Депирогенизация

ВВЕДЕНИЕ

Производство парентеральных препаратов требует не только стерильности, но и

отсутствия недопустимых концентраций пирогенных веществ. Депирогенизацией называют

процедуры устранения и разрушения пирогенов. Для целей настоящей и последующих глав

серии <1228> термин «депирогенизация» относится к разрушению или удалению

бактериальных эндотоксинов, наиболее распространенных и поддающихся количественному

определению пирогенов в парентеральных препаратах. В главах этой серии обсуждаются

процессы депирогенизации, применимые к потокам продукции, оборудованию, контейнерам и

укупорочным средствам лекарственных препаратов.

Серия <1228> основана на положениях, описанных в главе <1211> Обеспечение

стерильности, впервые опубликованной в USP 20 – NF 15. За время, прошедшее после этой

публикации, наука о депирогенизации продвинулась вперед, как и контроль над

производственными процессами. Производители осознают воздействие, которое могут оказать

помещения, оборудование и технологическая подготовка производства на уровни эндотоксинов

и депирогенизацию, и учитывают последствия повышенного содержания эндотоксинов в сырье

и системах водоснабжения. Инструменты управления рисками, в том числе инструменты

оценки технологического процесса, такие как Анализ рисков и критические контрольные точки

(HACCP), помогают определять критические контрольные точки (CCP) для контроля

эндотоксинов и других примесей или загрязняющих веществ в производственном процессе. В

результате этих достижений в области науки и технологий серия <1228> также предложит

альтернативные пути историческим или традиционным взглядам.

БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ЭНДОТОКСИНЫ И ЛИПОПОЛИСАХАРИДЫ

Бактериальный эндотоксин является компонентом наружной клеточной мембраны

грамотрицательных бактерий. Природный комплекс эндотоксинов содержит множество

компонентов клеточной стенки, включая фосфолипиды, липопротеины и липополисахарид

(ЛПС), который является биологически активным компонентом эндотоксина. Очищенный

эндотоксин химически определяется как ЛПС. ЛПС состоит из трех различаемых областей:

1. Гидрофобная часть липида A является высококонсервативной среди грамотрицательных

бактерий и в значительной степени отвечает за большую часть, если не всю,

биологической активности эндотоксина.

2. Центральная часть молекулы (кор) связывает липид А с гидрофильной О-специфической

боковой цепью или О-антигеном.

3. Гидрофильный О-антиген представляет собой очень изменчивый участок, который

придает серологическую специфичность организму и часто используется для различения

штаммов грамотрицательных бактерий.

В силу амфипатической природы молекулы ЛПС [т.е. имеющие как полярный

(гидрофильный), так и неполярный (гидрофобный) конец], препараты на основе очищенных

ЛПС (стандартный образец эндотоксина (СОЭ) и контрольный стандарт эндотоксина (КСЭ))

имеют предрасположенность образовывать двойные слои, мицеллы и другие фрагменты в

растворе, они также могут адсорбироваться или «прилипать» к поверхностям, что затрудняет их

извлечение и обнаружение. Степень адсорбции ЛПС на твердых поверхностях зависит от

состава и внешнего покрытия депирогенируемого материала. Степень агрегации ЛПС в

растворе зависит от множества показателей состава матрицы, таких как температура, pH,

концентрация солей, концентрация двухвалентных катионов, детергенты или эмульгаторы и

хелатирующие агенты.

Если парентеральные препараты контаминированы эндотоксином, посторонняя примесь

представляет собой не очищенный ЛПС, а, скорее, цельные клетки или фрагменты клеточной

стенки, образующиеся во время нормального цикла роста бактерий или разрушения бактерий,

где ЛПС остается встроенным в другие компоненты клеточной стенки или связанным с ними.

Очищенный ЛПС и нативный эндотоксин во многих отношениях различаются, и эти два

термина не следует использовать как синонимы. В зависимости от материала изготовления или

состава препарата, подлежащего депирогенизации, использование нативного эндотоксина

может рассматриваться в качестве испытуемого материала в исследованиях депирогенизации,

поскольку препарат на основе нативного эндотоксина лучше отражает фактическое состояние,

особенно в случае депирогенизации потоков продукции, и, поскольку молекулы ЛПС в

естественном эндотоксине встроены в комплексы клеточной стенки, они могут быть гораздо

менее подвержены механизмам агрегации и адсорбции, наблюдаемым при использовании

очищенного ЛПС.

Для целей серии <1228> термин «испытуемый материал» будет применяться для общего

описания материала (эндотоксина или ЛПС), используемого в качестве анализируемого образца

при исследованиях депирогенизации. «Эндотоксин» будет относиться к фрагменту в его

естественном состоянии, имея в виду части клеточной стенки грамотрицательных бактерий

точно охарактеризованного материала. ЛПС будет относиться к очищенному материалу.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ ЭНДОТОКСИНА ДО И ПОСЛЕ ОБРАБОТКИ

Основной процедурой, используемой для определения содержания бактериальных

эндотоксинов, является <85> Испытание на бактериальные эндотоксины (ИБЭ). Строго

контролируемое ИБЭ может гарантировать получение точных показаний для расчета снижения

активности испытуемого материала до и после обработки, а также обеспечить надлежащее

количественное определение нативного эндотоксина в сырье и CCP в процессе производства и

в готовых лекарственных средствах.

В структуре исследования и методе испытаний существует множество переменных,

которые могут повлиять на результат исследования депирогенизации. Разработка метода

испытаний зависит от испытуемого материала, определения подходящего исследуемого

препарата и метода, используемого для экстрагирования извлекаемой активности до обработки

и остаточной активности после обработки. После разработки тест-системы, включающей

определение подлинности источника испытуемых материалов, инокуляцию препаратов,

подлежащих депирогенизации (в т.ч. процедуры сушки), экстракцию или методы извлечения, а

также соответствующую методику испытания и чувствительность метода БЭТ, рекомендуется,

чтобы последующие испытания проводились в тех же условиях для обеспечения

сопоставимости результатов. При проведении исследования депирогенизации следует

учитывать следующие аспекты:

1) Испытуемый материал: изучают источник эндотоксина (очищенного или

естественного). При использовании очищенного ЛПС выбирают препарат без

наполнителей, потому что наличие этих наполнителей может увеличить вариабельность

и, следовательно, снизить точность анализа. После выбора подготовки испытуемого

материала рекомендуется использовать материал из того же источника в последующих

исследованиях для снижения разброса результатов.

2) Характеристика депирогенизируемого материала: важно понимать свойства

испытуемого материала. Например, ЛПС может адсорбироваться на пластмассе, и хотя

два экземпляра могут быть изготовлены из одной и той же пластмассы, различия в

чистоте и площади поверхности, в структуре могут повлиять на эффективность

экстракции и извлечение ЛПС. Что касается растворов, состав матрицы может влиять на

агрегацию очищенных ЛПС в том смысле, что рН, концентрация солей, хелатирующие

агенты, поверхностно-активные вещества и наличие двухвалентных катионов могут

оказывать влияние на извлечение испытуемого материала. Использование естественного

эндотоксина может помочь решить некоторые трудности с извлечением. Для

материалов, полученных с низкой или неопределяемой активностью эндотоксина,

исследования депирогенизации с использованием эндотоксиновых или ЛПС-

испытуемых материалов возможно не потребуются, если был продемонстрирован

контроль и научно обоснованные решения.

3) Уровень активности, необходимый для исследования: какой потребуется объем

предварительной обработки для выполнения исследования? В настоящее время

отраслевой стандарт предусматривает добавление в систему достаточного количества

эндотоксина, чтобы до депирогенизации можно было восстановить не менее 1000 ЕЭ.

Однако, в зависимости от тест-системы, 1000 ЕЭ может быть либо чрезмерна, либо

недостаточна. Например, при разработке исследования депирогенизации потока

продукции, который обычно содержит <1 ЕЭ в определенном объеме, скачок в 1000 ЕЭ

КСЭ в том же объеме может быть чрезмерным. Для материалов с твердой поверхностью

уровень активности испытуемого материала следует устанавливать с учетом материала

изготовления и чистоты поверхности, поскольку они могут способствовать адсорбции

ЛПС. Для установления требований к предварительной обработке важны знания о ранее

зафиксированных уровнях эндотоксина на поверхности, эффективность процессов

депирогенизации, эффективность метода извлечения или экстракции испытуемого

материала, а также критерии приемлемости для уменьшения логарифма или заданного

уровня безопасности. Если требуется исследование по сокращению потока продукции,

то может быть более целесообразным добавить в продукт количество естественного

эндотоксина, соответствующее максимально предполагаемому общему содержанию

эндотоксинов («наихудший случай»), основываясь на известных источниках

эндотоксина (например, сырье и вода) и возможности процесса продемонстрировать

снижение до безопасных уровней. Независимо от применяемой процедуры, алгоритм и

методология исследований по снижению содержания эндотоксинов должны быть

обоснованы и задокументированы. Для тех материалов, которые обычно содержат

определенный уровень эндотоксина, таких как ферментационные бульоны, в которых

изначально наблюдается высокий уровень активности, добавление дополнительного

испытуемого материала может не потребоваться.

4) Подготовка испытуемых образцов: метод, используемый для прикрепления

исследуемых образцов к поверхности материалов, подлежащих депирогенизации, может

повлиять на их удаление или извлечение. Сушка воздушным методом является наиболее

удобным методом прикрепления испытуемого материала к твердым поверхностям, но

также могут использоваться лиофильная и вакуумная сушки. Для повышения

эффективности сушки предлагается использовать небольшой объем

высококонцентрированного испытуемого материала. Этот объем может быть добавлен к

поверхности изделия в области, которая была определена как «самая трудная для

депирогенизации», или может быть рассредоточен, чтобы представить более вероятное

естественное явление. Методология инокуляции должна быть четко определена для

обеспечения сопоставимости между исследованиями. Решения, касающиеся дизайна

исследований, должны быть документированы и обоснованы.

5) Методы извлечения: несмотря на наличие общепринятых методов извлечения

эндотоксина из изделий медицинского назначения, не существует стандартного метода

извлечения эндотоксина, высушенного на твердых поверхностях, которые используются

в качестве индикаторов в исследованиях депирогенизации. Можно применять

стандартные методы экстракции, описанные в главе <161> Изделия Медицинского

назначения – Бактериальные эндотоксины и испытания на пирогенность и стандарте

ANSI/AAMI ST72:2011, тем не менее, лаборатория может самостоятельно разработать и

валидировать метод, который лучше подходит для исследуемого материала.

Эффективность извлечения эндотоксина будет зависеть от свойств исследуемого

материала, его состава, известной концентрации и метода сушки. Степень извлечения

менее 100 % от номинальной известной концентрации испытуемого материала при

положительном контроле не является редкостью. Возможно, более важным, чем

коэффициент извлечения при положительном контроле, является стабильное извлечение

из партий и из исследований депирогенизации одного и того же материала.

6) Метод испытания: составы лизатов различаются, и они могут подвергаться различным

воздействиям со стороны выщелачиваемых веществ, хелатирующих агентов или солей.

Если при разработке метода возникают непреодолимые трудности, стоит попробовать

другой метод испытания (гель-тромб, кинетический хромогенный/турбидиметрический

метод, метод граничных точек) или другой источник реагента.

7) Депирогенизация: изменчивость в процессе депирогенизации может повлиять на

извлечение. Методы обработки различаются по эффективности. Например, большая

разница в эффективности будет видна при сравнении депирогенизации флаконов из

стекла с использованием сухого жара и промыванием водой для инъекций, и различия

могут быть заметны в уменьшении количества испытуемого материала путем

фильтрации раствора в зависимости от выбранного типа фильтра. Аналогичным

образом, вариабельность может наблюдаться при использовании единого метода

депирогенизации с двумя разными материалами, например, при фильтрации двух разных

растворов с использованием одного и того же типа фильтрующей среды.

Эффективность процесса депирогенизации традиционно измерялась с точки зрения

уменьшения логарифма большого количества «известной добавки» или болюса очищенного

эндотоксина, который добавляется или высушивается на материале перед обработкой. Хотя

уменьшение логарифма является удобным способом измерения, более актуальным и

практичным показателем эффективности депирогенизации является показатель тот, который

основан на возможности технологического процесса и безопасности пациентов, и представляет

собой снижение измеренного или предполагаемого в худшем случае естественного содержания

контаминирующего эндотоксина до безопасных уровней, определенных в соответствии с

расчетными предельными значениями эндотоксина для материала.

С внедрением принципов «планируемого качества» трехкратное логарифмическое

уменьшение, впервые введенное в 1984 году, может оказаться неподходящим в качестве

универсального критерия для современных процессов депирогенизации. Например, материалы

с высоким содержанием естественного эндотоксина, такие как ферментационные бульоны,

могут потребовать более чем трехкратного логарифмического уменьшения для достижения

безопасного уровня, тогда как депирогенизация материалов сухим жаров обычно с низким или

необнаруженным содержанием естественного эндотоксина (промытые флаконы из стекла)

потребуют существенно меньше, чем трехкратное логарифмическое уменьшение.

Соответствующее уменьшение количества эндотоксинов должно определяться пользователем

на основе полного понимания продукта и возможностей процесса, включая источники

входящего потока, уровни активности эндотоксина, эффективность методов депирогенизации и

требования к выходным характеристикам эндотоксина (специфичные для конкретного

процесса/продукта). Эффективный контроль процесса требует знания уровней активности

эндотоксина на входе, в процессе (при необходимости) и на выходе. В этих обстоятельствах,

при соответствующей разработке процесса, обоснование уменьшения сложностей с

эндотоксинами может быть сделано на основе ранее полученных данных и демонстрации

постоянного контроля.

КОНТРОЛЬ ЭНДОТОКСИНОВ В ПАРЕНТЕРАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТАХ

Наилучший контроль содержания эндотоксинов в парентеральных препаратах – это

контроль грамотрицательной микробиологической нагрузки в сырье, оборудовании,

технологических потоках, производственных условиях и среди персонала. Производители

парентеральных препаратов могут осуществлять три категории контроля для поддержания

содержания эндотоксина в лекарственных препаратах на безопасном уровне.

Первая категория это «косвенный контроль», включающий в себя ряд предупредительных

мер, с помощью которых контролируются микробиологическая нагрузка, возможный внос

эндотоксинов компонентами состава ЛП (сырьём, АФИ, вспомогательными веществами),

водой, первичными упаковочными материалами, оборудованием, производственной средой, в

т.ч. персоналом.

Вторая категория – «контроль процесса», при котором эндотоксин отслеживается на

критических контрольных точках во время обработки, чтобы гарантировать отсутствие

увеличения содержания эндотоксина. Эти элементы управления процессом подлежат валидации

или квалификации.

Третьей категорией является «непосредственный контроль», или прямое разрушение или

удаление эндотоксинов из потоков продукции, оборудования и материалов первичной

упаковки. Как и в случае контроля за обработкой, прямые показатели уничтожения или

удаления эндотоксинов должны быть валидированы.

КОСВЕННЫЙ КОНТРОЛЬ

Ограничение возможностей для роста грамотрицательных микроорганизмов на любой

стадии производства позволит снизить вероятность контаминации эндотоксинами следующим

образом:

 Осуществление контроля над содержанием эндотоксинов в исходных материалах,

особенно в материалах, полученных из естественных источников или в материалах с

высокой активностью воды, снизит возможность роста грамотрицательных

микроорганизмов и, следовательно, уменьшит или устранит необходимость удаления

эндотоксинов на последующих стадиях производства. В силу своего процесса

изготовления контейнеры из стекла и полимерных материалов, а также эластомерные

пробки, часто бывают с очень низким или неопределяемым содержанием эндотоксина.

Квалификация поставщиков первичной упаковки должна включать аудиторскую

проверку, которая рассматривает и подтверждает последовательный и

задокументированный контроль поставщика над применяемыми производственными

процессами.

 Контроль микробиологической нагрузки и содержания эндотоксина должен быть

составной частью программы проверки поставщиков материала для изготовления ЛП,

которые потенциально могут заносить эндотоксин в парентеральные препараты.

 Вода является наиболее распространенным сырьём при производстве парентеральных

препаратов, но если производство и распространение воды высокой степени очистки не

будет надлежащим образом валидировано и контролироваться, система будет

подвержена контаминации грамотрицательными бактериями и образованию биоплёнок,

которые могут вносить существенный вклад в общее содержание эндотоксинов в

препарате (см. <1231> Вода для фармацевтических целей, где обсуждаются виды воды,

используемые в фармацевтическом производстве, руководстве по валидации,

техническом обслуживании, отборе образцов и испытании систем).

КОНТРОЛЬ ПРОЦЕССА

Специфический для препарата контроль технологического процесса требует определения

критических контрольных точек для введения или удаления эндотоксина. Управление

процессом требует надлежащего проектирования процесса и оборудования в соответствии с

качеством, закладываемым при разработке, с использованием инструмента управления

рисками, такого как HACCP. Меры по управлению технологическим процессом включают в

себя, в частности:

 Управление технологией производства имеет важное значение для контроля содержания

эндотоксинов. Контроль эндотоксинов должен быть частью валидированных процедур

очистки. Следует избегать использования материалов, соприкасающихся с продуктом,

для которых невозможно установить контроль за эндотоксинами. Чистое оборудование,

соприкасающееся с продуктом, следует хранить в сухих условиях во избежание

бионагрузки и роста грамотрицательных бактерий.

 Допустимое время хранения во время производства, особенно нестерильных

нефасованных продуктов, находящихся в процессе обработки, и лекарственных

препаратов, должно быть валидировано, чтобы гарантировать, что режим временного

хранения не способствует росту микроорганизмов и, следовательно, потенциальному

образованию эндотоксинов грамотрицательными бактериями.

 Средства контроля производственной среды, в т.ч. надлежащая производственная

практика (асептического процесса, при необходимости), имеет важное значение при

управлении содержанием эндотоксинов. Персонал должен быть соответствующим

образом одет и обучен. Следует установить правила соблюдения чистоты и процедуры

дезинфекции с целью уменьшения вероятности роста микроорганизмов в критических

зонах. В требованиях к очистке должно быть подчёркнуто, что скопленная вода должна

быть удалена в конце процесса очистки.

 Контроль и наблюдение за содержанием эндотоксинов будут рассмотрены в следующей

главе.

НЕПОСРЕДСТВЕННЫЙ КОНТРОЛЬ

Эти процессы требуют валидации для обеспечения того, чтобы эндотоксины были

удалены или снижены до безопасных уровней. Непосредственный (прямой) контроль может

быть осуществлен с помощью различных методов и процессов, которые могут быть

объединены для обеспечения снижения уровня эндотоксинов до безопасного уровня. Наиболее

часто используемые процессы депирогенизации и связанные с ними меры контроля являются

предметом серии <1228>.

ВЫБОР ПОДХОДЯЩЕГО МЕТОДА ДЕПИРОГЕНИЗАЦИИ

Основные принципы контроля и валидации процесса депирогенизации с использованием

методов жизненного цикла включают в себя:

 Оценку производственных процессов для определения материалов и компонентов

процесса, необходимых для контроля эндотоксинов.

 Специализированную разработку процесса депирогенизации в соответствии с

материалом, подлежащим депирогенизации, постоянным уровнем эндотоксина в

материале, подлежащем депирогенизации, и предельно допустимым значением

эндотоксина для готового препарата.

 Соответствующие валидационные исследования.

 Постоянный мониторинг процессов управления для обеспечения непрерывной

эффективности депирогенизации.

 Выявление и документирование изменений (программа контроля за внесением

изменений) в процессах депирогенизации в долгосрочной перспективе.

Известные или ожидаемые уровни эндотоксина могут быть определены таким образом,

чтобы соответствующие косвенные или прямые меры контроля, согласуемые с продуктом или

материалом изготовления, обеспечивали устранение или снижение эндотоксина до уровней,

гарантирующих безопасность препарата и пациента.

Если для контроля эндотоксинов в изделии или на его поверхности потребуются прямые

методы депирогенизации, важным фактором при разработке производственного процесса

является выбор подходящего метода из возможных вариантов: сухой жар, химическое,

фильтрационное или физическое удаление. В некоторых случаях этот выбор ограничен

потенциальным воздействием депирогенизации на сами материалы. Выбор подходящего

процесса для рассматриваемого препарата требует знания методов депирогенизации и

информации о влиянии процесса на обрабатываемый материал. Выбор той или иной обработки

(и подробности её выполнения) часто представляет собой компромисс между теми условиями,

которые необходимы для разрушения эндотоксина или его удаления до желаемого уровня, и

влиянием процесса на материалы. Процессы депирогенизации должны быть не более

агрессивными, чем это требуется для эффективного управления технологическим процессом во

избежание неблагоприятных последствий для характеристик качества материала.

ВАЛИДАЦИЯ МЕТОДОВ ДЕПИРОГЕНИЗАЦИИ

Программа валидации включает несколько официально задокументированных этапов,

позволяющих установить, что процесс депирогенизации может функционировать в рамках

заданных параметров производственного оборудования, что независимые измерения

критических параметров возможны и точны, и что критерии приемлемости для удаления или

разрушения испытуемого материала соблюдены.

 На стадии разработки исследуются и устанавливаются рабочие параметры,

определяющие средства управления, которые будут использоваться для процесса

депирогенизации.

 На этапе аттестации установки утверждается, что средства управления оборудованием и

другие приборы, необходимые для выполнения процессов депирогенизации и оценки

результатов, должным образом спроектированы и откалиброваны. Должна быть

доступна документация, демонстрирующая приемлемость любых необходимых средств

обеспечения (пар, вода, воздух).

 На этапе аттестации функционирования подтверждается, что оборудование и другие

компоненты процессов функционируют в пределах заданных параметров

депирогенизации.

 На этапе квалификации эксплуатации в рамках программы валидации непосредственно

оценивается депирогенизация материалов или изделий. По возможности, в этих

исследованиях следует использовать или моделировать фактические условия

эксплуатации, включая использование реальных или имитирующих компонентов

продукта. Условия «наихудшего случая» могут включать брекетинг критических

параметров, таких как время/температура и скорость движения ленты для

депирогенизации флаконов из стекла сухим жаром, скорость потока для

депирогенизации растворов путем фильтрации и максимальное измеренное, ожидаемое

или определенное общее содержание эндотоксинов для любого материала. «Наихудший

случай» должен быть определен и обоснован в протоколе валидации. В пользу

обоснования измерений физических параметров при валидации процесса

депирогенизации могут использоваться индикаторы эндотоксина. Хотя «правило трех»

предполагает выполнение трех последовательных успешных циклов валидации,

необходимо провести достаточное количество параллельных исследований, чтобы

продемонстрировать пригодность и эффективность процесса депирогенизации, включая

валидацию рабочих диапазонов любого оборудования, используемого в таких процессах.

Количество выбранных параллельных исследований должно быть научно

обоснованным. В конце квалификации эксплуатации пишется отчет для установления

рабочих параметров.

ПРОИЗВОДСТВЕННЫЙ КОНТРОЛЬ

После того, как процесс депирогенизации прошел валидацию, он должен выполняться в

этом же состоянии, чтобы гарантировать постоянную приемлемость своего функционирования.

Это достигается с помощью ряда соответствующих мер, необходимых для дальнейшего

использования процесса.

Физические измерения: данные, поступаемые с датчиков и регистраторов

оборудования, необходимо проверять после завершения каждого цикла

депирогенизации.

Калибровка: точность измерения любого оборудования, используемого для контроля

или количественной оценки параметров, необходимых для процесса депирогенизации,

должна периодически проверяться при помощи контрольного эталона.

Профилактическое обслуживание: для каждого элемента технологического или

испытательного оборудования, необходимого для депирогенизации, должен

существовать определенный график технического обслуживания, соответствующий

письменным рекомендациям изготовителя.

Непрерывная верификация процесса: в зависимости от специфики конкретного

процесса депирогенизации могут существовать дополнительные требования к

подтверждению непрерывной эффективности процесса. Они могут включать в себя

испытания сырья, предметов водоснабжения и отбор образцов в процессе производства.

Эти рабочие параметры контролируются относительно установленных пределов,

разработанных для обеспечения соответствия готовой продукции приемлемым уровням

эндотоксинов. Мониторинг рабочих параметров и средств управления играет важную

роль в поддержании процесса депирогенизации в валидированном состоянии.

Периодическая переоценка: ожидается, что эффективность процессов депирогенизации

будет подтверждаться на периодической основе. График повторной оценки должен быть

официально оформлен для определения потенциального воздействия незначительных

или необнаруженных изменений для поддержания процесса в валидированном

состоянии.

Контроль изменений: чтобы оставаться в валидированном состоянии, необходимо

тщательно контролировать различные материалы, операции и элементы оборудования,

влияющие на процесс депирогенизации, чтобы обеспечить надлежащую оценку

изменений на предмет их потенциального воздействия на процесс. Сфера применения

программы управления изменениями должна включать обрабатываемые материалы,

технологическое оборудование и параметры обработки. Степень приложенных усилий,

необходимых для обоснования изменения, будет варьироваться в зависимости от

потенциального воздействия изменения на результат процесса.

Обучение: процессы депирогенизации в значительной степени зависят от научных

принципов эффективного разрушения или удаления эндотоксинов. Ученые и инженеры,

знающие принципы удаления и испытаний эндотоксинов, разрабатывают процессы,

обеспечивающие эффективную депирогенизацию. Лица, участвующие в разработке

процессов депирогенизации, должны иметь опыт работы в области микробиологии,

физики, химии и инженерии, а также должны быть знакомы с надлежащей

производственной практикой. Депирогенизация – это междисциплинарная деятельность,

в которой для создания надёжного процесса обычно требуются накопленные знания

группы людей. Помимо группы разработчиков процесса депирогенизации, лица,

ответственные за обслуживание и эксплуатацию процессов депирогенизации, также

должны пройти соответствующее обучение. Операторы часто первыми обнаруживают

изменения в производственных показателях из-за своего непосредственного участия в

процессе. Следует разработать и задокументировать эффективные программы обучения.

В программах обучения следует подчеркнуть принципы депирогенизации, соблюдение

установленных процессов и процедур, а также важность документирования отклонений

от стандартных операций.

СТАНДАРТНЫЕ ИСПЫТАНИЯ

Испытания – это не механизм контроля, а скорее инструмент оценки эффективности

показателей управления. В зависимости от специфики конкретного процесса депирогенизации

могут существовать дополнительные требования к подтверждению непрерывной

эффективности процесса.

Они могут включать в себя испытания сырья, предметов водоснабжения и отбор образцов

в процессе производства. Эти рабочие параметры контролируются относительно

установленных пределов, разработанных для обеспечения соответствия готовой продукции

приемлемым уровням эндотоксинов. Мониторинг рабочих параметров и средств управления

играет важную роль в поддержании процесса депирогенизации в валидированном состоянии.