ОЦЕНКА СИСТЕМ УПАКОВКИ/ДОСТАВКИ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ВЫЩЕЛАЧИВАЕМЫЕ

ВЕЩЕСТВА

ЦЕЛЬ

В этой общей статье представлена концептуальная схема для разработки, обоснования и

проведения оценки систем упаковки и доставки лекарственных средств на предмет

выщелачиваемых веществ. Научно обоснованная оценка на выщелачиваемые вещества важна

производителям и различным поставщикам, которые с ними работают, в первую очередь в

качестве способа установить пригодность систем упаковки/доставки для фармацевтического

применения, поскольку выщелачиваемые вещества могут повлиять на эффективность,

безопасность и качество лекарственных средств. Кроме того, с помощью такой оценки можно

понять, каковы источники выщелачиваемых веществ, как оценивать эти вещества и как

работать с ними в ходе разработки и производства лекарственных средств. В статье

устанавливаются важнейшие параметры оценки на выщелачиваемые вещества и обсуждаются

практические и технические аспекты каждого из этих параметров по отдельности. Здесь не

описаны конкретные методы анализа или спецификации и критерии приемлемости для

выщелачиваемых веществ ни для каких конкретных лекарственных форм, систем упаковки или

комбинаций из лекарственного средства и изделия медицинского назначения. Также в данной

статье не очерчивается каждая ситуация, в которой потребуется оценка на выщелачиваемые

вещества. Разработка отдельной оценки на выщелачиваемые вещества – процесс, для которого

нужно найти компромисс между научными основами, разумным распределением ресурсов и

эффективным управлением рисками, а во главе угла стоят безопасность пациента и качество

лекарственного средства. Сбалансированного сочетания перечисленного должен и обязан

добиться производитель лекарственного препарата. Предполагается, что при этом будут

надлежащим образом учтены применимые законы и требования регуляторных органов.

Описанные в данной общей статье принципы и подтвержденно наилучшие практики –

согласованная интерпретация научных основ, поэтому они могут экстраполироваться и

использоваться в любой ситуации, когда для применения в фармацевтике требуется анализ на

выщелачиваемые вещества.

Во многих случаях основу для оценки лекарственного средства на выщелачиваемые

вещества и помощь в ее проведении дают знания, полученные в результате оценки систем,

компонентов и материалов для изготовления упаковки лекарственного средства на

экстрагируемые вещества (см. статью №1663 «Оценка систем упаковки/доставки

лекарственных средств на экстрагируемые вещества»).

ВАЖНЕЙШИЕ ТЕРМИНЫ

Основные термины, которые используются в этой общей статье [1, 2; также см. статью

№ 659 «Требования к упаковке и маркировке»]. Следует отметить, что терминам «система

упаковки», «компонент упаковки», «компонент первичной упаковки», «компонент вторичной

упаковки», «материалы для изготовления (упаковки)» также дается определение в статье №

659. Определения ниже приводятся не с целью замены определений, приведенных в статье №

659, а с целью пояснить перечисленные термины в контексте этой статьи.

Системы упаковки – совокупность компонентов упаковки, которая вмещает в себя и

защищает лекарственную форму. Системы упаковки также называют «системы упаковки и

укупорки». Это понятие может включать первичную, вторичную и третичную упаковку.

Контейнер – некая емкость, содержащая промежуточное соединение, активную

фармацевтическую субстанцию, вспомогательное вещество или лекарственную форму и

контактирующая с содержимым.

Укупорка – материал, которым закрывается отверстие контейнера, позволяющий

защитить содержимое. Кроме того, укупорка обеспечивает доступ к содержимому контейнера.

Компонент упаковки – любая отдельная часть упаковки или системы

упаковки/укупорки, включая емкости (например, ампулы, предварительно заполненные

шприцы, флаконы, бутылки); укупорки (например, завинчивающиеся крышки, пробки);

обжимные крышки и надеваемые поверх них колпачки; прокладки под укупорку; внутренние

уплотнители; порты для введения ЛС; обертки; приспособления для введения ЛС; этикетки и

листки-вкладыши; картонные пачки; термоусадочную пленку.

Компонент первичной (внутренней) упаковки напрямую контактирует или может

вступать в непосредственный контакт с лекарственным средством (например, это пакет для

внутривенных вливаний).

Компонент вторичной (потребительской) упаковки напрямую контактирует с

внутренней упаковкой и может обеспечивать дополнительную защиту ее содержимому

(например, это чехол или защитная упаковка для капельницы).

Третичная (транспортная) упаковка напрямую контактирует с компонентами

потребительской упаковки и может дополнительно защищать содержимое при перевозке и/или

хранении (например, это картонная коробка для перевозки, в которую помещают пакет для в/в

вливаний в чехле).

Вспомогательный компонент – компонент или объект, который может контактировать с

компонентами транспортной упаковки во время распространения, хранения и транспортировки

упакованной продукции (например, это поддоны, ролики для передвигания тяжелых грузов,

термоусадочная пленка, транспортировочные контейнеры с активным контролем температуры).

Материалы для изготовления упаковки – вещества, используемые в производстве

компонентов упаковки. Также «необработанные материалы».

Система доставки – совокупность компонентов и материалов для перемещения

лекарственного препарата из упаковки в место введения в организм пациента. Например, набор

для внутривенного введения – система доставки, которая используется для перемещения

жидкого лекарственного средства из пластиковой системы упаковки, в которой оно находится,

в место введения.

Экстрагируемые вещества – органические и неорганические вещества, которые могут

высвобождаться из системы упаковки/доставки лекарственного средства, компонента упаковки

или материала для ее изготовления в экстрагент в лабораторных условиях. В зависимости от

конкретной цели исследований экстракции (рассматриваются ниже), условия в лаборатории

(например, используемый растворитель, температура, стехиометрия реакции и т. д.) могут

отличаться от стандартных условий хранения и применения упакованной лекарственной

формы, чтобы ускорить или интенсифицировать проходящие в упаковке процессы.

Экстрагируемые вещества, сами по себе или их производные, могут попасть в лекарственное

средство и в нормальных условиях хранения и применения, это выщелачиваемые вещества.

Таким образом, экстрагируемые вещества – это потенциальные выщелачиваемые вещества.

Выщелачиваемые вещества – посторонние органические и неорганические химические

вещества, которые присутствуют в упакованном лекарственном средстве, потому что

выделились в него из системы упаковки/укупорки, компонента упаковки или материала для ее

изготовления в обычных для хранения и применения условиях или в ходе исследований

стабильности препарата в условиях «ускоренного старения». Поскольку выщелачиваемые

вещества попадают в лекарственное средство из системы упаковки и укупорки, они не имеют

отношения ни к лекарственному средству, ни к его веществу-носителю или ингредиентам.

Выщелачиваемые вещества присутствуют в упакованных лекарственных средствах в силу

прямого воздействия этих лекарственных средств на источник выщелачиваемых веществ.

Таким образом, источником выщелачиваемых веществ обычно являются первичная и вторичная

упаковка, поскольку они служат барьером между лекарственным средством и другими

потенциальными источниками посторонних химических веществ (например, транспортная

упаковка и вспомогательные компоненты). При определенных обстоятельствах в ходе

обычного использования в клинических условиях упаковка (например, мундштук дозирующего

ингалятора) может контактировать с пациентом напрямую. В результате такого контакта

пациент может подвергнуться воздействию выщелачиваемых из упаковки веществ и без

воздействия лекарственного средства на эту упаковку. Выщелачиваемые вещества обычно

входят в более широкую группу экстрагируемых веществ или являются их производными.

Следует отметить, что химические вещества также могут мигрировать из систем

упаковки/доставки в организм пациента во время прямого контакта.

Мигрирующие вещества – тоже посторонние органические и неорганические

химические вещества, которые присутствуют в упакованном лекарственном средстве, потому

что попали в него через систему упаковки/укупорки, компонент упаковки или материал для ее

изготовления в обычных для хранения и применения условиях или в ходе исследований

стабильности препарата в условиях «ускоренного старения». Мигрирующие вещества

отличаются от выщелачиваемых тем, что скапливаются в упакованном лекарственном средстве

после того, как пересекают физический барьер, который представляют собой первичная и

вторичная упаковка. Поскольку для попадания внутрь упаковки мигрирующим веществам

нужно проникнуть сквозь физический барьер, их присутствие в упакованном лекарственном

средстве не является следствием прямого воздействия этого средства на источник

мигрирующих веществ; барьер не оставляет возможности оказать такое воздействие. Итак,

мигрирующие вещества появляются из пользовательской и транспортной упаковки и

вспомогательных компонентов.

Независимо от того, является ли посторонняя субстанция выщелачиваемым или

мигрирующим веществом, в упакованном лекарственном средстве она остается посторонней, и

поэтому последствия ее присутствия обязательно оценивать. Как бы там ни было, способы

попадания выщелачиваемых и мигрирующих веществ в упакованное лекарственное средство

могут различаться, а исследования на экстрагируемые вещества, которые нацелены на

выявление выщелачиваемых веществ, могут планироваться и осуществляться на практике не

так, как исследования на экстрагируемые вещества для выявления мигрирующих веществ.

Исследования выщелачиваемых веществ – проводимые в лаборатории исследования

качественных и количественных характеристик определенного профиля (или нескольких

профилей) выщелачиваемых веществ в течение предполагаемого срока хранения определенного

лекарственного средства.

Изучение характеристик – выявление, идентификация, определение количества каждого

отдельного органического и неорганического выщелачиваемого вещества, которое

присутствует в составе лекарственного средства в количестве, превышающем заданный уровень

или пороговое значение. В основе таких пороговых значений, как правило, должна лежать

безопасность пациента; также следует учитывать возможности технологии анализа и другие

имеющие отношение к вопросу аспекты.

Идентификация – процесс определения молекулярной структуры органического

выщелачиваемого вещества или того, из каких химических элементов состоит неорганическое

выщелачиваемое вещество.

Определение количества – процесс измерения количества или концентрации отдельного

органического или неорганического химического соединения, содержащегося в составе

лекарственного средства.

Профили выщелачиваемых веществ – качественное или количественное аналитическое

представление содержания выщелачиваемых веществ в определенном составе лекарственного

средства.

Корреляция между выщелачиваемыми и экстрагируемыми веществами устанавливается,

если отмечается, что выщелачиваемые вещества в содержимом упаковки как качественно, так и

количественно связаны с экстрагируемыми веществами, ассоциируемыми с системами

упаковки/укупорки, компонентами упаковки или материалами для ее изготовления.

Порог токсикологической настороженности (TTC) – уровень общего воздействия всех

химических веществ, безотносительно к наличию конкретных данных об их токсичности,

который, если не превышен, позволяет сделать заключение об отсутствии заметного риска для

здоровья человека [6]. Подход с использованием TTC – форма представления характера риска,

при которой неопределенность, возникающая из-за использования данных о других

соединениях, уравновешивается низким уровнем воздействия на человека.

Порог, превышение которого вызывает опасения за безопасность (SCT). Если этот

порог не превышен, значит, доза выщелачиваемого вещества мала настолько, что риск его

канцерогенного или неканцерогенного токсического действия для безопасности пациента

несущественен.

Порог квалификации примеси (QT) – предел, при соблюдении которого определенное

неканцерогенное выщелачиваемое вещество не учитывается в проверке безопасности

(токсикологических оценках), если не вызывает беспокойства в связи с зависимостью

активности от структуры (SAR).

Порог для аналитической оценки (AET) – это пороговое значение, при достижении или

превышении которого рекомендуется изучить характеристики выщелачиваемого вещества и

представить отчет о токсикологической оценке. Этот порог может быть выведен из порога SCT

(или порогов других концепций) математически на основании факторов, которые включают

параметры дозирования лекарственного средства.

Как уже отмечалось выше, с дополнительной терминологией и соответствующими

определениями можно ознакомиться в [1, 2], а также в статье №659.

СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Работа с выщелачиваемыми веществами важна для производителей фармацевтических и

биотехнологических/биологических лекарственных средств и для регуляторных органов,

поскольку превышение определенных концентраций некоторых выщелачиваемых веществ

может приводить к проблемам с безопасностью пациентов и/или с совместимостью упаковки и

составов лекарственных средств. FDA начало официально и в полном объеме заниматься

выщелачиваемыми веществами в лекарственных средствах в 1980-е годы, после того, как у

пациентов были выявлены реакции чувствительности на выщелачиваемые вещества, а также

возникли другие опасения за их безопасность, потенциально связанные с выщелачиваемыми

веществами [2-4]. С тех пор умение решать проблемы как с экстрагируемыми, так и с

выщелачиваемыми веществами в составе систем упаковки и готовых лекарственных препаратов

стало важной частью разработки лекарственных средств и подачи документов в регуляторные

органы для многих типов лекарственных форм. Особенно, если считается, что относительно

высоки риск взаимодействия с системой упаковки и риск, связанный с путем введения (см.

таблицу 1). Следует обратить внимание, что в таблице 1 представлена не первоначальная

концепция, которая изложена в руководстве FDA «Системы упаковки и укупорки для

химических и биологических лекарственных средств медицинского назначения» [1], а одна из

версий. Некоторые из лекарственных форм в таблице 1 классифицированы как способные

вступать в реакции с компонентами упаковки с меньшей вероятностью, чем в таблице,

представленной в руководстве. Лекарственные формы, которые остались в группе относительно

высокого риска, включают: аэрозоли и растворы для ингаляций, растворы и суспензии для

инъекций, офтальмологические препараты, трансдермальные мази и пластыри. Но важно

отметить, что даже лекарственные формы с низким риском все же связаны с некоторыми

рисками, а надлежащая тщательность оценки на выщелачиваемые вещества может быть важна

и для определенных лекарственных средств, попавших в категорию лекарственных форм менее

высокого риска (например, для лекарственных форм для наружного применения и приема

внутрь и т. д.).

Таблица 1. Модифицированный основанный на оценке риска подход FDA/CDER/CBER к

выщелачиваемым компонентам

(1)

Примеры опасений, связанных с упаковкой распространенных классов лекарственных средств

Степень

обеспокоенности,

связанная с путем

введения

Вероятность взаимодействия компонента упаковки и лекарственной

формы

Высокая

Средняя

Низкая

Самая высокая

Аэрозоли и спреи для

ингаляций

Растворы и суспензии

для инъекций; растворы

для ингаляций

Стерильные порошки и

порошки для инъекций;

порошки для ингаляций

Высокая

Трансдермальные мази и

пластыри

Глазные растворы и

суспензии; назальные

аэрозоли и спреи

—

Низкая

Растворы и суспензии

для наружного

применения; аэрозоли

для наружного и

лингвального

применения; растворы и

суспензии для приема

внутрь

—

Таблетки и капсулы

(твердые и мягкие

желатиновые) для

приема внутрь; порошки

для наружного

применения; порошки

для приема внутрь

a В этой таблице представлен удобный обзор общего уровня обеспокоенности регуляторных органов

вопросом выщелачиваемых веществ, связанной с различными лекарственными формами. Однако не следует

считать, что лекарственные формы, входящие в группу «низкой» степени риска (например, таблетки для приема

внутрь), не несут никакого риска проблем с выщелачиваемыми веществами по определению.

В данной статье будут описаны научные принципы и передовые практики оценки

лекарственных средств на выщелачиваемые вещества, а также рассмотрены различные важные

концепции, в том числе:

1) требование проводить исследования выщелачиваемых веществ;

2) фундаментальные для исследований выщелачиваемых веществ понятия;

3) основания пороговых значений для выщелачиваемых веществ и общие рекомендации по

применению таких порогов;

4) дизайн и практическое исполнение исследований выщелачиваемых веществ;

5) разработка и валидация методов анализа на выщелачиваемые вещества;

6) корреляция результатов, полученных при оценке на экстрагируемые вещества, с

результатами исследований выщелачиваемых веществ;

7) установления спецификаций для выщелачиваемых веществ, в том числе критериев

приемлемости.

Приведенные здесь научные принципы и передовые практики распространяются на все

организации и всех физических лиц, которые вовлечены в производство, продажу и

квалификацию лекарственных средств и в испытания их стабильности, включая, помимо

прочих:

 Производителей лекарственных средств медицинского и ветеринарного назначения, если

производство может предполагать выполнение каких-либо операций в помещениях или на

оборудовании, которые принадлежат держателю заявки (т. е. в помещениях или на

оборудовании держателя одобренной заявки на регистрацию нового химического

лекарственного средства (NDA) или на ускоренную регистрацию нового химического

лекарственного средства (ANDA)) или его контрагенту;

 Производителей комбинаций из изделий медицинского назначения и лекарственных

средств;

 Производителей или уполномоченных контрагентов, выполняющих операции упаковки

для держателя заявки;

 Организаций, которые не являются первоначальным производителем, но получают

лекарственное средство в свое распоряжение для переупаковки.

По большому счету, проследить, чтобы были проведены надлежащие оценки на

выщелачиваемые вещества – обязанность подающего заявку на регистрацию лекарственного

препарата. Тем не менее, в соответствующих случаях производителям и изготовителям систем

упаковки/доставки для фармацевтического применения, компонентов упаковки и материалов

для ее изготовления также рекомендуется применять описанные здесь научные принципы и

передовые практики. Приветствуется, если заявители будут сотрудничать с производителями и

изготовителями в этом направлении.

КОНЦЕПЦИИ

Основные концепции оценки на выщелачиваемые вещества

В ходе производства, упаковки, распространения и введения лекарственные формы

и/или их составляющие контактируют с компонентами и материалами для изготовления

производственного и упаковочного оборудования, а также с компонентами и системами

первичной и вторичной упаковки. Результатом этого контакта может стать взаимодействие

между лекарственной формой и названными компонентами и материалами. Одно из таких

взаимодействий – миграция или выщелачивание различных субстанций из любого указанного

выше компонента или материала в лекарственную форму. Выщелачиваемые вещества, которые

могут быть как органическими, так и неорганическими (например, элементными), вызывают

обеспокоенность в силу потенциального риска для безопасности пациента и риска

несовместимости упаковки с лекарственным средством. Чтобы оценить эти риски и справиться

с возможными проблемами, которые несут выщелачиваемые вещества, необходимо знать, какие

именно вещества и в каких количествах будут накапливаться в готовом лекарственном

препарате в течение срока хранения. Ответы на эти два вопроса можно использовать для

установления степени воздействия на пациента (дозы) и, следовательно, риска для его

безопасности, связанного с каждым отдельным выщелачиваемым веществом, а также для

выявления вероятности любых проблем с совместимостью с лекарственным средством.

Во всех руководствах регуляторных органов, требованиях и разнообразных

рекомендациях по передовой практике указано, что точное определение потенциальных

последствий контакта между системой упаковки/доставки и готовой лекарственной формой

включает тестирование на выщелачиваемые вещества готового лекарственного препарата. Если

перечислять принципиальные моменты, оценка таких последствий предполагает исследование

миграции, или выщелачиваемых веществ, цель которого выявить, идентифицировать и

количественно определить выщелачиваемые вещества, которые могли мигрировать из

вступивших в контакт с лекарственным средством систем, компонентов или материалов

упаковки и накопиться в готовой лекарственной форме в реальных условиях производства,

хранения и клинического применения лекарственного средства. Исследование

выщелачиваемых веществ – изучение качественных и количественных характеристик профиля

(или нескольких профилей) выщелачиваемых веществ в определенном лекарственном средстве

в лаборатории в течение срока хранения. Цель исследования выщелачиваемых веществ –

систематически и рационально идентифицировать выщелачиваемые вещества и определять их

количество (то есть изучать характеристики) в лекарственном средстве в пределах практически

возможного и в определенных установленных параметрах пороговых значения для анализа.

Результаты исследований выщелачиваемых веществ используют в общей оценке на

выщелачиваемые вещества, чтобы понять, как влияют эти вещества на безопасность пациентов

и на качество и стабильность лекарственного средства.

Исследования выщелачиваемых веществ могут проводиться в контексте общих оценок

на выщелачиваемые вещества, чтобы:

 Облегчить своевременную разработку безопасных и эффективных систем

упаковки/доставки лекарственных форм, а также производственных систем и

процессов, поскольку получаемая информация помогает подобрать компоненты и

конструкционные материалы;

 Упростить установление качественной и количественной корреляции между

выщелачиваемыми и экстрагируемыми веществами в лекарственном средстве, при

условии сочетания с адекватной оценкой (или несколькими) на экстрагируемые

вещества;

 Установить профиль выщелачиваемых веществ в лекарственном средстве, который

получится в наихудшем случае, так чтобы облегчить разработку спецификаций и

критериев приемлемости (если они понадобятся) для выщелачиваемых веществ в

лекарственном средстве, а также оценивание или квалификацию безопасности

выщелачиваемых веществ;

 Обнаружить тенденции в количествах, в которых выщелачиваемые вещества

накапливаются в определенном лекарственном средстве в течение срока хранения;

 Сделать легче контроль изменений, которые вносятся в системы упаковки/доставки

лекарственных средств (в соответствующих случаях), компоненты упаковки,

материалы для ее изготовления, составляющие препаратов и т. д.;

 Снять трудности при поиске источника (источников) идентифицированных

выщелачиваемых веществ, присутствие которых в зарегистрированном препарате

приводит к получению результатов, выходящих за рамки спецификации.

Так оценки и исследования на выщелачиваемые вещества могут помочь в соблюдении

принципа «планируемого качества» (QbD) при разработке и производстве лекарственных

средств и систем упаковки/доставки для них.

Полная оценка на выщелачиваемые вещества предполагает понимание влияния

отдельных выщелачиваемых веществ на безопасность, квалификацию отдельных

выщелачиваемых веществ по их безопасности и осмысление последствий присутствия

отдельных выщелачиваемых веществ для стабильности лекарственного средства (т. е.

совместимости) и его стабильности. Хотя квалификация по безопасности представлена общими

описаниями, подробное рассмотрение этой задачи не входит в круг вопросов, рассматриваемых

в данной статье, которые ограничиваются общими научными принципами и передовыми

практиками проведения исследований выщелачиваемых веществ и другими перечисленными

способами применения результатов исследований выщелачиваемых веществ в рамках общей

оценки на выщелачиваемые вещества. Читателю рекомендуется обратиться к авторитетным

публикациям на эту тему [2, 8].

Следует обратить внимание, что в ходе нормального применения лекарственного

средства некоторые компоненты упаковки и входящих в состав комбинаций с лекарственными

средствами изделий медицинского назначения вступают (или могут вступить) в

непосредственный контакт со ртом, слизистой носа или другими тканями пациента. Такие

компоненты включают мундштуки дозирующих и порошковых ингаляторов, трансдермальные

пластыри и т. д. При прямом контакте с ними пациенты потенциально могут подвергнуться

воздействию химических соединений. Оценку воздействия на пациента в случае такого

контакта лучше всего проводить с помощью соответствующих оценок на экстрагируемые

вещества и исследований экстракции; см. статью №1663.

Пороговые значения, основанные на безопасности пациентов

Несмотря на то, что выщелачиваемые вещества в лекарственном средстве представляют

собой определенный класс примесей, в действующем руководстве регуляторных органов по

примесям в лекарственных средствах особо указано, что выщелачиваемые вещества в область

применения данного руководства не входят [5]. Пороговые значения, которые предложены

специально для выщелачиваемых веществ в лекарственных средствах, опираются либо на

соображения безопасности пациентов, либо на возможности технологий анализа, доступные на

данный момент. Для оценки на выщелачиваемые вещества особенно важны пороговые

значения, основанные на безопасности пациентов, поскольку существующие на данный момент

технологии анализа позволяют обнаруживать следовые количества органических и

неорганических химических соединений в чрезвычайно маленьких количествах (то есть, в

концентрации, которая насчитывает нг/мл, нг/г). С точки зрения токсикологии, в

идентификации каждого отдельного химического соединения в среднестатистическом профиле

выщелачиваемых веществ, присутствующего на пределе определяемых современными

методами содержаний, и в оценке связанного с каждым из них риска (или квалификации) не

просто нет необходимости, для среднестатистического лекарственного средства это еще и

нецелесообразно. Пороговые значения, основанные на безопасности пациента, позволяют

определить допустимые количества выщелачиваемых веществ с учетом научных знаний и

оценки рисков. Они могут опираться на установленную информацию о токсичности, а также на

дополнительные факторы риска для безопасности, которые включают, например, путь

введения, суточное воздействие и длительность лечения. Поскольку основанные на

безопасности пациентов пороговые значения получают из данных о воздействии, их

рассматривают как единицы воздействия, например, как общее суточное потребление (TDI).

Таким образом, все основанные на безопасности для пациентов пороговые значения

обязательно переводить в единицы концентрации (например, в мг/мл), чтобы можно было

применять их в лаборатории как порог для анализа. Порог для анализа – подсказка, какие

химические соединения в профиле выщелачиваемых веществ следует учитывать при изучении

химических характеристик (подтвержденная идентификация), оценке безопасности и

квалификации.

Пример практического применения концепции порогов, основанных на безопасности

пациентов, в области фармацевтической разработки – подход с порогом токсикологической

настороженности (TTC) [6]. Концепция TTC была принята EMA для оценки генотоксичных

примесей с использованием коэффициента дополнительного риска развития рака в 10

−5

случай на 100 000) [7]. Предложенное EMA с использованием подхода с TTC основанное на

безопасности пациентов пороговое значение это TDI в 1,5 мг в сутки. Среди других примеров

таких пороговых значений установленные в Институте исследований качества продукции

(PQRI) порог, превышение которого вызывает опасения за безопасность (SCT), и порог

квалификации (QT), вычисленные и предложенные для отдельных органических

выщелачиваемых веществ в ингаляционных и назальных лекарственных средствах [2, 8]. SCT

это общее суточное потребление в 0,15 мг/сутки, а предлагаемый QT составляет 5 мг в сутки.

Разработка подхода с TTC стала обоснованием, прецедентом и руководством для выведения

Институтом исследований качества продукции порога, превышение которого вызывает

опасения за безопасность, учитывающего коэффициент риска в 10

−6

(1 случай на 1,000,000

человек), вместо значения в 10

−5

, которое использовало при расчете порогового значения EMA.

Такое более низкое предельное значение было сочтено соответствующим для выщелачиваемых

веществ в ингаляционных и назальных лекарственных средствах в силу соображений,

касающихся прямой доставки некоторых из этих лекарственных форм к затронутым

заболеванием органам чувствительной группы пациентов, а также с учетом пожизненного

воздействия. Кроме того, выщелачиваемые вещества – это обычно химические вещества для

производственных нужд, которые не имеют прямого структурного отношения ни к каким из

активных фармацевтических субстанций или других компонентов в составе лекарственного

средства. Если содержание выщелачиваемого вещества ниже SCT, его идентификации или

оценки безопасности обычно не требуется. Если содержание выщелачиваемого вещества ниже

QT, то не потребуется оценки рисков для безопасности, связанных с конкретными

соединениями, для выщелачиваемых веществ, структура которых не вызывает опасений по

поводу возможности развития рака или возникновения раздражения. Следует отметить, что ни

SCT, ни QT не являются порогами, после которых начинается контроль, или обусловленными

безопасностью пределами. Это скорее пороговые значения для оценки выщелачиваемых

веществ. В частности SCT разработан, чтобы установить пороговое значение для изучения

характеристик неизвестных выщелачиваемых веществ в лекарственном средстве. Для

известных выщелачиваемых веществ и потенциальных выщелачиваемых веществ

(экстрагируемых веществ) могут определяться отдельные вызывающие обеспокоенность с

точки зрения безопасности уровни, отличающиеся от значения SCT.

Среди ингаляционных и назальных лекарственных средств выделяются соединения или

классы соединений «требующие особого отношения», поскольку было сочтено, что в силу

особых опасений за безопасность (например, в связи с канцерогенностью) для них нужны более

низкие пороговые значения, основанные на возможностях определенных технологий и методов

анализа. Это полициклические ароматические углеводороды, или полиядерные ароматические

углеводороды (PAH, или PNA), N-нитрозоамины и отдельное химическое соединение 2-

меркаптобензимидазол (см. статью №1664.1 «Ингаляционные и назальные лекарственные

средства»).

Обмен информацией

Чтобы удачно справляться с проблемой выщелачиваемых веществ на протяжении всего

жизненного цикла лекарственного средства, очень важно установить тесную и регулярную

коммуникацию между заинтересованными сторонами, которые с разработки и в течение всего

жизненного цикла лекарственного средства отвечают за его качество. Это химики, токсикологи,

специалисты, занимающиеся конструированием упаковок, разработкой производственных

операций, закупками и так далее. Когда дело касается выщелачиваемых веществ, контакт

выполняющего анализы химика с токсикологом имеет решающее значение. Например, если

обнаружено выщелачиваемое вещество, количество которого превышает допустимый предел,

или новое выщелачиваемое вещество, понадобится оценка безопасности. Химику будет нужно

предоставить токсикологу информацию, которая поможет квалифицировать выщелачиваемое

вещество, в том числе его идентичность. Это может быть информация о классе соединений или

более точная информация, например, химическая формула или структура вещества. А также

понадобится сообщить токсикологу о количестве и концентрации выщелачиваемого вещества в

лекарственном средстве.

Обмен информацией между производителями/поставщиками компонентов упаковки и

разработчиками/производителями лекарственных средств тоже важен. Он позволяет правильно

выбрать компоненты упаковки и материалы для ее изготовления, определиться с возможными

экстрагируемыми и выщелачиваемыми веществами, а также облегчает установление

корреляции между выщелачиваемыми и экстрагируемыми веществами по известному

химическому составу компонента упаковки и т. д. (также см. статью №1663).

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ ВЫЩЕЛАЧИВАЕМЫХ ВЕЩЕСТВ

Исследования выщелачиваемых веществ можно проводить в любой момент в течение

таких этапов жизненного цикла лекарственного средства, как разработка/производство, но

особую актуальность они имеют на поздних стадиях разработки или во время официальной

оценки стабильности лекарственного средства. Идеальная оценка выщелачиваемых веществ

проводится следующим образом:

 Оценивается само лекарственное средство, а не его имитация (тем не менее, см.

«Имитационные исследования»);

 Оценивается фактически используемая система упаковки и доставки в той форме, в

которой она выйдет на рынок, а не прототип или компоненты этой системы.

 Сопутствующие оценки на экстрагируемые вещества выполняются с теми же

партиями компонентов упаковки, которые использовались для производства партий препарата,

которые оцениваются на выщелачиваемые вещества;

 Оценивается лекарственное средство, произведенное в условиях, отражающих

реальные условия, в которых проходят процессы промышленного производства лекарственного

средства и системы упаковки/доставки, фасовка лекарственного средства в эти системы,

обработка полных упаковок после фасовки (например, заключительная стерилизация),

распространение, хранение и клиническое применение лекарственного средства. Несмотря на

то, что исследования выщелачиваемых веществ могут проводиться в условиях «ускоренного

старения», они не могут этим ограничиваться и должны также включать оценку в реальном

времени.

Исследования выщелачиваемых веществ можно также проводить на раннем этапе

разработки лекарственного средства (например, на этапе доклинических исследований), чтобы

облегчить подбор компонентов упаковки и материалов для ее изготовления. Такие

исследования выщелачиваемых веществ особенно полезны для определенных лекарственных

форм из группы «высокого риска» (см. таблицу 1), для которых очень важно правильно

подобрать компоненты и материалы для изготовления упаковки. Некоторые компоненты

упаковки и материалы для ее изготовления могут оцениваться одновременно, и для каждой из

конфигураций будет определяться и оцениваться профиль выщелачиваемых веществ в

лекарственном средстве. Для систем первичной упаковки или комбинаций из лекарственного

средства и изделия медицинского назначения этого можно добиться при контакте с

предлагаемой системой упаковки либо само состава лекарственного средства, либо состава

плацебо. В случае если решено использовать плацебо, состав плацебо можно расценивать как

имитирующий растворитель для изучения характеристик экстрагируемых веществ как

возможных выщелачиваемых (см. «Имитационные исследования»). В любом случае

рекомендуется, чтобы условия исследования выщелачиваемых веществ (т. е.

продолжительность, температура и т. д.) опирались на условия, подходящие либо для срока

применения, либо для срока хранения лекарственного средства. Проводимые на этапе

доклинической разработки исследования выщелачиваемых веществ могут планироваться как

планомерные, чтобы соблюсти принцип «планируемого качества» и выполнять все процессы в

соответствии с ним. Также важно отметить, что на раннем этапе разработки лекарственных

форм, входящих в группу «высокого риска», рекомендуется изучать характеристики

выщелачиваемых веществ для всех серий лекарственного средства, которые используются в

качестве испытуемых образцов в каких-либо решающих токсикологических или клинических

исследованиях. Для лекарственных форм из группы «низкого риска» (например, твердых

лекарственных форм для приема внутрь, порошков для наружного нанесения) могут быть

уместны исследования выщелачиваемых веществ, которые проводятся в течение разработки,

чтобы оценить проблемы с системами упаковки, которые могли бы проявиться либо на более

поздних стадиях разработки, либо уже после выпуска на рынок, и избежать их.

На более поздних стадиях разработки лекарственных форм, несущих высокий риск,

исследования выщелачиваемых веществ могут выполняться в поддержку регистрации

препарата с использованием серий лекарственного средства, имеющих решающее значение для

регистрации, когда уже будет в наличии для выпуска на рынок окончательный вариант

упакованного лекарственного средства, во время исследования общей стабильности

лекарственного средства. Результаты таких исследований стабильности и выщелачиваемых

веществ могут использоваться для установления корреляции между выщелачиваемыми и

экстрагируемыми веществами, для обнаружения свойственных накоплению выщелачиваемых

веществ тенденций, для оценки отдельных выщелачиваемых веществ и их квалификации с

точки зрения безопасности для пациентов, а также для разработки спецификаций для

выщелачиваемых веществ с критериями приемлемости (если таковые потребуются). Испытания

аэрозолей для ингаляций и других ингаляционных и назальных лекарственных средств на

выщелачиваемые вещества рекомендуется проводить в качестве неотъемлемой части более

крупной разработанной ICH программы по оценке стабильности лекарственного средства для

получения регистрации [2], а условия хранения и точки проверки стабильности следует

планировать в соответствии с этим. Если пациент напрямую контактирует с компонентом

системы упаковки/доставки лекарственного средства (например, с мундштуком дозирующего

или порошкового ингалятора), химические вещества, воздействию которых пациент мог бы при

этом подвергнуться, можно оценивать как экстрагируемые вещества (т. е., как потенциальные

выщелачиваемые), используя подходящие имитационные жидкости, температуру и сроки

воздействия, которые отражают применение лекарственного средства по назначению (см.

статью №1663).

Кроме того, оценка на выщелачиваемые вещества может быть целесообразна в

некоторых случаях уже после выпуска препарата на рынок. Например, исследования

выщелачиваемых веществ в лекарственном средстве могут также быть уместны во многих

случаях, когда необходимо или желательно внести изменения в зарегистрированный

лекарственный препарат. Такие исследования выщелачиваемых веществ обычно требуются,

чтобы подкрепить процессы контроля изменений для многих лекарственных форм, несущих

высокий риск, особенно для тех, для которых имеются спецификации и критерии приемлемости

для выщелачиваемых веществ. Но также они могут быть полезны и для лекарственных форм

других типов, комбинаций из лекарственного средств и изделия медицинского назначения и так

далее. Изменения могут касаться, например: состава лекарственной формы; процессов

производства лекарственного средства; компонентов первичной или вторичной упаковки или

материалов для их изготовления; систем доставки, которые указаны в тексте маркировки

лекарственного средства. Любые изменения, которые приводят к тому, что пациент

подвергается воздействию профиля выщелачиваемых веществ, отличающегося от того, что был

одобрен при регистрации лекарственного средства, потребуют проведения исследований

выщелачиваемых веществ в рамках процесса контроля изменений, за исключением случаев,

когда есть весомое научное обоснование не проводить их.

Несмотря на то, что обычно для лекарственных форм из группы «низкого риска»

(например, твердых лекарственных форм для приема внутрь, порошков для наружного

применения) строгого требования проводить исследования выщелачиваемых веществ в рамках

процесса регистрации нет (см. таблицу 1), возможно, что выщелачиваемые вещества проявятся

в профилях примесей в лекарственном средстве либо в ходе регистрационных исследований

стабильности, либо в уже выпущенных на рынок лекарственных средствах. Например,

подтверждено, что химические добавки в клей для этикеток могут мигрировать через

первичную упаковку из пластика и появиться в профиле примесей твердых лекарственных

форм для приема внутрь, упакованных в такие емкости. Таким образом, в определенных

случаях не помешает рассмотреть вопрос проведения исследований выщелачиваемых веществ

для лекарственных форм из группы «низкого риска». Если оценка на выщелачиваемые

вещества не проведена заранее в целях профилактики, могут появиться результаты за рамками

спецификаций разрабатываемого или зарегистрированного лекарственного средства, и тогда

потребуется «экстренное» исследование на выщелачиваемые вещества, которое станет частью

расследования причин получения таких результатов. Дизайн исследования выщелачиваемых

веществ такого типа будет зависеть от конкретной ситуации. Однако, как правило, нужно

идентифицировать выщелачиваемое вещество (или несколько), определить, в каких

количествах оно присутствует в лекарственном средстве, оценить его безопасность, по

возможности квалифицировать, а также установить корреляцию с экстрагируемыми

веществами из компонента упаковки. Также возможно, что появление выщелачиваемых

веществ – результат контакта с производственным оборудованием или системами транспортной

упаковки (например, со средствами транспортировки).

Дизайн конкретного исследования выщелачиваемых веществ зависит от цели и задач

оценки на выщелачиваемые вещества в целом. Хотя у вышеописанных исследований

выщелачиваемых веществ в совокупности разные цели и задачи, для надлежащего

планирования этих исследований требуется похожая информация. В первую очередь важно

идентифицировать все потенциальные выщелачиваемые вещества и определить, в каких

максимальных количествах они могут накапливаться. Подробностями о химическом составе

системы упаковки/доставки и различных материалов для ее изготовления, а также информацией

о процессах производства этих компонентов и материалов могут поделиться производители

компонентов упаковки. Такая информация может иметь вид сертификата безопасности

материала, технического паспорта, протокола испытаний или конфиденциального сообщения, и

также может лечь в основу предположений о потенциальных выщелачиваемых веществах. Для

прямой оценки на потенциальные выщелачиваемые вещества может также выполняться оценка

на экстрагируемые вещества (в том числе, исследование экстракции) (см. статью №1663).

Независимо от того, как получена химическая информация, важно убедиться, что учтены все

возможные источники потенциальных выщелачиваемых веществ из итоговой системы

упаковки. Этими источниками могут быть химические соединения, входящие в состав любых

компонентов первичной и вторичной упаковки и материалов для их изготовления или

используемые в качестве покрытий, для очистки, для смазки, для нарезки, для стерилизации,

для помещения в упаковку, которая будет маркирована, или маркировки уже расфасованного

препарата для продажи или поставки, или для других процессов, связанных с производством

окончательной системы упаковки/доставки в том виде, в котором она будет использоваться для

лекарственного средства. Химическая информация о системе упаковки и доставки используется

для составления перечня потенциальных выщелачиваемых веществ и установления, в каком

количестве они могут накапливаться в лекарственном средстве.

Потенциальные выщелачиваемые вещества очень разнообразны с химической точки

зрения, поэтому их химические и физические свойства, в том числе полярность, летучесть,

растворимость и т. д. сильно различаются. В то время как относительно летучие соединения

могут мигрировать в лекарственные формы любого типа легче, без прямого контакта,

нелетучим веществам, как правило, такой контакт нужен. Следует принять во внимание два

аспекта контакта с лекарственной формой: его природу (т. е., прямой он или нет) и

продолжительность (временный он или постоянный). Если состав лекарственного средства не

контактирует с компонентом упаковки напрямую (например, порошок для ингаляций в капсуле,

упакованной в блистер), то вероятность, что какие-то относительно нелетучие вещества

мигрируют в состав лекарственного средства из системы упаковки низкая; однако летучие

соединения так мигрировать могут. Если контакт с составом лекарственного средства с

компонентом упаковки (например, с мундштуком ингалятора) был только кратким, вероятность

миграции химических веществ из компонента упаковки при таком кратковременном контакте

гораздо ниже. Однако если состав лекарственного средства контактирует с компонентом

упаковки в течение продолжительного времени (например, парентеральное лекарственное

средство в пакете, которое вводится через набор для введения), то возможность мигрировать в

состав лекарственного средства есть у всех типов соединений.

При тщательной оценке учитываются выщелачиваемые вещества не только из

внутренней упаковки, но и из других источников, например, из необходимой пользовательской

упаковки и, в некоторых случаях, из транспортной упаковки. Если внутренняя упаковка

выполнена из полупроницаемого полимера (например, это емкость из ПЭНП), то обязательно

проводить оценку на потенциальные выщелачиваемые вещества из этикеток, чернил, клея и т.

д., которые используются в пользовательской упаковке. Подобным образом в состав в бутылке

из полупроницаемого пластика могут мигрировать летучие соединений из транспортной

упаковки (например, деревянных поддонов, картонных коробок, пластиковых оберток и т. д.).

Мигрирующие вещества, появившиеся из транспортной упаковки, следует учитывать, если в

лекарственном средстве обнаруживается неизвестная примесь или есть подозрения на

присутствие такой примеси.

При планировании любых исследований выщелачиваемых веществ обязательно также

принимать во внимание различные характеристики состава лекарственного средства. Например,

эти составы обычно либо твердые, либо жидкие, а хорошо известно, что агрегатное состояние

влияет на процесс выщелачивания. Если в ходе производства состав меняет свое агрегатное

состояние (например, выполняется лиофилизация, и жидкий состав становится твердым), то

исследование выщелачиваемых веществ следует планировать с учетом временных

промежутков, в течение которых состав лекарственного средства будет находиться в каждом из

агрегатных состояний. Если оно изменяется уже при использовании лекарственного средства

(например, при распылении жидкость переходит в газообразное состояние), то следует

учитывать и выщелачиваемые вещества, вымытые в ходе хранения из упаковки жидкостью, и

те, что попали в газ при использовании назначенного устройства доставки. Кроме того, обычно

на выщелачиваемые вещества оценивают только готовое упакованное лекарственное средство;

но могут быть случаи, когда промежуточные продукты (например, нерасфасованные капсулы

для порошка для ингаляций) долго хранятся в других первичных упаковках (например, в саше

из фольги), из которых в них могут вымываться какие-либо соединения. Если вещества,

мигрировавшие из упаковки для еще не расфасованного лекарственного средства, перенесут

весь процесс производства лекарственного средства и останутся в готовом препарате, тогда к

ним правильно относиться как к выщелачиваемым веществам.

Также обязательно учитывать природу контактов пациента с системой упаковки и

доставки. Если контакт только поверхностный, то вероятность прямой миграции химического

вещества в организм пациента гораздо ниже, чем если в контакт вступают слизистые оболочки,

ткани, кости или дентин. Различные категории контактов рассматриваются в статье №1031

«Биологическая совместимость материалов, используемых в упаковке лекарственных средств,

изделиях медицинского назначения и имплантах» или в ISO 10993 [9].

ИЗУЧЕНИЕ ХАРАКТЕРИСТИК ВЫЩЕЛАЧИВАЕМЫХ ВЕЩЕСТВ

Основная цель любого исследования выщелачиваемых веществ – изучение их

характеристик; то есть выявление, идентификация и определение количества выщелачиваемых

веществ, присутствующих в определенном лекарственном средстве. Методы анализа для

изучения характеристик выщелачиваемых веществ разрабатываются с опорой на

характеристики среды лекарственного средства, на виды и способные накопиться количества

потенциальных выщелачиваемых веществ, а также на чувствительность, которая требуется для

оценки выщелачиваемых веществ, исходя из выбранного порогового значения, и на

возможности задействованных методов анализа. Отличие от методов для обычных примесей в

лекарственных средствах, когда целевые аналиты имеют отношение к фармацевтической

субстанции, в том, что выщелачиваемым веществам характерно значительное химическое

разнообразие, в системе упаковки и доставки у них может быть множество источников. Кроме

того, выщелачиваемые вещества способны накапливаться в лекарственном средстве в очень

широком диапазоне количеств. В совокупности перечисленные факторы делают анализ

следовых количеств таких веществ сложной задачей, особенно если это идентификация

органических выщелачиваемых веществ. При определенных условиях эту задачу можно

облегчить, осуществляя процесс идентификации потенциальных выщелачиваемых веществ вне

рамок оценки на выщелачиваемые вещества, например, при оценке на экстрагируемые

вещества в имитационных исследованиях экстрагируемых веществ (см. «Имитационные

исследования»).

Перед тем, как описывать процессы, техники и методы анализа, задействованные в

изучении характеристик выщелачиваемых веществ, уместно отметить, что конечная цель такого

изучения, как это определено выше, невозможно реализовать во всех возможных случаях, даже

если самые умелые и прилежные специалисты будут применять новейшие достижения

аналитической химии. На самом деле, не существует техники анализа или комбинации техник,

с помощью которых удалось бы выявить, идентифицировать и количественно определить все

известные науке органические и неорганические выщелачиваемые вещества. Например, иногда

может не быть аутентичных веществ для сравнения с органическими экстрагируемыми

веществами с целью подтвердить правильность идентификации или с целью калибровки

прибора для количественного определения. Таким образом, учитывая обстоятельства, на

практике целью изучения характеристик должно быть выявление, идентификация и

определение количества тех выщелачиваемых веществ, которых в лекарственном средстве

больше заранее заданного или «порогового значения», с разумной степенью научной

достоверности и надлежащим образом.

Пороговые значения для анализа

Первое, что нужно сделать для разработки метода анализа на выщелачиваемые вещества,

это установить количество вещества, при котором должен работать метод, чтобы быть

способным соответствующим образом выполнять функции по изучению характеристик

выщелачиваемых веществ. Как минимум, надлежащий метод обязательно должен

функционировать при всех количествах определяемого вещества, которые ≥ пороговому

значению для анализа. Как уже обсуждалось выше, такое пороговое значение для анализа

может основываться на различных критериях, в том числе на соображениях безопасности для

пациента. Пример основанного на безопасности порогового значения – SCT, как этот порог

установлен для ингаляционных и назальных лекарственных средств. Чтобы SCT облегчал

лабораторный анализ, его обязательно перевести из единиц воздействия (например, мг/сутки) в

единицы концентрации (например, мг/мл, мг/г, мг/канистру, мг/флакон и т. д.). Это можно

сделать, рассмотрев параметры дозирования определенного лекарственного средства и данные,

заявленные на этикетке лекарственного средства. Полученное в итоге пригодное для

применения в анализе пороговое значение называется «порог для аналитической оценки» (AET)

[2]. Для ранее охарактеризованных целевых выщелачиваемых веществ профили безопасности

уже будут известны, а пороговые значения для выщелачиваемых веществ – уже установлены.

Как бы ни были получены пороговые значения, они могут использоваться в качестве основания

для разработки метода анализа, за исключением случаев, когда какие-либо другие соображения,

например, проблемы совместимости упаковки и лекарственного средства, послужат причиной

необходимого снижения рассматриваемого количества вещества.

Общая формула для перевода SCT (0,15 мг/сут) в AET:



мкг

контейнер

 

мкг

сут



доз

сут



  

заявленнаядоза

контейнер

.

Далее, для жидких лекарственных форм:



мкг

мл

 

мкг

контейнер

  

мл

контейнер

.

Далее, для твердых лекарственных форм:



мкг

 

мкг

контейнер

  

контейнер

.

Этим порогом для аналитической оценки (AET) устанавливается количество, после

достижения которого неизвестное выщелачиваемое вещество в определенном лекарственном

средстве следует идентифицировать и определять количественно. Поэтому это пороговое

значение можно использовать как основу для разработки метода анализа.

Требования к методам анализа

Требования к методам анализа, предназначенным для изучения характеристик

выщелачиваемых веществ, опираются на установленный AET (или пригодное пороговое

значение другой концепции), на информацию о потенциальных выщелачиваемых веществах,

полученную в ходе оценки компонентов и материалов упаковки на экстрагируемые вещества, а

также на информацию от поставщика компонента или материала. Поскольку обычно

выщелачиваемые вещества это разновидность экстрагируемых веществ или связаны с ними с

химической точки зрения, может случиться так, что методы анализа для изучения

характеристик выщелачиваемых веществ будут основаны на методах, которые использовались

для изучения характеристик экстрагируемых веществ (см. статью №1663). Любой метод

анализа выщелачиваемых веществ, который применяется в исследованиях стабильности

лекарственного средства для регистрации, в установлении корреляции между

выщелачиваемыми и экстрагируемыми веществами для лекарственных форм, несущих высокий

риск, или в разработке спецификаций и критериев приемлемости для выщелачиваемых

веществ, обязательно должен быть полностью валидирован с помощью практикуемых в

отрасли способов.

Подготовка лекарственного средства к анализу (подготовка проб)

Подготовка проб для изучения характеристик выщелачиваемых веществ зависит от

химических свойств потенциальных выщелачиваемых веществ и среды лекарственного

средства, а также от техник анализа, которые предстоит применять. Среда лекарственного

средства может быть источником серьезных сложностей при изучении характеристик

выщелачиваемых веществ. Среды лекарственных средств содержат фармацевтическую

субстанцию и вспомогательные вещества, количество которых обычно намного выше, чем

количество выщелачиваемых веществ (исключение – только очень сильнодействующие

лекарственные средства). Методы анализа органических выщелачиваемых веществ обычно

включают процедуры подготовки проб для выделения выщелачиваемых веществ из среды

лекарственного средства и концентрирования для анализа. Точное описание подготовки пробы

уникально для каждого лекарственного средства. Хотя все возможные ситуации предугадать и

невозможно, можно сделать следующие общие утверждения:

 Водные лекарственные средства (например, растворы для ингаляций,

парентеральные лекарственные средства большого и малого объема, офтальмологические

растворы и т. д.)

Выщелачиваемые вещества можно выделить с помощью экстрагирования жидкости

жидкостью, выполняемого с использованием несмешиваемых с водой органических

растворителей, например, метиленхлорида, гексана, петролейного эфира и так далее. Чтобы

облегчить экстракцию слабо кислых или основных выщелачиваемых веществ или смягчить

проблемы с экстрагированием, вызываемые относительно высокой концентрацией

действующего и вспомогательных веществ, можно изменить pH водной пробы (т. е., сделать

выше или ниже). Если потребуется, полученный в результате органический экстракт можно

высушить (например, с использованием сульфата марганца в качестве вещества для сушки) и

концентрировать с помощью техник, которые позволят удалить растворитель, к примеру, с

помощью испарения под слабой струей сухого азота, ротационного испарителя или

концентратора Кудерны-Даниша и так далее. С помощью методов, основанных на газовой

хроматографии, можно анализировать концентрированные органические экстракты сразу.

Чтобы использовать методы на основе ВЭЖХ, в которых применяются водные подвижные

фазы, можно высушить органический экстракт (до полной или почти до полной сухости), а

получившийся остаток выщелачиваемых веществ заново растворить в смешиваемом с водой

растворителе (например, в ацетонитриле, метаноле и т. д.). Летучие выщелачиваемые вещества

(например, растворители) можно анализировать прямо в пробе водного лекарственного

средства с помощью ГХ, совмещенной с отбором проб из паровой фазы. Следует отметить, что

процедуры экстрагирования и концентрирования могут повлиять на выделение определенных

выщелачиваемых веществ.

 Твердые лекарственные формы (например, твердые лекарственные формы для

приема внутрь, порошки для ингаляций, лиофилизированные порошки и т. д.)

Выщелачиваемые вещества можно выделить (например) путем растворения лекарственного

средства в водном растворе и экстрагирования жидкости жидкостью и концентрирования

экстракта, как описано выше. Отбор проб из паровой фазы и газохроматографический анализ

летучих выщелачиваемых веществ может выполняться с водными пробами или, в некоторых

случаях, прямо сразу с твердыми лекарственными формами. Также возможно растворить пробу

лекарственного средства в другой подходящей и удобной для анализа среде (например, в

органическом растворителе) для прямого анализа с помощью ГХ; однако результатом могут

стать влияние среды и интерференция со стороны действующих и вспомогательных веществ.

 Жидкие лекарственные формы для приема внутрь

Выщелачиваемые вещества можно выделить путем разбавления пробы лекарственного средства

в водном растворе и экстрагирования жидкости жидкостью и концентрирования экстракта, как

описано выше. Отбор проб из паровой фазы и газохроматографический анализ летучих

выщелачиваемых веществ может выполняться с водными пробами или, в некоторых случаях,

прямо сразу с жидкими лекарственными формами для приема внутрь. Также возможно

растворить пробу лекарственного средства в другой подходящей и удобной для анализа среде

(например, в органическом растворителе) для прямого анализа с помощью ГХ; однако

результатом могут стать влияние среды и интерференция со стороны действующих и

вспомогательных веществ.

 Кремы и мази

Выщелачиваемые вещества можно выделить путем разбавления пробы лекарственного средства

в водном растворе и экстрагирования жидкости жидкостью и концентрирования экстракта, как

описано выше. Отбор проб из паровой фазы и газохроматографический анализ летучих

выщелачиваемых веществ может выполняться с водными пробами. Также возможно растворить

пробу лекарственного средства в другой подходящей и удобной для анализа среде (например, в

органическом растворителе) для прямого анализа с помощью ГХ; однако результатом могут

стать влияние среды и интерференция со стороны действующих и вспомогательных веществ.

 Лекарственные формы с неводными веществами-носителями (например,

дозирующие ингаляторы с органическими растворителями в качестве пропеллента)

Для подготовки таких проб требуются специальные процедуры, которые обсуждаются в статье

№1664.1.

Разрабатывать методы подготовки проб для изучения характеристик выщелачиваемых

веществ можно с использованием подходящих испытуемых проб, таких как пробы

лекарственного средства, подготовленные для исследования методом «ускоренного старения» в

соответствующих для этой цели условиях (например, хранение в течение 3 месяцев при

температуре 40

◦

С и относительной влажности75 %), как пробы лекарственного средства или

плацебо с добавлением определенного количества известных потенциальных выщелачиваемых

веществ и/или как имитирующие лекарственное средство среды с добавлением определенного

количества известных потенциальных выщелачиваемых веществ. В ходе разработки метода

следует оценить, как выделяются эти добавленные количества потенциальных

выщелачиваемых веществ, и оптимизировать выделение. Чтобы повысить точность и

прецизионность количественного определения можно добавить внутренние стандартные

образцы.

Следует отметить, что в результате подготовки проб для изучения характеристик

выщелачиваемых веществ должна получиться испытуемая проба, которая подходит для

техники предстоящего анализа и имеет концентрацию, позволяющую изучить характеристики

отдельных выщелачиваемых веществ относительно выбранного порогового значения.

Техники анализа

Для изучения характеристик выщелачиваемых веществ применяются те же техники

анализа, что и для изучения характеристик экстрагируемых веществ (описаны в статье №1663).

Разведывательные анализы, как правило, при изучении характеристик выщелачиваемых

веществ не проводятся, поскольку состав лекарственного средства может мешать применять

методы для разведки (см. статью №1663). Самые полезные техники для выявления,

идентификации (с помощью качественного или структурного анализа) и определения

количества органических выщелачиваемых веществ – это техники, совмещающие ГХ и ВЭЖХ

с масс-спектрометрией (то есть, ГХ/МС и ВЭЖХ (или ЖХ/МС)). Для анализа летучих

соединений к ГХ/МС можно также добавить отбор проб из паровой фазы. Другие подходящие

как для ГХ, так и для ВЭЖХ системы детектирования, не специализированные для

определенного типа соединений (например, ПИД, УФ и т. д.), потенциально полезны для

выявления и определения количества выщелачиваемых веществ, но не в целом для их

идентификации. Комбинация техник ГХ и ВЭЖХ обладает чувствительностью, которая

требуется для изучения характеристик того разнообразия химических соединений, которое

обнаруживается во многих пробах выщелачиваемых веществ. С помощью методов анализа на

выщелачиваемые вещества должно быть можно изучить характеристики как целевых, так и

новых (еще не установленных) выщелачиваемых веществ (например, это сканирующая ГХ/МС

или ЖХ/МС). А когда вследствие сложнодостижимых для анализа пороговых значений

требуется дополнительная чувствительность, можно использовать методы, ориентированные на

целевые соединения (например, ГХ/МС с мониторингом избранных ионов). При условии

надлежащей валидации также можно применять методы, основанные на не

специализированных для каких-то определенных соединений техниках (ГХ с ПИД, ВЭЖХ с

детектированием в УФ диапазоне и так далее).

Структурный анализ выщелачиваемых веществ следует выполнять с помощью

систематического процесса, идентичного тому, что описан в статье №1663 для экстрагируемых

веществ. При этом степень доверия к результатам должна быть достаточной для оценки

безопасности. Принципы газовой и жидкостной хроматографии обсуждаются в статье №621

«Хроматография», а масс-спектрометрии (и ГХ/МС, и ЖХ/МС) – в статье №736 «Масс-

спектрометрия». Несмотря на то, что для изучения характеристик выщелачиваемых веществ

чаще всего применяют гибридные техники анализа, основанные на хроматографии, могут

использоваться и другие техники, с помощью которых можно анализировать определенные

соединения (например, спектрометрия ЯМР).

Аспекты, которые следует рассмотреть при валидации количественных методов

Валидацию методов для определения количества выщелачиваемых веществ следует

выполнять с соблюдением с принятых в отрасли практик, критериев и стандартов, таких, как

изложены в статье №1225 «Валидация фармакопейных методик» и [10]. Объем валидации,

требуемый для конкретного метода анализа, зависит от задач исследования выщелачиваемых

веществ, для которого этот метод будет применяться. Параметры валидации могут включать:

точность, прецизионность (сходимость, внутрилабораторную прецизионность), специфичность,

предел обнаружения, предел количественного определения, линейность и диапазон

применения, робастность. Для каждого метода анализа выщелачиваемых веществ следует

разработать критерии и испытания для проверки пригодности системы. Связанные с методами

анализа выщелачиваемых веществ специфические особенности, которые следует учесть для

индивидуальных параметров валидации, следующие:

 Точность и прецизионность

Точность и прецизионность (сходимость и внутрилабораторная прецизионность) – параметры

валидации, которые обычно оцениваются с использованием проб лекарственного средства, в

которые добавлено измеренное количество целевых выщелачиваемых веществ. Следует

выбирать для таких оценок, такую среду лекарственного средства, которая минимально

контактировала или вообще не контактировала с материалами упаковки, используемой для

готового лекарственного препарата, и, как следствие содержит минимальное количество или

вообще не содержит поддающихся измерению количеств эндогенных выщелачиваемых

веществ. Среди подходящих сред для добавления известного количества выщелачиваемых

веществ для анализа можно назвать только что произведенное лекарственное средство и

имитационные вещества-носители лекарственного средства. Количества, в которых будут

добавляться выщелачиваемые вещества, следует определять на основании результатов

исследований стабильности методом «ускоренного старения» или примерно оценивать по

известным количествам потенциально присутствующих в лекарственных средствах целевых

выщелачиваемых веществ, которые были вычислены в исследованиях экстракции.

 Линейность и диапазон применения

Потенциальные выщелачиваемые вещества присутствуют в компонентах упаковки в разных

количествах, поэтому и в лекарственное средство они попадают в очень разных количествах.

Наилучшая точность и прецизионность достигаются, когда валидированный линейный

диапазон применения включает максимальные количества каждого из целевых

выщелачиваемых веществ или каждого их химических классов выщелачиваемых веществ,

которые потенциально накапливаются в содержимом упаковки.

 Предел обнаружения, предел количественного определения

Чтобы обнаружить неизвестные выщелачиваемые вещества и определить их количество, предел

количественного определения должен быть ≤ соответствующему пороговому значению для

анализа (например, AET).

 Специфичность

Можно оценить специфичность метода, оценивая чистоту хроматографических пиков проб

лекарственного средства, в которые добавлены определенные количества выщелачиваемых

веществ или не добавлено ничего. Для методов количественного определения, основанных на

ГХ, это можно сделать с помощью ГХ/МС. Для методов на основании ВЭЖХ можно

использовать либо ЖХ/МС, либо ЖХ с ДМД (диодно-матричным детектором). Если для метода

не наблюдается помех, связанных с химическими веществами, присутствующими в

лекарственном средстве, специфичность можно подтвердить качественно.

 Робастность

Для создания протоколов оценки робастности следует использовать статистический подход к

дизайну экспериментов с учетом важнейших параметров методов анализа (например, скорости

потока при ВЭЖХ, колонки для ВЭЖХ, градиента подвижной фазы и т. д.). Также могут

применяться и другие подходы, например, последовательное изменение важнейших параметров

метода.

 Пригодность системы

Рекомендуется, чтобы основанные на хроматографии методы анализа, такие, как описано в

статье №621, включали соответствующие критерии пригодности системы для штатной оценки

методов, в том числе испытания на линейность, прецизионность, чувствительность и

специфичность метода, в зависимости от того, какие потребуются. Эти параметры следует

оценивать с надлежащим образом составленными смесями каждый раз, когда с помощью

определенного метода определяется количество выщелачиваемых веществ. Также они должны

включать соответствующие критерии приемлемости для пригодности системы, основанные на

результатах валидации этого метода. Например, чувствительность можно подтвердить путем

анализа стандартных образцов, подготовленных так, чтобы соответствовать пороговому

значению для анализа.

В посвященных химии источниках отражено несколько примеров валидированных

методов анализа выщелачиваемых веществ из научной литературы [11-16].

УСТАНОВЛЕНИЕ КОРРЕЛЯЦИИ МЕЖДУ ВЫЩЕЛАЧИВАЕМЫМИ И

ЭКСТРАГИРУЕМЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ

Корреляция между выщелачиваемыми и экстрагируемыми веществами устанавливается,

если выщелачиваемые вещества, по факту присутствующие в лекарственном средстве, можно

качественно или количественно связать с экстрагируемыми веществами, обнаруженными при

соответствующих оценках на экстрагируемые вещества отдельных материалов для

изготовления упаковки, ее компонентов или целых систем. Эта корреляция важна по ряду

причин, в том числе:

- чтобы обосновать использование стандартных испытаний компонентов упаковки на

экстрагируемые вещества при выпуске серии вместо испытаний на выщелачиваемые вещества

во время исследований стабильности для препаратов, несущих высокий риск;

- чтобы установить источник выщелачиваемых веществ, которые приводят к получению

результатов, выходящих за рамки спецификаций для препаратов, несущих низкий риск;

- чтобы контролировать изменения;

- чтобы постоянно контролировать качество и т. д.

Качественная корреляция демонстрируется, если выщелачиваемое вещество прямо или

косвенно связаны с экстрагируемым (т.е. потенциальным выщелачиваемым). Например,

пальмитиновая кислота, обнаруженная в профиле выщелачиваемых веществ, может иметь

прямую связь с пальмитиновой кислотой, обнаруженной в профилях экстрагируемых веществ

одного или нескольких компонентов первичной упаковки. Наблюдаемый в том же самом

профиле выщелачиваемых веществ этиловый эфир может быть напрямую связан с

пальмитиновой кислотой, обнаруженной в одном или нескольких профилях экстрагируемых

веществ, если известно, что в состав лекарственного средства входит этиловый спирт, и

доказано, что во время хранения в лекарственном средстве могут образовываться эфиры. Чтобы

могла существовать надлежащая корреляция между выщелачиваемыми и экстрагируемыми

веществами, количество любого отдельного выщелачиваемого вещества на протяжении срока

хранения лекарственного препарата обязательно должно математически соотноситься с

количеством соответствующего экстрагируемого вещества в их источнике. Одно из самых

простых математических отношений между экстрагируемым и выщелачиваемым веществом –

количество выщелачиваемого вещества в лекарственном средстве должно быть ≤ количеству

соответствующего выщелачиваемого вещества. Например, по результатам анализа

концентрация бутилированного гидрокситолуола (БГТ) в составе лекарственного средства

составляет 5 мг/мл. БГТ экстрагирован из первичного компонента системы упаковки в

количестве 300 мг на компонент. Если система упаковки содержит один такой компонент на

лекарственную форму, а объем лекарственной формы в упаковке составляет 50 мл, то

устанавливается количественная корреляция выщелачиваемых и экстрагируемых веществ,

поскольку БГТ был экстрагирован в количестве 300 мг (300 мг на компонент * 1 компонент) и

вымылся в содержимое упаковки в количестве 250 мг (5 мг/мл * 50 мл). Из этого можно сделать

вывод, что в среднем 50 мг БГТ не хватает (300 мг экстрагировалось – 250 мг вымылось), а

также что это количество либо не попало в содержимое упаковки из ее компонента в качестве

выщелачиваемого вещества (вероятнее всего) или было потеряно в результате какого-то еще

процесса (менее вероятно).

Корреляцию между выщелачиваемыми и экстрагируемыми веществами для

лекарственных средств, несущих высокий риск, допускается устанавливать по нескольким

сериям лекарственного средства (в условиях «ускоренного старения» или на момент окончания

срока хранения) и нескольким сериям компонентов упаковки. Лучше всего, если исследования

экстрагируемых веществ будут проводиться с теми же самыми партиями компонентов, которые

использовались для производства серий лекарственного средства, которые проходили

первоначальные исследования стабильности (и, таким образом, с теми же сериями

лекарственного средства, с которыми проводились испытания для установления корреляции

между выщелачиваемыми и экстрагируемыми веществами).

Если максимальное содержание какого-либо выщелачиваемого вещества в ходе

исследований стабильности было значительно выше, чем максимальное количество этого же

самого вещества, которое способно накопиться согласно результатам исследования экстракции,

а исследования экстракции проводились с теми же партиями компонентов упаковки, что

использовались для производства первых серий препарата для испытаний стабильности, можно

заключить, что исследование экстракции было неполным, и поэтому установить корреляцию

между выщелачиваемыми и экстрагируемыми веществами для этого конкретного

выщелачиваемого вещества нельзя. В таком случае можно дополнить исследование

экспериментами, которые позволят обнаружить экстрагируемое вещество в количестве,

превышающем максимальное содержание выщелачиваемого вещества. Или же можно

контролировать это выщелачиваемое вещество через спецификации для лекарственного

средства для испытаний стабильности в течение срока хранения. А проводимое при выпуске на

уровне компонента упаковки испытание на это вещество как на экстрагируемое для его

контроля не подходит.

Если невозможно установить корреляцию между выщелачиваемым и экстрагируемым

веществом, возможные объяснения следующие: оценки компонентов упаковки на

экстрагируемые вещества были проведены неправильно (см. статью №1663); без уведомления

были внесены изменения в состав или процесс производства компонента упаковки; без

уведомления были изменены компоненты упаковки.

АСПЕКТЫ, КОТОРЫЕ НУЖНО УЧИТЫВАТЬ ПРИ РАЗРАБОТКЕ СПЕЦИФИКАЦИЙ

И КРИТЕРИЕВ ПРИЕМЛЕМОСТИ ДЛЯ ВЫЩЕЛАЧИВАЕМЫХ ВЕЩЕСТВ

Для разработки спецификаций и критериев приемлемости (т. е. пределов содержания)

для выщелачиваемых веществ в лекарственных средствах можно использовать валидированные

методы анализа и информацию, полученную с их помощью в ходе исследования

лекарственного средства на выщелачиваемые вещества. В определенных условиях, которые

чаще всего встречаются с лекарственными формами, входящими в группу высокого риска

(такими, как ингаляционные и назальные лекарственные средства), может быть информативно,

полезно и иногда необходимо контролировать количество выщелачиваемых веществ в

лекарственных средствах в штатном режиме. В таких условиях обязательно установить

спецификации и критерии приемлемости для выщелачиваемых веществ. Одно из средств,

которыми можно это сделать, предполагает проведение испытаний минимум трех серий

лекарственного средства, чтобы определить количество выщелачиваемых веществ в них. После

тщательной оценки химических свойств и безопасности, полученные с этими тремя сериями

(или большим количеством) данные могут использоваться для установления критериев

приемлемости для целевых выщелачиваемых веществ, которые будут согласовываться с 1)

качественными и/или количественными результатами исследований на выщелачиваемые

вещества, 2) возможностями процесса производства лекарственного средства, 3)

потенциальным влиянием выщелачиваемых веществ на безопасность пациента, на

совместимость лекарственного средства с упаковкой и/или на качество лекарственного

средства. Важно отметить, что спецификации для выщелачиваемых веществ должны быть

применимы к лекарственному средству на протяжении всего срока его хранения, в том числе на

момент окончания этого срока. Это так, поскольку выщелачиваемые вещества накапливаются в

содержимом упаковки на протяжении всего этого срока.

Если лекарственное средство, для которого устанавливались спецификации и критерии

приемлемости для выщелачиваемых веществ, изменяется, важно пересмотреть метод анализа,

заново оценить критерии приемлемости и внести в спецификации и критерии приемлемости

необходимые и научно обоснованные изменения. Замена компонентов, в результате которой

концентрация выщелачиваемых веществ становится выше признанного соответствующим

требованиям уровня, приведет к необходимости оценить предложенные уровни с

токсикологической точки зрения, как это было бы с любой другой примесью.

Критерии приемлемости могут быть как качественными, так и количественными, как для

известных, так и для непредусмотренных выщелачиваемых веществ. Например,

среднестатистическая спецификация для выщелачиваемых веществ может включать:

 Количественные пределы на момент окончания срока хранения для целевых

выщелачиваемых веществ, которые применимы на протяжении всего срока хранения

лекарственного средства;

 Количественные пределы для «непредусмотренных» (т. е. ранее не идентифицированных

и ни с чем не коррелирующих) выщелачиваемых веществ (идентификация

непредусмотренных выщелачиваемых веществ требуется для правильного определения

их количества и токсикологической оценки).

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ СООБРАЖЕНИЯ

Имитационные исследования

На практике могут возникнуть ситуации, когда в ходе исследования выщелачиваемых

веществ с помощью анализа невозможно успешно обнаружить и идентифицировать все по

факту присутствующие в лекарственном средстве выщелачиваемые вещества (в силу

труднодостижимых предельных значений, например). С этим можно справиться, если

выявление и идентификация вероятных выщелачиваемых веществ будут выполнены в ходе

исследовании экстракции, в ходе которого легче работать с пробами и концентрациями

аналитов для достижения необходимой эффективности анализа. В таких обстоятельствах

оценка лекарственного средства на присутствующие в нем по факту выщелачиваемые вещества

упрощается до высокочувствительного определения количества целевых выщелачиваемых

веществ, которые были выявлены и идентифицированы в ходе исследования экстракции.

Для облегчения выявления и идентификации возможных выщелачиваемых веществ

дизайн исследования экстракции должен быть подобен дизайну исследования лекарственного

средства на выщелачиваемые вещества. Цель такого исследования экстракции – имитировать

влияющие на лекарственное средство условия, но при этом получить такую испытуемую пробу,

чтобы изучать ее характеристики было легче, чем характеристики самого лекарственного

средства. Чтобы такое исследование подходило для установления соответствующих целевых

выщелачиваемых веществ, способность используемых для получения испытуемой пробы

растворителей вымывать эти вещества должна быть практически идентичной этой способности

состава лекарственного средства. Такое исследование, в противоположность исследованию на

выщелачиваемые вещества, должно проходить в условиях «ускоренного старения», чтобы

можно было своевременно выявить и идентифицировать экстрагируемые вещества,

отражающие выщелачиваемые вещества, которые могут попасть в содержимое упаковки.

Дизайн такого имитационного исследования отличается от дизайна исследования

лекарственного средства на выщелачиваемые вещества следующим: 1) состав лекарственного

средства заменен имитирующим его растворителем; 2) условия контакта интенсифицированы,

чтобы увеличить как концентрации вероятных выщелачиваемых веществ, так и скорость их

миграции в имитирующий лекарственное средство растворитель; 3) испытуемый образец может

быть как целой системой упаковки и доставки, так и отдельным компонентом этой системы.

Факторы, которые следует учесть при разработке и обосновании выбора растворителя

(растворителей) для имитации, а также рекомендации по подходу к анализу для изучения

характеристик экстракта, имитирующего лекарственное средство, на предмет экстрагируемых

веществ как источника возможных целевых выщелачиваемых веществ обсуждаются в статье

№1663. Учитывая цель имитационного исследования – выявить и идентифицировать

экстрагируемые вещества как целевые выщелачиваемые – при проведении этих исследований

также обязательно руководствоваться актуальными пороговыми значениями.

Возможно, что при очень низких пороговых значениях (например, AET), определение

количества выщелачиваемых веществ в лекарственном средстве на практике останется

невыполнимым, даже при условии использования высокочувствительных к целевым

соединениям методов анализа. В таких случаях для установления влияния присутствующих в

лекарственном средстве на самом деле выщелачиваемых веществ на безопасность пациента и

качество ЛС достаточно результатов имитационного исследования (вероятной идентификации

и концентраций выщелачиваемых веществ). Влияние на безопасность пациента или качество

лекарственного средства, которое может оказать какое-либо соединение в качестве

экстрагируемого вещества, определяет такое влияние какого-либо соединения в качестве

присутствующего по факту выщелачиваемого вещества до той степени, в которой

имитационное исследование повторяет исследование выщелачиваемых веществ в

лекарственном средстве. Если можно установить, что соединение, которое количественно

определено как экстрагируемое вещество, в таких условиях оказывает приемлемо малое

влияние на безопасность пациента или качество лекарственного средства, то из этого следует,

что это же соединение в качестве выщелачиваемого вещества в составе лекарственного

средства можно считать оказывающим на безопасность пациента или качество лекарственного

средства такое же небольшое влияние. Подающему заявку на регистрацию лекарственного

средства нужно будет научно обосновывать приемлемость такого подхода к каждому

конкретному лекарственному средству.

Если какое-то соединение измеряется в качестве экстрагируемого в имитационном

исследовании и становится целевым в качестве выщелачиваемого в исследовании

выщелачиваемых веществ в лекарственном средстве, то данные об этом веществе, полученные

как об экстрагируемом и как о выщелачиваемом веществе, становятся основой для

установления корреляции между выщелачиваемыми и экстрагируемыми веществами. Чтобы

считать такую корреляцию валидной, необходимо, чтобы концентрация каждого из

выщелачиваемых веществ в лекарственном средстве была ≤ концентрации соответствующего

экстрагирующего вещества в имитационном экстракте (с учетом неопределенности

аналитических измерений и любых оправданных поправочных коэффициентов на

интенсификацию проходящих в упаковке процессов, которые могли иметь место в

имитационном исследовании). Следует обратить внимание, что иногда, когда позволяют

обстоятельства, в исследованиях выщелачиваемых веществ в лекарственных средствах

(исследованиях стабильности) в качестве испытуемых образцов могут использоваться серии

рассматриваемого лекарственного средства, не содержащие действующего вещества (плацебо).

Однако также существуют обстоятельства, при которых использовать серии плацебо

недопустимо, например, если есть весомые основания полагать, что выщелачиваемые вещества

могут оказывать нежелательное воздействие на действующее вещество (например, как в случае

с терапевтическими белками).

Неорганические (элементные) выщелачиваемые вещества

К вопросу выщелачиваемых веществ как элементных примесей можно обращаться в

рамках общего контекста элементных примесей в лекарственных средствах (например, см.

статью №232 «Предельное содержание элементных примесей»). Элементные примеси,

вымывшиеся из систем упаковки или доставки, представляют собой только один источник

элементных примесей в лекарственных средствах, поэтому проверка лекарственного средства

на элементные примеси не указывает на то, что обнаруженные примеси – выщелачиваемые

вещества.

В результате испытаний пластиковых систем упаковки и материалов для их

изготовления будут установлены те экстрагируемые элементные примеси, которые имеют

значение для определенной системы упаковки, и может быть закономерно определить

количество этих элементных примесей в качестве выщелачиваемых веществ в лекарственном

средстве. Из этого следует рекомендация использовать результаты испытаний пластиковых

систем упаковки для установления, какие элементные примеси нужно отслеживать в качестве

целевых элементных выщелачиваемых веществ в лекарственном средстве.

В целом, в руководствах и рекомендациях по элементным примесям в лекарственных

средствах описываются опасения за безопасность в связи с элементными примесями. Однако на

элементные примеси надлежит смотреть шире, как на вопрос качества лекарственного средства

в целом. Поэтому процесс оценивания элементных выщелачиваемых веществ может включать

как аспекты, связанные с безопасностью пользователя, так и аспекты, связанные качеством

лекарственного средства.

Следует отметить, что одно из различий между испытаниями на органические

выщелачиваемые (и экстрагируемые) вещества и на элементные примеси заключается в

получаемой в результате информации. Испытания на органические выщелачиваемые вещества

основываются на идентификации химического соединения, которое является выщелачиваемым

веществом. Методы испытаний, которые чаще всего используются для элементных примесей

(атомная спектроскопия), напротив, не устанавливают соединение или форму, в которых

обнаруженный химический элемент присутствует в пробе. Например, сера может быть в

свободной форме (S

), в форме сульфата (как сульфат SO

−2

), в форме серосодержащего

органического соединения (например, 2-меркаптобензотиазола). Так же силикон может

присутствовать в пробе либо как силиконовое масло, либо как диоксид силикона (SiO

Поскольку форма элементной примеси может оказывать заметное влияние на то, какие

последствия имеет присутствие этой примеси для качества или безопасности лекарственного

средства, может случиться так, что понадобятся испытания, выходящие за рамки

профилирования примесей, чтобы установить точную химическую форму элементных

примесей и уточнить таким образом их потенциальное влияние на безопасность пациента или

лекарственное средство.

В контексте испытания лекарственных средств на элементные выщелачиваемые

вещества важно разобраться, как выбрать, какие химические элементы анализировать как

выщелачиваемые вещества. Принимая это во внимание, следует отметить, что испытания

пластиковых систем упаковки и материалов для их изготовления позволят установить

экстрагируемые элементные примеси, которые имеют значение для конкретной системы

упаковки. Таким образом, следует использовать результаты испытаний пластиковых систем

упаковки как один из способов установить, какие элементные примеси следует мониторить в

качестве целевых элементных выщелачиваемых веществ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Необходимость в оценке на выщелачиваемые вещества для определенного

лекарственного средства и полноту такой оценки может определить только подающий заявку на

лекарственное средство, руководствуясь соответствующими документами регуляторных

руководств. Подробные рекомендации по ингаляционным и назальным лекарственным

средствам представлены в статье №1664.1.

Также см. другие статьи в данной фармакопее, в которых описаны имеющие отношение

к данной теме исследования экстракции:

1. №87 «Определение биологической активности in vitro»;

2. №88 «Определение биологической активности in vivo»;

3. №381 «Эластомерные укупорки для инъекционных лекарственных средств»;

4. №661 «Пластиковые системы упаковки и материалы для их изготовления»;

5. №661.1 «Пластиковые конструкционные материалы»;

6. №661.2 «Пластиковые системы упаковки фармацевтического назначения».

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. FDA. Guidance for industry: container–closure systems for packaging human drugs and

biologics. Rockville, MD: FDA; 1999.

2. Ball D, Norwood D, Stults C, Nagao L, eds. Leachables and Extractables Handbook. New

York: J. Wiley and Sons; 2012.

3. Schroeder A. Leachables and extractables in OINDP: an FDA perspective. Paper presented

at: PQRI Leachables and Extractables Workshop; 5–6 December 2008; Bethesda, MD.

4. Poochikian G. Leachables and extractables: evolution of regulatory aspects and perspectives

on PQRI recommendations. Paper presented at: IPAC–RS 2011 Conference: Bringing Value to the

Patient in a Changing World; 31 March 2011; Rockville, MD.

5. International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of

Pharmaceuticals for Human Use. ICH Q3B (R2): Impurities in New Drug Products, ICH Harmonized

Tripartite Guideline, 2006.

6. Kroes R, Renwick A, Cheeseman M, Kleiner J, Mangelsdorf I, Piersma A, Schilter B,

Schlatter J, van Schothorst F, Vos J, Wurtzen G. Structure-based threshold of toxicological concern

(TTC): Guidance for application to substances present at low levels in the diet. Food. Chem. Toxicol.

2004;42:65.

7. European Medicines Agency. CPMP/SWP/5199/02. Committee for Medicinal Products for

Human Use. Guideline on the limits of genotoxic impurities; 2006.

8. Ball D, Blanchard J, Jacobson-Kram D, McClellan R, McGovern T, Norwood D, Vogel M,

Wolff R, Nagao L. Development of safety qualification thresholds and their use in orally inhaled and

nasal drug product evaluation. Toxicol. Sci. 2007;97(2):226.

9. ISO 10993-18. Biological Evaluation of Medical Devices – Part 18: Chemical

Characterization of Materials. International Organization for Standardization, 2005.

10. Swartz M, Krull I. Analytical Method Development and Validation. New York: Marcel

Dekker; 1997.

11. Jenke D, Poss M, Story J, Odufu A, Zietlow D, Tsilipetros T. Development and validation

of chromatographic methods for the identification and quantitation of organic compounds leached

from laminated polyolefin material. J. Chromatogr. Sci. 2004;42:388.

12. Jenke D. Guidelines for the design, implementation and interpretation of validations for

chromatographic methods used to quantitate leachables/extractables in pharmaceutical solutions. J.

Liq. Chromatogr & Related Technol. 2004;27(20):1.

13. Jenke D, Garber M, Zietlow D. Validation of a liquid chromatographic method for

quantitation of organic compounds leached from a plastic container into a pharmaceutical formulation.

J. Liq. Chromatogr & Related Technol. 2005;28(2):199.

14. Xiao B, Gozo S, Herz L. Development and validation of HPLC methods for the

determination of potential extractables from elastomeric stoppers in the presence of a complex

surfactant vehicle used in the preparation of drug products. J. Pharm Biomed Anal. 2007;43:558.

15. Norwood D, Prime D, Downey B, Creasey J, Sethi S, Haywood P. Analysis of polycyclic

aromatic hydrocarbons in metered dose inhaler drug formulations by isotope dilution gas

chromatography/mass spectrometry. J. Pharm Biomed Anal. 1995;13(3):293.

16. Norwood D, Mullis J, Feinberg T, Davis L. N-nitrosamines as “Special Case” leachables in

a metered dose inhaler drug product. PDA J. Pharm Sci Technol. 2009;63(4):307.