Инъекционные лекарственные формы и лекарственные формы для имплантации
ИНЪЕКЦИОННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ ИМПЛАНТАЦИИ (ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ) – ИСПЫТАНИЯ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА
ВВЕДЕНИЕ
КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Общие испытания
Специфические испытания
КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ОТДЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Растворы
Стерильные порошки для приготовления растворов
Суспензии
Липосомы
Стерильные порошки для приготовления суспензий
Эмульсии
Имплантаты
Стенты с лекарственным покрытием
ВВЕДЕНИЕ
Лекарственные формы для парентерального применения включают как инъекционные лекарственные формы, так и лекарственные формы для имплантации, которые вводят через кожу или другую внешнюю пограничную ткань или имплантируют в тело с целью целенаправленной доставки активной фармацевтической субстанции (субстанций) в кровеносные сосуды, органы, ткани или очаги поражения. Существуют инъекционные лекарственные формы с немедленным и замедленным высвобождением. Имплантируемые лекарственные формы имеют длительное действие и обеспечивают постоянное высвобождение активной фармацевтической субстанции (субстанций), часто в течение нескольких месяцев или лет. Для обеспечения системной доставки лекарственного средства они могут устанавливаться подкожно; для обеспечения адресной доставки они могут устанавливаться в определенный участок тела. Способы введения лекарственных форм для парентерального применения включают внутривенный, внутрижелудочковый, внутриартериальный, подкожный, внутримышечный, интратекальный, интрацистернальный и внутриглазной.
Лекарственные формы для парентерального применения включают растворы, суспензии, эмульсии, стерильные порошки для приготовления растворов и суспензий (включая липосомы), имплантаты (включая микрочастицы) и продукты, которые одновременно включают и лекарственное средство и медицинское изделие, например, стенты с лекарственным покрытием. Определения и описания данных лекарственных форм, а также краткая информация об их составе и процессе производства представлены в общей главе <1151> «Фармацевтические лекарственные формы». [Примечание: все ссылки на главы с номером 1000 и выше приводятся исключительно в информационных целях, т.е. для использования в качестве источника полезной информации. Выполнение требований данных глав не является обязательным, если нет другого явного указания.]
Данная глава включает три основных раздела: (1) общие испытания контроля качества, применимые к лекарственным формам для парентерального применения; (2) специфические испытания контроля качества, которые необходимо принимать во внимание в дополнение к общим испытаниям; и (3) испытания контроля качества, применимые к определенным лекарственным формам. В последнем разделе перечисляются испытания (общие и специфические) для определенных лекарственных форм.
Требования данной главы применимы (полностью или частично) при включении ссылки на нее в монографию на лекарственное средство (см. «Общие замечания», раздел 3.10 «Условия применения стандартов»).
Фармакопейное определение стерильных лекарственных средств для парентерального применения может быть неприменимо по отношению к некоторым биологическим лекарственным средствам ввиду их специфических свойств и требований к лицензированию (см. главу <1041> «Биологические лекарственные средства»). Однако некоторые биологические препараты, в названиях монографий на которые содержится словосочетание «для инъекций», должны отвечать требованиям главы <1> или ее отдельных частей, при наличии соответствующего указания в монографии на биологический препарат.
КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Общие испытания
Указанные ниже общие испытания применимы к лекарственным формам для парентерального применения.
ПОДЛИННОСТЬ
Испытания на подлинность описываются в разделе 5.40 «Общих замечаний и требований».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Для определения дозировки, т.е. содержания действующего вещества в лекарственной форме, следует проводить специфическое и характеризующее стабильность испытание. Если обосновано применение неспецифического анализа, необходимо использовать другие дополнительные аналитические процедуры, чтобы обеспечить специфичность испытания. Если результаты неспецифического количественного анализа искажаются под влиянием вспомогательного вещества, то необходимо использовать специфическую методику анализа.
ПРИМЕСИ
Испытания на примеси описываются в разделе 5.60 «Общих замечаний и требований».
ПОСТОРОННИЕ И МЕХАНИЧЕСКИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ
Лекарственные средства, предназначенные для парентерального применения, должны изготавливаться способом, исключающим попадание в них механических включений, соответствующих определениям, приведенным в главах <788> «Частицы, невидимые невооруженным взглядом, в терапевтических белках для инъекций», <787> «Механические включения в лекарственных формах для инъекций» или <789> «Механические включения в офтальмологических растворах», а также других посторонних включений, которые могут встречаться в той или иной лекарственной форме. Каждый контейнер, содержащий готовую лекарственную форму препарата для парентерального применения, следует, по мере возможности, проверять на наличие видимых посторонних и механических включений (в дальнейшем именуемых частицами, видимыми невооруженным взглядом). Процесс проверки должен быть разработан и квалифицирован таким образом, чтобы обеспечивать отсутствие частиц, видимых невооруженным взглядом (соответствующих определению, приведенному в главе <790> «Частицы, видимые невооруженным взглядом, в лекарственных средствах для инъекций»), во всех партиях всех препаратов для парентерального применения. Квалификация процесса проверки должна проводиться с учетом частиц, видимых невооруженным взглядом, а также частиц, чье потенциальное присутствие в препарате может быть связано с процессом производства или фасовки. Контейнеры с препаратами, в которых наблюдаются частицы, видимые невооруженным взглядом, бракуются. Проверка на наличие частиц, видимых невооруженным взглядом, может проводиться во время проверки на наличие других дефектов, например, трещин или других повреждений контейнеров или укупорочных средств, или во время проверки внешнего вида лиофилизированного препарата.
Если особенности препарата или системы упаковки/укупорки накладывают ограничения на проверку содержимого контейнера, то проверка всей партии должна быть дополнена проверкой образца партии, т.е. образца до его восстановления (например, сухого) или образца, извлеченного из контейнера (например, контейнера темного стекла).
Инфузионные лекарственные формы больших объемов, предназначенные для однократного введения, инъекционные лекарственные формы малых объемов, а также лекарственные препараты, предназначенные для экстемпорального изготовления инъекционных/инфузионных растворов, в многодозовых упаковках подвергаются проверке при помощи счетно-фотометрического или микроскопического метода с учетом пределов, установленных в главе <788> для частиц, невидимых невооруженным взглядом, если в главе или монографии не указано иное. Лекарственные формы, которые отпускаются в контейнерах как большого, так и малого объема, должны отвечать требованиям, предъявляемым к инъекционным лекарственным формам малых объемов, если указанное на этикетке контейнера содержание составляет 100 мл или менее. Если же указанное на этикетке содержание составляет более 100 мл, то препарат должен отвечать требованиям, предъявляемым к инфузионным лекарственным формам больших объемов, предназначенным для однократного введения.
СТЕРИЛЬНОСТЬ
Стерильность всех лекарственных форм для парентерального применения должна подтверждаться с использованием методов, описанных в главе <71>, или одобренного альтернативного метода.
БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ЭНДОТОКСИНЫ
Все лекарственные формы для парентерального применения должны изготавливаться таким способом, который позволяет ограничить содержание бактериальных эндотоксинов, соответствующих определению, приведенному в главе <85> «Испытание на бактериальные эндотоксины» или главе <151> «Испытание на пирогенность».
ИЗВЛЕКАЕМЫЙ ОБЪЕМ
При необходимости, следует определять извлекаемый объем (см. <697> «Извлекаемый объем инъекционных лекарственных форм»).
СИСТЕМЫ УПАКОВКИ
Следует избегать физического или химического взаимодействия системы упаковки с лекарственной формой, способного привести к изменению активности, качества или чистоты препарата, которое выходило бы за рамки официальных или утвержденных требований. Система упаковки должна отвечать требованиям глав и разделов: <381> «Эластомерные укупорочные средства для инъекционных лекарственных форм», <659> «Требования к упаковке и условиям хранения», <660> «Контейнеры, стеклянные», <661> «Пластиковые системы упаковки и материалы, используемые в их производстве», <661.1> «Используемый в производстве пластик» и <661.2> «Пластиковые системы упаковки для фармацевтической продукции». Информация о тестировании систем упаковки представлена в главах <1663> «Оценка экстрагируемых веществ, связанных с системами упаковки/доставки лекарственных средств» и <1664> «Оценка выщелачиваемых веществ, связанных с системами упаковки/доставки лекарственных средств».
ЦЕЛОСТНОСТЬ СИСТЕМЫ УПАКОВКИ/УКУПОРКИ
Система упаковки должна быть закрыта или запаяна таким образом, чтобы предотвращать контаминацию или потерю содержимого. При валидации целостности контейнера необходимо продемонстрировать отсутствие микробной контаминации или увеличения/уменьшения любого химического или физического параметра, необходимого для обеспечения защиты лекарственной формы (см. <1207> «Оценка целостности упаковки – стерильные препараты», <1207.1> «Тестирование целостности упаковки в течение жизненного цикла препарата – выбор и валидация метода испытания», <1207.2> «Методы контроля герметичности упаковки» и <1207.3> «Методы контроля качества укупорочного средства».
МАРКИРОВКА
Все лекарственные формы для парентерального применения должны отвечать требования к маркировке, указанным в главе <7> «Маркировка».
Специфические испытания
В дополнение к общим испытаниям, перечисленным выше, могут понадобиться следующие специфические испытания, в зависимости от лекарственной формы.
ОДНОРОДНОСТЬ ЕДИНИЦ ДОЗИРОВАНИЯ
Это испытание применимо к лекарственным формам для парентерального применения в однодозовой упаковке. Оно включает оценку как массы лекарственной формы, так и содержания активной фармацевтической субстанции в лекарственной форме (см. <7> «Однородность единиц дозирования»).
РАСТВОРИТЕЛИ И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА
Помимо растворителей, перечисленных ниже, существуют и другие растворители, используемые для приготовления как водных, так и неводных растворов. Все растворители должны быть пригодны для использования по назначению и не должны оказывать влияния на качество лекарственного средства.
Растворители для приготовления водных растворов. Растворители для приготовления водных растворов должны отвечать требованиям глав <151> или <85>, в зависимости от того, какая из них указана в монографии. Как правило, в качестве растворителя используется вода для инъекций. Для получения изотонического раствора в растворитель можно добавить натрия хлорид или декстрозу, кроме того, воду для инъекций можно полностью или частично заменить на натрия хлорид для инъекций или раствор Рингера для инъекций.
Растворители для приготовления неводных растворов. К растворителям для приготовления неводных растворов относятся нелетучие масла. Используемые в качестве растворителей нелетучие масла имеют растительное происхождение и не имеют запаха. Они должны отвечать требованиям испытания на твердые парафины, описанного в монографии на минеральное масло, при температуре охлаждающей бани, равной 10 °С.
Растворители для приготовления неводных растворов также должны отвечать требованиям следующих испытаний, описанных в соответствующих главах:
Допускается использование синтетических моно- и диглицеридов жирных кислот, если они имеют жидкую консистенцию, остаются прозрачными при охлаждении до 10 °С и имеют йодное число не более 140.
Вспомогательные вещества: в состав лекарственных форм могут быть добавлены вспомогательные вещества для повышения их стабильности или полезности, если их использование не запрещено в монографии. Добавление красителей исключительно в целях придания цвета готовой лекарственной форме запрещается (см. раздел 5.20 «Общих замечаний и требований» и главу <51> «Определение эффективности антимикробных консервантов»).
Следует с особой осторожностью подходить к выбору и использованию вспомогательных веществ, чей объем превышает 5 мл. При отсутствии особых указаний количество используемых вспомогательных веществ не должно превышать следующих концентраций:
АНТИМИКРОБНЫЕ КОНСЕРВАНТЫ
Антимикробные консерванты необходимо добавлять в многодозовые лекарственные формы для парентерального применения, за исключением случаев, когда: (1) это запрещается требованиями монографии; (2) субстанция содержит радионуклид, чей физический период полураспада составляет менее 24 ч., или (3) само действующее вещество обладает антимикробной активностью. Субстанции должны отвечать требованиям глав <51> и <341> «Антимикробные консерванты – содержание».
СОДЕРЖАНИЕ ВОДЫ
При необходимости, следует определять содержание воды в лиофилизированных препаратах (см. главу <921>).
СОДЕРЖАНИЕ АЛЮМИНИЯ
Информация о специфических требованиях к маркировке, связанных с содержанием в лекарственной форме алюминия, представлена в разделе «Алюминий в инъекционных лекарственных формах, выпускаемых в контейнерах большого и малого объема, и лекарственных препаратах, предназначенных для экстемпорального изготовления инъекционных/инфузионных растворов, выпускаемых в многодозовых упаковках, используемых для парентерального питания» главы <7> «Маркировка».
ПОЛНОТА РАСТВОРЕНИЯ И ПРОЗРАЧНОСТЬ РАСТВОРОВ
Для подтверждения пригодности растворов, восстанавливаемых перед применением, выполняют следующие испытания. Готовят раствор согласно указаниям в маркировке, предоставляемой производителем:
В восстановленном растворе должны отсутствовать посторонние включения, заметные при визуальном осмотре (см. главу <790>).
КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ОТДЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Ниже указаны испытания контроля качества, применимые к определенным лекарственным формам. Названия глав, в которых рассматриваются упоминаемые ниже испытания, представлены в разделах «Общие испытания» и «Специфические испытания».
Растворы
Раствор представляет собой прозрачную однородную жидкую лекарственную форму, содержащую одно или несколько химических веществ (например, действующих или вспомогательных веществ), растворенных в растворителе (водном или неводном) или в смеси взаимно смешивающихся растворителей. Растворы, предназначенные для парентерального применения (например, для инъекций или орошения), должны быть стерильными и биосовместимыми с предполагаемым местом введения. Поэтому необходимо учитывать такие параметры, как тоничность, рН, пирогенность, посторонние (инородные) включения, физико-химическую совместимость и некоторые другие.
При отсутствии других указаний, для растворов для инъекций выполняют следующие испытания:
Стерильные порошки для приготовления растворов
Стерильные порошки для приготовления растворов (также называемые стерильными порошками для приготовления инъекционных лекарственных форм) представляют собой лекарственную форму из отдельных сухих частиц, содержащих действующие вещества и другие ингредиенты, позволяющую обеспечить химическую и физическую стабильность ингредиентов после помещения в окончательную упаковку. Для упрощения получения готового препарата необходимого объема к порошку может прилагаться стерильный разбавитель в одной упаковке или в комплектах упаковки.
Стерильная лекарственная форма для инъекций может иметь разный вид: лиофилизированный порошок для приготовления раствора, измельченное твердое вещество для приготовления раствора или высушенное твердое вещество для приготовления раствора, в результате растворения которого получают вязкие жидкости.
В описание лекарственной формы следует включать раздел, посвященный легкости диспергирования и растворения. Лекарственная форма представляет собой гомогенное твердое вещество, легко восстанавливаемое до готовой формы при помощи определенного разбавителя и диспергируемое посредством аккуратного перемешивания.
При отсутствии других указаний, для стерильных порошков для приготовления инъекционных лекарственных форм выполняют следующие испытания:
К восстановленным растворам применимы следующие требования:
К сухому материалу применимы следующие требования:
Суспензии
Суспензии для парентерального применения это жидкие лекарственные формы, которые включают твердые вещества, распределенные в однородной дисперсионной среде. Суспензии, предназначенные для парентерального применения, должны быть стерильными и совместимыми с предполагаемым местом введения. Должны быть учтены такие параметры, как рН и пирогенность, и определены соответствующие пределы значений. Оценка физической стабильности суспензий для парентерального применения должна включать испытания, подтверждающие, что диапазон размеров взвешенных частиц не изменяется со временем, и что твердые вещества в составе лекарственной формы могут легко ресуспендироваться для получения однородного материала.
При отсутствии других указаний, для суспензий для приготовления инъекционных лекарственных форм выполняют следующие испытания:
Липосомы
Липосомы являются уникальными лекарственными средствами с уникальными свойствами, которые могут быть представлены в форме растворов или суспензий. Липосомы представляют собой водные дисперсии амфифильных липидов, и плохо растворяются в воде. Структура липосомы представляет собой двухслойную мембрану с внутренним отсеком, содержащим воду, и поэтому их еще называют пузырьками, покрытыми двухслойной липидной оболочкой (липидными везикулами). Липосомы могут иметь один липидный бислой (моноламеллярные везикулы) или несколько липидных бислоев (мультиламеллярные везикулы). Амфифильные липиды включают гидрофильную группу («голову») на границе бислоя с водой, присоединенную к гидрофобной группе, которая формирует внутреннюю часть бислоя путем связывания с гидрофобной группой липидов с противоположной стороны бислоя. Физические свойства липосомы и ее бислоя могут широко варьироваться и зависят от липидного состава, состава водной фазы, а также температуры относительно точек фазового перехода ацильных цепей. Ввиду наличия внутреннего отсека с водой, простым испытанием на наличие липосом в липидной дисперсии является определение наличия инкапсулированной водной фазы
Лекарственное средство на основе липосом состоит из действующего вещества, липосомных компонентов и не активных, но крайне необходимых ингредиентов, например, водной дисперсионной среды (за исключением препаратов в лиофилизированной форме).
Стерильные порошки для приготовления суспензий
Стерильные порошки для приготовления суспензий представляют собой лекарственную форму из отдельных сухих частиц, содержащих действующие вещества и другие ингредиенты, позволяющую обеспечить химическую и физическую стабильность ингредиентов после помещения в окончательную упаковку. Для упрощения получения готового препарата необходимого объема к порошку может прилагаться стерильный разбавитель в одной упаковке или в комплектах упаковки.
Стерильная лекарственная форма для инъекций может иметь разный вид: лиофилизированный порошок для приготовления суспензии, измельченное твердое вещество для приготовления суспензии и микрочастицы, которые сохраняют свою целостность и применяются как стерильная суспензия. В описание лекарственной формы следует включать раздел, посвященный легкости диспергирования и получения готовой формы. Лекарственная форма представляет собой гомогенное твердое вещество, легко восстанавливаемое до готовой формы при помощи определенного разбавителя и диспергируемое посредством аккуратного перемешивания.
При отсутствии других указаний, для стерильных порошков для приготовления инъекционных лекарственных форм выполняют следующие испытания:
Микрочастицы. Некоторые микрочастицы поставляются как стерильные порошки, которые используют для получения суспензии непосредственно перед применением. Большинство препаратов на основе микрочастиц предназначены для получения суспензий для инъекций. Требования к испытаниям качества указаны в разделе, посвященном имплантатам.
Эмульсии
Эмульсии для парентерального применения это жидкие лекарственные формы, включающие действующие вещества, растворенные или диспергированные в подходящей эмульсионной среде. Эмульсии, содержащие действующее вещество, как правило, бывают двух типов: «масло в воде» или «вода в масле».
Как правило, эмульсии представляют собой белые, мутные, однородные жидкие лекарственные формы, содержащие одно или несколько химических веществ (например, действующие и вспомогательные вещества), растворенных в растворителе (водном или неводном) или в смеси взаимно смешивающихся растворителей. Эмульсии, предназначенные для внутривенного введения, должны быть стерильными и совместимыми с предполагаемым местом введения.
При отсутствии других указаний, для эмульсий для инъекций выполняют следующие испытания:
Имплантаты
Имплантаты, обеспечивающие замедленное высвобождение действующего вещества, состоят из матрицы действующего вещества и полимерного вспомогательного вещества, которое может иметь внешнюю мембрану, контролирующую скорость высвобождения. Полимерное вспомогательное вещество должно быть биосовместимым, но не обязательно должно быть биорассасывающимся. Некоторые имплантаты изготавливают из металлов, применяемых в медицине, а внутрь имплантата помещают осмотический насос, который обеспечивает замедленное высвобождение действующего вещества. Имплантаты должны быть стерильными и, как правило, изготавливаются в форме цилиндра, хотя могут иметь и другие формы. Растворители, используемые для растворения лекарственного состава, могут приводить к стерилизации, поэтому используется внутреннее испытание на стерильность, чтобы продемонстрировать, что подготовка образца не приводит к стерилизации испытуемого образца.
Имплантаты цилиндрической формы, предназначенные для системной доставки действующего вещества, как правило, поставляются вместе с устройством для подкожного или местного, например, внутриглазного введения.
При отсутствии других указаний, для имплантатов выполняют следующие испытания:
Гели, образующиеся в месте введения (in situ)
Стерильные гели, образующиеся in situ это жидкие лекарственные формы, предназначенные для инъекционного введения в определенные терапевтические мишени. Как правило, они представляют собой полимеры в органических растворителях, и после введения растворители мигрируют из места введения, оставляя только гелеобразное вещество. Лекарственные формы могут вводиться в исходном виде, после разведения, после формирования in situ или после инициирования химического взаимодействия, приводящего к получению готовой лекарственной формы.
При отсутствии других указаний, для гелей, образующихся in situ, выполняют следующие испытания:
Микрочастицы
Инъекционные рассасывающиеся микрочастицы, обеспечивающие замедленное высвобождение действующего вещества, варьируются от 20 до 100 мкм в диаметре. Они представляют собой действующие вещества, заключенные в биосовместимые, биорассасывающиеся вспомогательные полимерные вещества, например, полиэфиры. Микрочастицы выпускаются в виде стерильного порошка в ампулах или шприцах.
Непосредственно перед внутримышечным или подкожным введением порошок микрочастиц суспендируют в водной среде (разбавителе). Разбавитель обычно включает воду для инъекций, поверхностно-активное вещество и загуститель, а также может включать добавку для коррекции осмоляльности, например, сахар в сочетании с добавкой для контроля рН, например, кислотой, или без подобной добавки. Разбавитель должен быть стерильным и должен подвергаться испытаниям, предусмотренным для растворов для парентерального применения.
При отсутствии других указаний, для инъекционных микрочастиц выполняют следующие испытания:
Стенты с лекарственным покрытием
Стенты с лекарственным покрытием представляют собой миниатюрные металлические или полимерные устройства, используемые для удержания артерии открытой после медицинского вмешательства; действующее вещество наносится на внутреннюю или внешнюю поверхность стента. Для стентов с лекарственным покрытием, как правило, проводят два типа испытаний: (1) функциональные испытания, для которых, как правило, используют международные методы, утвержденные Американским обществом по испытанию материалов (ASTM), не относящиеся к сфере действия настоящей главы, и (2) аналитические испытания.
При отсутствии других указаний, для стентов с лекарственным покрытием выполняют следующие испытания: