Фармацевтическая разработка

Фармацевтическая разработка Оглавление Часть 1. Фармацевтическая разработка 1 Введение 1.1 Цель 1.2 Сфера применения 2 Фармацевтическая разработка 2.1 Компоненты лекарственного препарата 2.1.1 Лекарственная субстанция 2.1.2 Вспомогательные вещества 2.2 Лекарственный препарат 2.2.1 Разработка состава лекарственного препарата 2.2.2 Допустимый избыток 2.2.3 Физико-химические и биологические свойства 2.3. Разработка процесса производства 2.4 Система упаковки и укупорки 2.5 Микробиологические характеристики 2.6 Совместимость 3. Глоссарий Часть 2. Приложение к руководству «Фармацевтическая разработка» 1. Введение 2. Элементы фармацевтической разработки 2.1. Целевой профиль качества продукции 2.2. Критические показатели качества 2.3. Оценка рисков: установление связи свойств материала и параметров процесса с критическими показателями качества 2.4. Проектное поле 2.4.1. Выбор переменных 2.4.2. Описание проектного поля при подаче документов 2.4.3. Проектные поля для отдельных операций 2.4.4. Зависимость проектного поля от масштаба производства и оборудования 2.4.5. Проектное поле в сравнении с доказанно приемлемыми диапазонами 2.4.6. Проектное поле и границы максимально допустимого отклонения 2.5. Стратегия контроля 2.6. Управление жизненным циклом лекарственных средств и непрерывное совершенствование 3. Подача документов о фармацевтической разработке и необходимой информации в формате общего технического документа (CTD) 3.1. Управление рисками при обеспечении качества и разработка продукции и процесса 3.2. Проектное поле 3.3. Стратегия контроля 3.4. Информация, связанная с лекарственной субстанцией 4. Глоссарий Приложение 1. Отличающиеся подходы к фармацевтической разработке Приложение 2. Иллюстративные примеры Часть 1. Фармацевтическая разработка 1 Введение 1.1 Цель Настоящий документ дает возможность представить знания, полученные при применении к разработке продукции и процессу производства научных подходов и управления рисками при обеспечении качества (см. определение в руководстве ICH Q9). Документ сначала составляется для подачи первоначальной заявки на регистрацию, а затем может обновляться, чтобы не противоречить новым данным, полученным на протяжении жизненного цикла лекарственного средства (см. определение в Глоссарии). Назначение раздела «Фармацевтическая разработка» — снабдить экспертов и инспекторов комплексными данными о лекарственном средстве и процессе его производства. В руководстве также указаны сферы, в которых более глубокие научные знания о фармацевтическом производстве могут служить основанием для применения гибких регуляторных подходов. Степень регуляторной гибкости зависит от уровня полученных актуальных научных знаний. 1.2 Сфера применения Назначение данного руководства — предоставить рекомендации по содержанию раздела 3.2.Р.2 («Фармацевтическая разработка») для лекарственных препаратов в соответствии с указаниями в руководстве ICH M4 относительно модуля 3 общего технического документа (CTD). Данное руководство не распространяется на содержание документов, подаваемых для лекарственных средств на этапе клинических исследований. Однако принципы данного руководства все равно должны учитываться на этом этапе. Это руководство также может применяться для других типов продукции. Для определения возможности использовать этот документ для конкретного типа продукции можно проконсультироваться с соответствующими регуляторными органами. 2 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА Целью фармацевтической разработки является создание качественного лекарственного средства и такого процесса производства, который позволяет получать продукцию, характеристики которой от раза к разу соответсвуют запланированным. Информация и знания, полученные в исследованиях на стадии фармацевтической разработки и из опыта производства, дают научное понимание для создания проектного поля (см. определение в Глоссарии), спецификаций и мер контроля производства. Информация, полученная в исследованиях на стадии фармацевтической разработки, может быть основой для управления рисками при обеспечении качества. Важно признать, что на этапе проведения испытаний уже невозможно сделать продукцию качественной, качество должно быть заложено изначально, при разработке. Изменения состава и производственных процессов на стадии разработки и на протяжении жизненного цикла лекарственного средства следует рассматривать как возможность получить дополнительные знания и дальнейшую поддержку в создании проектного поля. Также полезным может быть включение соответствующих знаний, полученных из экспериментов, которые дали неожиданные результаты. Проектное поле предлагается заявителем и является предметом для оценки и одобрения со стороны регуляторных органов. Работа в границах проектного поля не считается изменением. А выход за его границы – считается, и в этом случае обычно начинается регуляторный процесс внесения пострегистрационных изменений. В раздел «Фармацевтическая разработка» следует включить знания, которые доказывают, что выбранные типы лекарственных форм и предложенные составы соответствуют для использования по назначению. В каждой части данного раздела должно быть достаточно информации для понимания разработки лекарственного средства и процесса его производства. Если сводные таблицы и графики могут внести ясность и облегчить понимание, настоятельно рекомендуется добавить их в этот раздел. Как минимум, должны быть определены важные для качества продукции аспекты, связанные с лекарственными субстанциями, вспомогательными веществами, системами упаковки и укупорки и процессами производства, и обоснованы стратегии контроля этих аспектов. Важные характеристики состава и параметры процесса обычно определяются посредством оценки в таких пределах, в которых их варьирование может повлиять на качество лекарственного препарата. Кроме того, заявители могут решить провести исследования на стадии разработки, которые могут помочь получить углубленные знания о препарате по более широкому спектру характеристик материалов, вариантов обработки и параметров процесса. Включение такой дополнительной информации в этот раздел поможет показать более высокий уровень понимания характеристик материалов, производственных процессов и мер контроля. Такое научное понимание способствует созданию расширенного проектного поля. В таких ситуациях существуют возможности для развития более гибких регуляторных подходов, например, это: • регуляторные решения, основанные на рисках (проверки и инспекции); • улучшения производственного процесса в рамках утвержденного проектного поля, описанного в досье, без дополнительного рассмотрения регуляторными органами; • сокращение объема документов, подаваемых после одобрения заявки на регистрацию; • контроль качества в реальном времени, который ведет к сокращению испытаний конечной продукции при выпуске. Чтобы воспользоваться гибким подходом, заявителю следует продемонстрировать более глубокое знание рабочих характеристик лекарственного средства для диапазона свойств материалов, вариантов и параметров процесса производства. Его можно получить с помощью, например, формализованного дизайна экспериментов (см. определение в Глоссарии), процессно-аналитической технологии (PAT) (см. определение в Глоссарии) и/или воспользовавшись уже имеющимися знаниями. В определении приоритетности дополнительных исследований в рамках фармацевтической разработки, предназначенных для получения вышеописанного знания, может быть полезно уместное применение принципов управления рисками при обеспечении качества. Дизайн и проведение исследований в рамках фармацевтической разработки не должны отклоняться от своей предполагаемой научной цели. Следует признать, что базу для научно обоснованной подачи документов и их регуляторной оценки составляет именно уровень полученных знаний, а не объем представленных данных. 2.1 Компоненты лекарственного препарата 2.1.1 Лекарственная субстанция Должны быть определены и изучены физико-химические и биологические свойства лекарственной субстанции, которые могут влиять на рабочие характеристики лекарственного препарата и степень сложности его производства или были заложены специально (например, свойство лекарственной субстанции находиться в твердом состоянии). Примеры физико-химических и биологических свойств, которые, возможно, понадобится рассмотреть, включают растворимость, содержание влаги, размер частиц, кристаллические свойства, биологическую активность и проникающую способность. Эти параметры могут быть взаимосвязаны, поэтому могут потребовать рассмотрения в совокупности. Для оценки потенциального воздействия физико-химических свойств лекарственной субстанции на рабочие характеристики лекарственного препарата могут оказаться необходимыми исследования лекарственного препарата. Например, в руководстве ICH Q6A «Спецификации: методики испытаний и критерии приемлемости для новых лекарственных субстанций и новых лекарственных препаратов: химические субстанции» описываются некоторые обстоятельства, при которых рекомендуется такое изучение лекарственного препарата (например, в схемах принятия решений №3 и №4 (часть2)). Такой подход в равной степени применяется и в руководстве ICH Q6B: «Спецификации: методики испытаний и критерии приемлемости для для биотехнологических/биологических лекарственных средств». При необходимости знания, полученные при изучении потенциального воздействия характеристик лекарственной субстанции на рабочие характеристики лекарственного препарата, могут использоваться.для обоснования элементов спецификации для лекарственной субстанции (3.2.S.4.5). Следует оценивать совместимость лекарственной субстанции со вспомогательными веществами, перечисленными в 3.2.Р.1. Если лекарственное средство комбинированное, также необходимо рассмотреть вопрос совместимости лекарственных субстанций друг с другом. 2.1.2 Вспомогательные вещества Выбранные вспомогательные вещества, их концентрации и характеристики, которые могут оказать влияние на рабочие характеристики лекарственного препарата (например, на его стабильность, биодоступность) или степень сложности его производства следует обсудить с точки зрения соответствующих функций каждого вспомогательного вещества. Такое обсуждение должно включать все вещества, используемые в производстве лекарственного средства, независимо от того, появятся они в готовом препарате или нет (например, это вспомогательные вещества, используемые в производственном процессе). При необходимости, должна быть установлена совместимость одних вспомогательных веществ с другими (например, совместимость двух консервантов в комбинации). Также следует доказать способность вспомогательных веществ (например, антиоксидантов, разрыхлителей, усиливающих проницаемость и контролирующих высвобождение веществ) осуществлять заложенные в них функции и делать это на протяжении всего запланированного срока хранения лекарственного средства. Информацию о рабочих характеристиках вспомогательных веществ можно в сответствующих случаях использовать для обоснования выбора вспомогательного вещества и показателей его качества, а также для подкрепления обоснования спецификации для лекарственного средства (3.2.P.5.6). В соотвествующих обстоятельствах информацию, подтверждающую безопасность вспомогательных веществ, следует снабдить перекрестными ссылками (3.2.P.4.6). 2.2 Лекарственный препарат 2.2.1 Разработка состава лекарственного препарата Следует предоставить краткое резюме, описывающее разработку состава лекарственного препарата, где будут указаны характеристики, которые особенно важны для качества лекарственного средства, и приняты во внимание предлагаемые пути введения или способы применения. Информация, полученная с помощью экспериментов с формализованным дизайном, может быть полезна в определении значимых или взаимодействующих между собой переменных, которые могут оказаться важными для обеспечения качества лекарственного средства. В указанном кратком резюме следует отразить, как менялся состав по мере разработки от первоначальной концепции до окончательного варианта. Также следует принять во внимание выбор компонентов лекарственного средства (например, свойства лекарственной субстанции, вспомогательных веществ, системы упаковки и укупорки, любых соответствующих устройств дозирования), процесс производства и, в соответствующих случаях, знания, полученные при разработке подобных лекарственных средств. В разделе 3.2.Р.3.2 необходимо обосновать выбор каждого из вспомогательных веществ, включенных в состав препарата. При этом часто можно опираться на опыт, полученный при разработке или при производстве. Необходимо предоставить краткое описание составов, которые используются при клинических исследованиях безопасности и эффективности, а также в любых исследованиях биодоступности или биоэквивалентности. Любые изменения составов, заявленных для регистрации и используемых в опорных клинических исследованиях и при первоначальном изучении стабильности, должны быть четко описаны и должны иметь логичное объяснение для всех изменений. Информация, получаемая в ходе сравнительных исследований in vitro (например, растворения) или in vivo (например, биоэквивалентности), которая объединяет состав для клинических исследований с составом, заявленным при регистрации и описанным в разделе 3.2.Р.1, должна быть подытожена и снабжена перекрестными ссылками на указанные исследования (с их номерами). Если были попытки установить корреляцию результатов исследований in vitro и in vivo, то в этом разделе должны предоставляться такие результаты и перекрестные ссылки на эти исследования (с их номерами). Если удалось установить корреляцию, то это может помочь в выборе подходящего критерия приемлемости для испытания на растворение, и может потенциально снизить необходимость в дальнейшем изучении биоэквивалентности после изменения лекарственного средства или его производственного процесса. Должны быть описаны любые особенности дизайна лекарственного препарата (фаска таблетки, допустимый избыточный объем препарата в емкости, меры против подделок, так как это влияет на лекарственное средство), и должно быть логичное объяснение таких особенностей. 2.2.2 Допустимый избыток Как правило, использование допустимого избытка лекарственной субстанции для компенсации ее разложения при производстве или на протяжении срока хранения или же для увеличения срока хранения не поощряется. Любой допустимый избыток при производстве лекарственного препарата, появляется ли он в готовой лекарственной форме или нет, должен быть обоснован с учетом безопасности и эффективности лекарственного средства. Следует предоставить информацию по следующим пунктам: 1) объем допустимого избытка; 2) причина присутствия избытка (например, он нужен для компенсации ожидаемых и документированных потерь); 3) обоснование объема допустимого избытка. Допустимый избыток должен быть включен в объем лекарственной субстанции, заявленной в составе серии (3.2.Р.3.2). 2.2.3 Физико-химические и биологические свойства Необходимо определить и изучить физико-химические и биологические свойства, которые имеют отношение к безопасности, рабочим характеристикам или степени сложности производства лекарственного препарата. Это включает физиологическое значение лекарственной субстанции и свойств состава. Точно так же в этом разделе можно разместить информацию в поддержку выбора между испытаниями на растворение и на распадаемость, или другими мерами, чтобы гарантировать высвобождение действущего вещества, а также о разработке и пригодности выбранного испытания. Также см. руководства ICH Q6A «Спецификации: методики испытаний и критерии приемлемости для новых лекарственных субстанций и новых лекарственных препаратов: химические субстанции», схемы принятия решений №4 (часть 3) и №7 (часть 1), или Q6B «Спецификации: методики испытаний и критерии приемлемости для биотехнологических/биологических лекарственных средств». При обсуждении следует включать перекрестные ссылки на любые актуальные данные по стабильности в 3.2.P.8.3. 2.3. Разработка процесса производства Выбор, контроль и любое улучшение производственного процесса, описанного в 3.2.P.3.3 (то есть предназначенного для серий промышленного масштаба), должны иметь свое объяснение. Важно рассматривать критичные характеристики состава вместе с имеющимися в распоряжении опциями производственного процесса, чтобы направить выбор этого процесса и подтвердить правильность компонентов. Также необходимо обсудить правильность выбора оборудования, используемого для рассматриваемой продукции. Исследования в рамках разработки процесса должны (в соответствующих случаях) представлять основу для его улучшения, валидации, утверждения и непрерывной поверки (см. определение в Глоссарии), а также различных требований к его контролю. В соответствующих обстоятельствах в таких исследованях следует рассматривать как микробиологические, так и физико-химические свойства. Знания, полученные в исследованиях в рамках разработки процесса, могут, при необходимости, быть использованы для подтверждения спецификации для лекарственного препарата (3.2.Р.5.6). В программе разработки или улучшения процесса производства следует определить любые важные параметры, которые необходимо отслеживать или контролировать для подтверждения желаемого качества лекарственного средства (например, это может быть конечная точка гранулирования). Для стерильных препаратов следует выбрать соответствующий метод стерилизации и материал первичной упаковки и обосновать свой выбор. Необходимо рассмотреть значительные различия между производственными процессами, использующимися для изготовления серий для опорных клинических исследований (безопасности, эффективности, биодоступности, биоэквивалентности) или первичного изучения стабильности, и процессом, описанным в разделе 3.2.P.3.3. При этом следует резюмировать влияние различий на рабочие характеристики, степень сложности производства и качество лекарственного препарата. Эту информацию необходимо представлять в формате, который облегчает сравнение процессов с соответствующей информацией об анализе серий (3.2.P.5.4). Информация должна включать, например: 1) идентификационные данные (например, номер серии) и использование изготовленных серий (например, номер серии для исследования биоэквивалентности); 2) место производства; 3) размер серии; 4) любые значительные различия в оборудовании (например, другие конструкция, принцип работы или размер). Чтобы обеспечить гибкость в последующих улучшениях процесса производства, при описании разработки целесообразно указать системы измерений, которые позволят осуществить контроль критичных показателей или конечных точек процесса. Сбор данных об отслеживании производственного процесса может предоставить полезную информацию для более глубокого понимания самого процесса. При этом необходимо описывать стратегии контроля процесса, которые обеспечивают его подстройку для гарантированного регулирования всех критичных показателей. Можно добавить оценку способности процесса гарантированно производить продукцию надлежащего качества (например, оценку производительности процесса в разных условиях работы, в разных масштабах или на различном оборудовании). Понимание робастности процесса (см. определение в Глоссарии) может быть полезным при оценке и снижении рисков (см. определения в глоссарии руководства ICH Q9 «Управление рисками при обеспечении качества») и в качестве дополнительной опоры при улучшениях производства и процесса в будущем, особенно в совокупности с применением инструментов для управления рисками при обеспечении качества (см. руководство ICH Q9 «Управление рисками при обеспечении качества»). 2.4 Система упаковки и укупорки Необходимо обсудить выбор системы упаковки и укупорки (описывается в разделе 3.2.Р.7) лекарственного средства, выпускаемого в промышленном объеме, и обосновать свой выбор. Следует принять во внимание назначение лекарственного препарата и пригодность системы упаковки и укупорки для хранения и транспортировки (отгрузки), включая упаковку для хранения и отгрузки лекарственного средства в нерасфасованном виде, в соотвествтующих случаях. Выбор материалов для первичной упаковки должен быть обоснованным. Следует описать, какие проводились исследования для подтверждения целостности упаковки и укупорки. Рекомендуется учитывать возможное взаимодействие лекарственного средства с упаковкой или этикеткой. При выборе материалов для первичной упаковки следует обращать внимание, например, на подбор материалов, их способность защищать содержимое упаковки от влаги и света, совместимость с лекарственной формой (включая сорбцию упаковкой и выщелачивание из нее) и безопасность. Также, при необходимости, следует обговорить основания для выбора материалов для вторичной упаковки. Если применяются дозирующие устройства (например, пипетки, шприцы-ручки, порошковые ингаляторы), важно при тестировании, которое, по возможности, имитирует реальное использование продукта, продемонстрировать воспроизводимость доставки точной дозы препарата. 2.5 Микробиологические характеристики Микробиологические характеристики лекарственного препарата, в соответствуюзих случаях, следует рассматривать в разделе 3.2.Р.2.5. Такое рассмотрение должно включать, например: • Разумное объяснение для проведения или отказа от испытаний нестерильных препаратов по микробиологическим показателям (например, схема принятия решений №8 в руководстве ICH Q6A «Спецификации: методики испытаний и критерии приемлемости для новых лекарственных субстанций и новых лекарственных препаратов: химические субстанции» и руководство Q6B «Спецификации: методики испытаний и критерии приемлемости для биотехнологических/биологических лекарственных средств»); • Выбор и эффетивность смесей консервантов в препаратах, которые содержат антимикробные консерванты, или собственное антимикробное действие лекарственных препаратов; • Целостность систем упаковки и укупорки для стерильных препаратов, так как это относится к предотвращению контаминации микробами. Несмотря на то, что химическое тестирование содержания консервантов является характеристикой, которая как правило включена в спецификацию для лекарственного препарата, эффективность антимикробного действия консервантов следует подтверждать при разработке. Следует продемонстрировать с помощью испытания на эффективность антимикробных консервантов, какая минимальная указанная концентрация эффективна для контроля микроорганизмов. Используемую концентрацию консервантов следует обосновать, например, с точки зрения минимальной концентрации, обеспечивающей требуемую эффективность на протяжении предполагаемого срока хранения лекарственного препарата. При необходимости в этом разделе должно предоставляться документальное подтверждение по итогам проводимого на стадии разработки испытания с заражением микроорганизмами в условиях, насколько возможно точно имитирующих использование препарата пациентом. 2.6 Совместимость Следует обсудить совместимость лекарственного препарата с растворителями, которые применяются при его подготовке к применению (например, выпадение осадка в растворе, стабильность), чтобы предоставить соответствующую вспомогательную информацию для маркировки. Эта информация должна охватывать рекомендованный срок хранения препарата при рекомендованной температуре после разбавления и в вероятных крайних вариантах концентрации. Подобным образом может понадобиться рассмотреть примешивание друг к другу или разбавление лекарственных средств перед применением (например, когда препарат добавляется к лекарственному средству большого объема для вливаний). Часть 2. Приложение к руководству «Фармацевтическая разработка» 1. Введение Данное руководство — приложение к руководству ICH Q8 «Фармацевтическая разработка» и представляет собой дальнейшее разъяснение ключевых понятий, представленных в основных рекомендациях. К тому же, в данном приложении описаны принципы планируемого качества (QbD) (см. определение в Глоссарии). Данное приложение не предназначено для установления новых стандартов или введения новых регуляторных требований; однако, оно показывает, как описанные в основном документе Q8 концепции и инструменты (например, проектное поле (см. определение в Глоссарии)) могут использоваться заявителем на практике для всех лекарственных форм. Если компания принимает решение применять принцип QbD и управлять рисками при обеспечении качества (см. руководство ICH Q9 «Управление рисками при обеспечении качества»), с привязкой к соответствующей фармацевтической системе качества, тогда возникают возможности улучшить научные и основанные на рисках регуляторные подходы (см. ICH Q10 «Фармацевтическая система качества»). Подходы к фармацевтической разработке Лекарственные средства следует всегда разрабатывать таким образом, чтобы они соответствовали потребностям пациентов и обладали желаемыми рабочими харакеристиками. Стратегии по разработке отличаются от компании к компании и от лекарственного средства к лекарственному средству. Подход к разработке и размах могут варьироваться по тому же принципу и должны быть указаны при подаче документов. Заявитель может выбрать эмпирический или более систематический подход к разработке своей продукции или комбинировать оба варианта. Пример возможных различий таких подходов приведен в приложении 1. Более систематический подход к разработке (также называемый «принцип спланированного качества») может включать в себя, к примеру, совокупность применения уже имеющихся знаний, результатов исследований с использованием дизайна экспериментов (DoE), управления рисками при обеспечении качества, а также управления знаниями (см. руководство ICH Q10) на протяжении жизненного цикла продукции. Такой систематический подход может облегчить достижение желаемого качества и помочь регуляторным органам лучше понять стратегию компании. Понимание процесса и продукции могут подпитываться новыми знаниями, получаемыми на протяжении жизненного цикла продукции. Лучшее понимание продукции и процесса производства может создать основание для более гибких регуляторных подходов. Степень регуляторной гибкости прогнозируется по уровню соответствующего научного знания, представленного в заявке на регистрацию. Основу для подаваемых документов, которые опираются на научные знания и оценку рисков, и для оценок, которые выносятся регуляторными органами, составляет не количество собранных данных, а уровень знаний, полученных и предоставленных на рассмотрение уполномоченным органам. Однако, с каждой заявкой необходимо предоставлять соответствующие данные, которые демонстрируют, что такие знания основаны на надежных обоснованных научных принципах. Фармацевтическая разработка должна включать в себя, как минимум, следующие элементы: • Описание целевого профиля качества продукции (QTPP) (см. определение в Глоссарии), поскольку он имеет отношение к качеству, безопасности и эффективности, и учитывает, например, путь введения, лекарственную форму, биодоступность, содержание действущего вещества и стабильность; • Выделение потенциальных критических показателей качества (CQA) (см. определение в Глоссарии) лекарственного средства для возможности изучения и контроля характеристик, которые имеют воздействие на его качество; • Определение критических показателей качества лекарственных субстанций, вспомогательных веществ и т.п., а также выбор типа и количества вспомогутельных веществ для получения лекарственного препарата желаемого качества (см. определение в Глоссарии); • Выбор соответствующего процесса производства; • Установление стратегии контроля (см. определение в Глоссарии). Улучшенный подход к разработке продукта, принцип «спланированного качества», дополнительно будет включать следующие элементы: • систематическую оценку, понимание и совершенствование состава препарата и процесса производства, включая: - определение характеристик материалов и параметров процесса, которые могут повлиять на критические показатели качества лекарственного средства, с использованием, например, уже имеющихся знаний, экспериментов и оценки рисков; - определение функциональных отношений, которые связывают характеристики материалов и параметры процесса с критическими показателями качества лекарственного средства. • использование более полного понимания продукции и процесса в сочетании с управлением рисками при обеспечении качества для установления соответствующей стратегии контроля, которая, к примеру, может включать в себя предложения по проектному полю и/или проведению испытаний для выпуска продукции в реальном времени (см. определение в Глоссарии). В результате, этот более систематический подход может облегчить непрерывное совершенствование и инновации на протяжении жизненного цикла продукции (см. руководство ICH Ql0). 2. ЭЛЕМЕНТЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ РАЗРАБОТКИ В данном разделе более подробно рассказывается о возможных подходах к получению более системного, улучшенного понимания разрабатываемых лекарственных средств и процессов их производства. Приведенные примеры носят исключительно иллюстративный характер и не предназначены в качестве новых регуляторных требований. 2.1. Целевой профиль качества продукции Целевой профиль качества продукции — это основа разработки. Аспекты профиля качества, которые следует учитывать, могут включать: • предполагаемое применение лекарственного средства в клинических условиях, путь введения, лекарственную форму и системы доставки; • содержание действующего вещества; • систему упаковки и укупорки; • высвобождение или доставку действующего вещества и его особенности, которые могут повлиять на фармакокинетику (например, растворение, аэродинамические свойства), присущую лекарственной форме разрабатываемого препарата; • критерии качества лекарственного препарата (например, стерильность, чистота, стабильность и высвобождение действующего вещества), которые соответствуют запланированному зарегистрированному препарату. 2.2. Критические показатели качества Критический показатель качества (CQA) — физическое, химическое, биологическое или микробиологическое свойство, которое для обеспечения желаемого качества лекарственного средства должно находиться в пределах соответствующих границ, диапазона или распределения. Критические показатели качества, как правило связаны с лекарственной субстанцией, вспомогательными веществами, промежуточными продуктами (материалами, находящимися в процессе производства) и готовым лекарственным препаратом. Критические показатели качества твердых лекарственных форм для приема внутрь, как правило, являются теми аспектами, которые влияют на чистоту, содержание и высвобождение действующего вещества, стабильность лекарственного препарата. Критические показатели качества для других систем доставки могут дополнительно включать в себя больше специфических характеристик ЛС, таких как аэродинамические свойства ингаляционных препаратов, стерильность парантеральных препаратов и липкость трансдермальных пластырей. Критические показатели качества лекарственных субстанций, сырья и промежуточных продуктов могут дополнительно включать свойства, которые влияют на критические показатели качества лекарственного препарата (например, гарнулометрический состав, насыпную плотность). Возможные критические показатели качества лекарственного средства определяются целевым профилем качества. Возможными критическими показателями качества и/или уже имеющимися знаниями руководствуются при разработке лекарственных средств и процессов их производства. Перечень возможных критических показателей качества может быть изменен при выборе состава и процесса производства, а также по мере накопления знаний о лекарственном средстве и процессе его производства. Для ранжирования возможных критических показателей качества в перечне по приоритетности для последующей оценки может использоваться управление рисками при обеспечении качества. Подходящие критические показатели качества могут быть определены в ходе повторяющегося процесса экспериментов и управления рисками при обеспечении качества, в котором оценивается степень, до которой изменение критических показателей качества может иметь воздействие на качество лекарственного средства. 2.3. Оценка рисков: установление связи свойств материала и параметров процесса с критическими показателями качества Оценка рисков — важный научный процесс, используемый в управлении рисками при обеспечении качества (см. руководство IСН Q9), который может помочь в определении того, какие свойства материала и параметры процесса могут оказывать воздействие на критические показатели качества продукта. Оценка рисков обычно выполняется на ранней стадии фармацевтической разработки и может повторяться после накопления большего объема информации и более совершенных знаний. Инструменты для оценки рисков могут использоваться для определения и классификации параметров (это, например, процесс, оборудование, исходный материал), которые могут оказать воздействие на качество лекарственного средства, на основании уже имеющихся знаний и первичных экспериментальных данных. Пример приведен в приложении 2. Исходный перечень потенциальных параметров может быть весьма обширным, но в дальнейших исследованиях можно уменьшить их количество или распределить эти параметры в зависимости от важности. Далее перечень может уточняться путем проведения экспериментов для определения значимости отдельных переменных и потенциальных взаимодействий. Когда важные показатели будут определены, их можно изучить более подробно (например, с помощью комбинации дизайна экспериментов, математических моделей или исследований, которые позволяют понять механику процесса) для достижения более высокого уровня понимания процесса. 2.4. Проектное поле В проектном поле может быть описана связь между критическими показателями качества и входными технологическими параметрами (свойствами материала и параметрами процесса). 2.4.1. Выбор переменных Описанные в разделе 2.3 эксперименты и оценка рисков, направленные на разработку процесса, могут не только помочь понять как взаимосвязаны с критическими показателями качества лекарственного средства и как влияют на них параметры процесса и характеристики материалов, но также определить переменные и диапазоны этих переменных, позволяющие раз за разом производить качественную продукцию. Поэтому такие параметры процесса и характеристики материалов могут быть отобраны для включения в проектное поле. К заявке следует приложить описание, какие параметры процесса и характеристики материалов рассммтривались с целью включения в проектное поле, какие были выбраны, и как они влияют на качество лекарственного средства. Включение параметров или характеристик в проектное поле следует обосновать. В некоторых случаях также полезно указать причины, по которым некоторые из параметров или характеристик не вошли в проектное поле. В подаваемых документах следует описать знания, полученные в результате исследований. Следует указать параметры процесса и характеристики материалов, которые не менялись на протяжении разработки. 2.4.2. Описание проектного поля при подаче документов Проектное поле можно описать с помощью диапазонов характеристик материалов или параметров процесса или через более сложные математические зависимости. Проектное поле можно определить как функцию, зависящую от времени (например, воздействия температуры и давления в ходе цикла лиофилизации), или как комбинацию таких переменных, как главные компоненты многопараметрической модели. Если проектное поле предназначено для операций разного масштаба, может быть использован соответствующий коэффициент пересчёта. В формировании проектного поля может помочь анализ уже накопленных данных. Независимо от того, как разрабатывается проектное поле, ожидается, что работа в его границах приведет к получению лекарственного средства, качество которого будет соответствовать установленному. Примеры возможных подходов для представления проектного поля приведены в приложении 2. 2.4.3. Проектное поле для отдельных операций Заявитель может решить создать независимое проектное поле для одной или нескольких отдельных операций или единое проектное поле, которое охватывает многочисленные операции. При том, что зачастую отдельное проектное поле для каждой операции разработать проще, проектное поле, которое охватывает весь процесс, может обеспечить больше гибкости по последовательности выполнения технологических операций. Например, если лекарственное средство разлагается в растворе перед лиофилизацией, проектное поле для управления степенью разложения (например, концентрацией, временем, температурой) может быть описано для каждой отдельной операции или же для всех операций суммарно. 2.4.4. Зависимость проектного поля от масштаба производства и оборудования Описывая проектное поле, заявителю следует обдумать, какой тип гибкости по последовательности выполнения технологических операций является желательным. Проектное поле может разрабатываться в любом масштабе. При этом заявителю следует обосновать соответствие проектного поля малого или опытного масштаба предлагаемому масштабу процесса, а также обсудить потенциальные риски, связанные с масштабированием. Если заявитель предлагает, чтобы проектное поле было применимо к нескольким разным масштабам, его следует описывать, исходя из актуальных параметров, не зависящих от масштаба. Например, если лекарственное средство чувствительно к сдвигу при перемешивании, проектное поле может включать в себя скорость сдвига, а не скорость перемешивания. Также как часть описания проектного поля могут быть включены безразмерные величины и/или модели для масштабирования. 2.4.5. Проектное поле в сравнении с доказанно приемлемыми диапазонами Комбинация доказанно приемлемых диапазонов (см. определение в Глоссарии) не составляет проектного поля. Однако, доказанно приемлемые диапазоны, основанные на однопараметрическом эксперименте, могут дать некоторые полезные знания о процессе. 2.4.6. Проектное поле и границы максимально допустимого отклонения Также полезно определить границы максимального отклонения параметров процесса или характеристик материалов, при превышении которых добиться соответствия актуальных показателей качества невозможно. Однако, определение таких границ или демонстрация режима работы в случае такой неудачи — не существенная часть создания самого проектного поля. 2.5. Стратегия контроля Стратегия контроля разрабатывается для того, чтобы последовательно гарантировать качество продукции. Элементы стратегии контроля, рассматриваемой в разделе Р.2 досье, должны описывать и обосновывать то, как вносят свой вклад в качество готовой продукции внутрипроизводственные меры контроля и меры контроля исходных материалов (лекарственной субстанции и вспомогательных веществ), промежуточных продуктов (материалов, находящихся в процессе производства), систем упаковки и укупорки и готовых лекарственных препаратов. Эти меры должны быть основаны на понимании лекарственного средства, его состава и процесса производства и должны, как минимум, распространяться на характеристики материалов и критические параметры процесса (см. определение в Глоссарии). Результатом комплексного подхода к фармацевтической разработке будет понимание продукции и процесса и определение источников вариабельности. Источники вариабельности, которые могут повлиять на качество лекарственного средства, следует определить, добиться надлежащего понимания этих источников, и впоследствии контролировать. Понимание источников вариабельности и их воздействия на следующие за появлением вариабельности операции или обработку, на находящиеся в процессе производства материалы и качество готового лекарственного средства может обеспечить возможность сдвинуть контроль на более ранние этапы процесса и свести к минимуму необходимость в испытаниях конечной продукции. Понимание процесса производства и продукции в сочетании с управлением рисками при обеспечении качества (см. руководство ICH Q9) поможет в контроле процесса, чтобы можно было гибко компенсировать вариабельность и раз за разом получать продукцию заявленного качества. Такое понимание процесса дает возможность использовать альтернативную производственную парадигму, при которой вариабельность исходных материалов можно ограничивать в меньшей степени. Вместо этого возможно разработать подстраиваемый этап процесса (этап, который будет адаптироваться к исходным материалам) с соответствующим контролем для гарантии постоянного получения продукции соответствующего качества. Улучшенное понимание рабочих характеристик продукции может оправдать применение альтернативных подходов к определению соответствия материала своим показателям качества. Использование таких альтернативных подходов может быть агрументом в пользу контроля качества для выпуска продукции в реальном времени вместо испытаний конечной продукции. Например, косвенным показателем растворения быстрорастворимых твердых лекарственнх форм с хорошо растворимыми лекарственными субстанциями может быть распадаемость. Испытание на однородность дозирования, выполненное в процессе производства (например, испытание на однородность дозирования по массе в сочетании с количественным определением с помощью спектроскопии в ближней области инфракрасного спектра), может дать возможность проводить испытания для выпуска продукции в реальном времени и обеспечить бόльшую надёжность качества по сравнению с традиционным испытанием конечной продукции с использованием фармакопейных стандартов оценки однородности дозирования по количественному определению. Испытания для выпуска продукции, проводимые в реальном времени, могут заменить испытания конечной продукции, но не заменяют этапы проверки и контроля качества, которые требуются для выпуска серии согласно GMP. Элементы стратегии контроля могут включать в себя, помимо прочего, следующее: • Контроль свойств исходного материала (например, лекарственной субстанции, вспомогательных веществ, материалов первичной упаковки), который основывается на понимании их воздействия на качество или степень сложности производства продукции; • Спецификации для лекарственного средства; • Меры контроля для отдельных операций, которые оказывают влияние на последующую обработку или качество продукции (например, влияние сушки на разложение, гранулометрического состава на растворение); • Технологические испытания или выпуск в реальном времени вместо испытаний конечной продукции (например, измерение и контроль критических показателей качества во время обработки); • Программа мониторинга (например, полное тестирование продукции через равномерные интервалы) для того, чтобы проверить многофакторные модели для прогнозирования. Стратегия контроля может включать в себя различные элементы. Например, один элемент может опираться на испытания конечной продукции, тогда как другой элемент может зависеть от испытаний для выпуска продукции, проводимых в реальном времени. Использование таких альтернативных подходов должно быть описано в подаваемой документации. Принятие принципов данного руководства может помочь с обоснованием альтернативных подходов к установлению показателей и критериев приемлемости в спецификации в соответствии с руководствами ICH Q6A и Q6B. Приложение 1. Отличающиеся подходы к фармацевтической разработке Данная таблица составлена, только чтобы проиллюстрировать некоторые возможные различия между тем, что можно было бы счесть минималистическим подходом и улучшенным подходом (с принципом «спланированного качества») к различным аспектам фармацевтической разработки и управления жизненным циклом продукции. Сравнения приведены, просто чтобы помочь понять диапазон возможных подходов к фармацевтической разработке. Не следует считать, что здесь охвачены все возможные подходы. Эта таблица не предназначается для определения единственного подхода, который компания может выбрать и применять. При улучшенном подходе не обязательно, что будет установлено проектное поле или что испытания для выпуска продукции будут проводиться в реальном времени. Практика, сложившаяся в фармацевтической промышленности, очень разнообразна, и обычно предполагает лавирование между представленными в таблице подходами. Аспект Минималистический подход Улучшенный подход (QbD) Фармацевтическая разработка в целом В основном эмпирический Исследования по разработке часто проводятся с одной переменной за один раз Систематический, соотносит механистическое понимание характеристик используемых материалов и параметров процесса с критическими показателями качества лекарственного препарата Многопараметрические эксперименты для понимания продукции и процесса Создание проектного поля Применение инструментов РАТ Процесс производства Постоянный Валидация в основном базируется на исходных полномасштабных сериях Фокус на воспроизводимости и оптимизации Регулируемый в рамках проектного поля Валидация на протяжении всего жизненного цикла и, в идеале, непрерывная поверка процесса производства Фокус на стратегии контроля и на робастности Использование статистических методов контроля процессов Меры конроля процесса Внутрипроизводственные испытания в основном для решений «соответствует / не соответствует» Используются и нструменты РАТ с опережающими и корректирующими мерами контроля Автономный режим (off-line) анализа Чтобы получить опору для постоянных попыток улучшения после регистрации, отслеживаются операции процесса и составляются тенденции для них Спецификации для продукции Основное средство контроля В основе данные о сериях, доступные на момент регистрации Часть общей стратегии контроля качества В основе желаемые рабочие характеристики продукции с необходимой подтверждающей информацией Стратегия контроля Качество лекарственного средства контролируется главным образом с помощью испытаний промежуточных продуктов и конечной продукции Качество лекарственного средства обеспечивается стратегией контроля, учитывающей риски и разработанной для понимаемой продукции и процесса ее производства Контроль качества сдвинут к началу процесса, есть возможность проводить испытания для выпуска продукции в режиме реального времени или сократить испытания конечной продукции Управление жизненным циклом продукции Реактивное (то есть, решение проблем и корректирующие действия) Предупреждающие действия Облегчено непрерывное улучшение и совершенствование продукции Приложение 2. Иллюстративные примеры А. Пример использования инструмента оценки рисков Например, группа экспертов различного профиля может сотрудничать с целью разработки диаграммы Исикавы («рыбьи кости»), определяющей переменные, которые потенциально могут оказать воздействие на желаемый показатель качества. После этого группа экспертов может классифицировать переменные, основываясь на вероятности такого влияния, его серьезности и способности его обнаружить, используя анализ видов и последствий неудач (РМЕА) или подобные инструменты, основанные на первоначальном знании и исходных экспериментальных данных. Затем, чтобы оценить воздействие переменных, получить лучшее понимание процесса и развить надлежащую стратегию контроля, могут использоваться дизайн экспериментов (DoE) или другие экспериментальные подходы. Диаграмма Исикавы Б. Пример описания взаимодействий На нижеприведённой иллюстрации показан результат взаимодействий (или их отсутствия) между тремя параметрами процесса на уровне продукта разложения Y. На картинке изображен ряд двумерных графиков, показывающих влияние взаимодействий этих трех параметров процесса гранулирования (начальное влагосодержание, температура, средний размер частиц) на этапе выcушивания гранулированного промежуточного продукта на продукт разложения Y. На присутствие или отсутствие взаимодействий указывают относительные наклоны линий или кривых в пределах графика. В этом примере взаимодействуют начальное содержание влаги и температура, но не средний размер частиц с начальным содержанием влаги или с температурой. *μm — мкм. В. Способы представления проектного поля Пример 1: Графики отклика для испытания на растворение показаны как график поверхности (рис.1а) и контурный график (рис.1b). Параметры 1 и 2 — факторы операции гранулирования, которые влияют на скорость растворения таблетки (например, это характеристика вспомогательного вещества, количество воды, размер гранул). Рис.1а: График отклика в виде поверхности для растворения как функции от двух параметров операции по гранулированию. Желательное растворение — выше 80 %. Рис.1b: Контурный график растворения из примера 1а. Рис.1с: Проектное поле для параметров гранулирования, определяемое нелинейной комбинацией их диапазонов, которое позволяет добиться удовлетворительного растворения (т.е. выше 80 %). Рис.1d: Проектное поле для параметров гранулирования, определяемое линейной комбинацией их диапазонов, которое позволяет добиться удовлетворительного растворения (т.е. выше 80 %). Здесь приведены два примера возможных проектных полей. На рис.1с проектное поле определено нелинейной комбинацией диапазонов параметров, которая позволяет добиться растворения, критического показателя качества. В этом примере проектное поле выражается через уравнение поверхности отклика, решенное на предельном удовлетворительном отклике (т.е. растворение выше 80 %). Допустимый диапазон для одного параметра зависит от значения другого. Например:  Если значение параметра 1 равно 46, то диапазон параметра 2 – от 0 до 1,5.  Если значение параметра 2 павно 0,8, то диапазон параметра 1 – от 43 до 54. Подход, показанный на рис. 1с, обеспечивает максимальный рабочий диапазон для получения желаемой скорости растворения. На рис. 1d проектное поле определяется меньшим диапазоном, основанным на линейной комбинации параметров.  Значение параметра 1 имеет диапазон от 44 до 53.  Значение параметра 2 имеет диапазон от 0 до 1,1. И хотя подход, показанный на рис. 1d, более ограничивающий, заявители могут предпочитать его благодаря легкости работы. В этом примере обсуждаются только два параметра, поэтому его легко представить графически. Когда параметров много, проектное поле может быть представлено для двух параметров, как на примере выше, с разными значениями (например, большим, средним и маленьким) в диапазоне третьего параметра, четвертого параметра и т. д. Или же проектное поле можно объяснить математически через уравнения, описывающие зависимость между параметрами для успешной работы. Пример 2. Проектное поле определяется по общей области диапазонов успешной работы для множества критических показателей качества. На рис. 2а и 2b показаны отношения двух критических показателей качества, например, истираемости и растворения таблетки, к двум параметрам процесса гранулирования. Параметры 1 и 2 — факторы операции гранулирования, которые влияют на скорость растворения таблетки (например, это характеристика вспомогательного вещества, количество воды, размер гранул). На рис.2с показано перекрывание этих областей и максимальных диапазонов предложенного проектного поля. Заявитель может решить использовать в качестве проектного поля всю область полностью или какую-то ее часть. Рис.2а: Контурный график растворения как функции от параметров 1 и 2. Рис.2b: Контурный график истираемости как функции от параметров 1 и 2. Рис. 2с: Предлагаемое проектное поле, состоящее из области, на которой перекрываются диапазоны для истираемости и растворения. Пример 3. Проектное поле для операции сушки, которая зависит от изменения температуры и/или давления с течением времени. Конечная точка для содержания влаги — 1-2 %. Операция в условиях превышения верхней границы проектного поля может вызвать образование чрезмерного количества примесей, а если работа ведется ниже нижней границы проектного поля, это может привести к чрезмерному истиранию частиц.