Испытания стабильности биотехнологических/биологических препаратов

Подробнее
Текстовая версия:

ИСПЫТАНИЯ СТАБИЛЬНОСТИ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ/БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ1

ВВЕДЕНИЕ (1)

Рекомендации в трехстороннем гармонизированном руководстве ICH «Испытания стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов» (издано ICH 27 октября 1993 г.) распространяются на биотехнологические/биологические препараты в целом. Однако такие препараты обладают отличительными характеристиками, которые следует учитывать в любой надлежащим образом сформулированной программе испытаний, разработанной для подтверждения стабильности в течение планируемого срока хранения. Сохранение молекулярной конформации и, как следствие, биологической активности таких препаратов, обычно содержащих в качестве активных компонентов белки и/или полипептиды, зависит от силы нековалентных, а также ковалентных связей. Эти препараты особенно чувствительны к факторам окружающей среды, таким как колебания температуры, окисление, свет, ионный состав, сдвиг. Обычно, чтобы обеспечить сохранение биологической активности и избежать разложения, необходимы строгие требования к условиям хранения.

Для оценки стабильности могут потребоваться сложные аналитические методики. В соответствующих случаях рекомендуется применять в опорных исследованиях стабильности методы количественного определения биологической активности. Соответствующие физико-химические, биохимические и иммунохимические методы для анализа молекулярной субстанции и количественного определения продуктов разложения также должны быть частью программы изучения стабильности всегда, когда чистота и молекулярные характеристики препарата дают возможность применить эти методы.

Учитывая вышесказанное, заявитель должен подготовить соответствующие требованиям данные, подтверждающие стабильность биотехнологического/биологического препарата, и принять во внимание множество условий окружающей среды, которые могут повлиять на специфическую активность препарата, его чистоту и качество. Первичные данные в поддержку требуемого срока хранения фармацевтической субстанции или лекарственного препарата следует основывать на долгосрочном, протекающем в реальном времени и условиях изучении стабильности. Поэтому разработка соответствующей программы долгосрочных испытаний стабильности становится решающим фактором для успеха разработки препарата, который будет введен в обращение. Цель этого документа — сориентировать заявителей относительно типа исследований стабильности, которые необходимо проводить в поддержку заявок на получение регистрационного удостоверения. При этом в процессе проверки и оценки заявки начальные данные о стабильности могут постоянно корректироваться в соответствии с новой информацией.

Сфера применения приложения (2)

Рекомендации в этом приложении к руководству «Испытания стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов» применяются к подробно охарактеризованным белкам и полипептидам, их производным и препаратам, компонентами которых они являются и которые выделены из тканей, физиологических жидкостей или культур клеток или получены с использованием технологии рекомбинантной дезоксирибонуклиновой кислоты (рДНК). Таким образом, документ охватывает получение и подачу данных о стабильности таких препаратов, как цитокины (интерфероны, интерлейкины, колониестимулирующие факторы, факторы некроза опухолей), эритропоэтины, активаторы плазминогена, (белковая) фракция плазмы крови, гормоны и факторы роста, инсулины, моноклональные антитела и вакцины, состоящие из подробно охарактеризованных белков или полипептидов. Кроме того, рекомендации, которые даются в следующих разделах, могут, после консультации с соответствующими регулирующими органами, применяться к другим типам препаратов, таким как традиционные вакцины. Документ не затрагивает антибиотики, аллергенные экстракты, гепарины, витамины, цельную кровь или компоненты клеток крови.

ТЕРМИНОЛОГИЯ (3)

С толкованием основных терминов, используемых в этом приложении, можно ознакомиться в глоссарии к руководству «Испытания стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов». Однако, поскольку производители биотехнологических/биологических препаратов иногда используют и традиционную терминологию, традиционные термины приведены в скобках в помощь читателю. Также в документ добавлен дополнительный глоссарий, в котором объясняются определенные термины, употребляемые при производстве биотехнологических/биологических препаратов.

ОТБОР ПАРТИЙ (4)

Активная фармацевтическая субстанция (материал в нефасованном виде) (4.1)

Если материал в нефасованном виде предстоит хранить, когда он уже изготовлен, но еще не вошел в состав лекарственной формы и не прошел все этапы производства, следует предоставить данные о стабильности не менее трех серий, изготовление и хранение которых показательно для производства промышленного масштаба. Если требуется хранить субстанцию более 6 месяцев, при подаче документов следует указывать данные о стабильности на протяжении минимум 6 месяцев. Минимальное количество данных о стабильности активных фармацевтических субстанций со сроком хранения меньше 6 месяцев на начальной стадии подачи документов должно определяться в зависимости от конкретного случая. К моменту подачи досье в регуляторные органы можно подготовить данные по опытно-промышленным сериям фармацевтической субстанции, при производстве которых ферментация и очистка проводились с меньшим объемом вещества, и принять на себя обязательство после регистрации включить первые три серии промышленного масштаба в программу долгосрочных испытаний стабильности.

Качество серий фармацевтической субстанции, вошедших в программу изучения стабильности, должно отражать качество материала, используемого в доклинических и клинических исследованиях, и материала, который будет производиться в промышленном масштабе. Кроме того, получаемую в опытно-промышленном масштабе фармацевтическую субстанцию (материал в нефасованном виде) следует изготавливать с помощью такого процесса и хранить в таких условиях, которые показательны для полномасштабного производства. Фармацевтическую субстанцию, включенную в программу изучения стабильности, следует хранить в упаковках, которые должным образом отражают реальную упаковку, используемую при производстве. Для испытания стабильности лекарственного вещества может применяться упаковка меньшего размера, при условии, что она изготовлена из того же материала и оснащена такой же системой укупорки, что и предназначенная для использования в процессе производства.

Промежуточные продукты (4.2)

Во время производства биотехнологических/биологических препаратов, качество и контроль определенных промежуточных продуктов может иметь критическое значение для производства готового лекарственного препарата. В целом, производителю следует идентифицировать промежуточные продукты, накопить собственные данные и очертить границы процесса, что обеспечит стабильность промежуточных продуктов, не выходящих за рамки разрабатываемого процесса. Несмотря на то, что разрешается использовать данные для опытно-промышленного масштаба, производителю следует установить пригодность таких данных, используя полномасштабный процесс.

Лекарственный препарат (препарат в конечной упаковке) (4.3)

Следует предоставить информацию о стабильности не менее трех серий препарата в конечной упаковке, отражающей характеристики упаковки, которая будет использоваться при полномасштабном производстве. Рекомендуется, чтобы серии препарата в конечной упаковке, предназначенные для программы испытаний стабильности, были, по возможности, изготовлены из различных серий материала в нефасованной форме. Если требуется хранить лекарственный препарат более 6 месяцев, при подаче документов следует указывать данные минимум за 6 месяцев. Минимальное количество данных о стабильности лекарственных препаратов со сроком хранения меньше 6 месяцев, представляемое для рассмотрения на начальной стадии подачи документов, должно определяться в зависимости от конкретного случая. Дату истечения срока годности следует присваивать препарату, опираясь на фактические данные, поданные в поддержку заявки. Поскольку сроки хранения основываются на данных исследований в реальном времени / при реальной температуре, поданных на проверку, в процессе проверки и оценки следует постоянно обновлять исходные данные о стабильности. Качество препарата в конечной упаковке, включенного в исследования стабильности, должно отражать качество материала, который использовался в доклинических и клинических исследованиях. К моменту подачи досье в регуляторные органы можно подготовить данные по опытно-промышленным сериям лекарственного препарата и принять обязательство после регистрации включить первые три серии промышленного масштаба в программу долгосрочных испытаний стабильности. Если для установления срока хранения поданы данные о сериях опытно-промышленного масштаба, а препарат, произведенный в промышленном масштабе, не отвечает спецификации на долгосрочную стабильность при хранении в течение установленного срока или не показателен для препарата, который применялся в доклинических и клинических исследованиях, заявителю следует уведомить об этом соответствующие регуляторные органы, чтобы разработать подходящую стратегию дальнейших действий.

Отбор образцов (4.4)

Если один препарат реализуется сериями, которые отличаются по объему содержимого упаковки (например, по 1, 2 или 10 мл), дозировке (например, 10, 20 и 50 ЕД) или массе (например, 1, 2 или 5 мг), образцы для включения в программу оценки стабильности могут отбираться на основе матричного метода и (или) метода крайних вариантов (брекетинг).

Матричный метод — статистический дизайн изучения стабильности, при котором в разные моменты времени исследуются различные количества образцов. Его допускается использовать лишь в том случае, если представлена соответствующая документация, подтверждающая, что стабильность испытуемых образцов отражает стабильность всех образов. Следует определить, как различаются образцы одного и того же лекарственного препарата, например, рассмотрев образцы из различных серий, с разным содержанием действующего вещества, с укупоркой разных размеров и, возможно, в разных системах упаковки (укупорки). Если невозможно подтвердить, что в одинаковых условиях хранения препараты ведут себя похоже, не следует применять матричный метод к образцам, различия между которыми могут повлиять на стабильность, например, если это содержание действующего вещества и система упаковки (укупорки).

Если препарат с одинаковым количеством действующего вещества в упаковках с одинаковой системой укупорки представлен в трех и более разных объемах, производитель может выбрать для программы испытаний стабильности только упаковки наименьшего и наибольшего объема, то есть использовать метод крайних вариантов. Дизайн протокола с применением метода крайних вариантов предполагает, что стабильность крайних вариантов отражает стабильность промежуточных. В определенных случаях могут понадобиться данные, доказывающие, что все образцы должным образом представлены полученными для крайних вариантов данными.

ПЕРЕЧЕНЬ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СТАБИЛЬНОСТИ (5)

В целом, не существует одного единственного испытания, указывающего на стабильность, или параметра, по которому можно судить о характеристиках стабильности биотехнологического/биологического средства. Поэтому производителю следует разработать перечень показателей стабильности, который станет гарантией обнаружения изменений подлинности, чистоты и активности препарата.

К моменту подачи документов заявителям следует провести валидацию методик, с помощью которых составляется перечень показателей стабильности, и предоставить на рассмотрение данные об этом. Определение испытаний, которые следует проводить, будет проходить в зависимости от свойств препарата. Описанный ниже перечень не является исчерпывающим, но он отражает характеристики препарата, которые, как правило, необходимо документировать в целях надлежащего подтверждения стабильности.

Протокол (5.1)

В поддержку предлагаемых условий и сроков хранения следует включать в досье, сопровождающее заявку на получение регистрационного удостоверения, подробный протокол оценки стабильности как активной фармацевтической субстанции, так и лекарственного препарата. В этом протоколе следует указывать всю необходимую информацию, подтверждающую стабильность биотехнологического/биологического препарата в течение предложенного срока годности, в том числе, например, должным образом составленные спецификации и периодичность проведения испытаний. Статистические методы, которые следует применять при подготовке документации, описаны в трехстороннем руководстве по стабильности.

Специфическая активность (5.2)

Если планируемое применение препарата связано с поддающейся обнаружению и измерению биологической активностью, испытание на специфическую активность следует проводить как часть изучения стабильности. Применительно к испытаниям стабильности препаратов, описанных в этом руководстве, под специфической активностью понимается способность оказывать планируемое действие, характерная препарату после определенных манипуляций или изначально. Специфическая активность основывается на измерении некоторой характеристики препарата и определяется подходящим количественным методом in vivo или in vitro. В большинстве случаев результаты измерения специфической активности биотехнологических/биологических препаратов в различных лабораториях можно достоверно сопоставить, только если они выражены по сравнению с активностью надлежащего материала сравнения. С этой целью следует использовать при количественном определении стандартный материал, напрямую или косвенно калиброванный по соответствующему государственному или международному стандартному материалу.

Испытания на специфическую активность следует проводить через соответствующие интервалы, указанные в протоколе изучения стабильности, а результаты представлять в единицах биологической активности, калиброванных, по возможности, по государственному или международному стандартному образцу. Если государственных или международных стандартных образцов не существует, результаты количественного определения допускается выражать в самостоятельно разработанных единицах с использованием материала сравнения с изученными характеристиками.

Специфическая активность некоторых биотехнологических/биологических препаратов зависит от конъюгации активных фармацевтической субстанции с другим соединением или от связывания с адъювантом. Диссоциацию активного ингредиента(ов) от носителя, используемого в составе конъюгатов или адъювантов, следует изучать в реальном времени/при реальной температуре (в том числе в условиях транспортировки). Оценка стабильности таких препаратов может быть затруднена, поскольку иногда для определения биологической активности и физико-химических характеристик испытания in vitro нецелесообразны или дают неточные результаты. Чтобы компенсировать недостатки испытаний in vitro, необходимо разработать надлежащие стратегии (например, испытание промежуточного продукта до конъюгации/связывания, оценка высвобождения активной фармацевтической субстанции из связи с другим соединением, количественные определения in vivo) или использовать подходящее испытание с суррогатными данными.

Чистота и изучение молекулярных характеристик (5.3)

Применительно к испытаниям стабильности препаратов, описанных в этом руководстве, чистота — понятие относительное. Ввиду влияния гликозилирования, дезамидирования или гетерогенности, вызванной другими причинами, установить абсолютную чистоту биотехнологического/биологического препарата крайне сложно. Поэтому чистоту биотехнологического/биологического препарата обычно рекомендуется оценивать не одним методом, а несколькими; при этом полученное значение чистоты зависит от выбранного метода. В целях проверки стабильности при испытании на чистоту следует сконцентрироваться на методах обнаружения продуктов разложения.

Степень чистоты, а также количества продуктов разложения по отдельности и вместе, вычисленные для биотехнологического/биологического препарата, включенного в исследования стабильности, следует, по возможности, включать в отчетность и фиксировать в документах. Допустимые пределы разложения следует устанавливать, исходя из аналитического профиля серий активной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, используемых в доклинических и клинических исследованиях.

С помощью соответствующих физико-химических, биохимических и иммунохимических методов анализа следует всесторонне охарактеризовать активную фармацевтическую субстанцию и/или лекарственный препарат (например, молекулярную массу, заряд, гидрофобность), а также точно установить изменения, характерные для разложения, которое является результатом дезамидирования, окисления, сульфоксилирования, агрегации или фрагментации при хранении. Примеры таких методов: электрофорез (электрофорез в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (ДСН-ПААГ), иммуноэлектрофорез, вестерн-блоттинг, изоэлектрическое фокусирование), хроматография с высокой разрешающей способностью (например, обращенно-фазовая, гель-фильтрационная, ионообменная, аффинная хроматография) и пептидное картирование.

Если по результатам долгосрочного изучения стабильности, испытания методом «ускоренного старения» и/или стресс-исследования обнаруживаются значимые качественные или количественные изменения, свидетельствующие об образовании продукта разложения, следует проанализировать потенциальные факторы риска и оценить необходимость определения характеристик и количества продуктов разложения в рамках программы изучения стабильности при длительном хранении. Следует предложить и обосновать допустимые пределы для продуктов разложения, учитывая, сколько их наблюдается в материале, используемом в доклинических и клинических исследованиях.

Заявителю следует предложить и обосновать альтернативные испытания для субстанций, которые не могут быть надлежащим образом охарактеризованы, или препаратов, чистоту которых невозможно точно определить с помощью обычно применяемых аналитических методов.

Другие характеристики препарата (5.4)

Рекомендуется отслеживать и включать в отчетность следующие характеристики лекарственного препарата в конечной упаковке, хотя они и не обязательно относятся исключительно к биотехнологическим/биологическим препаратам: внешний вид (цвет и мутность для растворов (суспензий); цвет, степень измельчения и время растворения для порошков), видимые включения в растворах или после восстановления порошков и лиофилизированных таблеток, pH и влажность порошков и лиофилизированных препаратов.

По крайней мере в начале и в конце предлагаемого срока хранения следует провести испытания на стерильность или альтернативные испытания (например, испытание целостности системы упаковки(укупорки)).

В течение срока годности лекарственного препарата добавки (например, стабилизаторы, консерванты) и другие вспомогательные вещества могут разлагаться. Если во время предварительного изучения стабильности наблюдаются признаки того, что какая-то реакция с такими материалами или их разложение отрицательно сказываются на качестве препарата, может потребоваться контроль этих веществ в рамках программы изучения стабильности.

Система упаковки(укупорки) может отрицательно воздействовать на препарат, поэтому ее следует тщательно оценивать (см. ниже).

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ (6)

Температура (6.1)

Поскольку большинство готовых биотехнологических/биологических лекарственных препаратов подлежит хранению при строго заданной температуре, при подборе условий хранения для исследований стабильности в реальном времени/при реальной температуре можно ограничиться температурой, предлагаемой для хранения.

Влажность (6.2)

Биотехнологические/биологические препараты, как правило, выпускаются в упаковке, защищающей от влаги. В связи с этим, если можно доказать, что предлагаемая упаковка (и условия хранения) обеспечивает достаточную защиту от высокой и низкой влажности, изучением стабильности при различной относительной влажности, как правило, можно пренебречь. Если упаковка, защищающая от влажности, не используется, следует представить соответствующие данные по стабильности.

B. Испытания методом «ускоренного старения» и стресс-исследования (6.3)

Как указывалось ранее, сроки годности рекомендуется указывать на основании данных о стабильности в реальном времени/при реальной температуре. При этом настоятельно рекомендуется изучать стабильность активной фармацевтической субстанции и лекарственного препарата с помощью испытаний методом «ускоренного старения» и стресс-исследований. Испытания методом «ускоренного старения» могут дать полезные вспомогательные данные для установления сроков годности, предоставить информацию о стабильности для целей дальнейшей разработки препарата (например, предварительную оценку предлагаемых изменений в производстве таких, как изменения состава/лекарственной формы, увеличение масштабов производства), помочь в валидации аналитических методик для программы изучения стабильности и в накоплении данных, с помощью которых, возможно, удастся установить профиль разложения активной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата. Стресс-исследования могут быть полезны, чтобы определить, опасны ли для препарата случайные воздействия отличающихся от предложенных условий (например, во время транспортировки), а также оценить, какие именно из анализируемых показателей могли бы наиболее точно свидетельствовать о стабильности препарата. Испытания, в которых активная фармацевтическая субстанция или лекарственный препарат подвергаются воздействию экстремальных условий, могут способствовать выявлению признаков разложения. Если такие признаки будут обнаружены в экстремальных условиях, то рекомендуется отслеживать такие изменения при хранении в предлагаемых условиях. Несмотря на то, что в трехстороннем руководстве по стабильности описаны условия для испытаний методом «ускоренного старения» и стресс-исследований, заявителю следует обратить внимание на то, что описанные условия могут не подходить для биотехнологических/биологических лекарственных препаратов. Поэтому условия следует тщательно подбирать в индивидуальном порядке.

Свет (6.4)

Для получения рекомендаций по проведению испытаний заявителям рекомендуется консультироваться с соответствующими регуляторными органами по каждому отдельному случаю.

Д. Упаковка/укупорка (6.5)

Ввиду взаимодействия готового биотехнологического/биологического лекарственного препарата с упаковкой/укупоркой возможно изменение его качества. Поскольку нельзя исключить возможности такого взаимодействия для жидких лекарственных препаратов (кроме упакованных в запаянные ампулы), для определения влияния укупорки на качество лекарственного препарата следует помимо образцов, расположенных вертикально, рассматривать при изучении стабильности также и образцы в перевернутом или горизонтальном положении (то есть, находящиеся в контакте с укупоркой). Следует представить данные для всех возможных комбинаций упаковки и укупорки, которые предполагается выпускать на рынок.

Кроме стандартных данных, необходимых для одноразового флакона, заявителю следует показать, что укупорка, применяемая в многоразовом флаконе, способна выдержать условия многократного введения иглы и извлечения препарата, обеспечивая полное сохранение специфической активности, чистоты и качества лекарственного препарата в течение максимального срока, указанного в инструкциях по применению на первичных/вторичных упаковках и/или в листках-вкладышах. Рекомендуется, чтобы такая маркировка соответствовала актуальным государственным/региональным требованиям.

Е. Стабильность после восстановления лиофилизированного препарата (6.6)

Следует подтвердить стабильность лиофилизированных лекарственных препаратов после их восстановления при указанных на первичных/вторичных упаковках и/или в листках-вкладышах условиях и максимальных сроках хранения. Рекомендуется, чтобы такая маркировка соответствовала актуальным государственным/региональным требованиям.

ЧАСТОТА ИСПЫТАНИЙ (7)

Сроки хранения биотехнологических/биологических препаратов могут составлять от нескольких суток до нескольких лет. Поэтому сложно составить универсальные рекомендации по продолжительности изучения стабильности и частоте испытаний, которые распространялись бы на все виды биотехнологических/биологических лекарственных препаратов. Тем не менее, за редким исключением, сроки хранения выпускаемых и планирующихся к выпуску лекарственных препаратов попадают в диапазон от полугода до 5 лет. Поэтому данное руководство основано на ожидаемых сроках хранения, укладывающихся в этот диапазон. При этом учитывается, что разложение биотехнологических/биологических препаратов в течение различных интервалов долгосрочного хранения не обязательно определяется одними и теми же факторами.

Если предлагается срок хранения в 1 год или меньше, исследования стабильности в реальных условиях следует проводить в первые 3 месяца ежемесячно, а затем с интервалом в 3 месяца. Для препаратов с предполагаемым сроком хранения более 1 года исследования следует проводить каждые 3 месяца в течение первого года хранения, каждые 6 месяцев в течение второго и ежегодно в течение последующего срока.

Указанные выше промежутки между испытаниями стабильности могут подходить для препарата, который еще не одобрен или не зарегистрирован, после одобрения или регистрации может быть допустимо проводить испытания реже, если к этому моменту уже получены данные, подтверждающие достаточную стабильность. Если имеются данные, подтверждающие, что в стабильности препарата можно не сомневаться, заявителю рекомендуется подать протокол, обосновывающий пропуск испытаний на определенных интервалах (например, на 9 месяце хранения) в рамках долгосрочных исследований стабильности после одобрения/регистрации препарата.

СПЕЦИФИКАЦИИ (8)

Несмотря на то что при хранении биотехнологические/биологические лекарственные препараты могут становиться значительно менее активными, подвергаться физико-химическим изменениям или разложению, в международных и государственных нормативных положениях почти нет рекомендаций по составлению различающихся спецификаций при выпуске и на конец срока хранения. Пока не разработано отдельных рекомендаций по максимально допустимому снижению активности и предельно допустимой степени физико-химических изменений или разложения в течение предлагаемого срока хранения для каждого вида или группы биотехнологических/биологических лекарственных препаратов, эти вопросы рассматривают в индивидуальном порядке. Каждый препарат должен соответствовать своим спецификациям, оставаясь в пределах, установленных для безопасности, чистоты и специфической активности, на протяжении всего предлагаемого срока хранения. Эти спецификации и пределы следует устанавливать на основании всей доступной информации, используя соответствующие статистические методы. Использование различающихся спецификаций на момент выпуска и на конец срока годности следует обосновать достаточным объемом данных, подтверждающих, что клиническая эффективность препарата не ухудшается, как сказано в трехстороннем руководстве по стабильности.

МАРКИРОВКА (9)

Большинство биотехнологических/биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов рекомендуется хранить при строго заданных температурах. Следует включить в маркировку специальные рекомендации, особенно для активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, которые не переносят замораживание. Такие условия и, в соответствующих случаях, рекомендации по защите от света и/или влажности, следует указывать на первичных/вторичных упаковках и/или на листках-вкладышах. Такая маркировка должна согласовываться с соответствующими государственными и региональными требованиями.

ГЛОССАРИЙ (10)

Конъюгированный препарат конъюгированный препарат состоит из активной фармацевтической субстанции (например, пептида или углевода), ковалентно или нековалентно связанной с носителем (например, белком, пептидом или неорганическим минералом) для улучшения эффективности или стабильности.

Продукт разложения молекула, образующаяся вследствие изменения активной фармацевтической субстанции (материала в нефасованном виде) с течением времени. Применительно к испытаниям стабильности препаратов, описанных в этом руководстве, такие изменения могли бы быть следствием обработки или хранения (например, дезамидирование, окисление, агрегация, протеолиз). Некоторые продукты разложения биотехнологических/биологических препаратов могут обладать активностью.

Примесь любой компонент активной фармацевтической субстанции (материала в нефасованном виде) или лекарственного препарата (в окончательной упаковке), который не является активной фармацевтической субстанцией, вспомогательным веществом или иной добавкой в составе лекарственного препарата.

Промежуточный продукт применительно к биотехнологическим/биологическим препаратам, это получаемый в ходе производственного процесса материал, который не является активной фармацевтической субстанцией или лекарственным препаратом, но производство которого необходимо для успешного получения активной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата. Как правило, промежуточный продукт в целом поддается количественному определению и для него разрабатывается спецификация, позволяющая перед продолжением производственного процесса определить успешность предыдущего этапа производства. К ним относятся материалы, которые могут подвергаться дальнейшей молекулярной модификации или храниться в течение определенного времени перед дальнейшей обработкой.

Производство в промышленном масштабе производство в таком масштабе, который обычно встречается в помещениях и на оборудовании, предназначенных для производства лекарственного препарата, выпускаемого в обращение.

Производство в опытно-промышленном масштабе производство активной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата с помощью процедуры, полностью отражающей и симулирующей процедуру, которая будет применяться при производстве в промышленном масштабе. Методы, используемые для культивирования клеток, сбора и очистки препарата должны быть одинаковые, различается только масштаб производства.


Это руководство было составлено рабочей группой экспертов по качеству Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (ICH) и, как это принято в ICH, обсуждалось с регуляторными органами регионов ICH. Документ был одобрен Руководящим комитетом Международной конференции по гармонизации 20 ноября 1995 года на 4 этапе процедуры разработки руководств. На 4 этапе готовый проект рекомендуют для принятия регуляторным органам ЕС, Японии и США. Это руководство опубликовано в Федеральном реестре от 10 июля 1996 года (ФР №61, с.36466) и распространяется на синтетические и биологические препараты. Несмотря на то, что это руководство ни для кого не создает и никому не предоставляет никаких прав и не налагает обязательств на FDA или представителей фармацевтической отрасли, в нем представлены текущие взгляды Агентства на испытания на стабильность биотехнологических/биологических препаратов. Чтобы получить дополнительные экземпляры данного руководства, свяжитесь с подразделением по информации о лекарственным препаратам: код отдела HFD-210, CDER, FDA, Мэриленд, индекс 20857, г. Роквилль, Фишерс-лэйн, д.5600 (тел.: 301-827-4573) или с отделом сотрудников, отвечающих за информационную поддержку производителей, (код отдела HFM-42), CBER, FDA, Мэриленд, индекс 20852-1448, г. Роквилль, Роквилль-пайк, д.1401. Чтобы упростить работу с Вашим обращением, пришлите нам наклейку с обратным адресом. Это руководство также доступно в электронной форме через глобальную гипертекстовую систему Internet (WWW) (подключитесь к домашней странице CDER по ссылке http://www.fda.gov/cder и перейдите в раздел «Регуляторные руководства»).