, метаболического полиморфизма или высокой вероятности фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств. В таких случаях более низкая начальная доза защитила бы тех пациентов, в крови у которых оказываются более высокие концентрации препарата. Вполне возможно, что разные врачи и даже разные регуляторные органы, видя одни и те же данные, приняли бы разные решения касательно соответствующей начальной дозы, шагов титрования и максимальной рекомендуемой дозы в силу разного восприятия соотношения пользы и риска. Достоверные данные о зависимости ответа от дозы позволяют так судить об этом вопросе.

Наиболее полезным при корректировке дозы у отдельного пациента после того, как проявится ответ на начальную дозу, было бы знать форму индивидуальной кривой зависимости ответа на препарат от дозы, которая обычно отличается от формы кривой, средней для популяции (группы людей). Поэтому, несмотря на крайне ограниченный опыт проведения исследований, дизайн которых позволяет прогнозировать индивидуальные кривые, и анализов результатов таких исследований, они могут быть полезны в качестве руководства при титровании доз.

При использовании информации о зависимости ответа от дозы важно определить, насколько это возможно, факторы, которые приводят к различиям в фармакокинетике лекарственных средств у разных людей, включая демографические факторы (такие как возраст, пол и раса), другие заболевания (например, почечную или печеночную недостаточность), питание, параллельную терапию или индивидуальные особенности (например, вес, конституционные особенности телосложения, прием других препаратов, различия метаболизма).

Использование данных о зависимости ответа на препарат от концентрации

Ценность информации о зависимости ответа на препарат от его концентрации в крови очевидна, когда дело касается лекарственных средств, которые безопасны и эффективны для применения только при условии отслеживания концентрации. В других случаях часто нет необходимости в установленном отношении между концентрацией и ответом, но оно может быть полезно 1) для уточнения масштаба клинически значимых последствий различий фармакокинетики, которые возникают, например, из-за взаимодействия препарата и сопутствующих заболеваний (в качестве примера можно привести прием лекарственного средства при почечной недостаточности) или вследствие межлекарственных взаимодействий, или 2) для не требующей дополнительных клинических данных оценки влияния измененной фармакокинетики новых лекарственных форм (например, с контролируемым высвобождением) или новых режимов дозирования, если такая оценка разрешена местным законодательством. Проспективные рандомизированные исследования зависимости ответа от концентрации не только очень важны для определения «терапевтических окон» путем отслеживания концентрации, но и полезны, если фармакокинетика сильно различается у разных пациентов. В последнем случае отношение ответа к концентрации можно, в принципе, установить в ходе проспективного исследования с меньшим количеством участников, чем понадобилось бы для установления отношений ответа и дозы в стандартном исследовании зависимости ответа от дозы. Следует отметить, что сбор информации о зависимости ответа от концентрации не подразумевает, что для правильного применения препарата будет нужен мониторинг терапевтического уровня в крови. Отношения концентрации и ответа можно преобразовать в информацию о зависимости ответа от дозы. Или же, если определены отношения между концентрацией и наблюдаемыми эффектами (например, нежелательным или желаемым фармакологическим действием), титрование можно проводить по ответу пациента без необходимости дальнейшего мониторинга содержания препарата в крови. Данные о зависимости ответа от концентрации также могут позволить выбирать дозы (на основании диапазона концентраций, которые будут достигнуты), которые с наибольшей вероятностью приведут к удовлетворительному ответу пациента на лечение.

Проблемы дизайна с титрованием

Этот широко используемый для демонстрации эффективности дизайн исследований предполагает титрование дозы до определенной конечной точки эффективности или безопасности. В отсутствие тщательного анализа дизайны с титрованием обычно неинформативны с точки зрения отношений ответа и дозы. Во многих исследованиях есть тенденция к внезапному улучшению состояния со временем, которое сложно отличить от усиления ответа на более высокие дозы или кумулятивное действие препарата. В результате обычно предпочитают выбирать в качестве рекомендованной самую высокую из использовавшихся в таком исследовании дозу, которая относительно неплохо переносилась. На протяжении многих лет этот подход зачастую приводил к назначению доз, которые были значительно выше, чем было действительно необходимо, в результате чего росло количество нежелательных явлений. В качестве примера можно привести назначение высоких доз мочегонных средств при гипертонии. В некоторых случаях, особенно когда жизненно важен быстрый ответ на препарат, подход титрования до максимальной переносимой дозы оправдан, поскольку для такого исследования требуется минимальное количество пациентов. Например, первое регистрационное удостоверение на зидовудин (АЗТ), предназначенный для лечения людей, больных СПИД, было выдано на основании исследований применения в высоких дозах. Последующие исследования показали, что более низкие дозы так же эффективны, а переносятся гораздо лучше. Острая необходимость в первом эффективном средстве против ВИЧ, существовавшая на тот момент, сделала одобрение в отсутствие информации о зависимости ответа на терапию от дозы разумным шагом (при условии, что более подробные данные будут получены после выхода препарата на рынок), но в менее экстренных ситуациях такой подход не приветствуется.

Влияние времени на зависимость ответа от дозы

Выбор размера индивидуальной дозы часто связан с режимом дозирования. Как правило, если интервал между дозами долгий по сравнению с периодом полувыведения препарата, следует обращать внимание на фармакодинамические обоснования выбора такого интервала. Например, можно провести сравнение одинаковых доз, разбитых на разные части для более длинных и более коротких интервалов, при котором будет отслеживаться, если это осуществимо на практике, сохраняется ли желаемый эффект на протяжении промежутка между дозами и не появляются ли нежелательные явления в связи с пиками уровня препарата в крови. В рамках одного интервала между дозами отношения ответа и дозы на пике и при разных уровнях препарата в крови могут различаться. Это отношение может зависеть от выбранного интервала.

При проведении исследований зависимости ответа от дозы следует принимать время во внимание и в других аспектах. Период, в течение которого участники исследования будут придерживаться определенной дозы, должен быть достаточно долгим, чтобы успело полностью реализоваться ее действие, независимо от того, является ли отсрочка следствием фармакокинетических или фармакодинамических факторов. Одна и та же доза также может вызывать разный ответ, в зависимости от того утром или вечером ее принимает пациент. Подобно этому, отношения ответа и дозы на ранних этапах дозирования могут отличаться от отношений ответа и дозы в последующем периоде приема поддерживающих доз. Ответы также могут иметь отношение к накопленной дозе, а не к дозе, получаемой ежедневно, к длительности воздействия на организм (например, тахифилаксия, привыкание или гистерезис) или к приему дозы препарата с пищей или без.

2. ПОЛУЧЕНИЕ ИНФОРМАЦИИ О ЗАВИСИМОСТИ ОТВЕТА ОТ ДОЗЫ

Оценка зависимости ответа от дозы должна быть неотъемлемой частью разработки лекарственных средств

Оценка зависимости ответа от дозы должна быть интегрирована в разработку лекарственных средств и включать исследования, дизайн которых направлен на оценку зависимости ответа от дозы, в качестве неотъемлемой части процесса установления безопасности и эффективности препарата. В отличие от ситуации, когда в планах разработки не уделяется внимания зависимости ответа от дозы, эту информацию обычно можно получить без потери лишнего времени и с приложением минимальных дополнительных усилий, если это вписано в процесс разработки.

Исследования при заболеваниях, опасных для жизни

В отдельно взятых разделах медицины сложились разные подходы к терапии и исследованиям. Это влияет на традиционный выбор видов исследований для проведения. Параллельные дизайны исследований зависимости ответа от дозы с плацебо или плацебо-контролируемые дизайны с титрованием дозы (очень эффективные дизайны, обычно используемые в исследованиях при стенокардии, депрессии, гипертонии и т.д.) были бы недопустимы для исследований в некоторых условиях, например, для изучения угрожающих жизни инъекций или потенциально излечимых опухолей, по крайней мере, если в этот момент известно эффективное лечение. Более того, поскольку в отдельно взятых областях может быть допустима значительная токсичность, для очень быстрого достижения максимально возможного полезного действия обычно выбираются относительно высокие дозы лекарственных средств. Такой подход может привести к выбору в качестве рекомендованных таких доз, которые лишают некоторых пациентов потенциальной пользы от приема препарата, поскольку из-за токсичности приходится прекратить терапию. С другой стороны, может быть недопустимо применять низкие, субэффективные дозы или титровать дозу до достижения желаемого эффекта, поскольку в таких случаях неудача на ранних этапах может привести к тому, что возможность полного выздоровления пациента будет безвозвратно потеряна.

Тем не менее, даже в случае опасных для жизни заболеваний, разработчикам лекарственных средств всегда следует оценивать достоинства и недостатки различных режимов дозирования и принимать решение о наиболее подходящих дозах, интервалах между ними и этапах повышения доз. Самая высокая переносимая доза или доза с самым сильным действием по некому суррогатному маркеру не всегда будет оптимальной, даже если препарат показан для лечения от несущих угрозу для жизни заболеваний. Если изучена только одна доза, данные о концентрации в крови, которые практически всегда значительно различаются у разных субъектов в силу различий фармакокинетики, могут подсказать, какие возможны отношения ответа и концентрации.

Изучение только одной дозы характерно для масштабных интервенционных исследований (например, исследований после инфаркта миокарда), поскольку нужны выборки больших размеров. При планировании интервенционного исследования следует подумать о потенциальных преимуществах изучения нескольких доз. В некоторых случаях возможно упростить исследование, собирая меньше информации о каждом пациенте. Это позволит провести его с включением более крупной популяции, получающей несколько разных доз препарата, и при этом избежать значительного роста расходов.

Рекомендации регуляторным органам в случае неполноценности данных о зависимости ответа от дозы

Даже очень хорошо продуманные планы не застрахованы от неудачи наверняка. В исследовании зависимости ответа от дозы, дизайн которого во всем остальном продуман до мелочей, могут изучаться дозы, которые слишком высоки или же слишком мало отличаются друг от друга и, как следствие, все кажутся равнозначными (хотя и превосходят плацебо). В таком случае есть возможность, что наименьшая из изученных доз все равно выше, чем необходимо для достижения максимального эффекта от лекарственного средства. Однако при этом возможно, что соотношение нежелательного и полезного действия препарата будет соответствовать требованиям и послужит обоснованием для выпуска на рынок в одной из изученных дозировок. Такое решение, конечно, было бы гораздо проще принять, если бы препарат обладал особой значимостью, но даже если это не так, с учетом исследований, в которых был частично определен соответствующий диапазон доз, дальнейшее определение доз может продолжиться уже после регистрации. Аналогичным образом, хотя получение информации о зависимости ответа от дозы должно быть целью каждой из программ разработки лекарственных средств, может быть допустимо зарегистрировать препарат на основании данных, полученных в ходе исследований одной фиксированной дозы или определенного диапазона доз (но без достоверной информации о зависимости ответа от дозы), если польза от нового лекарственного средства для лечения от серьезного заболевания или для его профилактики очевидна.

Просмотр всей базы данных в поиске информации о зависимости ответа от дозы

Помимо поиска данных о зависимости ответа от дозы по исследованиям, которые проводили специально, чтобы получить такую информацию, следует тщательно и полностью просматривать базу данных на предмет возможного дозозависимого действия. При этом, конечно, следует учитывать ограничения, налагаемые определенными характеристиками разных дизайнов исследований. Например, во многих исследованиях из соображений безопасности доза титруется на повышение. То, что большинство побочных эффектов проявляется на раннем этапе и может исчезнуть при длительном лечении, может создать иллюзию, что нежелательные явления чаще возникают при низкой дозе. Подобно этому, когда в исследованиях титрование дозы для пациентов идет до достижения желаемого ответа, те, кто хуже по сравнению с остальными отвечает на препарат, с большей вероятностью могут получить более высокую дозу, что даст наглядную, но создающую ложное представление о реальности кривую зависимости ответа от дозы в форме перевернутой буквы «U». Несмотря на эти ограничения, следует проверять клинические данные из всех источников на эффекты ковариат, обусловленные дозами, используя многофакторный анализ или другие, альтернативные подходы, даже если с помощью этих анализов можно в первую очередь выдвинуть гипотезы, а не сделать окончательные выводы. Например, обратная пропорциональность действия весу или клиренсу креатинина может оказать влияние на охваченное исследованием зависящее от дозы отношение. Если проводится фармакокинетический скрининг (проводят небольшое количество измерений концентрации препарата в крови большинства пациентов 2 или 3 фазы в состоянии динамического равновесия) или используются другие подходы к получению данных о концентрациях в крови в ходе исследований, можно установить отношение между эффектами (желаемыми и нежелательными) и концентрациями. Это отношение может само по себе представлять убедительное описание ответа на концентрацию, или же может навести на мысль о необходимости дальнейшего рассмотрения этого вопроса.

3. ДИЗАЙНЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ДЛЯ ОЦЕНКИ ЗАВИСИМОСТИ ОТВЕТА ОТ ДОЗЫ

Общее описание

Выбор дизайна и популяции для исследований зависимости ответа на препарат от его дозы будет зависеть от фазы, на которой находится разработка, изучаемого клинического показания и тяжести заболевания в представляющей интерес популяции пациентов. Например, отсутствие соответствующей «терапии спасения» при опасных для жизни или серьезных состояниях с необратимыми последствиями может сделать проведение исследований более низких доз, чем максимальная переносимая, недопустимым по этическим причинам. Как правило, некая однородная популяция пациентов позволит достигнуть целей исследования, назначая каждый вариант лечения маленькому количеству субъектов. С другой стороны, более крупная и разнообразная популяция позволяет обнаружить потенциально важные эффекты ковариат.

В целом, полезную информацию о зависимости ответа от дозы лучше всего получать с помощью исследований, дизайн которых подходит для сравнения нескольких доз. Иногда может быть информативно сопоставить результаты, найденные в двух или более контролируемых исследованиях, например, если контрольные группы в них были подобными. Но даже в этом случае множество различий, которые имеют место между обособленными исследованиями, обычно делают этот подход неудовлетворительным. Иногда также возможно ретроспективно вычислить отношения между ответом и концентрацией препарата в крови по переменным концентрациям, полученным в исследовании с фиксированной дозой. И хотя такая информация может искажаться серьезностью заболевания или другими факторами, связанными с пациентами, она может быть полезной и служить ориентиром для последующих исследований. Проведение исследований зависимости ответа на препарат от дозы на раннем этапе клинической разработки может сократить количество неудачных исследований 3 фазы, значительно ускорить процесс разработки лекарственного средства и сократить количество необходимых для разработки ресурсов.

Информацию о фармакокинетике можно использовать для выбора доз, которые гарантируют соответствующий разброс полученных значений ответа и концентрации и сокращают или позволяют полностью избежать перекрывания между достигнутыми в исследованиях зависимости ответа от дозы концентрациями. Что касается препаратов, фармакокинетика которых очень разнообразна, можно выбрать больший разброс доз. В качестве альтернативы можно индивидуализировать группы дозирования, делая поправки на фармакокинетические ковариаты (например, коррекцию на вес, безжировую массу тела или работу почек), или можно провести исследование с контролем концентрации.

В практическом плане достоверные данные о зависимости ответа от дозы можно получить легче, если ответ измеряется некой непрерывной или категориальной переменной, достигается относительно быстро после начала терапии и быстро сходит на нет после ее прекращения (например, изменяется артериальное давление, достигается уменьшение боли, наблюдается увеличение просвета бронхов). В таком случае шире выбор допустимых дизайнов исследований, относительно небольшие и простые исследования могут дать полезную информацию. Например, должным образом проведенные и проанализированные (количественным методом, который моделирует и оценивает популяционные и индивидуальные отношения дозы и ответа) исследования, дизайн которых предполагает контроль плацебо и индивидуальное титрование дозы для каждого пациента и типичен для ранних этапов разработки лекарственных средств, могут послужить ориентирами для более исчерпывающих исследований зависимости ответа от дозы, проводимых в параллельных группах с фиксированной дозой, или же могут дать однозначные данные сами по себе.

И напротив, если конечная точка исследования или проявление нежелательного действия отсрочены, персистируют или необратимы (например, предотвращение инсульта или сердечного приступа, профилактика астмы, лечение от артрита с поздним развитием ответа, выживание при раке, лечение от депрессии), титрование и одновременная оценка ответа обычно невозможны, и обычно необходимо исследование зависимости ответа от дозы в параллельных группах. Последний дизайн также позволяет избежать такой ситуации, что эффективная доза будет пропущена из-за того, что кривая зависимости ответа от дозы имеет форму перевернутой буквы «U» (зонтика или колокола), на которой более высокие дозы менее эффективны, чем более низкие; такой ответ может наблюдаться, например, со смешанными агонистами-антагонистами.

Исследования, целью которых является оценка ответа на дозу или концентрацию, должны контролироваться соответствующим образом с помощью рандомизации и обеспечения анонимности данных «слепым» методом (за исключением случаев, если нет необходимости или возможности маскировать данные), чтобы гарантировать сопоставимость групп лечения и свести к минимуму потенциальные систематические ошибки, которые вносятся пациентом, исследователем и аналитиком. Кроме того, такие исследования должны иметь соответствующий масштаб.

Чтобы иметь возможность четко увидеть клинически значимые различия, важно выбирать настолько широкий диапазон доз, насколько это будет осуществимо на практике и безопасно для пациентов. Это особенно важно, если нет фармакологических или правдоподобных суррогатных конечных точек, которые были бы начальным ориентиром для дозирования.

Специализированные дизайны исследований

Для оценки зависимости ответа от дозы может использоваться ряд специализированных дизайнов исследований. Такие же подходы могут применяться и для измерения отношений концентрации и ответа. Хотя в данном руководстве не планируется предоставлять исчерпывающего перечня, нижеперечисленные подходы зарекомендовали себя как полезные для получения информации о зависимости ответа от дозы. Некоторые из дизайнов, описанных в данном руководстве, разработаны лучше, чем другие, но все они стоят того, чтобы рассмотреть возможность их применения. Эти дизайны могут применяться для изучения установленных клинических или суррогатных конечных точек.

3.1 Исследование зависимости ответа от дозы в параллельных группах

Рандомизация на несколько групп, получающих фиксированные дозы (рандомизированное исследование зависимости ответа от дозы в параллельных группах), проста по своему характеру и представляет собой дизайн, который очень широко применяется и пользуется значительным успехом. Фиксированная доза представляет собой окончательную или поддерживающую дозу; пациентам можно сразу назначать эту дозу или титровать дозу до фиксированного значения постепенно (в виде «принудительного» титрования по графику), если такой подход кажется более безопасным. В любом из случаев окончательную дозу следует продолжать в течение достаточного для сравнения ответа и дозы времени. Хотя желательно включать в исследования зависимости ответа от дозы группу, получающую плацебо, теоретически, это необходимо не во всех случаях. Положительный наклон кривой, даже без группы плацебо, подтверждает действие препарата. Однако чтобы измерить абсолютную величину этого действия, обычно нужно плацебо или препарат сравнения, очень мало влияющий на представляющую интерес конечную точку. Более того, поскольку различие между группами, получающими препарат и плацебо, безошибочно доказывает эффективность, включение группы плацебо, которая покажет, что все дозы превосходят его по эффективности, может в некоторой степени послужить спасением для исследования, в котором из-за слишком высоких доз не наблюдалось уклона кривой зависимости ответа от дозы. В принципе, в способности обнаруживать статистически значимое различие при попарном сравнении доз нет необходимости, если можно, используя все данные, увидеть статистически значимую тенденцию (восходящий наклон), охватывающую все дозы. Однако следует продемонстрировать, что наименьшая или несколько самых низких из изученных доз, если их предстоит рекомендовать, обладает статистически значимым и существенным с медицинской точки зрения действием.

В результате исследований зависимости ответа от дозы в параллельных группах получают средние для группы (средние для популяции) ответы на дозу, а не распределение или форму индивидуальных кривых зависимости ответа от дозы.

Зачастую по завершении исследования зависимости ответа от дозы в параллельных группах оказывается, что все дозы были слишком высокими (на плато кривой зависимости ответа от дозы), или что дозы были недостаточно высокими. Заметить такую проблему и после этого изучать правильный диапазон доз может помочь должным образом спланированный промежуточный анализ (или использование другого многоэтапного дизайна).

Как и в случае с любым другим плацебо-контролируемым исследованием может быть также полезно включить одну или несколько групп активного контроля. Включение и группы плацебо, и группы активного контроля позволяет оценить «чувствительность анализа», давая возможность провести различие между неэффективным препаратом и «неэффективным» исследованием (с нулевым результатом, или если испытания не проводились). Сравнение кривых зависимости ответа от дозы для исследуемых и контрольных препаратов, хотя это и не обычный дизайн, может также представлять собой более достоверное и информативное сравнительное исследование эффективности/безопасности, чем сопоставление отдельных доз двух веществ.

Исследование влияния различных факторов (factorial trial) – особый случай среди исследований зависимости ответа от дозы, который следует рассмотреть, когда оценивается комбинированная терапия. Это особенно полезно, если оба вещества должны затрагивать одну и ту же переменную ответа (например, диуретик и другое средство, снижающее артериальное давление), или если предназначение одного из препаратов смягчать побочное действие другого. С помощью таких исследований можно показать эффективность (вклад каждого из компонентов комбинации) и, помимо этого, получить информацию о дозировании для самостоятельного и совместного применения этих препаратов.

Исследование влияния различных факторов проводится в параллельных группах с фиксированной дозой. В нем используют ряд доз каждого препарата по отдельности и несколько комбинаций этих доз или все возможные комбинации. В выборке такого размера, чтобы иметь возможность отличить каждый элемент от другого при попарном сравнении, нет необходимости, поскольку все данные можно использовать для вычисления отношений дозы и ответа для отдельных препаратов или для их комбинаций, например, как графическое представление ответов и доз в виде поверхности. Поэтому такие исследования могут иметь умеренный масштаб. Дозы и комбинации, которые могут быть одобрены для выхода на рынок, не обязательно ограничиваются фактически изученными дозами. Среди них также могут быть промежуточные дозы и комбинации. Могут быть некоторые исключения, не позволяющие полностью полагаться на анализ поверхности ответа при выборе доз(ы). Как правило, когда речь идет о части диапазона доз с низкими значениями, если используемые дозы ниже, чем дозы отдельного вещества, признанные эффективными, важно иметь соответствующее подтверждение, что их можно отличить от плацебо при попарном сравнении. Одним из способов получения такого подтверждения в исследовании влияния различных факторов является набор группы, которая будет получать комбинацию наименьших доз, и группы плацебо, размеры которых несколько больше, чем у остальных. Другим – отдельное исследование, посвященное комбинации с низкой дозировкой компонентов. Кроме того, когда речь идет о части диапазона доз с высокими значениями, может понадобиться подтвердить вклад каждого из компонентов в общее действие комбинации.

3.2 Перекрестное исследование зависимости ответа от дозы

Рандомизированное многоэтапное перекрестное исследование различных доз может быть успешным, если действие препарата развивается быстро, а пациенты после окончания терапии скоро возвращаются к исходному состоянию, если ответы на препарат обратимы (прием не приводит к излечению, смерти) и если заболевание пациента достаточно стабильно. Этот вариант дизайна, однако, подвержен тем же потенциальным недостаткам, что и все остальные перекрестные исследования: могут возникнуть проблемы с анализом, если будет много пациентов, прекративших прием назначенного препарата; исследование может длиться довольно долго для отдельного пациента; всегда остается неопределенность в отношении влияния предшествующей терапии (ее можно сократить за счет более долгих периодов лечения), в отношении того, вернется ли пациент в исходное состояние после первого периода лечения, а также в отношении взаимодействия между разным лечением в разные периоды. Длительность исследования можно сократить, используя подходы, которые не требуют, чтобы каждый из пациентов получил каждую из доз, таких как сбалансированный неполноблочный план.

Преимуществами такого дизайна является то, что каждый отдельный пациент получает несколько различных доз, так что можно будет приблизительно вычислить распределение индивидуальных кривых зависимости ответа от дозы, а также среднюю для популяции кривую, и то, что по сравнению с дизайном, предполагающим параллельные группы, может понадобиться меньшее количество участников. Кроме того, по сравнению с дизайнами с титрованием нет искажения результатов в связи с путаницей действия дозы и времени, а влияние предшествующей терапии оценивается лучше.

3.3 Исследования с принудительным титрованием

Исследование с принудительным титрованием, в ходе которого все участники получают ряд растущих доз, по своей сути и присущим ему ограничениям похоже на рандомизированное многоэтапное перекрестное исследование зависимости ответа от дозы за исключением того, что назначается определенная величина дозы, а не случайная. Исследование с принудительным титрованием, в котором большинство пациентов завершит прием всех доз и есть контроль параллельной группой плацебо, позволяет провести несколько сравнений всей рандомизированной группы, получающей несколько разных доз препарата, с группой плацебо, как это делается в исследовании фиксированной дозы в параллельных группах. Принципиальным недостатком такого дизайна является то, что без дополнительных усилий с его помощью невозможно различить ответ на повышенную дозу от ответа, связанного с более длительным временем приема препарата или с действием накопившейся дозы препарата. Поэтому это неподходящий дизайн, если ответ отсрочен по времени, за исключением случаев, когда получение каждой из доз продлевается. И даже если известно (из других данных), что действие проявляется за короткий промежуток времени, этот дизайн дает недостаточно информации о нежелательных явлениях, многие из которых характеризуются зависимостью от времени. Тенденция к спонтанному улучшению состояния, очень частое обстоятельство, будет обнаружена по группе плацебо, но она все равно является слабой стороной такого дизайна, поскольку с течением времени у более высоких доз может быть недостаточно возможностей продемонстрировать более сильное действие. Этот дизайн может дать разумное первое приближение как средней для популяции зависимости ответа от дозы, так и распределения индивидуальных отношений ответа и дозы, если накопительное действие препарата (зависящее от времени) минимально, а количество выбывших пациентов не чрезмерно. В исследование описываемого дизайна можно включать меньше участников по сравнению с исследованием зависимости ответа от дозы в параллельных группах, а также можно использовать этот дизайн для изучения большого диапазона доз при увеличении длительности исследования, что также делает разумным его проведение в качестве первого. С группой, которая будет вестись одновременно с другими и получать плацебо, такой дизайн может дать четкое подтверждение эффективности и может быть особенно ценным при выборе доз для исследования зависимости ответа от дозы в параллельных группах.

3.4 Исследования с возможным титрованием (контролируемые плацебо с титрованием до конечной точки)

В исследованиях с таким дизайном доза, которую получают пациенты, титруется до того момента, когда у них вырабатывается хорошо определяемый благоприятный или неблагоприятный ответ, определенный правилами дозирования, описанными в протоколе. Этот подход лучше всего применим к условиям, в которых ответ проявляется достаточно быстро и не является необратимым явлением, таким как инсульт или смерть. Предварительный анализ таких исследований, например, сравнение эффектов по подгруппам пациентов, титрование в которых достигло различных доз, обычно дает вводящую в заблуждение кривую в виде перевернутой буквы «U», поскольку доза титруется до самого высокого значения только у тех, кто плохо отвечает на препарат. Однако представляется, что более сложные подходы к статистическому анализу, которые предполагают поправку на это явление путем моделирования и примерной оценки общих для популяции и индивидуальных отношений ответа и дозы, позволяют получить в вычислениях достоверную информацию о зависимости ответа от дозы. Опыт получения достоверной информации о зависимости ответа от дозы таким способом все еще достаточно мал. При использовании этого варианта дизайна важно одновременно вести группу плацебо, чтобы вносить корректировки на внезапные изменения, ожидания исследователя и т.д. Как и в других вариантах дизайна, где один и тот же пациент получает несколько разных доз, в исследования с этим дизайном можно включать меньше пациентов, чем в исследования фиксированной дозы в параллельных группах, обладающие подобной статистической мощностью, и получить информацию о зависимости ответа от дозы в среднем для популяции и для отдельных пациентов. Однако при этом есть риск перепутать эффекты, зависящие от времени и от дозы, а также могут возникнуть определенные сложности с пониманием отношений ответа и дозы для нежелательных эффектов. Как и дизайн с принудительным титрованием этот вариант может использоваться для изучения широкого диапазона дозирования и, при наличии группы, получающей плацебо одновременно со всеми, позволяет получить явные доказательства эффективности. Кроме того, он может быть особенно полезным на раннем этапе для определения доз для итогового исследования в параллельных группах.

4. РЕКОМЕНДАЦИИ И СОВЕТЫ

4.1 Желательно, чтобы имелись данные о зависимости ответа от дозы практически всех новых химических веществ, выходящих на рынок. Такие данные следует получать в исследованиях, дизайн которых хорошо продуман и научно обоснован; достоверную информацию можно получить, используя несколько разных вариантов дизайна. Исследования должны контролироваться соответствующим образом с использованием приемлемых подходов к сокращению систематических ошибок. Помимо проведения официально установленных исследований зависимости ответа от дозы спонсорам следует проверять всю базу данных на возможное наличие информации о зависимости ответа от дозы.

4.2 Спонсорам следует использовать информацию, полученную путем проведения целевых исследований и анализов всей базы данных, чтобы:

а. Определить разумную начальную дозу, в идеальном случае со специализированными поправками на рост и вес пациента, его пол, возраст, сопутствующие заболевания и принимаемые препараты, которые отражали бы совокупность того, что известно о вариациях фармакокинетики и фармакодинамики (или с обоснованием мнения, что в таких поправках нет необходимости). В зависимости от обстоятельств (заболевания, токсичности препарата) начальная доза может находиться в диапазоне от низкой дозы, обладающей некоторым полезным действием, до дозы, которая соответствует или приближается к дозе, имеющей полное действие.

б. Выявить разумные, соответствующие ответу на препарат шаги титрования и интервал, с которым их следует делать, как и в предыдущем случае с соответствующими поправками на особенности пациента. Эти шаги могут быть основаны либо на форме характерных для пациентов по отдельности кривых зависимости ответа от дозы (как для желаемых, так и для нежелательных эффектов), когда имеются данные об индивидуальном ответе на дозу, либо, если таких данных нет, на форме средней для популяции (группы) кривой и на времени, необходимом для проявления таких эффектов. Следует отметить, что на данный момент методология поиска средней для популяции (группы) зависимости ответа от дозы разработана лучше, чем методология для установления отношений ответа и дозы для пациентов по отдельности.

в. Установить дозу или ответ (желаемый или нежелательный), после которых титрование уже не рекомендуется в силу отсутствия дальнейшей пользы или недопустимого усиления нежелательных эффектов.

4.3 Благоразумнее проводить исследования по подбору оптимальной дозировки или установлению зависимости ответа на препарат от его концентрации в крови пациента как на ранних этапах разработки, так и позднее, чтобы избежать неудач в исследованиях 3 фазы или накопления базы данных, которая включает в основном информацию о воздействии на пациентов неэффективных или избыточных дозировок. Конечные точки исследований могут различаться на разных этапах разработки препарата. Например, при изучении препарата от сердечной недостаточности сначала может использоваться фармакодинамическая конечная точка (например, объемная скорость потока крови сердца, давление заклинивания), затем могут использоваться промежуточные конечные точки (например, переносимость физической нагрузки, симптомы), а конечная точка, представленная летальным исходом или развитием необратимых патологий (выживание, новый инфаркт), может быть окончательной оценкой. Следует ожидать, что соотношение ответа и дозы для таких конечных точек может быть разным. Конечно, выбор конечных точек, которые следует изучить для получения регистрационного удостоверения, будет зависеть от конкретной ситуации.

4.4 Широко и успешно применяемым и допустимым вариантом дизайна, хотя и не единственным для получения средних для популяции данных о зависимости ответа от дозы, является рандомизированное исследование зависимости ответа от дозы в параллельных группах с использованием трех или более величин дозы, одна из которых может не обладать действием (плацебо). При условии, что величины доз подобраны правильно, по результатам такого исследования можно определить, как соотносятся дозировки препарата или его концентрации и полезные или нежелательные клинические эффекты.

Необходимо несколько доз разной величины, по крайней мере две помимо плацебо, но, как правило, желательно проводить исследования с большим, чем минимальное, количеством доз. Сравнение одного варианта дозы и плацебо позволяет проверить нулевую гипотезу, предполагающую отсутствие различий между ними, но так невозможно установить, как соотносятся доза и ответ. Подобным образом, хотя линейное отношение можно вычислить по ответу на две обладающие действием дозы (без плацебо), такое приблизительное представление обычно недостаточно информативно. Как правило, исследования должны иметь такой дизайн, чтобы подчеркивать почерпнутое из функции зависимости ответа от дозы, а не из попарного сравнения индивидуальных результатов. Если проблему представляет какая-то определенная точка на кривой, например, где некоторая низкая доза является полезной, следует изучить ее отдельно.

4.5 Исходя из данных об ответе на дозу, относящихся как к полезным, так и к нежелательным эффектам, можно утвердить диапазон доз, которые характеризуются надлежащим соотношением риска и пользы. Также должным образом контролируемое исследование зависимости ответа от дозы может служить первичным доказательством эффективности.

4.6 Регуляторным органам и разработчикам лекарственных средств следует без предубеждения относиться к новым подходам к осуществлению и к самой идее обоснованного и должным образом документированного разведочного анализа данных, полученных из существующих на данный момент или будущих баз, с целью поиска информации о зависимости ответа от дозы. Регуляторным органам также не следует возражать против использования различных техник статистического анализа и фармакометрики, таких как Байесовские и популяционные методы, моделирование и фармакокинетически-фармакодинамические подходы. Однако такие подходы не должны противоречить требованию о предоставлении данных о зависимости ответа от дозы, полученных в проспективных рандомизированных клинических исследованиях с изучением нескольких доз разной величины. Проводимый в поиске информации о зависимости ответа от дозы ретроспективный пояснительный анализ данных из баз, в которые собирались результаты, полученные с другими целями, часто позволяет выдвинуть новые гипотезы, однако только иногда дает возможность исчерпывающе оценить отношение ответа и дозы.

Помочь определить это отношение может ряд техник анализа данных, включающий все более частое использование ретроспективных анализов популяционного типа и принципиально новых дизайнов (например, последовательных). Например, исследования, имеющие дизайн с фиксированной дозой, можно заново проанализировать как непрерывный спектр доз разной величины, если пересчитать дозы в мг на кг или сделать поправку на работу почек, безжировую массу тела и т.д. Подобным образом измерение содержания препарата в крови во время исследования зависимости ответа от дозы может позволить примерно оценить отношения ответа и концентрации. Корректировку уровней воздействия лекарственного препарата можно проводить на основании заслуживающей доверия информации о соблюдении режима лечения. Во всех из перечисленных случаев всегда следует помнить о возможности искажений, например, в присутствии фактора, который оказывает влияние как на пересчитанную дозу, так и на ответ или как на уровень препарата в крови, так и на ответ на него, или как на соблюдение режима лечения, так и на ответ, и т.д.

4.7 Данные о зависимости ответа от дозы следует проверять на возможные различия по подгруппам, выделенным на основании демографических характеристик, таких как возраст, пол или раса. Для этого важно знать, есть ли между такими группами различия по фармакокинетике, например, вызванные различиями метаболизма, конституционных особенностей телосложения или композиционного состава тела и т.д.

4.8 Решения об одобрении регистрации основываются на рассмотрении всей информации о препарате. Хотя рекомендуется, чтобы имелась информация о зависимости ответа от дозы, которая определяется типом и степенью продемонстрированной эффективности, недостатки в базе данных могут быть допустимы, если ожидается, что дальнейшие исследования продолжатся после регистрации препарата. Следовательно, предоставление информативных данных о зависимости ответа от дозы, например, об ответах в особых популяциях, о долгосрочном применении, о потенциальном взаимодействии с другими препаратами и заболеваниями, предполагается требованиями, но может быть отложено на более поздний срок в силу значительной пользы препарата, срочной нужды в нем или очень низкой наблюдаемой токсичности.