КОНТРОЛЬ БИОНАГРУЗКИ В НЕСТЕРИЛЬНЫХ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЯХ И

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ

ВВЕДЕНИЕ

С точки зрения контроля риска микробной контаминации выделяют две большие

категории лекарственных средств: (а) стерильные лекарственные средства, в которых

бионагрузка устраняется, главным образом, при использовании валидированных методик,

и (b) нестерильные лекарственные средства, в которых бионагрузка, характерная для

готового препарата, контролируется на соответствие определенному уровню, зависящему

от свойств препарата, пути введения и целевой популяции пациентов.

Содержание микроорганизмов в нестерильных лекарственных средствах

контролируется на соответствие такому уровню, который считается безопасным для

пациентов. Применение излишних мер контроля, которые повышают сложность или

стоимость контрольных мероприятий и не соизмеримы с достигаемым вкладом в

безопасность препарата, не считается эффективным с точки зрения практической пользы

как для пациента, так и для производителя. Поэтому для достижения практически

выполнимого и приемлемого уровня управления рисками необходим прагматический

научный подход к управлению микробной нагрузкой в нестерильных лекарственных

средствах, который учитывал бы риски для пациента и задачи по контролю за

контаминацией.

Ключевым условием обеспечения качества лекарственного средства является

предотвращение такого состояния производственного объекта или производственного

процесса, которое способствует распространению или попаданию в материалы

микроорганизмов. Рост микроорганизмов во вспомогательных веществах, компонентах

лекарственного средства и фармацевтических субстанциях вызывает беспокойство,

поскольку создает вероятность того, что количество жизнеспособных микроорганизмов

может превысить допустимые уровни. Производители должны хорошо представлять,

какие ситуации могут способствовать росту микроорганизмов на их производственных

объектах и в применяемых ими материалах и должны принимать профилактические меры.

В данной главе описывается основанный на оценке риска подход к контролю за

контаминацией при производстве нестерильных лекарственных средств. Производство

нестерильных лекарственных средств и управление ростом микроорганизмов сильно

отличаются от аналогичных процессов для стерильных лекарственных средств.

Стерильные лекарственные средства вводятся парентерально при помощи инъекций или

наносятся местно на чувствительные ткани, при этом риск инфекции является достаточно

высоким.

Нестерильные лекарственные средства, напротив, применяются на тех участках

тела человека, для которых характерны богатая бактериальная флора, и которые

защищены от инфекций физическими или иммунологическими барьерами. Примерами

могут служить: ротовая полость, кожа, носоглоточная полость, влагалище и прямая

кишка, которые характеризуются большой и разнообразной микрофлорой. В недавних

исследованиях в рамках проекта «Микробиом человека» 1 подчеркивается огромное

количество и разнообразие бактериальных популяций в организме человека. Микрофлора

взрослого человека насчитывает приблизительно 10

бактерий, что в десять раз больше,

чем количество собственных клеток человека. В теле или на теле каждого человека

присутствуют микроорганизмы, которые при определенных условиях могут вызывать

инфекцию у другого человека. Поскольку подобные микроорганизмы присутствуют на

теле человека, они могут периодически встречаться в нестерильных условиях

производства. Их повсеместное распространение в природе и то, что они редко являются

причиной возникновения инфекции, определяет низкую степень связанного с ними риска.

Однако надлежащий гигиенический контроль и выбор подходящей форменной одежды

играют большую роль в производстве лекарственных средств, которые предназначены для

пациентов, иммунная система которых может быть ослаблена.

Ниже представлен перечень основных категорий нестерильных лекарственных

средств с учетом потенциального риска микробной контаминации (от высокого к

низкому) 2:

 ингаляторы отмеренных доз и сухого порошка

 назальные спреи

 ушные лекарственные средства

 вагинальные суппозитории

 лекарственные средства для местного применения

 ректальные суппозитории

 жидкие лекарственные формы для перорального применения (водные)

 заполненные жидкостью капсулы

 таблетки для перорального применения и заполненные порошком капсулы

Когда разработчики оценивают восприимчивость нестерильных лекарственных

средств к микробным угрозам, они учитывают природную антимикробную активность

активного ингредиента, а также количество микроорганизмов во вспомогательных

веществах, включение в состав лекарственного средства противомикробных консервантов

и водную активность. Кроме того, производители должны проанализировать, могут ли

этапы обработки и периоды удержания привести к изменению бионагрузки.

Для нестерильных лекарственных средств предполагается определенный уровень

бионагрузки, который должен контролироваться на соответствие установленным

пределам. Как правило, риск возникновения инфекции по вине нестерильного

лекарственного средства является низким вне зависимости от пути введения, при условии

соблюдения надлежащих мер предосторожности и процедур. В общих главах

«Микробиологическое исследование нестерильных препаратов: количественное

определение микроорганизмов» <61> и «Микробиологическое исследование

нестерильных препаратов: испытания на наличие специфических микроорганизмов» <62>

описываются методы, а в главе <1111> представлена информация об анализе

микроорганизмов, изолированных в процессе производства нестерильных лекарственных

средств. Невозможно составить исчерпывающий список нежелательных микроорганизмов

для каждого препарата. Степень нежелательности любого микроорганизма зависит от

характеристик лекарственного средства, пути введения и популяции пациентов.

Производители несут ответственность за определение степени опасности

микроорганизмов, обнаруженных в составе лекарственных средств. В целом,

нежелательными считаются микроорганизмы, которые являются патогенными при

определенном пути введения. В главе <1111> также представлен маркированный список,

включающий факторы риска, которые необходимо принимать во внимание. Риск также

может возникать, если микроорганизмы обладают способностью к пролиферации в

достаточной степени, чтобы привести к неоправданному риску для пациентов, и

возрастанию до уровня, превышающего пределы, установленные в главе <1111>.

Микробиологический риск должен рассматриваться для каждого конкретного случая во

время разработки нового лекарственного средства и должен анализироваться во время

валидации производственного процесса.

Пролиферация микробной контаминации на производственном объекте, в

препаратах или ингредиентах, входящих в состав препаратов, считается нежелательным

явлением. Микробная пролиферация на производственном объекте создает условия для

попадания контаминантов, возможно в опасных количествах, в ингредиенты, материалы

первичной упаковки и даже в сами лекарственные средства. Следует предотвращать

пролиферацию микроорганизмов в ингредиентах или промежуточных продуктах,

поскольку она чревата рисками, связанными с микробными токсинами, и может привести

к нарушению химических и фармакологических свойств лекарственного средства.

РЕГУЛЯТОРНЫЕ ДОКУМЕНТЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ В США

Часть 211 Свода федеральных нормативных постановлений США включает

требования Надлежащей производственной практики (GMP), утвержденные Управлением

по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами 3. В данных

постановлениях содержатся общие требования к производству лекарственных средств.

Соответствующие разделы Части 21 CFR 211 включают: 211.42 Дизайн и конструкция –

здания, используемые для фармацевтического производства и смежных работ, должны

иметь подходящий размер, конструкцию и месторасположение; 211.46 Вентиляция,

фильтрация воздуха, подогрев воздуха и охлаждение воздуха – производственный объект,

на котором осуществляется выпуск лекарственных средств, должен быть оснащен

надлежащим оборудованием для контроля микроорганизмов, пыли, влажности и

температуры, а также, при необходимости, для обеспечения дифференциального давления

воздуха; 211.56 Санитарная обработка – должны существовать письменные инструкции

по использованию подходящих средств против грызунов, средств от насекомых,

фунгицидов, дезинфицирующих средств, а также чистящих и антисептических средств, и

письменные инструкции для предотвращения загрязнения оборудования, компонентов

лекарственных средств, контейнеров для лекарственных средств, укупорочных средств,

материалов упаковки и маркировки; 211.82 Прием и хранение неисследованных

компонентов, контейнеров для лекарственных средств и укупорочных средств – в

отношении компонентов и контейнеров должны применяться процедуры приемки,

помещения на карантин, проведения испытаний и разрешения для использования; 211.110

Отбор проб и тестирование промежуточных материалов и лекарственных средств –

необходимо проводить испытания для мер внутрипроизводственного контроля, которые

включают определение бионагрузки. Вопросы, связанные с нежелательными

организмами: 21 CFR 211.84(d)(6) – необходимо проводить микробиологические

испытания закупаемых контейнеров и компонентов, для которых существует вероятность

микробной контаминации, которая считается нежелательной с учетом их предполагаемого

использования; 21 CFR 211.113(a) – должны применяться письменные процедуры,

направленные на обеспечение контроля за нежелательными микроорганизмами,

присутствующими в лекарственных средствах, для которых не предъявляются требования

стерильности; 21 CFR 211.165(b) – для каждой серии лекарственного средства, при

необходимости, проводятся надлежащие лабораторные испытания, подтверждающие

отсутствие в них нежелательных микроорганизмов.

ВОПРОСЫ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ НА ЭТАПЕ РАЗРАБОТКИ

ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

В производстве нестерильных лекарственных средств целесообразно использовать

программу формальной оценки риска, идентифицирующую вероятность риска и

устанавливающую критические точки контроля. Программы анализа рисков и

критических контрольных точек 4 широко используются для оценки и сокращения

микробиологических рисков при производстве продуктов питания, и также могут

использоваться производителями нестерильных лекарственных средств. Ниже

перечислены вопросы, которые учитываются специалистами по фармацевтической

микробиологии при оценке потенциальных рисков, связанных с производством

нестерильных лекарственных средств:

 синтез, изоляция и окончательная очистка лекарственной субстанции

 микробиологические свойства лекарственной субстанции

 микробиологические свойства вспомогательных веществ и промежуточных

продуктов

 лекарственная форма и химические и физические свойства лекарственных

средств

 противомикробные характеристики материала, например, водная активность

или другие

 производственный процесс

 система доставки

 упаковка

 условия хранения промежуточных продуктов и готовой лекарственной

формы

 путь введения

 предполагаемая процедура лечения и режим дозирования

 целевая популяция (например, новорожденные дети,

иммунокомпрометированные пациенты и т.д.)

Тщательное рассмотрение данных факторов помогает определить надлежащие

требования к производственным помещениям и мероприятия, осуществляемые в точках

контроля процессов, препятствующие возникновению условий, которые способствуют

микробной контаминации и/или занесению микроорганизмов.

ВОПРОСЫ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ НА ЭТАПЕ

ПРОИЗВОДСТВА

Несмотря на то, что многие факторы (Рисунок 1) могут привести к появлению

микроорганизмов, некоторые из них считаются более вероятными источниками

микробной контаминации. К данным производственным факторам относятся (в порядке

убывания значимости) 5: (1) водный ингредиент, (2) фармацевтические ингредиенты, (3)

производственное оборудование, (4) персонал, занятый в производстве и (5)

производственная среда.

Рисунок 1. Факторы, влияющие на бионагрузку в нестерильных лекарственных

средствах.

Системы воды и их использование

Вода, используемая в производстве активных ингредиентов, составе

лекарственного средства, уборке и бытовом обслуживании, является наиболее важным

фактором риска, влияющим на контаминацию нестерильных лекарственных средств.

Качество или тип воды, используемой при получении лекарственных средств и для

окончательного ополаскивания чистого оборудования, должны выбираться с учетом риска

для готового препарата. Очищенная вода, используемая в производстве лекарственных

средств, является деионизированной и поэтому не содержит хлора, подавляющего рост

микроорганизмов. В такой очищенной дехлорированной воде могут вырастать

значительные популяции грамотрицательных палочковидных бактерий и некоторых

плесневых грибов, особенно если вода хранится в резервуарах при комнатной или

похожей температуре. Стоячая вода должна быстро и эффективно высушиваться или

удаляться из производственного оборудования и сосудов, а также с рабочих поверхностей

и пола. Хлорированная питьевая вода (водопроводная вода) может использоваться для

решения некоторых задач, связанных с уборкой, бытовым обслуживанием и санитарной

обработкой. Качество воды, используемой в производстве, должно определяться для

каждого отдельного случая. Дополнительные требования к дизайну систем воды и

управлению ими приводятся в статье «Вода для фармацевтических целей» <1231>.

Вода, используемая в производстве вспомогательных веществ и, в некоторых

случаях, активных ингредиентов для нестерильных препаратов, представляет серьезный

риск микробной колонизации и пролиферации, в особенности, это касается ингредиентов,

имеющих естественное происхождение, которые были подвержены минимальной

обработке с целью снижения микробиологической нагрузки или с целью контроля

микробной пролиферации. Источником контаминации может служить оборудование,

используемое для производства и для получения готовых лекарственных форм, и данный

риск тем выше, чем лучше используемая вода или ингредиенты подходят для выживания

и роста микробов. По этой причине, промывание, сушка и, при необходимости,

санитарная обработка производственного оборудования действуют благотворно, однако

следует учитывать, что поверхности производственного оборудования, находящиеся в

непосредственном контакте с лекарственным препаратом, должны быть очищены от

остатков растворов, используемых для дезинфекции оборудования. Выделение

микроорганизмов, передающихся с водой, в частности, грамотрицательных

микроорганизмов, с оборудования и других поверхностей, контактирующих с препаратом,

как правило, является индикатором недостаточной очистки от стоячей воды.

Активные фармацевтические ингредиенты, материалы и вспомогательные

вещества

Ингредиенты и вспомогательные вещества, используемые на различных этапах

производства нестерильных лекарственных средств, являются серьезным источником

микробиологической контаминации. Критически важными аспектами снижения риска

микробной контаминации, ассоциированной с данными материалами, являются: оценка

поставщика, создание спецификации, проведение испытаний, выбор упаковки, способа

транспортировки, условий хранения, срока годности и оценка возможности контаминации

или риска микробной пролиферации. Отдельным вопросом стоят опасения, связанные с

использованием материалов естественного происхождения, которые не подвергаются

обработке, материалов, имеющих высокую водную активность (см. статью «Применение

метода определения водной активности в отношении нестерильных фармацевтических

препаратов» <1112>), процессами синтеза, включающими этапы выделения воды или

открытую обработку, и с биологическими процессами, которые не подразумевают

проведения последующих очистительных процедур, или в которых отсутствуют

определенные этапы по очистке от микроорганизмов. Внутрипроизводственные точки

контроля биологической нагрузки должны либо предшествовать процессу сокращения

уровня потенциальной биологической нагрузки (например, экстракция органическими

растворителями, нагревание, значительное изменение рН), либо/и следовать

непосредственно за его окончанием, перед фасовкой, что определяется по результатам

анализа рисков, проведенного, как описано в разделе «Вопросы микробиологического

контроля на этапе разработки препарата».

Производители должны отбирать пробы поступающих материалов и обеспечивать

надлежащие условия для контроля контаминации при взятии навески материала и его

добавлении в производственное оборудование. Все оборудование, используемое для

отбора проб и взятия навески, подлежит надлежащей очистке, дезинфекции, хранению и

идентификации. Все меры и способы контроля, предпринимаемые в целях

предупреждения микробной колонизации и пролиферации, должны базироваться на

документально оформленной стратегии по проспективной оценке рисков и контролю

контаминации.

Важным аспектом программы микробиологического контроля нестерильных

лекарственных средств является обеспечение постоянного использования

фармацевтических ингредиентов необходимого микробиологического качества. Для

закупки ингредиентов соответствующего микробиологического качества, необходимо

убедиться в способности поставщика производить лекарственные субстанции или

вспомогательные вещества подходящего качества. Для того, чтобы констатировать, что

поставщик использует в отношении своего производственного оборудования и

оборудования, предназначенного для первичной упаковки, надлежащим образом

разработанную и поддерживаемую программу микробиологического контроля,

допускается периодическое проведение анализа рынка поставщиков. Материалы, которые

обладают низкой водной активностью или низким или высоким уровнем рН, не являются

материалами естественного происхождения, обладают противомикробным действием или

содержат противомикробный консервант, как правило, защищены от микробной

пролиферации. В оценке риска следует учитывать характеристики ингредиента,

относящиеся к микробной выживаемости, поддержанию роста микробов или

выраженному микробному антагонизму.

Введение влаги в хранящиеся материалы заметно увеличивает риск микробной

контаминации. Появление конденсата в свободной части резервуара для хранения или

герметичном контейнере может привести к контаминации передающимися через воду

организмами или грибами, даже если препарат, который находится на хранении,

исключает микробную колонизацию или пролиферацию.

Микробиологическое исследование фармацевтических ингредиентов (см. статьи

<61>,<62> и <1111>) может дать необходимый взгляд на истинную картину

микробиологического качества лекарственного средства и вспомогательных веществ.

Первичная и промежуточная упаковка (например, полиэтиленовый пакет и т.д.)

может являться источником микробной контаминации, поэтому производителям следует

учитывать их изначальное качество, условия хранения, процедуры, связанные с

подготовкой и обработкой.

МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СУБСТАНЦИЙ

Подходы к микробиологическому контролю, которые описываются в данной

статье, могут, с минимальными изменениями, применяться в отношении лекарственных

субстанций, полученных либо с помощью биологических процессов, либо путем

органического синтеза. Процессы, связанные с биологическим синтезом, часто

подразумевают использование экстремальных значений температуры, давления, рН и

других условий, которые ингибируют рост микроорганизмов или активно разрушают их.

Если в производстве лекарственной субстанции применяется комплексный подход, то его

заключительные этапы, как правило, в наибольшей степени влияют на

микробиологическую нагрузку. Как и в случае с производством лекарственных средств,

вода, которая используется при получении лекарственной субстанции, также является

важнейшим предметом микробиологического контроля. В данных процессах могут

использоваться разные виды воды. На ранних этапах обработки и очистки, как правило,

используется питьевая вода, а на более поздних этапах чаще используют очищенную воду

или воду для инъекций. На заключительных этапах производства нерасфасованной

химической или биологической лекарственной субстанции, предназначенной для

непосредственного приготовления стерильных препаратов, использование воды для

инъекций, как правило, запрещается. Часто данные процессы практически от начала и до

конца проводятся в закрытых сосудах, что сводит к минимуму риски, связанные с

контактом с внешней средой. Некоторое производственное оборудование допускает

очистку без демонтажа, при которой используются агенты, которые не только являются

эффективными очистителями, но и, в некоторых случаях, выступают ингибиторами

микробного роста/пролиферации. Материалы, которые используются в целях

производства лекарственных субстанций, включают природные вещества, органические

соединения различных видов, неорганические соли, кислоты, основания и органические

растворители, которые обладают различным потенциальным риском микробной

контаминации. Участие рабочего персонала в данных процессах ограничено типом

используемого оборудования, а также соображениями о безопасности персонала, а, при

проведении биологической обработки и на определенных поздних этапах органического

синтеза, производственные среды могут быть классифицированы (например, ISO 7 и ISO

8). Ограниченное участие персонала и использование контролируемых сред способствуют

снижению риска микробиологической контаминации.

ДИЗАЙН И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ОБОРУДОВАНИЯ

При возможности, спецификация для выбора оборудования, которое будет

использоваться в производстве нестерильных препаратов, должна включать санитарные

требования. Оборудование и посуда должны проходить очистку таким образом, который

обеспечивал бы удаление загрязнителей и остаточных продуктов. Оборудование должно

иметь комплектацию, соответствующую санитарно-техническими требованиями, и

предусматривать легкость в применении очистительных и дезинфицирующих агентов, а

также полный вывод промывочных вод. Остатки воды в резервуарах, трубках или на

поверхностях оборудования представляют риск колонизации организмами,

передающимися с водой. Производственное оборудование, которое не может

подвергаться промыванию на месте, должно быть доступным для ручного промывания, а

детали, подлежащие отдельному промыванию, должны быть легкосъемными. Далее

необходимо учитывать совместимость оборудования с типичным спектром

дезинфицирующих средств, в т.ч. со спорицидами, которые используются в процедуре

очистки оборудования для его дезинфекции.

Предпочтительным материалом оборудования и посуды, который находится в

контакте с препаратом, является аустенитная нержавеющая сталь. Также, производители

должны внимательно отнестись и к параметрам качества поверхностей, для которых, на

практике, чаще всего оправданно используется среднее арифметическое отклонение

профиля (RA) равное 15-20 μm. Перед определением показателя RA, поверхности

оборудования и механизмов общего назначения не должны подвергаться шлифовке.

Другие материалы конструкций должны быть непористыми, гладкими и совместимыми с

препаратами и материалами, используемыми для очистки. Технологический трубопровод

также должен быть разработан в соответствии с принципами санитарной безопасности и

иметь наклон, способствующий выводу промывочных вод, а оборудование должно быть

снабжено специальными предохранителями для предотвращения скопления материала и

облегчения очистки. В Санитарных стандартах 3А (см. www.3-A.org) представлены общие

рекомендации по схеме и планированию производственного процесса и выбору

машинного обеспечения. Процедуры по очистке оборудования должны быть

развернутыми и должны обеспечивать, чтобы после их выполнения, оборудование

оставалось абсолютно сухим и хранилось таким образом, который гарантирует

предотвращение микробной пролиферации. Производители должны соблюдать меры

предосторожности в обращении с чистым оборудованием и посудой перед их

последующим использованием. Валидация процессов очистки и дезинфекции должна

включать оценку микробного состава после санитарной обработки и перед

использованием. Надлежащим образом разработанная процедура хранения должна

снижать вероятность микробного роста перед использованием, таким образом, по

окончании валидации процесса хранения в надлежащих условиях, дальнейшей контроль

оборудования и посуды не требуется. Взятие микробиологических проб с поверхностей

оборудования и посуды, которое производится сразу по окончанию очистки или

непосредственно перед использованием, необходимо осуществлять осторожно; в случае

отбора проб, остатки сред и остаточная влага должна быть аккуратно удалена.

Производители должны рассматривать вероятность, с которой препараты,

произведенные на одном оборудовании, могут демонстрировать рост микроорганизмов в

других условиях производства. Данная оценка должна проводиться с целью правильного

установления допустимого времени удержания и условий использования оборудования

после очистки. Использование дезинфицирующих агентов при очистке поверхностей,

находящихся в контакте с препаратом, не требуется в том случае, если процедуры,

которые используются для удаления химических остатков, являются достаточными и для

удаления микроорганизмов. Помимо этого, имеется риск контаминации препаратов

агентами, используемыми для санитарной обработки. Наличие валидированного процесса

по очистке, отсутствие химических остатков и видимых остатков воды, может

гарантировать чистоту оборудования и без регулярной химической дезинфекции, а также

предупреждать необходимость микробиологического контроля оборудования.

Персонал.

Помимо соблюдения мер индивидуальной гигиены, сотрудники, осуществляющие

эксплуатацию оборудования, должны быть обучены и одеты в соответствии с

выполняемыми ими функциями (Таблица 1).

Таблица 1. Форма одежды в производственных зонах

Защитная одежда

Сотрудники зоны получения

готовой лекарственной формы

сотрудники зоны первичной упаковки

Спецодежда или спецодежда с

комбинезоном для работы с опасными

препаратами или в зонах высокого риска

Да

Шапочка/покрытие для бороды

Да

Защитные очки

Да

Специальная бувь или бахилы

Да

Перчатки

Да (при прямом контакте с

препаратом)

Маски

Да (при прямом контакте с

препаратом)

Производственные условия

Как уже отмечалось, нестерильные лекарственные препараты отличаются от

стерильных, произведенных в асептических условиях препаратов рисками, которые несет

внешняя среда, и мерами контроля. В отличие от асептической обработки, для которой

требования к спецификациям и рабочим показателям производственных объектов, как

правило, унифицированы, в нестерильных условиях обычно производятся разные

лекарственные средства, и требуется различный контроль контаминации микробами. В

целом, для препаратов в форме жидкостей, кремов или мазей требуется более высокий

уровень снижения рисков контаминации, чем для твердых лекарственных форм.

Общие конструктивные элементы для контроля микробной контаминации могут

включать следующее:

• Стены, потолки и полы из непористых материалов, которые легко поддаются очистке и

устойчивы к моющим и дезинфицирующим средствам.

• Дренажные отверстия в полу помещений для производства нестерильной продукции

допустимы, при условии, что их можно закрыть на время обработки или оборудовать

подходящим воздушным зазором, если они не закрываются во время очистки помещения

и оборудования.

• Доступ в помещение следует открыть только необходимому персоналу.

• Схема движения материалов, оборудования и персонала должна быть такой, чтобы

исключать возможность контаминации.

• Вентиляция и фильтрация воздуха должны быть достаточными для поддержания

определенной чистоты, уровня давления (если требуется), температуры и относительной

влажности в помещении.

• Следует постоянно соблюдать общую гигиену и содержать рабочую площадку в

надлежащем состоянии.

• Всегда должны быть известны статусы очистки и использования всех применяемых в

производстве инструментов и приборов и всего производственного оборудования.

• Контактирующие с продукцией или подводящие воду трубы, клапаны и соединительные

элементы следует очищать и дезинфицировать согласно установленному расписанию,

хранить в сухом виде и снабжать указанием статуса.

• Производители должны осуществлять официальную программу очистки и санитарной

обработки рабочих зон, коридоров, мест хранения оборудования, мест размещения

материалов и других общих площадей.

Для производства нестерильной продукции нет необходимости в

классифицированных производственных условиях, например, описанных в ISO 14644-1

[6]. Минимально приемлемые особенности конструкции помещений для производства

нестерильной продукции описаны в Основном руководстве ISPE № 2 «Твердые

пероральные лекарственные формы» [7].

МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА УСЛОВИЙ ПРОИЗВОДСТВА

НЕСТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Как описано выше, микробиологический мониторинг условий производства может

служить дополнением к контролю и в целом является инструментом качественной оценки

в рамках применяемой должным образом официальной программы микробиологического

контроля, основанной на оценке рисков. Программа мониторинга, соизмеримая с

микробиологическим риском, может помочь подтвердить эффективность мер

микробиологического контроля и поспособствовать раннему выявлению потенциальных

проблем. Можно использовать микробиологические методы и практики для асептических

помещений, но скорость восстановления контаминации, определенная в статье <1116>

«Микробиологический контроль и мониторинг асептических производственных условий»,

не рассчитана на нестерильные условия. Производственные условия, отнесенные к одному

и тому же классу, не обязательно дают аналогичные возможности для

микробиологического контроля. Поскольку большинство организмов, восстанавливаемых

при мониторинге окружающей среды, заносятся человеком, уровень восстановления

периодической контаминации во многом зависит от активности людей и требований к

форменной одежде. Требования к форменной одежде для производства нестерильной

продукции не столь жесткие, как для асептической обработки, поэтому в нестерильных

условиях производители могут контролировать биологическую нагрузку реже и

рассчитывать на более высокую вероятность ее восстановления. Периодические оценки

гигиены на производстве могут дать полезную информацию об эффективности очистки

производственного объекта и мер контроля внешних условий.

При производстве нестерильных лекарственных средств нет необходимости в

настолько же тщательном микробиологическом мониторинге окружающей среды, как во

время асептической обработки. Так же различается и снижение микробиологических

рисков при производстве нестерильной и стерильной продукции. Производители могут

ожидать, что нестерильные лекарственные средства будут нести естественную

биологическую нагрузку, которая при должном контроле не приводит к риску для

конечного пользователя. Они должны установить приемлемые уровни содержания

микроорганизмов для каждого лекарственного средства [3] и достаточно полно

идентифицировать микроорганизмы, чтобы в соответствующей мере понять схему и

сезонную изменчивость микробиологической нагрузки.

Взятие микробиологических проб

Для мониторинга условий окружающей среды во время производства нестерильной

продукции используются активные или пассивные методы отбора проб воздуха.

Устройства для активного отбора проб отмеряют соответствующий объем воздуха и

осаждают жизнеспособные микроорганизмы на пластины или полоски твердой среды.

Результаты обычно выражаются в колониеобразующих единицах на единицу объема, хотя

вместо восстановления и культивирования на среде могут использоваться альтернативные

методы. Вместо активного отбора проб воздуха может использоваться пассивный

пробоотбор с помощью седиментационных чашек.

Обычно при производстве нестерильной продукции проверять персонал не

требуется, за исключением случаев, когда форменная одежда сделана из практически

асептических материалов.

Места отбора проб следует выбирать на основе оценки рисков, за которой следует

общая гигиеническая экспертиза производственных условий. Зоны с высокой

проходимостью, по которым материалы перемещаются в место работы и обратно, могут

быть особенно подвержены периодической контаминации микроорганизмами. В

микробиологическом мониторинге после того, как лекарственное средство помещается в

первичную упаковку, нет необходимости.

Дополнительные микробиологические методы, основанные не на культивировании,

можно, по усмотрению пользователя, заменить на основанные на культивировании

методы. Поскольку стандартизированных методов отбора проб окружающей среды не

существует, а мониторинг предназначен для качественной оценки общей гигиены в

производственном помещении, нет необходимости в сравнительных исследованиях

методов, которые основаны на культивировании, и других методов. Нескольких

параллельных проб достаточно, чтобы установить сравнительный ориентир для условий

производства.

Частота мониторинга должна отражать потенциальный риск, связанный с

лекарственной формой (см. Введение). Кроме того некоторым продуктам может быть

присуща антимикробная активность, например, благодаря низкой водной активности или

содержанию противомикробного консерванта или активного ингредиента, который сам по

себе является антимикробным средством, например, антибиотиком или

противоопухолевым веществом. Лекарственные средства, которые устойчивы к

микробной колонизации или имеют микробиоцидные и микробиостатические свойства,

требуют незначительного или вообще не требуют микробиологического контроля.

Как правило, условия производства таблеток и капсул с порошковым или жидким

наполнением не должны требовать контроля, или для них может требоваться редкий

мониторинг. Программы мониторинга должны основываться на оценке рисков, а частота

отбора проб и количество участков должны отражать уровень риска. Зоны, в которых

производятся лекарственные формы, имеющие более высокий уровень риска, например,

ингаляционные препараты, необходимо контролировать чаще, чем другие. Обычно такие

лекарственные формы производятся в классифицированных, например, по ISO 8,

помещениях с соответствующим качеством воздуха.

Для условий производства большинства нестерильных лекарственных средств

может не быть необходимости в установлении уровней предупреждения и действия, так

как контроль внешних условий ограничен, а риск, связанный с этими лекарственными

средствами, сравнительно низок. Мониторинг окружающей среды считается справочным

исследованием общего гигиенического состояния производственных условий, его не

следует использовать для принятия решения о выпуске лекарственного средства. Не

требуется проводить мониторинг неклассифицированных условий.

Общая информационная статья <1113> «Определение микробиологических

характеристик, идентификация и типирование штамма» содержит общие данные об

определении микробиологических характеристик. При гигиенической оценке

большинства нестерильных лекарственных средств достаточно определить

характеристики микроорганизмов и строение клеток, провести окрашивание по Граму и

простой диагностический анализ.

Активные меры микробиологического контроля

Бывают случаи, в которых помимо проектирования производственных помещений

и разработки процесса, а также очистки оборудования и контроля за складскими

помещениями, требуются активные меры для устранения риска контаминации.

Микробиологический контроль нестерильной продукции может быть улучшен путем

внедрения процессов прямого контроля контаминации, например:

• дезинфекции контактирующих с лекарственным средством поверхностей, материалов и

тары, обычно с помощью термической обработки (в наиболее критических случаях может

проводиться стерилизация);

• химических или физических видов обработки сырья и активных ингредиентов для

сокращения биологической нагрузки (например, обработка сухим или влажным жаром);

• использования закрытых, очищенных или обеззараженных систем обработки и

перемещения материалов;

• использования одноразовых компонентов или лабораторной посуды;

• выдачи персоналу форменной одежды из улучшенных материалов;

• использования классифицированных помещений для проведения операций с высоким

уровнем риска.

Эти меры могут применяться при необходимости для улучшения контроля

микробной контаминации во время изготовления нестерильной продукции.

ОБЩЕЕ РУКОВОДСТВО ПРОГРАММОЙ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОГО

КОНТРОЛЯ

Управление успешной программой микробиологического контроля подразумевает

определение подходящих поставщиков активных фармацевтических ингредиентов и

вспомогательных веществ надлежащей микробиологической чистоты, проведение оценки

микробиологических рисков производственного процесса и системы упаковки и создание

надлежащей системы контроля и мониторинга.

Хотя контаминация производственных условий является не самой значительной

причиной отзыва нестерильных лекарственных средств или случаев занесения

контаминантов, мониторинг среды может быть дополнением к программе

микробиологического контроля. Микробиологический мониторинг представляет собой

оценку, но сам по себе не является мерой контроля контаминации. Связь между

результатами мониторинга контаминации поверхностей и воздуха и микробиологической

безопасностью конечного продукта, если она имеется, не подтверждалась научно

контролируемыми исследованиями.

Для выявления и контроля связанных с лекарственным средством рисков следует

разработать программу контроля микробиологической контаминации на основе

официальной оценки вероятности риска. Анализ рисков должен привести к

идентификации критических контрольных точек и облегчить выбор надлежащего

оборудования, технологической схемы и проекта процесса, а также требований к проекту

рабочего помещения.

Важнейшими факторами для предотвращения микробиологического загрязнения во

время производства нестерильных лекарственных средств являются контроль

микробиологической чистоты ингредиентов и воды, наряду с разработкой надлежащих

процедур очистки и санитарной обработки. Микробиологический мониторинг не снижает

риски, но может служить их индикатором.

Ни одна программа мониторинга не может гарантировать настолько же

эффективного контроля контаминации, как надежные предупредительные и

профилактические меры. Постоянный контроль контаминации может быть достигнут

главным образом за счет оценки процесса в целом, затрагивающей каждый из элементов

контроля, описанных выше, через оценку рисков. Оценка рисков может сочетаться с

активными оценочными исследованиями, чтобы гарантировать, что принимаются

соответствующие меры для предотвращения условий, способствующих контаминации.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Faust K, Sathirapongsasuti JF, Izard J, et al. (2012) Microbial co-occurrence

relationships in the human microbiome. PLoS Comput Biol. 2012;8(7):e1002606.

2. Cundell AM. Risk based approach to pharmaceutical microbiology. In: Miller MJ, ed.

Encyclopedia of Rapid Microbiology Methods. River Grove, IL: Davis Healthcare International

Publishing: 2005.

3. 21 CFR 211. Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals.

4. FDA. Hazard analysis and control point principles and application guidelines. 1997.

http://www.fda.gov/Food/GuidanceRegulation/HACCP/ucm2006801.htm. Accessed 07 February

2013.

5. Anderson AS, Bassett G, Burke MT, et al. Microbiological monitoring of

environmental conditions for nonsterile pharmaceutical manufacturing. Pharm Technol.

1997;21(3):58–74.

http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q9/Step4/Q9_

Guideline.pdf. Accessed 07 February 2013.

6. ISO. 14644-1:1999. Cleanrooms and associated controlled environments—part I:

classification of air cleanliness. 1999.

http://www.iso.org/iso/catalogue_detail.htm?csnumber=25052. Accessed 07 February 2013.

7. ISPE. Baseline guide volume 2: oral solid dosage forms. 2009.

http://www.ispe.org/baseline-guides/oral-solid-dosage. Accessed 07 February 2013.