1
Пластиковые системы упаковки для
фармацевтического применения
Введение
Согласно определению, данному в главе 〈659〉 «Требования к упаковке и хранению»,
системы упаковки содержат или предназначены содержать продукцию медицинского назначения,
например, лекарственные препараты. Система упаковки как таковая используется для
производства, распространения и хранения продукции медицинского назначения и может служить
для введения лекарственных препаратов. Пластиковые системы упаковки полностью или в
значительной мере состоят из пластика. Термин «пластиковая система упаковки» обозначает
совокупность составляющих частей упаковки, которые вместе содержат лекарственный препарат,
средства укупорки тоже входят в их число. К совокупности составляющих упаковки относятся:
1) первичные упаковочные материалы, которые непосредственно соприкасаются с содержимым в
течение некоторого времени в ходе производства, транспортировки, хранения или применении;
2) вторичные упаковочные материалы, которые могут вступить в контакт с лекарственным
препаратом в процессе производства, транспортировки, хранения или применения, хотя напрямую
они не контактируют.
Область применения
Данная глава посвящена исключительно пластиковым системам упаковки. Испытания и
квалификация пластиков, входящих в состав систем упаковки, обсуждаются в главе 〈661.1〉.
Система упаковки препарата считается химически пригодной для предполагаемого использования
с точки зрения безопасности, если она соответствует требованиям настоящей главы.
Заявитель, который обеспечивает или получает у регуляторного органа одобрение
системы упаковки или упакованного препарата, отвечает за установление соответствия этой
системы ожидаемым параметрам и, соответственно, пригодность для применения по назначению.
Пригодность подтверждается тем, что система сама по себе и/или упакованные в нее препараты
протестированы, а результаты испытаний оценены соответствующим образом. С химической
точки зрения система упаковки безопасна для использования по назначению, если:
Система упаковки изготовлена из материалов с хорошо изученными характеристиками,
которые были специально подобраны для использования по результатам испытаний,
описанных в главе 〈661.1〉 Пластиковые упаковочные материалы.
Установлены основные физико-химические характеристики системы упаковки.
Соответствующим образом подтверждена биологическая совместимость системы упаковки
с содержимым (способность вступать в биологические реакции).
Безопасность системы упаковки доказана с помощью соответствующих химических
испытаний, например, профилирования экстрагируемых или выщелачиваемых веществ и
токсикологической оценки результатов испытаний (такая комбинация химических
испытаний и токсикологической оценки называется оценкой химической безопасности).
2
Методы испытаний
Способность вступать в биологические реакции
Биологические испытания in vitro проводят для систем упаковки в соответствии с
процедурами, описанными в главе 〈87〉 «Испытания in vitro на способность вступать в
биологические реакции». Испытания in vitro, описанные в 〈87〉, а так же испытания из главы 〈88〉
«Испытания in vivo на способность вступать в биологические реакции» не требуются для
упаковочных систем, используемых для твёрдых и водоосновных лекарственных форм для
перорального и местного применения. Упаковочные системы, соответствующие требованиям
испытаний in vitro, не подвергаются дальнейшим испытаниям in vivo. Если материалы не
отвечают требованиям к способности вступать в биологические реакции (испытания 〈87〉 и 〈88〉, в
зависимости от ситуации), они непригодны для использования в системах упаковки для
фармацевтического применения. Если необходима классификация пластиков (классы I–VI),
специалистам по анализу следует провести соответствующие испытания in vivo, указанные в главе
〈88〉. Информация о том, какого класса пластик следует выбирать, изложена в главе 〈1031〉
«Биологическая совместимость материалов, входящих в состав медицинских изделий,
имплантатов и упаковок для лекарственных средств».
Физико-химические испытания
ЭКСТРАКЦИЯ ВОДОЙ
Раствор С1:
Заполняют упаковку номинальным объемом воды очищенной и закрывают
предназначенной для этой упаковки крышкой или, если это невозможно, то крышкой из инертного
материала. Нагревают в автоклаве до достижения 121 ± 2° (обычно это 20–30 мин), выдерживают
при этой температуре в течение 30 минут. Если упаковка не выдерживает нагревания при 121°,
нагревают при 100 ± 2° в течение 2 часов или при 70 ± 2° в течение 24 ± 2 ч. Охлаждают
заполненную водой систему упаковки, а затем сливают воду – это раствор C1.
Если испытание проводится на компоненте, то компонент помещают в экстракционную
ёмкость из инертного материала, где он вступает в контакт с очищенной водой, с тем её
количеством, которое равно номинальной ёмкости упаковочной системы. Экстракционную
ёмкость закрывают и затем нагревают, как описано выше для упаковочной системы. Охлаждают
ёмкость, а затем сливают воду – это раствор C1.
Для изготовления холостой пробы нагревают в пробирке из боросиликатного стекла с
укупоркой из инертного материала очищенную воду при той же температуре и в течение того же
времени, что для получения раствора C1. Раствор C1 используют в течение 4 часов после
приготовления.
Характеристика внешнего вида, цветность
Приготовление
СТАНДАРТНЫЙ РАСТВОР CS1:
Для получения стандартного раствора смешивают 3 мл хлорида кобальта, 3 мл хлорида
трёхвалентного железа, 2,4 мл сульфата меди и 1,6 мл хлороводородной кислоты (плотностью 10
г/л).
РАСТВОР СРАВНЕНИЯ RS1:
3
Прибавляют 1,0 мл стандартного раствора CS1 в мерную колбу объемом 100 мл и доводят до
объёма с помощью хлороводородной кислоты (ρ = 10 г/л).
Методика выполнения
Переносят равные навески раствора сравнения RS1, воды очищенной и раствора C1 в отдельные
одинаковые, бесцветные, нейтральные стеклянные сосуды с плоским основанием (внутренний
диаметр 15–25 мм). Сравнивают цветность при рассеянном дневном свете, вертикально на белом
фоне.
Раствор C1 считается бесцветным, если он выдерживает сравнение с очищенной водой
или окрашен не более интенсивно, чем раствор сравнения RS1.
Характеристика внешнего вида, прозрачность (визуальный метод)
Приготовление
РАСТВОР СУЛЬФАТА ГИДРАЗИНА:
Растворяют 1,0 г гидразина в очищенной воде и доводят очищенной водой до 100 мл.
Выдерживают в течение 4-6 ч.
РАСТВОР ГЕКСАМЕТИЛЕНТЕТРАМИНА:
2,5 г гексаметилентетрамина растворяют в 25,0 мл очищенной воды в колбе с притертой пробкой
вместимостью 100 мл.
ИСХОДНАЯ ОПАЛЕСЦЕНТНАЯ СУСПЕНЗИЯ:
К раствору гидразина сульфата прибавляют 25,0 мл раствора гексаметилентетрамина,
перемешивают и оставляют на 24 ч. Суспензия стабильна в течение 2 месяцев при условии, что
она не прилипает к стеклу и тщательно перемешана перед использованием.
СТАНДАРТ ОПАЛЕСЦЕНЦИИ:
15,0 мл первичной опалесцирующей суспензии доводят очищенной водой до объема 1000,0 мл.
Срок годности стандарта опалесценции составляет не более 24 ч.
СТАНДАРТНАЯ СУСПЕНЗИЯ:
Прибавляют 5 мл стандарта опалесценции к 95 мл очищенной воды и тщательно перемешивают.
Методика выполнения
Переносят равные навески стандартной суспензии, воды очищенной и раствора C1 в отдельные
одинаковые, бесцветные, нейтральные стеклянные сосуды с плоским основанием (внутренний
диаметр 15–25 мм). Сравнение растворов проводят при рассеянном дневном свете через 5 мин
после приготовления, вдоль вертикальной оси на черном фоне.
Раствор C1 считается прозрачным, если он по прозрачности не отличается от очищенной
воды или его опалесценция (мутность) не превышает опалесценцию стандартной суспензии.
Поглощение
Определяют спектр раствора C1 в диапазоне 230 и 360 нм, используя холостой раствор в качестве
раствора сравнения.
Кислотность или щелочность
Это испытание проводят только для систем упаковки, предназначенных для жидких
лекарственных форм или препаратов, которые растворяют перед использованием прямо в
первичной упаковке.
К 20 мл раствора C1, представляющему собой содержимое одной или нескольких упаковок,
добавляют 0,1 мл раствора фенолфталеина (TS); отмечают цвет смеси. Добавляют 0,4 мл 0,01 N
4
NaOH; отмечают цвет смеси. Добавляют 0,8 мл 0,01 N хлористоводородной кислоты и 0,1 мл
раствора метилового красного (TS 2); отмечают цвет смеси.
Раствор метилового красного (TS 2), испытание на чувствительность: добавляют 0,1 мл
раствора метилового красного к 100 мл воды очищенной, не содержащей диоксида углерода, и
0,05 мл 0,02 N хлористоводородной кислоты. Для изменения окраски раствора с красной на
желтую требуется не более 0,1 мл 0,02 N хлористоводородной кислоты.
ОБЩИЙ ОРГАНИЧЕСКИЙ УГЛЕРОД
См. главу 〈643〉 «Общий органический углерод».
Содержание общего органического углерода (TOC) в растворе C1 измеряется в
соответствии с главой 〈643〉. Однако глава 〈643〉 разработана для испытания воды высокой степени
очистки с низким содержанием общего органического углерода, а его содержание в экстрактах
материалов упаковки может быть выше, чем в очищенной воде, из-за экстрагированных
органических веществ. Поэтому метод, который используется для определения содержания
общего органического углерода, имеет предел обнаружения в 0,2 мг/л (ppm) и доказанный
линейный динамический диапазон от 0,2 до 20 мг/л (охватывает предел содержания общего
органического углерода). Если установлена линейность, то можно использовать линейный
диапазон с более высокой верхней границей концентрации. Если концентрация экстрактов образца
превышает самую высокую концентрацию линейного диапазона, для проведения анализа образцы
обязательно разбавить.
ОБЩЕЕ КОЛИЧЕСТВО ТЕРЕФТАЛОИЛЬНЫХ КОМПОНЕНТОВ В СИСТЕМАХ УПАКОВКИ
ИЗ ПЭТ И ПЭТ-Г
Приготовление
Среда для экстракции ПЭТ: 50 % спирт (доводят 125 мл спирта водой очищенной до объема 238
мл и перемешивают), n-гептан и вода очищенная. Каждой средой для экстракции заполняют
достаточное количество испытуемых систем упаковки на 90 % от их номинальной емкости, чтобы
получить не менее 30 мл. Заполняют такое же количество стеклянных бутылок каждой из сред для
экстракции, чтобы использовать их в качестве холостых проб. Герметично запечатывают бутылки
с помощью, например, алюминиевой фольги, и закрывают крышками. Инкубируют испытуемые
системы упаковки и стеклянные бутылки при 49 ° в течение 10 дней. Вытаскивают и хранят при
комнатной температуре. Среду для экстракции в другие емкости для хранения не переливают.
Среда для экстракции ПЭТ-Г: 25 % спирт (доводят 125 мл 50 % спирта водой очищенной до
объема 250 мл и перемешивают), n-гептан и вода очищенная. Далее следуют указаниям для среды
для экстракции ПЭТ.
Методика выполнения
Определяют поглощение экстрактов с 50 % или 25 % спиртом в кювете с длиной оптического пути
1 см на длине волны с максимумом поглощения, примерно на 244 нм (см. главу 〈857〉
«Спектроскопия в УФ и видимой области»). В качестве холостой пробы используют
соответствующие среды для экстракции.
Определяют поглощение экстракта с n-гептаном в кювете с длиной оптического пути 1 см на
длине волны с максимумом поглощения, примерно на 240 нм (см. главу 〈857〉). В качестве
холостой пробы используют n-гептан для экстракции.
5
ЭТИЛЕНГЛИКОЛЬ В СИСТЕМАХ УПАКОВКИ ИЗ ПЭТ И ПЭТ-Г
Приготовление
Раствор йодной кислоты: растворяют 125 мг йодной кислоты в 10 мл воды очищенной.
Разбавленная серная кислота: постоянно помешивая, медленно добавляют к 50 мл воды
очищенной 50 мл серной кислоты и оставляют остыть до комнатной температуры.
Раствор бисульфита натрия: растворяют 0,1 г бисульфита натрия в 10 мл воды. Этот раствор
используют в течение 7 дней.
Раствор натриевой соли хромотроповой кислоты: растворяют 100 мг натриевой соли
хромотроповой кислоты R в 100 мл серной кислоты. Этот раствор хранят вдали от солнечного
света и используют в течение 7 дней.
Стандартный раствор: растворяют точную навеску этиленгликоля в воде очищенной и при
необходимости доводят количественно и пошагово до такого объема, чтобы получить
концентрацию около 1 мкг/мл.
Испытуемый раствор: используют экстракт с водой очищенной, описанный в испытании «Общее
количество терефталоильных компонентов в системах упаковки из ПЭТ и ПЭТ-Г».
Методика выполнения
Переносят 1,0 мл стандартный раствор в 10-миллилитровую мерную колбу. Переносят 1,0 мл
испытуемого раствора во вторую 10-миллилитровую мерную колбу. Переносят 1,0 мл
экстракционной среды из воды очищенной в третью 10-миллилитровую мерную колбу, чтобы
получить холостую пробу для этого метода. В каждую из 3 колб добавляют по 100 мкл раствора
йодной кислоты, перемешивают путем вращения колб и оставляют на 60 мин. Добавляют в
каждую колбу по 1,0 мл раствора бисульфита натрия и перемешивают. Добавляют в каждую колбу
по 100 мкл раствора натриевой соли хромотроповой кислоты и перемешивают. [Примечание: все
растворы следует анализировать в течение 1 часа после добавления раствора натриевой соли
хромотроповой кислоты.] Осторожно добавляют в каждую колбу по 6 мл серной кислоты,
перемешивают и оставляют растворы остыть до комнатной температуры. [Внимание! Разбавление
серной кислоты приводит к существенному нагреву, раствор может вскипеть. Кислоту добавляют
осторожно. Будет выделяться сернистый газ, поэтому рекомендуется выполнять эту операцию под
вытяжкой.]
Доводят каждый раствор разбавленной серной кислотой до объема и перемешивают. Параллельно
определяют поглощение растворов из стандартного и из испытуемого образцов в кювете с длиной
оптического пути 1 см на длине волны с максимумом поглощения, примерно на 575 нм (см. главу
〈857〉). В качестве холостой пробы используют раствор из воды очищенной для экстракции.
Оценка химической безопасности
Безопасность системы упаковки должна устанавливаться на основании актуальных и
уместных химических испытаний 1) системы упаковки; 2) материалов, из которых она
изготовлена; 3) ее составляющих частей, если это соответствует ситуации; 4) упакованного
лекарственного препарата. Химические испытания, подходящие для материалов изготовления
упаковки, описаны в главе 〈661.1〉. Также испытание материалов может включать демонстрацию
соответствия требованиям определенных частей 21-го раздела Свода федеральных постановлений,
посвященных косвенным пищевым добавкам. Что касается испытаний системы упаковки (и/или ее
составляющих частей, если это соответствует ситуации) и упакованного препарата,
соответствующая оценка химической безопасности могла бы включать испытание системы
6
упаковки на экстрагируемые вещества и ее содержимого на выщелачиваемые вещества.
Ожидается, что дизайн исследований на экстрагируемые и выщелачиваемые вещества будет
научно обоснованным, а сами исследования будут подходящими с точки зрения 1) характеристик,
присущих как системе упаковки, так и содержащемуся в ней препарату; 2) клинического
применения упакованного препарата; 3) предполагаемого риска безопасности, который связан с
системой упаковки и лекарственной формой препарата. Хотя из этого требования по испытаниям
не делается исключений ни для каких лекарственных форм, ожидается, что природа и объем
испытаний будут зависеть от лекарственной формы, а также не будут противоречить основанному
на оценке риска подходу. Учитывая существенное разнообразие систем упаковки, лекарственных
форм и упакованных препаратов, невозможно описать конкретные условия для испытаний на
содержание экстрагируемых и выщелачиваемых веществ. Тем не менее, с рекомендациями,
касающимися обобщенных важнейших принципов и доказано наиболее эффективных методов
работы, можно ознакомиться в главах 〈1663〉 «Оценка экстрагируемых веществ, связанных с
системами упаковки/доставки лекарственных препаратов» и 〈1664〉 «Оценка выщелачиваемых
веществ, связанных с системами упаковки/доставки лекарственных препаратов», соответственно.
Эти главы могут послужить полезными источниками информации при планировании и поиске
обоснований для соответствующих и тщательных исследований.
В обоснованных случаях могут использоваться альтернативные методики испытания,
которые обязательно согласовываются с соответствующим регуляторным органом.
СПЕЦИФИКАЦИИ
Способность вступать в биологические реакции
Результаты не противоречат соответствующим главам (〈87〉 и 〈88〉).
Физико-химические испытания
Внешний вид раствора: раствор C1 прозрачный и бесцветный.
Поглощение: не более 0,20.
Кислотность или щелочность: после добавления раствора фенолфталеина раствор бесцветный,
0,01 N NaOH – розовый, 0,01 N хлористоводородной кислоты и 0,1 мл раствора метилового
красного – оранжево-красный или красный.
Содержание общего органического углерода: разница концентраций общего органического
углерода в растворе C1 и соответствующей холостой пробе не более 8 мг/л.
Этиленгликоль в системах упаковки из ПЭТ и ПЭТ-Г: поглощение раствора из раствора
испытуемого образца не превышает поглощения раствора из раствора стандартного образца, что
соответствует не более 1 ppm этиленгликоля.
Общее количество терефталоильных компонентов в системах упаковки из ПЭТ и ПЭТ-Г:
поглощение экстрактов с 50 % спиртом, 25 % спиртом и n-гептаном не превышает 0,150, что
соответствует не более 1 ppm общего количества терефталоильных компонентов.
Оценка химической безопасности
Полученные при оценке химической безопасности данные обязательно интерпретировать
в контексте риска, который несет пациент в связи с использованием системы упаковки и
введением содержащегося в ней лекарственного препарата. Чаще всего такая интерпретация
предполагает оценку токсикологической безопасности по данным об экстрагируемых и
7
выщелачиваемых веществах, которая, в соответствующих случаях, сопровождается другими
подходящими испытаниями. В этом случае оценку токсикологической безопасности следует
проводить для каждой отдельной представляющей интерес единицы в профиле экстрагируемых
веществ системы упаковки (или, в соответствующих случаях, в профиле выщелачиваемых
веществ). С помощью этой оценки следует показать, что риск для безопасности пациента от
каждого отдельного выщелачиваемого вещества (или экстрагируемого, в качестве наихудшего
варианта для выщелачиваемых веществ) является допустимым, а вероятный риск от всех
выщелачиваемых веществ (или экстрагируемых, в качестве наихудшего варианта), учтенный
отдельно, не превышает пределов допустимого. Термин «представляющее интерес
выщелачиваемое или экстрагируемое вещество» обозначает такие экстрагируемые вещества,
которые есть в системе упаковки, и такие выщелачиваемые вещества, которые присутствуют в
упакованном лекарственном препарате в количестве, позволяющем считать, что их наличие может
сказаться на безопасности. Например, такой вывод можно сделать путем сравнения содержания
экстрагируемых и выщелачиваемых веществ с признанным и хорошо обоснованным пороговым
значением, при превышении которого необходимо предупреждение об опасности. Устанавливать
и обосновывать допустимые параметры, используемые в оценке влияния на безопасность, должен
заявитель, который обеспечивает и получает у регуляторного органа одобрение системы упаковки
или упакованного лекарственного препарата. В основе этих параметров обязательно должно
лежать применение установленных принципов оценки токсикологической безопасности.
Если речь идет о выщелачиваемых веществах, которые также представляют собой
элементные примеси, то предельные содержания элементных примесей в зарегистрированных
лекарственных средствах указаны в главе 〈232〉 «Предельные содержания элементных примесей»
(в целом, а не специально для упаковок).
В обоснованных случаях могут использоваться альтернативные методики испытания,
которые обязательно согласовываются с соответствующим регуляторным органом.
ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Требования к спектральному пропусканию для светонепроницаемой упаковки
Оборудование
1
Используют спектрофотометр УФ и видимой областей спектра подходящей чувствительности и
точности, адаптированный для измерения количества света, пропускаемого пластиковыми
материалами, которые применяются в контейнерах фармацевтического назначения. Кроме того,
спектрофотометр способен измерять и регистрировать свет, проходящий как в рассеянном, так и в
параллельном лучах.
Методика
Выбирают подходящие части для представления средней толщины стенки. Вырезают круглые
фрагменты из двух или более частей контейнера и обрезают их по мере необходимости для
удобной установки в спектрофотометр. После вырезания каждый образец моют и сушат, стараясь
не поцарапать поверхность. Если образец слишком мал, чтобы закрыть отверстие в держателе
образца, незакрытую часть прикрывают непрозрачной бумагой или клейкой лентой, при условии,
что длина образца больше, чем длина щели в спектрофотометре. Перед установкой в держатель
1
Для получения дополнительной информации об оборудовании и методиках испытания можно обратиться к
последнему изданию стандарта ASTM D1003 «Стандартный метод определения мутности и коэффициента
пропускания света прозрачных пластмасс» от ASTM International, 100 Barr Harbor Drive, West Conshohocken, PA
19428-2959.
8
образец протирают тканью для чистки оптики. Образец устанавливают с помощью липкого воска
или другими удобными средствами, стараясь не оставлять отпечатки пальцев или иные следы на
поверхностях, через которые должен проходить свет. Размещают образец в спектрофотометр так,
чтобы его цилиндрическая ось была параллельна плоскости щели и приблизительно центрирована
относительно щели. При правильном размещении луч света перпендикулярен поверхности
образца, а потери на отражение минимальны.
Непрерывно измеряют коэффициент пропускания относительно воздуха в интересующей
спектральной области с помощью регистрирующего прибора или с интервалами около 20 нм с
помощью неавтоматизированного прибора в области 290–450 нм.
СПЕЦИФИКАЦИИ
Наблюдаемое спектральное пропускание не превышает предельных значений, указанных
в таблице 1 для контейнеров, предназначенных для парентерального применения. Наблюдаемое
спектральное пропускание контейнеров из полимерных материалов, предназначенных для
перорального и местного применения, не превышает 10 % при любой длине волны в диапазоне
290-450 нм.
Таблица 1. Предельные значения для контейнеров из полимерных материалов
Номинальный диаметр (мл)
Максимальный процент спектрального
пропускания при любой длине волны от 290
до 450 нм
1
25
2
20
5
15
10
13
20
12
50
10
[Примечание: любой контейнер промежуточного размера, который не указан в таблице 1, имеет
пропускную способность, не превышающую пропускную способность следующего контейнера
большего размера, перечисленного в таблице. Если объем контейнера более 50 мл, то будут
действовать предельные значения как для контейнеров на 50 мл].
