Клинические аспекты, связанные с препаратами тканевой инженерии

Клинические аспекты, связанные с препаратами тканевой инженерии

Содержание

1. Введение

2. Сфера действия

3. Обсуждение

4. Ссылки на источники

1. Введение

Препараты тканевой инженерии (ТЕР) представляют собой инновационные и комплексные лекарственные средства, предназначенные для регенерации, восстановления или замены человеческой ткани. Также как и для всех остальных лекарственных средств, для ТЕР необходимо продемонстрировать стабильность процесса производства, предопределяющую его качество, а также безопасность и эффективность. Помимо характеристик препарата на итоговый результат могут повлиять факторы, не связанные с препаратом (т.е. хирургические процедуры, область/объем отсутствующей ткани, совместимость биоматериалов с клетками). Кроме того, некоторые клинические исследования (например, подбора дозы и безопасности) могут представлять сложности для ТЕР, поэтому могут потребоваться инновационные подходы к их клинической разработке.

2. Сфера действия

Данная пояснительная записка была задумана в качестве специального руководства по клиническому тестированию препаратов тканевой инженерии, чье определение содержится в Постановлении (ЕС) № 1394/2007. Руководство также распространяется на клетки и ткани, комбинированные с медицинским устройством, которые называют комбинированными препаратами передовой терапии (АТМР) согласно статье 7 Постановления (ЕС) № 1394/2007.

Данную пояснительную записку следует рассматривать совместно с разделом по клиническим испытаниям Приложения I, части IV Директивы 2001/83/EC и Руководством по лекарственным средствам на основе клеток человека (EMEA/CHMP/410869/2006).

Согласно разделу 2 (5) Постановления (EC) № 1394/2007, TEP может быть классифицирован как лекарственное средство для генной терапии (GTMP), чье определение содержится в Приложении I, части IV Директивы 2001/83/EC. В этом случае принципы, изложенные в настоящей пояснительной записке, также распространяются на данный вид препаратов.

3. Обсуждение

Общие комментарии

Функциональность ткани и структурные свойства регенерированной, восстановленной и/или замененной ткани, а также ее устойчивость в человеческом организме – являются специфическими атрибутами ТЕР, которые должны учитываться при выборе конечных точек клинического исследования.

TEP может приводить к полной или частичной регенерации, восстановлению и/или замене. Примером последней может служить ситуация, при которой только некоторые функции, необходимые для ткани-мишени или органа-мишени, восстанавливаются полностью (например, механический барьер для эпидермиса). Другим примером может служить регенерация только части ткани-мишени или органа-мишени, в результате которой образуется химерная комбинация нормальной и нефункциональной ткани.

Утверждение о лечебных свойствах

В данной пояснительной записке фармакодинамика (ФД) рассматривает функциональные характеристики ТЕР, а фармакокинетика (ФК) - длительность сохранения, биораспределение и деградацию ТЕР и его компонентов. Необходимо также принимать во внимание руководство по организации последующего контроля безопасности и эффективности лекарственных средств передовой терапии и управления рисками (EMEA/149995/2008).

Утверждение о лечебных свойствах должно основываться на заранее установленных параметрах, отражающих полную или частичную регенерацию, восстановление и/или замену референтной ткани/органа. В данном документе физиологические значения референтной ткани/органа – это те, которые определяются в ткани/органах здоровых людей.

Поскольку целью ТЕР является восстановление, замена и регенерация ткани, традиционные фармакокинетические (ФК) исследования не требуются. Вместо этого проводятся последовательно связанные между собой фармакокинетические и фармакодинамические исследования.

Фармакодинамика

В ФД исследованиях должно быть определено время, необходимое для достижения и поддержания заранее установленных физиологических параметров при помощи вводимого препарата.

Перечень физиологических структурных и функциональных параметров в отношении определенной ткани/органа-мишени должен быть определен заранее и подтвержден во время ФД исследований. Желаемая функция, основывающаяся на количественных параметрах, должна определяться нормальными физиологическими значениями, характерными для человека или популяции, схожих с реципиентом.

В случаях с комбинированными препаратами ФД исследования должны рассматривать комбинацию клеточного и неклеточного компонентов (например, коллагеновые, керамические, синтетические полимеры, бесклеточные тканевые матрицы).

Фармакокинетика

Долгосрочная эффективность некоторых ТЕР основывается на устойчивости самих клеток, в то время как компоненты других ТЕР со временем заменяются эндогенными клетками и матрицей. В зависимости от предполагаемого терапевтического эффекта ТЕР (регенерация, восстановление и/или замена), ФК исследования должны отражать устойчивость и биораспределение клеток или, при необходимости, других компонентов ТЕР.

Иногда целесообразным является рассмотрение предполагаемого срока жизни ТЕР для отдельных групп пациентов, в зависимости от их возраста, пола и/или этнической принадлежности. Например, желаемый терапевтический эффект ТЕР у пожилых реципиентов может быть менее действенным из-за возрастной дистрофии, дисбаланса гомеостаза ткани и ограниченных возможностей восстановления ткани.

Известно, что замена, регенерация и/или восстановление поврежденной ткани могут потребовать быстрого и/или длительного эффекта и могут продолжаться в течение всей жизни реципиента. На момент подачи заявки на регистрацию препарата, предполагаемое время для достижения эффекта и его продолжительность должны быть подкреплены планом клинической разработки, включающим постмаркетинговое наблюдение.

Эффект повторного введения препарата должен рассматриваться в составе ФК исследований.

Клетки ТЕР могут быть реактивными по отношению к новой среде, например, они могут изменить свой фенотип или миграционный путь (pattern) или другие характеристики. С другой стороны, ФК ТЕР может зависеть от фактора (факторов), секретированного имплантированными клетками, таким образом воздействуя на созревание и/или функциональность клеток. Если вместе с клетками в организм вводятся матрицы, каркасы или биологически активные субстанции, с тем чтобы создать или организовать «нормальный каркас ткани/органа», ФК исследований только неклеточного компонента будет недостаточно, за исключением обоснованных случаев. Для оценки общей организации имплантированной искусственной ткани/органа может потребоваться структурная/гистологическая визуализация.

Рекомендуется, по возможности, проводить разработку и валидацию новых технологий оценки биораспределения у человека, без внесения изменений в характеристики и функциональность ТЕР. Можно использовать клеточные маркеры, например генетический профиль клетки (для неаутологичных клеток), радиоактивные изотопы или люминесцентные красители. Однако принято считать, что точность данного подхода относительна. Для тех ТЕР, которые характеризуются конкретной локализацией в человеческом организме, рекомендуется, по возможности, проводить неинвазивный анализ регенерации, восстановления и/или замены в пределах «нормальной» ткани реципиента.

Конечные точки эффективности

Конечные точки клинической эффективности, описанные в специальном руководстве для изучаемого показания или заболевания, являются основой клинической оценки ТЕР.

Как и для любых других лекарственных средств, любая новая, прежде не валидировавшаяся конечная точка должна быть валидирована в рамках проспективного исследования, прежде чем ее можно будет использовать в подтверждающих испытаниях. Однако если конечная точка представляет собой нормальное значение физиологической характеристики заменяемой, восстанавливаемой и /или регенерируемой ткани, формальное клиническое исследование по валидации данной конечной точки/биомаркера может не потребоваться.

Могут понадобиться дополнительные специфичные для клетки или ткани конечные точки, например биохимические, морфологические, структурные и функциональные параметры, которые имеют значение для целевой функции. Использование валидированных биомаркеров или общепринятых суррогатных конечных точек допускается при условии, что можно установить корреляцию между клинически значимыми конечными точками и эффективностью. В тех случаях, когда препарат рассчитан на длительный эффект, конечные точки должны также учитывать продолжительность эффекта.

Вопросы, касающиеся препаратов на основе стволовых клеток, рассмотрены в разделе по клиническим исследованиям пояснительной записки по препаратам на основе стволовых клеток (EMA/CAT/571134/2009).

Доза

Предполагается, что доза вводимого лекарственного средства будет определяться характеристиками пораженного участка ткани, который должен быть регенерирован, восстановлен и/или заменен. Выбор дозы (т.е. плотность клеток или концентрация основных компонентов) должен основываться на данных, полученных в исследованиях качества и доклинической разработки препарата. При наличии возможности следует проводить исследования подбора дозы в клинических условиях. Однако необходимо учитывать и изучать риски, связанные с высоким или недостаточным количеством клеток. Иногда бывает необходимо вводить пациентам различные дозы для терапии схожих по размеру повреждений; в этом случае надо обосновать различия в дозировках и тщательно зарегистрировать и отразить в отчетах зависимость между размером дозы и клинической эффективностью.

Маскирование данных

Как и для других лекарственных средств рекомендуется проводить двойное слепое, контролируемое клиническое исследование, включающее сравнение с репрезентативным компаратором. В тех случаях, когда природа ТЕР не позволяет провести слепое исследование, необходимо попытаться провести слепые оценки. В этом случае предпочтение отдается жестким конечным точкам.

Компаратор

Если использование компаратора (или плацебо, мнимой терапии) невозможно ввиду его отсутствия или неэтичности или неадекватности (см., например, сравнение между хирургическим вмешательством и фармакологическим лечением), в качестве параллельного компаратора для подтверждающего клинического исследования может использоваться сравнение с лучшим стандартом лечения. Или же может рассматриваться внутрииндивидуальное сравнение.

Если компаратор отсутствует, то, по возможности, должна проводиться рандомизация, основанная на других параметрах (например, отсутствие терапии, наилучшая поддерживающая терапия).

Продолжительность испытаний

В случае необходимости, в пострегистрационном периоде должен проводиться долгосрочный контроль эффективности и безопасности, который не может быть осуществлен во время предрегистрационной клинической разработки. Для осуществления долгосрочного контроля безопасности и эффективности врач-клиницист должен использовать неинвазивные маркеры или параметры. Долгосрочный контроль как эффективности, так и безопасности должен проводиться, даже если на момент регистрации уже имеются некоторые данные долгосрочных исследований. Однако для оценки соотношения риска /пользы надо собрать необходимый объем данных (включая данные долгосрочных исследований) в период, предшествующий регистрации препарата, принимая при этом во внимание продолжительность клинического эффекта и изучая риски в рамках подхода, основанного на оценке рисков.

Сопутствующая терапия/процедуры

Хирургические и реабилитационные процедуры, необходимые для обеспечения функционирования вводимого препарата, имеют значение для оценки эффективности и безопасности, поэтому их необходимо стандартизировать во время клинической разработки. Требования, касающиеся прохождения особой подготовки по клиническому использованию данных препаратов, должны быть учтены в сводной характеристике препарата (Summary of Product Characteristics). Кроме этого, хирурги должны пройти обязательный тренинг по хирургическим техникам и процедурам реабилитации при помощи учебного материала. Во время пострегистрационного контроля следует соблюдать стандарт, установленный во время клинической разработки.

Клиническая безопасность

Спонсор должен представить и обосновать выбор конечных точек клинической безопасности – как в отношении краткосрочных, так и долгосрочных рисков для безопасности. Специфические риски, связанные с ТЕР, должны изучаться во время клинической разработки и быть отражены в заявке на регистрацию. Разработчики должны рассмотреть экстренные стратегии помощи для случаев терапевтической неудачи и других серьезных нежелательных явлений (например, туморогенности, отторжения трансплантата, острой дегенерации регенерируемой, заменяемой и/или восстанавливаемой ткани или органа).

Специфические риски, включая потенциальную потерю эффективности, должны быть частью фармаконадзора и мониторинга прослеживаемости и должны быть описаны в плане по управлению рисками для стран ЕС согласно соответствующему руководству (Том 9А Eudralex).

4. Ссылки на источники

Regulation on Advanced Therapy Medicinal Products (Regulation (EC) No 1394/2007)

Directive 2009/120/EC amending Annex I, Part IV of Directive 2001/83/EC

Guideline on human cell-based medicinal products (EMEA/CHMP/410869/2006)

Guideline on safety and efficacy follow-up and risk management of Advanced Therapy medicinal products (EMEA/149995/2008)

Reflection paper on stem cell-based medicinal products (EMA/CAT/571134/2009)

Eudralex Volume 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the European Union – Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use