Клиническая разработка комбинированных лекарственных препаратов
Предмет
Тип работы
Факультет
Преподаватель
Клиническая разработка комбинированных лекарственных препаратов
Содержание
Введение (обоснование)
3. Юридическое обоснование
4. Требования к клиническим данным для комбинированных препаратов
4.1. Лечение неудовлетворительно отвечающих пациентов («дополнительное показание»)
4.2. Включение адекватно контролируемых пациентов при использовании двух или более монокомпонентов в комбинации («замена показания»)
4.3. Стартовая терапия
4.4. Дополнительные требования к разработке комбинированных препаратов, включающих новые активные вещества
4.5. Воспроизведенные лекарственные препараты (дженерики)
4.6. Демонстрация биоэквивалентности
Ссылки
Приложение
Комбинированные лекарственные препараты все больше и больше используются ввиду преимуществ комбинированных эффектов активных субстанций, используемых вместе. Однако для каждого комбинированного препарата и для каждой дозы комбинированного лекарственного препарата в клинической ситуации необходимо оценить потенциальные преимущества (например, препарат чаще эффективен, более эффективен или также эффективен, но более безопасен) по сравнению с возможными недостатками (например, кумулятивной токсичностью, трудным титрованием доз). Потенциальные преимущества комбинированных препаратов также могут включать противодействующий эффект одной субстанции побочному действию, продуцируемому другой субстанцией, и упрощение терапии, приводящее к улучшенной комплаентности.
Клиническая разработка должна соответствовать каждой ситуации/заявленным свойствам. Кроме того, особое внимание должно уделяться дозам каждой активной субстанции в комбинированном лекарственном препарате. Каждая доза комбинации должна быть научно обоснована и клинически значима (например, в случаях, когда каждый компонент комбинированного препарата имеет несколько возможных дозировок, дозировки, которые демонстрируют преимущество в тяжелых клинических исходах (результатах), могут быть предпочтительными для комбинированного препарата по сравнению с дозами, эффективными только в суррогатных точках клинической эффективности).
Предлагаемая комбинация должна всегда основываться на действующих терапевтических принципах. При разработке комбинированного лекарственного препарата должны рассматриваться специальные руководства, принципы которых принципы считаются действующими в определенной терапевтической области.
Комбинация активных субстанций в составе одной лекарственной формы введения является комбинированным лекарственным препаратом. Данный документ представляет собой руководство по клинической стратегии при разработке комбинированного лекарственного препарата (с фиксированной дозой).
Научные принципы, изложенные в данном руководстве, также применимы к химическим субстанциям, которые диссоциируют (распадаются) in vivo на две или более активных субстанции.
Руководство не направлено на требования к комбинированной упаковке, то есть когда активное вещества включаются в отдельные лекарственные формы, находящиеся на рынке в одной упаковке.
Данное руководство должно читаться в связи с другими соответствующими терапевтическими руководствами ЕС.
• Guideline on the investigation of bioequivalence - CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr;
• Guideline on the Investigation of Drug Interactions- CPMP/EWP/560/95/Rev. 1 Corr.;
• Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of hypertension (Rev.3) - EMA/238/1995/Rev.3;
• Questions and Answers Document on the Clinical Development of Fixed Combinations of Drugs belonging to different therapeutic classes in the field of cardiovascular treatment and prevention - CHMP/EWP/191583/05;
• Dose Response Information to Support Drug Registration - CPMP/ICH/378/95 (ICH E4).
Юридическое обоснование для заявлений на регистрацию комбинированных лекарственных препаратов может значительно варьировать в зависимости от особенностей активных субстанций в комбинации и предпринятой разработки.
Выбор юридического обоснования ложится на заявителя. Во всяком случае, заявление должно соответствовать требованиям к досье, как это указано в Директиве 2001/83/EC, и приложениях к ней – Приложении 1 (Annex I) (см. также Пояснительную записку для заявителей, том 2А, Процедуры регистрации лекарственного средства, глава 1 (Notice to Applicants, Vol. 2A, Procedures for marketing authorisation, Chapter 1).
Данное руководство должно читаться в связи с введением и основными принципами (4) т частью I и частью II Приложения I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции и другими соответствующими аспектами, выделенными в руководствах ЕС и ICH, прежде всего такими как:
а) соответствующего вклада всех активных компонентов в определенный терапевтический эффект; б) положительное соотношение польза-риск для комбинации. 3. Подтверждение того, что научная доказательная база соответствует заявленному на регистрацию продукту. Заявителям следует предоставить обоснование целесообразности комбинации активных субстанций, предлагаемых для обозначенного терапевтического показания. В обосновании также должны обсуждаться позология (дозы лекарственного средства), включая режим дозирования (частоту приема лекарственного средства) компонентов, включенных в комбинированный препарат. Комбинированное использование активных субстанций должно улучшать соотношение польза/риск путем повышения или добавления терапевтической эффективности или путем повышения безопасности при использовании комбинированного препарата по сравнению с использованием отдельной активной субстанции. Должны быть доступны данные, поддерживающие использование всех активных компонентов по назначению, для которого проводится регистрация. Комбинированные препараты, которые направлены на лечение пациентов с несвязанными показаниями, которые не имеют терапевтического обоснования, не приветствуются. В этом отношении могут быть полезны научные консультации национального компетентного регуляторного органа или CHMP. Неполный перечень комбинированных препаратов с точки зрения фармакодинамичеких эффектов и показаний приведен в приложении. Для любого отдельного комбинированного препарата необходимо оценить потенциальные клинические преимущества в сравнении с возможными недостатками для того, чтобы определить соответствует ли продукт требованиям в отношении эффективности и безопасности. Недостатками, на которые следует обращать внимание, являются потенциальное добавление или усиление побочных эффектов, и то, что комбинированные препараты могут неидеально соответствовать потребностям отдельных пациентов. Требуется, чтобы все компоненты вносили вклад в желаемый терапевтический эффект. Кроме того, должны быть приведены данные, демонстрирующие положительное соотношение польза-риск для комбинации во всех дозовых комбинациях комбинированного препарата. Доказательной базой для оценки участия у общем эффекте и соответствующем соотношении польза-риска для комбинированного препарата является: - необходимая популяция четко определена. Должны рассматриваться специальные терапевтические руководства по определению соответствующей целевой популяции для комбинированной терапии; - комбинация является фармакологически оправданной и основанной на действующих терапевтических принципах; - каждый компонент вносит вклад в эффективность и безопасность и /или улучшает фармакокинетику/фармакодинамику (основной) активной субстанции (субстанций). Доказательная база может состоять из специальных клинических исследований, проведенных с комбинированным препаратом и/или клинических исследований комбинированного использования отдельных монокомпонентов, литературных данных или комбинации и клинических исследований, и литературных данных. Клинические требования к определению доказательств для терапевтического случая, в которых могут быть использованы комбинированные препараты, описываются ниже. Такими терапевтическими случаями являются: - дополнительное лечение пациентов, в недостаточной степени реагирующих на существующую терапию с использование одного или более монокомпонентов; - замена терапии у пациентов, адекватно контролируемых двумя или более монокомпонентами, используемыми в комбинации; - стартовая комбинированная терапия у пациентов, ранее не получавших никаких компонентов (веществ). Если комбинированный лекарственный препарат (с установленной дозой, FDC) содержит три или более активных веществ, также применяются все требования, указанные выше. В следующих разделах описываются соответствующие исследования для каждого случая. В разделах 4.1 – 4.3 описываются исследования, требуемые для выполнения требований 1 (обоснования) и 2 (научные экспериментальные доказательства) для любых заявок на регистрацию для комбинированных лекарственных препаратов; в разделе 4.4 описываются дополнительные требования для FDC, содержащих новые активные вещества, а в разделах 4.5 (FDC-дженерики) и 4.5 (другие FDC) описывают третье требование (подтверждающее, что представленная доказательная база соответствует актуальному заявленному на регистрацию FDC). В такой ситуации FDC предназначен для использования у пациентов, которые недостаточно отвечают на проводимую терапию одним (или более) монокомпонентами. Пациенты, которые недостаточно поддаются лечению, должны быть определены в соответствии с критериями ответа, которые действуют в соответствующей терапевтической области, в которой разрабатывается FDC. Обычно таковыми являются пациенты, которые после достаточно длительного периода времени и использования оптимальной дозы определенного вещества не отвечают удовлетворительно на такое лечение. Второе или последующее активное вещество в последствии может быть добавлено для повышения предполагаемого эффекта лечения. Фармакокинетика Заявитель должен обсуждать необходимость проведения исследований лекарственного взаимодействия (Drug-Drug Interaction, DDI) между активными компонентами FDC. Как проведение, так и отсутствие исследований DDI у людей должно быть обосновано с учетом следующих показателей: - результатов исследований in vitro и/или данных о механизме фармакокинетических взаимодействий; - потенциального влияния на другие одновременно используемые лекарственные препараты, особенно, если FDC содержит активатор фармакокинетики; - запрос на предоставление освобождения от исследования DDI, если заявление на регистрацию проводится в случае давно зарекомендовавшего себя и хорошо документированного использования комбинации или когда фармакокинетические эффекты DDI хорошо известны. Кроме того, потенциальное влияние комбинированной фармакологии в подгруппах риска (пациенты с нарушениями функций почек, пациенты пожилого возраста) должно быть рассмотрено. При возможности оценка должна быть проведена с использованием популяционного фармакокинетического анализа в исследованиях эффективности/безопасности. Фармакодинамика Данные фармакодинамики чрезвычайно важны для понимания фармакологического взаимодействия между активными компонентами FDC. Однако отдельные данные фармакодинамики могут не требоваться, если они замещаются доступными данными по клинической эффективности/безопасности. Клинические исследования факториального дизайна могут быть важны для подтверждения фармакологических аддитивных (взаимодополняющих) эффектов или синергизма предлагаемых комбинаций, особенно когда известны различные уровни эффективных доз монокомпонентов. Исследования полнофакторного плана могут снизить необходимость определенных шагов в неадекватных исследованиях или при наличии в исследованиях пациентов, не дающих клинического ответа; например, отказаться от некоторых потенциальных дозовых шагов FDC. Клинические исследования эффективности/риска Для демонстрации того, что FDC обладает более высокой эффективностью по сравнению с соответствующими монокомпонентами требуется рандомизированное контролируемое исследование (randomised controlled trial, RCT) доказательства преимущества в неадекватных исследованиях или при наличии в исследованиях пациентов, не дающих клинического ответа на отдельный или множество активных компонентов FDC,. Преимущество – или «добавленная эффективность» могут быть требоваться только от (моно)компонентов, на которые пациенты, как было продемонстрировано, не отвечают, и для которых показано, что FDC более эффективен, чем продолжение лечения таким (моно) компонентом. Возможность сделать это – провести исследование в трех группах, сравнивающее АВ с А с В у пациентов, неадекватно отвечающих/не отвечающих на лечение А и/или В. Исследование в 2-х группах может быть подходящим, если данные исследований in vitro, доклинических исследований и/или данные фармакодинамики не показывают вклад дополнительного активного вещества в эффективность FDC, например, в случае усиливающего агента (см. раздел 4.3). При наличии соответствующих суррогатных или промежуточных результатов, данные по эффективности могут быть замещены данными фармакодинамики. При определении дизайна исследования, в том числе критериев включения и невключения, соответствующих конечных точек и расчетной продолжительности лечения, следует принимать во внимание соответствующие терапевтические руководства. Данные исследований фармакокинетики, фармакодинамики и эффективности/безопасности должны позволить оценить все дозировки FDC. Доступные данные фармакокинетики и/или фармакодинамики должны позволить осуществить интерполяцию или комбинированный подход при оценке определенных шагов в клинических исследованиях. |
В данном случае FDC предназначен для использования у пациентов, состояние которых уже стабилизировано на оптимальной дозе монокомпонентов, когда использование монокомпонентов будет прекращено и начато применение FDC. Такие компоненты могут относиться к разным терапевтическим классам, например, анальгетик и противорвотный препарат при лечении мигрени.
Предполагается, что предварительно установлено, что определенная комбинация компонентов в FDC может быть использована у пациентов, которые неудовлетворительно отвечают на проводимую терапию одним (или более) монокомпонентом (компонентами).
Свидетельства документированного клинического использования комбинации должны быть представлены в форме клинических или литературных данных или комбинация тех и других (см. выше). Эти данные должны свидетельствовать о том, что доказательная база для комбинированного использования компонентов создана, см. требования в разделе 4.1 или 4.3 для выполнения базовых требований 1 и 2, обсуждаемых в разделе 4. Только свидетельство комбинированного использования не является достаточным для доказательства положительного соотношения польза/риск для комбинации. Должна быть продемонстрирована биоэквивалентность FDC относительно монокомпонентов, используемых одновременно в соответствии с критериями, подчеркнутыми в разделе 4.6.
4.3. Стартовая терапия
В таком случае пациент сразу же должен лечиться FDC, вместо постепенного добавления компонентов в FDC в зависимости от индивидуального ответа каждого пациента. Особого внимания требует определение целевой популяции, которое должно быть обосновано в соответствии с конкретной терапевтической областью, для которой разрабатывается FDC. Должно быть обосновано, что преимущества начала применения двух лекарственных препаратов одновременно перевешивает недостатки их применения (неэффективное лечение, проблемы безопасности).
Фармакокинетика
Предъявляются те же требования, что и в случае «дополнительного показания к применению», см. раздел 4.1.
Фармакодинамика
Предъявляются те же требования, что и в случае дополнительного показания к применению, см. раздел 4.1.
Клинические исследования эффективности/безопасности
Клинические исследования эффективности/безопасности в поддержку заявления FDC на стартовую терапию будут зависеть от обоснования FDC.
Если обоснованием является повышение эффективности с точки зрения более высокого клинического ответа по сравнению со стартовой терапией одним из монокомпонентов с последующим применение второго монокомпонента, требуется проведение рандомизированного контролируемого исследования, которое должно продемонстрировать:
Эффективным путем оценки этого является проведение исследования в трех группах, сравнивая АВ с А с В.
В данном случае более быстрое достижение терапевтической цели может не быть необходимым, если побочные клинические осложнения лечения (например, резистентность) могут быть предотвращены при использовании комбинированной терапии по сравнению с терапией монокомпонентами.
Специфическим субсценарием является случай, в котором дозы монокомпонентов обычно повышаются постепенно, и обоснование м является улучшенная эффективность с точки зрения более быстрого ответа по сравнению с постепенным повышением дозы монокомпонентов. В таком случае RCT (рандомизированное контролируемое исследование) должно демонстрировать:
Отдельным сценарием является такой, в котором устанавливается, что монотерапия не будет адекватным или соответствующим методом лечения для достижения заданного терапевтического эффекта. Например, в области препаратов для лечения ВИЧ/СПИД и для некоторых антимикробных средств монотерапия является неприемлемым методом для сравнения, ввиду быстрого развития лекарственной устойчивости. В таком случае новые FDC будут тестироваться относительно утвержденной комбинации в базовых клинических исследованиях. Другим сценарием может быть исследование третьей фазы, которое нереалистично провести относительно монокомпонентов, когда компелирование данных по механизму действия (например, с использованием биомаркеров) будет предполагать неадекватный ответ на монотерапию. В таких случаях клинические данные могут быть замещены данными по механизму действия (например, данными исследований in vitro или данными по фармакодинамике) для демонстрации повышения эффективности FCD по сравнению с постепенным (ступенчатым) повышением дозы монокомпонентов.
Если обоснованием является то, что результатом стартового использования FDC является улучшение безопасности, должны проводиться RCT, чтобы продемонстрировать аналогичный контроль (эффективности) в заданной временной точке, когда пациенты получили оптимальный дозовый уровень активного вещества (веществ) как в группе FDC, так и в группе традиционного повышения доз монокомпонентов. Кроме того, клинические исследования должны продемонстрировать повышение безопасности FDC, применяя четко определенные события, связанные с безопасностью, как сопервичные конечные точки. Такие конечные точки безопасности должны быть точно определены в протоколе исследования и исследование должно проводиться для того, чтобы показать преимущества в безопасности. Оценка безопасности должна сосредоточиться на событиях, которые могут произойти в ближайшее время после начала лечения и которые относятся к патологически усиленному токсическому (фармакодинамическому) эффекту. Предполагаются два субсценария. Первый субсценарий – тот, в котором активное вещество является противодействующим или улучшающим побочные эффекты (события), вызванные другими активными веществами FDC. В этом случае можно пренебречь группой сравнения с «безопасной» активной субстанцией, если доступные данные исследований in vitro, доклинических исследований и/или изучения фармакодинамики показывают отсутствие вклада данного вещества в эффективность FDC. Второй сценарий – тот, в котором FDC включает субтерапевтические дозы отдельных активных веществ, в таком случае должно проводиться сравнение FDC с оптимальными дозами монокомпонента (монокомпонентов). Путь к оценке этого – проведение исследования в трех группах, сравнивая низкую дозу А и низкую дозу B (в которых они включены в FDC) относительно оптимальной дозы А относительно оптимальной дозы В.
Наконец, обоснованием может служить расширенный профиль фармакокинетики/фармакодинамики FDC. В таком случае предполагается, что исследование разработано в соответствии с требованиями, описанными для изучения эффективности. Однако может быть достаточным исследование FDC относительно только фармакологически активного вещества. При достаточном обосновании – основанном на исследованиях in vitro, доклинических данных и/или данных исследования фармакокинетики и фармакодинамики – группа сравнения усиливающей активной субстанции в клинических исследованиях не требуется.
4.4. Дополнительные требования к разработке FDC c новыми активными веществами
Если любой из описанных выше комбинированных препаратов содержит одно или более новых активных веществ, например, ранее не зарегистрированных как лекарственное средство, к разработке применяются следующие требования в дополнение к описанным выше. В разделе, посвященном фармакокинетике, предполагается подробная клиническая разработка нового активного вещества для полного определения профилей ADME (Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion - всасывание, распределение, метаболизм и выведение), DDI (drug-drug interaction – межлекарственное взаимодействие) (включая с другими активными веществами) и фармакокинетики в специальных группах, как описано в досье на регистрацию в заявке на регистрацию для любого нового активного вещества. Кроме того, предполагается полное исследование фармакодинамики нового активного вещества (new active substance, NAS), уделяя особое внимание фармакологическому синергизму с другими активными веществами FDC. Кроме того, следует оценить возможность потенцирования проблем безопасности, например, удлинения QT . Должно быть разработано полное досье, включая RCT, демонстрирующие эффективность/безопасность нового активного вещества в соответствии со специальными руководствами для отдельных заболеваний.
4.5 Лекарственные препараты – дженерики
Разработка лекарственных препаратов – дженериков основывается на демонстрации биоэквивалентности с референсным FDC. Должна быть продемонстрирована биоэквивалентность для всех активных веществ FDC в соответствии с принципами Руководства по исследованию биоэквивалентности (Guideline on the investigation of bioequivalence, CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/Corr). Исследования фармакодинамики и клинические исследования эффективности/безопасности не являются необходимыми, и не спасут от неудачных исследований биоэквивалентности.
4.6 Демонстрация биоэквивалентности
В дополнение к доказательной базе, представленной в разделах 4.1 – 4.3, как правило, требуется исследование биоэквивалентности FDC параллельно в сравнении с монокомпонентами (параллельное сравнительное исследование) для соединения существующих клинических данных, полученных при комбинированном использовании монокомпонентов, и данных, полученных для комбинированного лекарственного препарата. Это необходимо для того, чтобы соответствовать 3-му базовому требованию к заявлениям на регистрацию FDC (см. раздел 4). Критерии приводятся в «Руководстве по исследованию биоэквивалетности» (“Guideline on the Investigation of Bioequivalence”) и в руководстве «Фармакокинетическая и клиническая оценка лекарственных форм с модифицированным высвобождением активного вещества» (“Pharmacokinetic and clinical evaluation of modified-release dosage forms”). При различных интервалах между дозами или временем приема (введения) по сравнению с индивидуальными монокомпонентами, могут потребоваться дополнительные данные в соответствии с Документом по клинической разработке комбинированных препаратов, относящихся к разным терапевтическим классам для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (EWP/191583/2005, вопросы м ответы).
В исследованиях биоэквивалентности допускаются отклонения, если все клинические данные для комбинированного использования получены для фактически существующей лекарственной формы.
Ссылки
• Directive 2001/83/EC
• The Rules governing Medicinal Products in the European Community, Notice to Applicants, 289 Volume 2A, Chapter 1 on ‘Marketing authorisation’.
Приложение
Примеры комбинированных препаратов применительно к фармакодинамическим эффектам и показаниям:
Приемлемые комбинации
Неприемлемая комбинация