Определение спецификаций на родственные примеси в антибиотиках

Определение спецификаций на родственные примеси в антибиотиках

Содержание

Краткий обзор

Действующие вещества антибиотиков, существующие в настоящее время на рынке, получают путём ферментации, ферментации с последующей одной или несколькими стадиями синтеза (полусинтетические вещества) или химического синтеза. Процессы ферментации по сравнению с процессами синтеза более изменчивы и в меньшей степени поддаются контролю, поэтому профиль распределения концентрации примеси действующего вещества, процесс производства которого включает ферментацию, может быть более сложным и менее предсказуемым, чем у полностью синтетического препарата. По этой причине продукты ферментации и полусинтетические вещества не предусмотрены в рамках руководств ICH Q3 и VICH GL10/GL11, где установлены пороги идентификации, квалификации и регистрации родственных примесей в действующих веществах, полученных с помощью химического синтеза.

Настоящее руководство разработано в целях предоставления рекомендаций по установлению спецификаций на родственные примеси в антибиотиках, являющихся продуктами ферментации или веществами полусинтетического происхождения, полученных из продуктов ферментации, которые в связи с этим не рассмотрены в руководствах (V)ICH, упомянутых выше.

В руководстве приведены пороги идентификации, квалификации и регистрации родственных примесей в антибиотиках, действующее вещество которых получают путем ферментации или полусинтетическим способом. В отношении действующих веществ, представляющих собой смесь близкородственных соединений, для которых сложно определить пороговые значения, даны общие рекомендации по установлению специальных пороговых значений и спецификаций и построения профилей распределения примеси. Также рассмотрена взаимосвязь между требованиями руководства и соответствующими главами и монографиями ЕФ.

1. Введение (предпосылки)

Большинство антибиотиков, имеющихся в настоящее время на рынке, получают путём ферментации или с помощью химического синтеза. В некоторых случаях химическая структура антибиотиков, полученных путём ферментации, дополнительно модифицируется некоторыми этапами синтеза, прежде чем вещество будет использоваться в качестве действующего вещества при производстве лекарственных препаратов (полусинтетических веществ).

Процессы ферментации включают биологические системы, которые менее предсказуемы, в меньшей степени поддаются контролю и более сложны, чем простые химические реакции. Вследствие этого изменчивость препаратов, полученных путем ферментации, нередко выше, чем препаратов, произведенных с помощью химического синтеза. Таким образом, профиль распределения примесей продуктов ферментации может быть более сложным и менее предсказуемым, чем в случае синтетических продуктов.

В связи с этим продукты ферментации и полусинтетические вещества, полученные из них, не рассматриваются в руководствах ICH Q3 и VICH GL10/GL11, в которых установлены пороги идентификации, квалификации и регистрации родственных примесей действующих веществ, произведенных с помощью химического синтеза. Такие пороговые значения определены в руководствах как пределы, превышение которых требует либо регистрации, либо идентификации, либо квалификации примеси, те же пределы используются в ОФС ЕФ «Вещества фармацевтического назначения». Продукты ферментации и их полусинтетические производные в указанной общей статье также не рассматриваются.

В отсутствие иного руководства, родственные примеси указанных продуктов изучались в индивидуальном порядке, что привело к принятию различных пороговых значений примесей для одного и того же антибиотика и для различных соединений внутри одного класса (например, цефалоспоринов). Необходимо также обеспечить, чтобы регистрация новых антибиотиков осуществлялась с использованием единых подходов к установлению предельных значений содержания их примесей.

В связи с этим необходимо, основываясь на текущем опыте и практике, сформулировать общие рекомендации по установлению пороговых значений содержания примесей в антибиотиках, произведенных путем ферментации или полусинтетическим способом, что и представлено в настоящем руководстве.

Тем не менее, в некоторых случаях, при необходимости и при наличии обоснований, учитывающих применение и воздействие действующего вещества/лекарственного препарата, допускается использовать более высокие пороговые значения. В связи с этим возникнут сложности при анализе (см. Приложение 1).

2. Область применения

В настоящем документе представлено руководство для регистрационного досье по составлению спецификаций на родственные примеси в антибиотиках (т.е. антибактериальных веществах), являющихся продуктами ферментации или полусинтетическими веществами, полученными из продуктов ферментации. В дальнейшем предполагается распространить область применения на прочие антибиотики (например, противогрибковые вещества).

В нем представлены рекомендации по содержанию и квалификации родственных примесей как в действующих веществах, так и лекарственных препаратах. Руководство не распространяется на новые действующие вещества, содержащиеся в исследуемых лекарственных препаратах, применяющихся в клинических исследованиях.

В данном руководстве описаны пороговые значения регистрации, идентификации и квалификации родственных примесей. В отношении действующих веществ антибиотиков, представляющих собой смесь близкородственных соединений, для которых сложно определить пороговые значения, даны общие рекомендации по установлению специальных предельных значений и спецификаций и способам построения профилей распределения примесей. Пороговые значения, описанные в настоящем документе, представляют собой общий набор требований, который допускается в определенных случаях адаптировать под конкретные действующие вещества или лекарственные препараты. В дальнейшем в связи с возможной необходимостью, например, из соображений безопасности, могут быть введены новые требования.

В настоящем руководстве не рассматриваются остаточные вещества, обусловленные процессом ферментации, то есть остаточные вещества от микроорганизма-продуцента, питательной среды, субстратов и прекурсоров, которые описаны в общей статье ЕФ «Продукты ферментации» (требования статьи распространяются только на вещества, произведенные путем ферментации, но не на полусинтетические вещества).

Данное руководство охватывает новые действующие вещества и новые источники известных (зарегистрированных) действующих веществ. Обязанность подтверждения того, что действующее вещество находится на рынке в ЕС, возлагается на заявителя.

Положения документа не имеют обратной силы, но предполагается, что он послужит стимулом для использования передовых методов и инициирует пересмотр соответствующих монографий ЕФ (поскольку в отношении зарегистрированных препаратов пересмотренные на основании статьи требования начинают действовать после введения/пересмотра монографии). В отношении новых источников зарегистрированных действующих веществ положения документа необходимо рассматривать совместно с существующими монографиями ЕФ на действующее вещество. Следует отметить, что сравнение содержания/профилей распределения примесей между источниками действующего вещества или препаратами, зарегистрированными в ЕС, является одним из способов квалификации примесей.

По мере накопления опыта область применения подлежит пересмотру.

3. Правовая основа

Настоящее руководство следует рассматривать совместно с общими принципами (4) и частью 1 Приложения I к Директивам 2001/82/EC и 2001/83/EC в действующей редакции.

4. Общие требования

Профиль распределения концентрации примеси сильно зависит от производственного процесса. Даже для одного и того же штамма микроорганизма профили распределения примесей могут быть разными. Как правило, стадии очистки, в т.ч. колоночная хроматография и ультрафильтрация, могут иметь решающее значение для получения достаточно чистого действующего вещества.

Полусинтетические вещества не охватываются в ОФС ЕФ «Продукты ферментации». Однако спецификация исходного материала, подвергшегося ферментации, должна быть обоснована на основании текущего руководства с учётом общих принципов, описанных в ОФС. (Указанные в этом руководстве предельные значения не предназначены для ферментированных исходных материалов).

Чем проще путь синтезирования после ферментации и чем сложнее структура ферментированного исходного материала, тем большую актуальность имеет ОФС. Поэтому для полусинтетических антибиотиков должно быть представлено подробное описание этапов ферментации, а также других аспектов, рассматриваемых в ОФС, в частности стадий очистки, за исключением случаев, когда иной подход объясняется несложной структурой ферментированного исходного материала и масштабом/особенностями пути синтезирования после ферментации.

На стадиях синтеза происходит соответствующее удаление и инактивация побочных продуктов ферментации в готовом действующем веществе, поэтому, например, этерификация, эфиризация и салификация продуктов ферментации (производных эритромицина, таких как эритромицина этилсукцинат или эритромицина лактобионат) не рассматриваются в качестве значимых этапов синтеза, которые являлись бы основанием для отсутствия подробного описания процесса ферментации, в частности очистки.

В тех случаях, когда ферментированный исходный материал не имеет сложную структуру, а так же в зависимости от масштаба/особенностей пути синтезирования после ферментации, может быть достаточно иметь соответствующую спецификацию на ферментированный исходный материал, включающую количественное определение, распределение компонентов (при необходимости) и родственные примеси (контролируемые, неконтролируемые и их суммарное содержание). Все подобные случаи должны быть обоснованы. Для действующих веществ, полученных полусинтетическим способом, профиль распределения примесей ферментированного исходного материала должен быть критически оценён на предмет его вклада в профиль распределения концентрации примесей готового действующего вещества.

Родственные примеси, наблюдаемые после ферментации, включают побочные и промежуточные продукты, а так же продукты деградации. В случае полусинтетического способа к примесям так же относятся ферментированный исходный материал и родственные соединения в этом исходном материале, побочные продукты синтеза (в том числе полученные из примесей в исходном материале), промежуточные продукты синтеза и продукты деградации.

Спецификации должны быть установлены для всех основных промежуточных продуктов (в т.ч. для промежуточных продуктов между разными стадиями очистки). Спецификации должны включать предельные значения контролируемых и отдельных неконтролируемых примесей. Примеси, которые вносят вклад в профиль распределения примесей, должны быть указаны. Заявитель должен предоставить информацию о возможных примесях, способах их удаления и о том, какие примеси присутствуют в действующем веществе.

Даже если антибиотик произведён путём ферментации или полусинтетическим способом, структурно он может быть точно определён как однокомпонентное вещество и, таким образом, полноценно очищен. Для каждого класса антибиотиков считается предпочтительным максимально оптимизировать стадии очистки, чтобы снизить уровень примесей до уровня ниже порога квалификации, чем предоставлять (дополнительные) данные о безопасности.

У антибиотиков, полученных путём ферментации, действующее вещество может состоять из смеси близкородственных соединений, которые проявляют соответствующую биологическую активность. В таких случаях может быть трудно определить, является ли соединение частью действующего вещества или его следует рассматривать как примесь при установлении спецификаций (например, в случае гентамицина). Определение того, какие вещества являются компонентами действующего вещества, должно основываться на доклинических и клинических исследованиях, за исключением случаев, когда действующее вещество описано в монографии ЕФ, где установлены его компоненты. Родственные соединения, которые не определены в качестве компонентов действующего вещества, рассматриваются как родственные примеси.

Предельные значения, указанные в руководствах ICH Q3 и VICH GL10 GL11, а так же в руководстве «Химические свойства новых действующих веществ» (CPMP/QWP/130/96 Rev 1, EMEA/CVMP/541/03), не распространяются на продукты ферментации и полусинтетические вещества, полученные из продуктов ферментации. В отношении других аспектов, если в настоящем документе не приводятся конкретные указания, соответствующая информация содержится в основных положениях, описанных в этих руководствах.

Существует несколько подходов при квалификации примеси или рассматриваемого профиля распределения примеси на установленном уровне: серия надлежащих доклинических исследований, данные на основе специализированной литературы; сравнение по содержанию примесей/профилям источника действующего вещества/препаратам, одобренных к применению в ЕС; или подтверждение того, что соответствующая примесь является значимым метаболитом действующего вещества.

5. Профиль распределения примеси, порог регистрации, идентификации и квалификации

Для действующих веществ антибиотиков профиль распределения примесей должен описываться в соответствии с руководством ICH Q3A (VICH GL10).

В соответствии с этим руководством в отношении родственных соединений следует установить предельные значения для:

В исключительных случаях, если будет доказано, что практически невозможно идентифицировать отдельную примесь, следует предоставить достаточные данные о её структуре (например, с помощью ВЭЖХ/масс-спектрометрии), чтобы показать, что она может быть удовлетворительным образом классифицирована как родственное соединение исходного вещества. В этом случае его следует определить с помощью соответствующего аналитического маркёра, например, относительного времени удерживания (ОВУ), как контролируемую неидентифицированную примесь. В качестве общего принципа для примесей, которые структурно не близкородственны (см. раздел 5.3 ниже) с исходным веществом, следует применять предельные значения, указанные в ICH Q3A (VICH GL10), если в следующих разделах не указано иное.

По причинам, рассмотренным в разделе 4 выше, и принимая во внимание, что продолжительность лечения антибиотиками в большинстве случаев ограничена, для родственных соединений антибиотиков предельные значения могут быть выше, чем указанные в ICH Q3A/VICH GL10, а также различны для каждого класса антибиотиков. Эти предельные значения приведены ниже.

5.1 Действующие вещества, полученные полусинтетическим способом

Полусинтетические вещества получают из ферментированного исходного материала способом, включающим, по меньшей мере, расщепление и образование ковалентных связей, в т.ч. стадии экстракции/очистки. Критерии приемлемости для родственных примесей должны быть установлены в соответствии с предельными значениями, приведенными ниже.

В ICH Q3A применяются следующие пороги регистрации, идентификации и квалификации примесей:

Порог регистрации примеси – 0,05 % / 0,03 %

Порог идентификации примеси – 0,10 % / 0,05 %

Порог квалификации примеси – 0,15 % / 0,05 %

Если полусинтетическое действующее вещество состоит из семейства близкородственных соединений, то может потребоваться соблюдение требований вплоть до предельных значений, описанных для веществ, производимых путем ферментации (см. 5.3). Необходимо обоснование.

5.2 Действующие вещества, полученные путём ферментации, одно соединение

Критерии приемлемости для родственных примесей должны быть установлены в соответствии с предельными значениями, приведенными ниже.

Порог регистрации примеси – 0,10 %

Порог идентификации и квалификации примеси – 0,15 %

5.3 Действующие вещества, полученные путём ферментации, семейство соединений

Критерии приемлемости для родственных примесей должны быть установлены в соответствии с предельными значениями, приведенными ниже.

Порог регистрации примеси – 0,10 %

Порог идентификации примеси – 0,15 %

Порог квалификации примеси – 0,50 % / 0,2 %

Порог квалификации 0,50 % для близкородственных по своей структуре примесей (см. определение) сопровождается порогом квалификации 0,2 % для других родственных примесей. Обоснование утверждения о том, что родственная примесь (соединение, которое не определено для включения в действующее вещество) структурно близкородственна с исходным веществом должно быть основано, по крайней мере, на фактических данных ВЭЖХ/масс-спектрометрии или использования стандартных образцов. Рекомендуемые предельные значения 0,50 % и 0,2 % предлагается применять даже для суточных доз ≥2 г, что может быть актуально для некоторых из этих антибиотиков.

5.4 Пептиды, полученные путём ферментации/полусинтетическим способом

Для пептидных антибиотиков (например, грамицидина, тиротрицина, бацитрацина) будут считаться приемлемыми без какого-либо обоснования те же пороги, что и для синтетических пептидов, изложенные в ОФС ЕФ на вещества фармацевтического назначения. Выбор других порогов должен быть обоснован. Данные пороги не применяются к некоторым модифицированным пептидам, содержащим другие вещества, кроме аминокислот (например, гликопептиды).

5.5 Действующие вещества для ветеринарного применения

Для действующих веществ, используемых в ветеринарных средствах, для регистрации, идентификации и квалификации примесей (0,10 %, 0,20 % и 0,50% соответственно) применяются только пороги VICH GL10. Для действующих веществ, используемых в ветеринарных средствах, производимых путем ферментации и состоящих из семейства соединений, пороговые значения могут быть обоснованы и оценены в каждом конкретном случае.

Для действующих веществ, используемых как в ветеринарных лекарственных препаратах, так и в лекарственных препаратах для медицинского применения, применяются пороговые значения, указанные для медицинского применения.

5.6 Особые случаи при сложных профилях распределения примеси

В случае сложного профиля распределения примесей или когда две примеси очень похожи, может оказаться технически невозможным получить разделение пиков. В подобных случаях может потребоваться установить предел для совокупности неразрешенных пиков. В этом случае, где это возможно, следует применять пороговые значения для совокупности пиков. Для квалификации следует учитывать соотношение площадей пиков всех серий, используемых в исследованиях токсичности.

В исключительных случаях для контроля сложных профилей распределения примесей, где идентификация отдельных пиков невозможна, заявитель должен предложить комбинацию разных испытаний, которые доказывают надлежащую однородность характеристик серии в отношении примесей. Если заявитель квалифицировал действующее вещество (от производителя) и должен обеспечить однородность характеристик будущих серий, то, как минимум, профили распределения примесей можно определить с помощью описательной части спецификации, основанной на достаточном количестве изготовленных серий.

Описательная часть спецификации может состоять из следующих параметров:

Данный подход должен распространяться только на действующие вещества, состоящие из смеси компонентов. В приложении 3 настоящего руководства приведен пример.

6. Регистрация и изменения

6.1 Новые действующие вещества

Необходимо описать профиль распределения примеси и идентифицировать отдельные примеси и, при необходимости, их квалифицировать с помощью соответствующих доклинических и клинических исследований.

6.2 Известные действующие вещества, не описанные в ЕФ

Необходимо описать профиль распределения примеси и идентифицировать отдельные примеси и, при необходимости, их квалифицировать в соответствии с разделом «Общие требования».

6.3 Действующие вещества, описанные в ЕФ

6.3.1 Известные действующие вещества, описанные в ЕФ, с перечнем примесей и наличием CRS для идентификации пика или относительного времени удерживания родственных соединений

Необходимо описать профиль распределения примеси и идентифицировать отдельные примеси. Известные примеси должны контролироваться в соответствии с требованиями монографии. Для обеспечения соответствия руководству следует идентифицировать новые примеси. При необходимости новые примеси должны быть квалифицированы согласно разделу «Общие требования» с целью соответствия настоящему руководству.

6.3.2 Известные действующие вещества, описанные в ЕФ, с перечнем примесей, но без наличия CRS для идентификации пика или относительного времени удерживания родственных соединений

В случае необходимости соответствия данному руководству следует описать профиль распределения примеси и идентифицировать отдельные примеси, используя в качестве справочной информации перечень примесей монографии. Известные примеси должны контролироваться в соответствии с требованиями монографии. Любая новая примесь должна быть идентифицирована и квалифицирована согласно разделу «Общие требования» с целью соответствия настоящему руководству.

6.3.3 Известные действующие вещества, описанные в ЕФ, без перечня примесей,

При необходимости соответствия настоящему руководству следует описать профиль распределения примеси и идентифицировать отдельные примеси. Примеси должны быть квалифицированы в соответствии с разделом «Общие требования».

6.3.4 Пересмотр монографий ЕФ

Пересмотр монографий ЕФ необходим в случае:

Если монография недостаточно полно описывает контроль качества вещества, фармакопея должна быть об этом проинформирована компетентным органом в соответствии с Директивами 2001/82/EC и 2001/83/EC в действующей редакции.

7. Спецификации на лекарственные препараты

Должны быть установлены спецификации на родственные примеси, которые являются продуктами деградации. Примеси, возникающие при изготовлении действующего вещества, не указываются, если только они также не являются продуктами деградации.

Информация о профиле распределения примеси может быть предоставлена от источника действующего вещества.

Критерии приемлемости для родственных примесей должны быть установлены в пределах пороговых значений, приведенных ниже. Те же спецификации, что и для готового лекарственного средства, должны распространяться на продукт после любого вскрытия/восстановления/разведения (срок хранения после вскрытия упаковки), за исключением отдельных обоснованных случаев, например, при сравнении с уровнями, обнаруживаемыми в лекарственных средствах, разрешённых для применения в медицинской практике. Новые деграданты, не включенные в спецификацию на готовое лекарственное средство, должны быть указаны в спецификации на восстановленный препарат. Следует предоставить данные о сроке хранения после восстановления/разведения.

Действующее вещество, полученное полусинтетическим способом:

Порог регистрации: 0,1 %

Порог идентификации и квалификации: 0,2 %

Действующее вещество, полученное путем ферментации, одно соединение:

Порог регистрации: 0,15 %

Порог идентификации и квалификации: 0,2 %

Действующее вещество, полученное путем ферментации, семейство соединений:

Порог регистрации: 0,15 %

Порог идентификации: 0,2 %

Порог квалификации: 0,5 % / 0,2 % (см. раздел 5.3)

Для всех трех групп действующих веществ могут быть установлены более высокие критерии приемлемости для идентификации и квалификации в соответствии с дозами/пороговыми значениями в ICH Q3B для низких доз.

Для действующих веществ, используемых в ветеринарных средствах, для регистрации, идентификации и квалификации примесей (0,10 %, 0,20 % и 0,50% соответственно) применяются только пороги VICH GL10. Для действующих веществ, используемых в ветеринарных средствах, производимых путем ферментации и состоящих из семейства соединений, пороговые значения могут быть обоснованы и оценены в каждом конкретном случае.

8. Методы анализа

При анализе готового действующего вещества и лекарственного препарата для расчета весового соотношения с целью оценки и устранения любого возможного дисбаланса масс следует по возможности использовать внешний стандартный образец. В случае нормирования площадей пиков соответствующие компоненты и родственные примеси должны давать одинаковые показания детектора (см. ЕФ 2.2.46). В противном случае следует использовать поправочные коэффициенты (поправочные коэффициенты всегда применяются в случае примесей, которые не дают аналогичного отклика ни на один используемый образец, за исключением неизвестных примесей).

Нормирование площадей пиков (2.2.46) может быть приемлемо (вместо использования внешнего стандартного образца) в случае некоторых действующих веществ, состоящих из семейства соединений. И может быть применимо при анализе соответствующих промежуточных продуктов. При использовании нормирования площадей пиков должна быть продемонстрирована линейность для предполагаемого диапазона и дан чётко определенный критерий исключения.

При выполнении квалификации профиля распределения примеси в сопоставлении с лекарственным средством, разрешённым для применения в медицинской практике, следует использовать достаточно специфический метод анализа. В случае сложных смесей метод разделения (например, ВЭЖХ) должен включать масс-спектроскопию (или иные методы исследования). Для стандартных испытаний могут использоваться более простые методики (при должном обосновании).

Предел количественного определения не должен превышать (≤) порог регистрации примеси. В случае веществ со слабыми хромофорами следует использовать другие методы регистрации, за исключением УФ поглощения. Если в некоторых случаях не представляется возможным сообщить или идентифицировать примеси в пределах пороговых значений, указанных в настоящем руководстве, это будет учтено при оценке результатов.

Термины и определения

Продукты ферментации – непрямые генные продукты (первичные или вторичные метаболиты) микроорганизмов, таких как бактерии, дрожжевые грибы, грибки и микроводоросли, независимо от того, были ли микроорганизмы модифицированы традиционными методами или с помощью технологии рекомбинантной ДНК.

Полусинтетический способ – одна или несколько стадий синтеза после ферментации. Стадия синтеза включает расщепление и образование ковалентных связей.

Моносоединение – действующее вещество, состоящее, как правило, из одного соединения.

Семейство соединений – действующее вещество, состоящее из смеси соединений. Названия и количество соответствующих компонентов определяются в спецификации на действующее вещество на основании доклинических и клинических исследований.

Ферментированный исходный материал со сложной/простой структурой – в случае простого химического соединения структура исходного материала не является сложной, поэтому возможно развернутое описание свойств с профилем распределения примесей. Требуемый объем документации для исходного материала со сложной структурой зависит от того, достаточно ли этапов химического процесса имеет место быть по сравнению с этапами биологического процесса, и способен ли процесс сократить количество родственных примесей, возникающих в результате биологического процесса, до уровня, при котором они не влияют на профиль распределения примеси действующего вещества.

Структурно родственные примеси – если примесь структурно близкородственна с действующим веществом, содержащим более одного активного соединения, применяется более высокий порог квалификации примеси – 0,50 %. Все родственные соединения, не входящие в определение состава действующего вещества, рассматриваются как примеси. Факторы, подлежащие обсуждению при утверждении структурного сходства, включают: (1) примесь должна быть контролируемой и идентифицированной; если она не идентифицирована, применяется порог квалификации 0,2 %; (2) она должна иметь те же физико-химические свойства (в т.ч. спектральную характеристику), что и соединения, составляющие действующее вещество; (3) основная характеристика примеси должна быть такой же, как и у соединений действующего вещества; (4) допустимы только вариации внутри групп, которые различаются между компонентами действующего вещества; стандартными вариациями могут быть незначительные различия в алкильных цепях (разное разветвление, на одно меньше или дополнительное метиленовое звено) или обмен атома водорода с метильной группой не только в алкильной цепи; (5) отсутствие новых генотоксических структурных признаков токсичности, например, N-нитрозо, эпоксидной смолы или азоксисоединения.

Список литературы

Приложение 1: Пояснительное примечание о пороговых значениях

При установлении пороговых значений антибиотики классифицировались по способу их изготовления (независимо от того, получают ли их только с помощью ферментации или за ферментацией следуют стадии синтеза) и по своему составу (независимо от того, является ли антибиотик односоставным веществом или смесью близкородственных соединений). Таким образом, различия в пороговых значениях для регистрации, идентификации и квалификации между этими различными классами антибиотиков обусловлены главным образом техническими/практическими причинами.

Определение пороговых значений основывается на существующей практике, применяемой к ЕФ, и методах оценки в рамках выдачи сертификатов соответствия.

Действующие вещества, полученные полусинтетическим способом

Процесс очистки и последующие стадии синтеза позволяют получать действующие вещества с низким содержанием примесей. Во многих случаях исходный материал, предназначенный для стадий синтеза, представляет собой хорошо изученное вещество надлежащей чистоты (например, 6-АРА и 7-АСА), так же как и исходные вещества, полученные при помощи синтеза. Поэтому предлагаются пороговые значения ICH (Q3A и VICH GL 10).

Действующие вещества, полученные путём ферментации, одно соединение

Состоящие только из одного активного соединения эти вещества относительно легко поддаются очистке и, как следствие, возможны довольно низкие пороговые значения.

Действующие вещества, полученные путём ферментации, семейство соединений

Когда действующее вещество представляет собой смесь близкородственных соединений, трудно очистить эту смесь от других присутствующих близкородственных соединений (а чрезмерная очистка также может привести к неравномерному распределению компонентов). Некоторые из этих компонентов обладают схожей антибиотической активностью с компонентами, определенными для включения в действующее вещество, тогда как другие компоненты не обладают такой же активностью. Эти компоненты рассматриваются как родственные примеси, но из-за непростой ситуации трудно установить низкие пороговые значения. Предлагается установить относительно низкий порог квалификации и предусмотреть возможность установления более широкого порога квалификации для структурно близкородственных веществ (на основе фактических данных ВЭЖХ/масс-спектрометрии).

В некоторых случаях для продуктов ферментации может оказаться невозможным придерживаться пороговых значений, указанных в данном руководстве. Проблемы, связанные с порогом регистрации примесей, рассматриваются в разделе «Методы анализа». Трудности, касающиеся порога идентификации, отражены в разделе «Профиль распределения примеси, порог регистрации, идентификации и квалификации». В отношении квалификации есть несколько вариантов, в том числе сравнение с имеющимися в продаже препаратами. Некоторые реализуемые препараты содержат неизвестные примеси, превышающие порог идентификации, указанный в настоящем руководстве. Если то же вещество должно использоваться для нового препарата, то примесь желательно идентифицировать. В любом случае, следует запросить пересмотр монографии ЕФ. Для особенно сложных существующих действующих веществ, таких как тейкопланин и гентамицин, известно, что возникнут трудности с соблюдением пороговых значений регистрации и идентификации. Эта особенность была учтена в области применения руководства и в разделе 8 «Методы анализа».

Приложение 2: Пороговые значения

В случае медицинского применения

* Если вещество состоит из семейства соединений, то могут потребоваться пороговые значения при ферментации (семейство соединений).

** Структурно близкородственные примеси согласно определению.

Только в случае ветеринарного применения

Приложение 3: Пример использования «характеристической хроматограммы» для контроля сложных профилей распределения примесей

Сложные профили распределения примесей, для которых идентификация отдельных пиков невозможна, должны, по меньшей мере, сопровождаться описательной частью спецификации, основанной на достаточно большом количестве изготовленных серий. Описательная часть спецификации может состоять из следующих показателей:

Пример

Спецификация на чистоту ванкомицина

Ванкомицин B: не менее 93,0 %

Примесь А (ЕФ) не более 2,0 %

Примесь B (ЕФ) не более 2,0 %

Примесь C (ЕФ) не более 2,0 %

Примесь D (ЕФ) не более 2,0 %

Отдельные неизвестные примеси с ОВУ 0,4 – 0,8 не более 1,0 %

Отдельные неизвестные примеси с ОВУ 1,4 – 1,7 не более 1,0 %

Другие неизвестные примеси не более 0,3 %

Сумма всех примесей не более 7,0 %

Соответствующие хроматограммы двух серий АФИ