Препараты для позитронно-эмиссионной томографии – Текущие положения надлежащей производственной практики (CGMP)

Подробнее
В настоящей работе затрагиваются ресурсы, процедуры и документация для всех научных и коммерческих объектов, производящих препараты для ПЭТ.
Текстовая версия:

Препараты для позитронно-эмиссионной томографии –
Текущие положения надлежащей производственной практики (CGMP)


Препараты для ПЭТ
Текущие положения надлежащей производственной практики

1. Введение

В настоящем руководстве затрагиваются ресурсы, процедуры и документация для всех научных и коммерческих объектов, производящих препараты для ПЭТ. Для некоторых случаев в настоящем руководстве приводятся практические примеры методов или процедур, которые могут быть использованы при производстве препаратов для ПЭТ в соответствии с требованиями CGMP.

Руководства FDA, включая настоящее, не устанавливают какой-либо юридически закрепленной ответственности. Руководства описывают текущую позицию Управления в отношении данного вопроса и носят исключительно рекомендательный характер. Использование слов, выражающих долженствование («необходимо», «следует», «должен»), в руководствах Управления следует рассматривать как предложение или рекомендацию, но не требование.

2. Предпосылки

Параграф 121(c)(1)(A) Акта о модернизации FDA от 1997 г. (далее – Акт о модернизации) содержит указание о внедрении Управлением FDA требований CGMP в отношении препаратов для ПЭТ. Одновременно с выпуском настоящего руководства FDA вводит данные требования в 21 CFR Часть 212.

A. Текущий статус производства препаратов для ПЭТ

Согласно требованиям Конгресса, изложенным в Акте о модернизации с целью разработки положений CGMP для препаратов для ПЭТ и настоящего руководства, мы детально изучили производственную деятельность множества производителей препаратов для ПЭТ, включая как некоммерческие, так и коммерческих организации. С момента вступления Акта о модернизации в силу производство препаратов для ПЭТ в США претерпело значительные изменения. Увеличилось число объектов по производству препаратов для ПЭТ, как и число учреждений, в которых проводится само исследование методом позитронно-эмиссионной томографии. Также изменился подход к производству препаратов для ПЭТ. Традиционно производством препаратов для ПЭТ занимались представители научных академий и исследовательских институтов в специальных помещениях, предоставляемых университетами или им подобными некоммерческими организациями. Производство препаратов для ПЭТ, осуществляемое научными организациями, обычно имеет малые масштабы (несколько доз в день): несколько препаратов, изготавливаемых перед использованием прямо на объекте, и более широкий спектр препаратов для ПЭТ для клинических исследований и научно-исследовательской работы.

Количество помещений для производства препаратов для ПЭТ постоянно растет, и теперь руководят процессом корпоративные юридические лица, заключающие контракты с научно-исследовательскими и медицинскими организациями (многие из которых имеют некоммерческий статус) для производства препаратов для ПЭТ на территории данных организаций. Большая часть таких препаратов для ПЭТ используется сразу после изготовления, однако, зачастую часть препаратов распределяется между местными и региональными лечебными учреждениями. Кроме того, всё больше независимых объектов по производству препаратов для ПЭТ находятся вне ведения университетов или больниц. Эти коммерческие, зачастую контрактные и независимо функционирующие объекты по производству препаратов для ПЭТ доставляют данные препараты для значительно большего числа пациентов, иногда находящихся в сотнях километров от места производства.

Проведенный нами анализ производства препаратов для ПЭТ показал, что статус производителя препарата для ПЭТ (коммерческий или некоммерческий) минимально влияет на качество производимой и распространяемой им продукции или на методы, производственные объекты и меры контроля, необходимые для обеспечения надлежащего качества препаратов. Напротив, основные различия в производстве и соблюдении положений CGMP среди производителей препаратов для ПЭТ связаны, прежде всего, с размером, масштабом и сложностью производственных процессов и операций. Мы также установили, что внедрение определенных стандартов производства и мер контроля может гарантировать надлежащее качество препаратов для ПЭТ вне зависимости от различий, существующих между разными объектами по производству препаратов для ПЭТ. Управление FDA считает, что безопасность пациента, проходящего исследование методом ПЭТ, не должна зависеть от того, где был произведен конкретный препарат для ПЭТ.

B. Требования CGMP к ПЭТ

Положения CGMP в отношении ПЭТ содержат минимальные стандарты качества для производства препаратов для ПЭТ на всех видах объектов, используемых с этой целью. Разработанные нами положения CGMP имеют достаточную гибкость и пригодны как для некоммерческих научно-исследовательских организаций, так и для коммерческих производителей.

В положения CGMP также входят принципы, изложенные в общей главе Фармакопеи США (USP), посвященной приготовлению препаратов для ПЭТ. В USP приведены стандарты, имеющие весомую нормативную значимость для препаратов для ПЭТ. Акт о модернизации дополнил параграф 501(a)(2)(C) Федерального акта США о пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах (далее – Акт), согласно которому экстемпоральный препарат считается подлинным, если он произведен в соответствии со стандартами изготовления экстемпоральных препаратов USP и официальными монографиями на препараты для ПЭТ. Параграф 501(a)(2)(C) перестает иметь силу спустя 2 года после принятия процедур получения разрешения и требований CGMP к препаратам для ПЭТ. Процедуры получения разрешения были установлены ранее. Требования CGMP к препаратам для ПЭТ были установлены 10 декабря 2009 г. 12 декабря 2011 г. соблюдение положений CGMP в отношении препаратов для ПЭТ обретет обязательную силу (за исключением препаратов для ПЭТ, используемых в научно-исследовательских целях, что будет описано ниже). Однако общая глава USP по приготовлению препаратов для ПЭТ во многом отражает обобщенную точку зрения производителей и исследователей препаратов для ПЭТ и Управления FDA в отношении надлежащего производства препаратов для ПЭТ. В связи с этим целесообразным представляется совмещение множества принципов и концепций, изложенных в общей главе USP, в требованиях CGMP.

Раздел 212.5 положений CGMP в отношении препаратов для ПЭТ определяет специфические требования CGMP в отношении экспериментальных, исследовательских и зарегистрированных препаратов для ПЭТ.

В главе USP <823> изложены требования к производству препаратов для ПЭТ, включая контроль компонентов, материалов и источников; верификации процедур; испытанию стабильности и расчету срока годности; контроль качества, а также обеспечение стерилизации и стерильности. Поскольку большинство производителей препаратов для ПЭТ хорошо знакомы с требованиями главы <823>, разрешение соблюдать эти требования для соответствия требованиям CGMP в отношении экспериментальных и исследовательских препаратов для ПЭТ должно стимулировать производителей соблюдать требования CGMP. Несмотря на то, что положения, изложенные в главе <823>, включая касающиеся документации, в целом, менее узконаправленные и детализированные, чем требования в части 212, мы считаем, что их достаточно для гарантии того, что экспериментальные и исследовательские препараты для ПЭТ производятся в надлежащих условиях, не противоречащих параграфу 501(a)(2)(B) Акта, и что требования CGMP являются приемлемыми на экспериментальном и исследовательском этапах разработки.

Несмотря на то, что минимальные требования CGMP в отношении экспериментальных и исследовательских препаратов для ПЭТ взяты преимущественно из главы USP <823>, а не из части 212, мы сохраняем за собой полномочия по инспектированию помещений, в которых производятся экспериментальные и исследовательские препараты для ПЭТ, с целью подтверждения соответствия требованиям либо главы <823>, либо части 212. Однако, как и в случае с объектами, на которых производятся экспериментальные препараты, не предназначенные для ПЭТ, мы, в целом, будем проводить инспекции объектов, на которых производятся экспериментальные или исследовательские препараты для ПЭТ, только при наличии обоснования (т.е. если поступают сведения об опасениях в отношении безопасности производства экспериментального или исследовательского препарата).

Препараты для ПЭТ, за исключением экспериментальных и исследовательских препаратов, должны отвечать требованиям части 212. Препараты для ПЭТ, реализация которых должна производиться по одобренному заявлению на регистрацию нового лекарственного средства (NDA) или по заявлению на сокращенную процедуру регистрации нового лекарственного средства (ANDA), должны производиться в соответствии с частью 212, в которой определены надлежащие требования CGMP к этому этапу разработки.

3. Препараты для ПЭТ и требования CGMP

A. Определение препарата для ПЭТ

ПЭТ – это медицинский метод визуализации, требующий использования определенного радиофармацевтического препарата. Препарат для ПЭТ содержит нестабильные ядра, которые спонтанно распадаются, вызывая эмиссию позитронов (β+). Препараты для ПЭТ используют для получения снимков двухфотонной позитронно-эмиссионной томографии. Радионуклиды преимущественно производят с помощью ускорителя частиц (например, циклотрона), и они имеют короткий период полураспада. Согласно определению в разделе 212.1 положений, понятие «препарат для ПЭТ» включает активную фармацевтическую субстанцию для ПЭТ (т.е. готовую лекарственную форму препарата для ПЭТ в сочетании со вспомогательными веществами или без них).

В настоящее время серия или партия препарата для ПЭТ состоит, как правило, из одного флакона, содержащего несколько доз препарата для ПЭТ в стерильном растворе. Проба из флакона, являющаяся репрезентативной для всех вводимых доз, исследуется для подтверждения соответствия партии или серии всем установленным спецификациям.

Готовая лекарственная форма препарата для ПЭТ, как правило, вводится пациентам в течение нескольких минут или нескольких часов после ее приготовления. Препараты для ПЭТ имеют свои особенности хранения, транспортировки и обращения, что связано с коротким периодом полураспада радионуклида и способом производства.

B. Что такое CGMP?

Текущие положения надлежащей производственной практики (CGMP) представляют собой минимальный стандарт, гарантирующий соответствие препарата требованиям к безопасности, а также наличие у препарата характеристик подлинности, объемной активности, качества и чистоты, которые он должен иметь в соответствии со спецификациями. Соблюдение CGMP подтверждается путем письменного документирования процедур и практик. Документация и практики могут во многом или полностью совпадать с документацией и практиками, запрашиваемыми другими надзорными органами (например, Комиссией по ядерному регулированию и государственными и территориальными организациями). Составляемые для других органов документы по возможности могут быть использованы для предоставления в качестве документации, подтверждающей соблюдение требований CGMP. Однако отдельных документов может быть недостаточно для подтверждения соблюдения положений CGMP FDA, что связано с институциональными, территориальными или федеральными различиями. Исходя из этого, мы рекомендуем производителям препаратов для ПЭТ пересматривать документацию и практики и при необходимости разрабатывать дополнительные документы, чтобы обеспечить их единообразие для всех пациентов или субъектов исследования.

C. Разница между производством препаратов для ПЭТ и аптечной практикой

Производство препаратов для ПЭТ регулируется Управлением FDA. Раздел 121 Акта о модернизации наделяет FDA полномочием по установлению надлежащих процедур выдачи разрешения на регистрацию препаратов для ПЭТ в соответствии с разделом 505 Акта, а также применимыми требованиями CGMP. В процессе разработки требований CGMP и процедур выдачи разрешений возник вопрос о том, как различать производство препаратов для ПЭТ и аптечную практику (полномочиями по регулированию которой FDA традиционно наделяет федеральные и территориальные органы власти).

FDA постановило, что производство препарата для ПЭТ включает все операции до момента выпуска готовой лекарственной формы, и все эти операции регулируются положениями CGMP. Препарат для ПЭТ может быть выпущен для применения в больницах, исследовательских центрах, объектах, на которых проводятся исследования ПЭТ, а также для распространения через «ядерные аптеки» (например, в аптечных многодозовых упаковках (bulk packages) для использования в соответствии с главой USP <1> Инъекции) и в иных структурах или их подразделениях. После получения принимающей стороной препарата для ПЭТ в готовой лекарственной форме FDA рассматривает дальнейшие действия в отношении распределения доз между пациентами и использования препарата как медицинскую или аптечную практику. Как правило, FDA делегирует полномочия по регулированию этой деятельности государственным или территориальным органам. В целом, периодические инспекции FDA для обеспечения соответствия требованиям CGMP нацелены на деятельность производителя вплоть до выпуска готовой лекарственной формы препарата для ПЭТ.

В начале каждого из последующих разделов настоящего руководства приводятся значимые требования CGMP в отношении препаратов для ПЭТ. Далее в разделе более детально излагается текущая точка зрения. Отдельные требования положений CGMP не требуют дополнительных разъяснений и поэтому далее не затрагиваются в настоящем руководстве.

4. Персонал

A. Регуляторные требования

Согласно разделу 212.10, на производственном объекте, на котором производится препарат для ПЭТ, должно быть задействовано достаточное количество персонала со специальным образованием, прошедшего надлежащее обучение и имеющего опыт работы для осуществления предписанной деятельности корректным образом. Каждый центр также должен обеспечить персонал требуемыми ресурсами, включая оборудование и помещения, для осуществления сотрудниками их функций.

Этот раздел руководства посвящен персоналу. Руководство по ресурсам (помещениям и оборудованию) приводится ниже в разделе 6.

B. Организация и подбор кадров

Мы рекомендуем осуществлять подбор персонала в соответствии с масштабом и сложностью производства препаратов для ПЭТ с тем, чтобы сотрудники могли на удовлетворительном уровне совершать все предписываемые задачи своевременно до момента введения готового препарата для ПЭТ пациентам. Мы рекомендуем также четко указывать всю возложенную ответственность и закрепленные обязанности сотрудников в письменной форме в регламентирующей документации.

На объекте, ежедневно производящем одну-две серии препарата для ПЭТ, для выполнения всех задач по производству и обеспечению качества будет достаточно нескольких сотрудников (как правило, по меньшей мере, двух). Мы рекомендуем таким производителям препаратов для ПЭТ подтверждать, что производство и обеспечение качества осуществляется надлежащим образом и своевременно до момента введения препарата пациенту. Выполнять производственные функции и заниматься контролем качества может один сотрудник при условии наличия у него высокой квалификации для выполнения всех этих функций (т.е. соответствующего образования, документального подтверждения прохождения профессиональной подготовки и существенного опыта в технической сфере).

Согласно текущим положениям CGMP для стандартных лекарственных средств в части 211, FDA, как правило, требует проведение проверок другим лицом (в отличие от занятого на производстве) на разных этапах производственного процесса, а также верификацию испытания. На объектах по производству препаратов для ПЭТ с одним сотрудником, выполняющим задачи по производству и контролю качества, рекомендуется проведение проверок действий этим же лицом. Такие «самопроверки» заключаются в подтверждении действий, совершенных самим сотрудником, и должны быть задокументированы. Примерами самопроверок могут служить: анализ протоколов производства серии (например, для гарантии того, что все результаты испытаний готовых препаратов соответствуют критериям приемлемости) до выпуска препарата для распространения, а также верификация вычислений в аналитических испытаниях.

Что касается объекта по производству нескольких препаратов для ПЭТ, количество сотрудников должно быть достаточным для обеспечения контроля качества и предотвращения перепутывания компонентов и перекрестной контаминации.

C. Квалификация персонала

Как указано выше, каждый сотрудник, осуществляющий какие-либо действия или выполняющий функцию в производстве и обеспечении качества препарата для ПЭТ, должен пройти подготовку и иметь соответствующее образование и опыт работы, а также должен быть обучен требованиям CGMP, распространяющимся на выполняемые им задачи. Мы рекомендуем объектам по производству препаратов для ПЭТ организовывать постоянные надлежащие программы или планы обучения персонала новым процедурам и операциям, целью которых также может являться устранение недоработок в отдельных областях.

Мы рекомендуем объектам, производящим препараты для ПЭТ, вести и обновлять личное дело (например, резюме, копии дипломов об образовании, сертификатов обучения) каждого сотрудника.

5. Обеспечение качества

A. Регуляторные требования

Согласно разделу 212.20, объекты по производству препаратов для ПЭТ должны иметь персонал по обеспечению качества. Согласно положениям, в обязанности персонала по обеспечению качества входит:

B. Действия и обязанности персонала по обеспечению качества

Как правило, основные задачи персонала по обеспечению качества на производстве препаратов для ПЭТ включают исполнение требований и контроль.

Мы рекомендуем включать в исполнение требований по обеспечению качества следующее:

Мы рекомендуем включать в контроль обеспечения качества следующее:

Сотрудники объектов, на которых производится один или два препарата для ПЭТ, могут одновременно отвечать за ежедневное исполнение требований и контроль обеспечения качества.

С другой стороны, коммерческая компания, владеющая несколькими объектами по производству препаратов для ПЭТ, может предпочесть для этих целей отдельное подразделение, работающее вне территории объекта. Например, отдел контроля или обеспечения качества или внешних консультантов.

6. Помещения и оборудование

A. Регуляторные требования

Согласно параграфу 212.30(a), объект по производству препаратов для ПЭТ должен располагать помещениями для обеспечения надлежащего обращения с материалами и оборудованием, предотвращения перепутывания компонентов и загрязнения оборудования или продукции какими-либо субстанциями, а также по вине персонала или из-за условий окружающей среды.

Согласно параграфам 212.30(b) и (c), необходимо осуществлять процедуры по обеспечению чистоты, пригодности для предусмотренного назначения, правильности установки и технического обслуживания, а также способности постоянно давать достоверные результаты всего оборудования, которое с большой долей вероятности может негативно сказываться на подлинности, объемной активности, качестве или чистоте препарата для ПЭТ или давать недостоверные результаты испытаний при ненадлежащем использовании или обращении. Действия, производимые в соответствии с этими процедурами, необходимо документировать. Оборудование должно иметь такую конструкцию, при которой поверхности, контактирующие с компонентами, внутрипроизводственными материалами или лекарственными средствами, не вступают с ними в реакцию, не накапливают или не поглощают их, приводя к ухудшению качества препарата для ПЭТ.

B. Помещения

1. Помещения общего назначения

Конструкция помещения объекта по производству препаратов для ПЭТ должна обеспечивать надлежащее осуществление операций в процессе производства и предохранять продукцию от загрязнения персоналом или от окружающей среды. Для этого конструкция помещения должна состоять из надлежащих рабочих зон, предназначенных для осуществления определенных задач (например, зона для аналитических испытаний, асептических манипуляций, химического производства, радиохимического производства и хранения компонентов), а также позволять последовательно осуществлять все связанные с производственным процессом задачи. Потенциальными источниками загрязнений могут быть механические включения, а также химические и микробиологические материалы.

Стерильные препараты для ПЭТ можно разделить на две категории: препараты, которые производятся с асептической обработкой, и препараты, которые стерилизуют после производства. В помещении должна поддерживаться чистота окружающей среды в соответствии с типом производимых операций.

Этапы производства с асептической обработкой, на которых возможна микробиологическая контаминация, должны осуществляться в условиях окружающей среды, сводящих к минимуму подобное загрязнение (например, в ламинарных боксах (столах) или барьерных изоляторах).

Для обеспечения эффективного функционирования и во избежание возникновения ошибок, перепутывания компонентов и перекрестной контаминации следует провести тщательный анализ размещения оборудования и материалов. Все оборудование, используемое при производстве (например, ускоритель частиц, модули синтеза и любое иное специализированное оборудование), должно быть надлежащим образом размещено и помещено в соответствующие корпусы (например, с экранированием) таким образом, чтобы все рабочие зоны в процессе производства были легкодоступны.

Мы рекомендуем организовывать рабочие зоны, в которых осуществляются тесно связанные процедуры, таким образом, чтобы они прилегали друг к другу, что позволит обеспечить эффективное функционирование и снизить вероятность возникновения ошибок в производстве и при контроле. Доступ в рабочие зоны, к производственному и испытательному оборудованию, компонентам, контейнерам и средствам укупорки должен предоставляться только уполномоченному персоналу.

На большинстве объектов по производству препаратов для ПЭТ одна зона или помещение может использоваться для нескольких целей. Например, производство (к примеру, радиохимический синтез), лабораторная деятельность (например, испытания при выпуске), а также хранение разрешенных компонентов, включая контейнеры и средства укупорки, могут осуществляться в одном и том же помещении. Компоненты, одобренные для использования и находящиеся на карантине, могут храниться в одной зоне или на разных полках одного шкафа при условии, что серия надлежащим образом промаркирована (с указанием статуса и содержания) и размещена так, что перепутывание материалов или использование хранимых единиц не по назначению, исключены. Отбракованные компоненты, контейнеры и средства укупорки, а также иные материалы должны храниться отдельно от одобренных или находящихся на карантине материалов.

С повышением сложности производства препаратов для ПЭТ необходимо разрабатывать соответствующие меры контроля, требуемые для предотвращения перепутывания материалов и загрязнения. Отдельные и четко ограниченные помещения могут быть выделены для различных независимых процедур, например, производства, проведения испытаний и хранения компонентов. Также важно принимать во внимание, какое влияние окажет увеличение числа персонала и интенсивности производства на асептическую обработку. Если объект по производству препаратов для ПЭТ расположен в научно-исследовательском институте, необходимо обеспечить контроль качества для анализа и утверждения научной деятельности, чтобы гарантировать, что она не оказывает негативного влияния на качество выпускаемых препаратов для ПЭТ.

2. Зона асептической обработки

Зона асептической обработки должна быть пригодна для сборки асептических элементов, требуемых для приготовления стерильного препарата для ПЭТ. Мы рекомендуем установить контроль качества воздуха в зоне асептической обработки с целью ограничения числа микроорганизмов и механических включений. Критические действия в ходе производства и испытаний препарата для ПЭТ, при которых препарат для ПЭТ или стерильная поверхность системы контейнер-укупорка подвергаются воздействию окружающей среды, необходимо производить в асептической рабочей станции (например, в ламинарном боксе или барьерном изоляторе). Примерами таких действий могут служить: асептическая сборка стерильных элементов (шприц, игла, фильтр и флакон) для стерильной фильтрации препарата для ПЭТ; стерильное испытание готового препарата для ПЭТ. Мы рекомендуем принимать следующие меры предосторожности для поддержания надлежащего качества воздуха в асептической рабочей станции:

Условия среды в помещении, где осуществляются асептические манипуляции, не должны каким-либо образом влиять на производительность асептической рабочей станции. К примеру, помещение не должно быть покрыто ковром или иметь нависающие трубы или осветительные приборы. Все зоны, в которых осуществляется производство и обработка, должны быть легкодоступны для уборки. Поверхности стен, полов и потолков в асептических рабочих зонах должны легко очищаться. С целью обеспечения постоянного контроля качества окружающей среды уборку следует проводить как можно чаще. Кроме того, зона асептической обработки (например, ламинарный бокс) должна находиться в части помещения с наименьшим движением людей и минимальной интенсивностью использования. Картонные упаковки и коробки не следует хранить или открывать в производственной зоне, чтобы минимизировать попадание пыли и механических включений в асептическую рабочую зону.

C. Оборудование

1. Оборудование для производства

Оборудование для производства, обработки или упаковки препаратов для ПЭТ должно быть пригодным для выполнения предусмотренной функции и не должно загрязнять препарат. Мы рекомендуем размещать каждую единицу оборудования в надлежащем месте для удобства работы с ним, очистки и технического обслуживания. Мы также рекомендуем каждому объекту по производству препаратов для ПЭТ по возможности внедрять и соблюдать документально закрепленные процедуры, касающиеся следующих аспектов:

Мы рекомендуем каждому объекту по производству препаратов для ПЭТ выбирать подходящие очищающие средства и технологии, при использовании которых исключена контаминация препарата.

Мы рекомендуем проводить квалификацию нового оборудования до первого использования для проверки корректности его установки и предусмотренного функционирования. Как правило, корректность установки оборудования (квалификация монтажа (IQ)) и функционирование в соответствии со спецификациями (квалификация функционирования (OQ)) проверяет поставщик оборудования. До первого применения оборудования для производства препаратов для ПЭТ персонал объекта должен проверить, дает ли оборудование стабильные результаты в рамках установленных спецификаций при использовании в реальных производственных условиях (квалификация эксплуатации) (PQ)).

Мы рекомендуем разработать график профилактического технического обслуживания с достаточной частотой, чтобы гарантировать надлежащую производительность оборудования. При необходимости перед использованием оборудования по назначению следует проводить калибровку. Мы рекомендуем объектам соблюдать график проведения калибровки, предоставляемый поставщиками оборудования, если на объекте по производству ПЭТ нет необходимости в проведении более частых проверок. Крупный ремонт или модернизация оборудования могут потребовать проведение переквалификации. Мы рекомендуем не использовать неисправное или ненадлежащим образом работающее оборудование до осуществления ремонтных работ или принятия корректирующих действий и подтверждения корректности работы оборудования. Все операции по квалификации, калибровке и техническому обслуживанию должны быть надлежащим образом задокументированы с указанием даты проведения операции и лица, проводившего ее.

Управление FDA признает, что ряд объектов по производству препаратов для ПЭТ сможет продолжить использовать свое оборудование после того, как на них начнут распространяться требования положений CGMP. При этом объекты должны гарантировать, что имеющееся оборудование работает надлежащим образом и проходит техническое обслуживание и калибровку в соответствии с задокументированными процедурами.

Мы рекомендуем объектам по производству препаратов для ПЭТ внедрить процедуры проверки корректности функционирования оборудования, разрабатываемого на самом объекте. Ниже приводятся стандартные единицы оборудования с целью иллюстрации их контроля на объекте по производству препаратов для ПЭТ:

a. Автоматизированный модуль радиохимического синтеза

Данный модуль позволяет объекту по производству препаратов для ПЭТ осуществлять этот процесс надежно и стабильно. Положения, изложенные в общей статье USP <1015> Автоматизированный модуль радиохимического синтеза, могут помочь в обеспечении надлежащего функционирования модуля синтеза.

Мы рекомендуем каждый день перед запуском производства препарата для ПЭТ проводить проверку производительности для контроля следующих аспектов:

b. Асептическая рабочая станция

Асептическая рабочая станция должна обеспечивать надлежащие условия среды для осуществления асептических операций. Примерами таких рабочих станций могут служить ламинарные боксы или барьерные изоляторы. Мы рекомендуем проведение испытания на целостность при установке (а также после каждой смены HEPA-фильтра) для обеспечения надлежащего функционирования оборудования. Мы рекомендуем проводить сертификацию (испытание на целостность HEPA-фильтра) асептической рабочей станции после первоначальной установки модуля и впоследствии, по меньшей мере, раз в 6 месяцев для обеспечения требуемого качества воздуха. Более частые испытания могут потребоваться, если установлено, что качество воздуха неприемлемо, например, в процессе расследования причины нестерильности препарата для ПЭТ или при обнаружении утечки или снижения оптимальной скорости потока.

Мы рекомендуем назначить квалифицированного оператора, который периодически будет менять предварительные фильтры в асептической рабочей станции в соответствии с установленными процедурами и графиком проведения периодического технического обслуживания. Некоторые ламинарные вытяжные боксы оснащены легко считываемыми манометрами, которые отображают возрастание давления за фильтром, связанное с его засорением. Мы рекомендуем менять фильтр при выявлении его засорения.

Мы рекомендуем периодически отслеживать скорости ламинарного потока на рабочей поверхности, а также на поверхности фильтра для обеспечения однородности потока воздуха в критической зоне. Мы рекомендуем обучать операторов важности использования минимального количества объектов и оборудования в критической зоне, чтобы не нарушать однородность ламинарного потока. Мы также рекомендуем проводить микробиологический контроль (например, с использованием седиментационных пластин) в ламинарном боксе в процессе испытаний на стерильность и критических асептических манипуляций.

c. Электронные или аналитические весы

При отсутствии документально закрепленных процедур мы рекомендуем разработать их, уделяя внимание надлежащему использованию весов, оценке точности измерения и расписанию проведения калибровок. Мы рекомендуем проверять производительность каждый день перед использованием путем взвешивания двух или более стандартных гирь. Мы рекомендуем использовать калиброванные весы для ежедневной проверки производительности в качестве граничных значений диапазона измеряемых весов. Мы также рекомендуем периодическую полную калибровку весов, а также калибровку при установлении отклонения от нормы в ходе ежедневной проверки производительности (см. статью USP <41> Гири и весы).

d. Сухожаровые шкафы

Если при производстве препаратов для ПЭТ стеклянная посуда или жаростойкие материалы проходят обработку от пирогенных веществ и стерилизацию прямо на объекте, мы рекомендуем объекту подтверждать документально, что цикл депирогенизации позволяет достичь уменьшения содержания эндотоксинов на три порядка (в 1000 раз) на основании испытания на бактериальные эндотоксины. Подходящее провокационное испытание, как правило, заключается в рандомизированном размещении индикаторов эндотоксинов в репрезентативном материале, помещаемом в шкаф. Надлежащие индикаторы эндотоксинов включают стеклянные пробирки, содержащие от 1000 до 10000 единиц эндотоксинов.

e. Высокоэффективный жидкостный хроматограф (ВЭЖХ)

Если для очистки препарата для ПЭТ используется ВЭЖХ, мы рекомендуем обеспечивать надлежащее функционирование системы и отсутствие утечек непредусмотренных материалов (например, материала колонки) в подвижную фазу. Если колонку предполагается хранить или держать в состоянии простоя, мы рекомендуем промыть ее и хранить в подходящем растворителе, совместимом с колонкой и обеспечивающем ингибирование роста микроорганизмов.

f. Устройство регистрации данных температуры

Мы рекомендуем регистрировать данные температуры и влажности (при необходимости) в сухожаровом шкафу, холодильнике, морозильной камере и инкубаторе каждый рабочий день в процессе использования. Устройства автоматической регистрации данных рекомендуется использовать для упрощения документирования и для фиксирования каких-либо отклонений.

2. Оборудование для контроля качества

Мы рекомендуем оснастить объект по производству препаратов для ПЭТ надлежащим оборудованием для оценки обеспечения качества каждой операции, которая осуществляется на данном объекте. Репрезентативное оборудование для контроля качества может включать:

a. Газовый хроматограф (ГХ)

В начале каждого дня перед эксплуатацией газового хроматографа аналитик должен убедиться, что система функционирует корректно, путем проведения теста на пригодность системы. По меньшей мере, одна доза стандарта (стандартного образца или внутреннего стандарта) должна быть введена до работы с испытуемыми образцами (см. общую статью USP <621> Хроматография).

b. Высокоэффективный жидкостный хроматограф (ВЭЖХ)

Мы рекомендуем оснащать системы ВЭЖХ детекторами, подходящими для предполагаемой цели и имеющими достаточную чувствительность. В начале каждого дня перед эксплуатацией аналитик должен убедиться, что система функционирует корректно, путем проведения теста на пригодность системы (см. общую статью USP <621> Хроматография и руководство FDA «Валидация хроматографических методов»).1 По меньшей мере, одна доза стандарта (стандартного образца или внутреннего стандарта) должна быть введена до работы с испытуемыми образцами.

c. Дозкалибратор

Мы рекомендуем использовать дозкалибратор для измерения радиоактивности препаратов для ПЭТ. Точность и линейность прибора следует оценивать при его установке и впоследствии с достаточной периодичностью. Прибор следует калибровать в соответствии с государственными стандартами или с использованием сертифицированного калибровочного коэффициента, предоставляемого для прибора при пуско-наладке и в ходе профилактического технического обслуживания. Испытание на пригодность системы должно включать проверку стабильности с использованием подходящего стандартного источника высокоактивных радионуклидов.

d. Устройство для сканирования радиохроматограмм

Мы рекомендуем использовать устройство для сканирования радиохроматограмм (или аналогичное оборудование, позволяющее получить радиохроматограммы) для измерения распределения радиоактивности на пластинке для тонкослойной хроматографии с поднявшимся растворителем (например, моментальная тонкослойная хроматография (ITLC) на бумаге или пластинке). Устройство для сканирования должно иметь достаточную чувствительность и пространственное разрешение для достижения предусмотренных целей качественного и количественного определения. Устройство для сканирования радиохроматограмм подлежит регулярным проверкам в соответствии с рекомендациями производителя (см. общую статью USP <821> Радиоактивность).

e. Многоканальный анализатор (МКА)

Применение многоканального спектрометра, подсоединенного к откалиброванному сцинтилляционному йодид-натриевому детектору (или, предпочтительно, к германий-литиевому детектору с высоким разрешением), может быть целесообразным для определения радионуклидной чистоты и идентификации радионуклида. Вся система целиком должна иметь достаточную чувствительность и разрешение для выполнения предусмотренной задачи (см. общую статью USP <821> Радиоактивность). Надлежащая калибровка с использованием прослеживаемых стандартов NIST (Национального института стандартизации и технологий) и периодическое техническое обслуживание следует производить с интервалом, указанным в задокументированной процедуре, и в соответствии с рекомендациями производителя оборудования. Более короткие интервалы требуются при установлении неисправности работы МКА.

7. Контроль компонентов, контейнеров и средств укупорки

A. Регуляторные требования

Согласно параграфам 212.40(a) и (b), объекты по производству препаратов для ПЭТ должны разрабатывать, внедрять, актуализировать и соблюдать письменно закрепленные процедуры, обеспечивающие контроль компонентов, контейнеров и средств укупорки. Необходимо разработать соответствующие письменные спецификации для компонентов, контейнеров и средств укупорки.

В параграфе 212.40(c) приводятся минимальные стандарты контроля компонентов, контейнеров и средств укупорки с момента получения до применения.

Согласно параграфу 212.40(d), компоненты, контейнеры и средства укупорки требуют такого обращения и хранения, при котором исключена их контаминация, повреждение или перепутывание.

Согласно параграфу 212.40(e), объекты по производству препаратов для ПЭТ должны вести отчетность о транспортировке каждой серии компонентов, контейнеров и средств укупорки, которые они получают.

B. Контроль компонентов, контейнеров и средств укупорки

В письменно закрепленных процедурах должен быть прописан процесс выбора и контроля каждого материала (компонентов, контейнеров, средств укупорки) на объекте по производству препаратов для ПЭТ. Процедура должна охватывать жизненный цикл материала с момента его поступления до конечного потребления. Организации, в которые входят несколько объектов по производству препаратов для ПЭТ, могут хранить компоненты и проводить испытания для контроля качества и разрешения на применение компонентов централизованно. После получения компонентов каждый объект по производству препаратов для ПЭТ в подобной организации должен проводить проверку маркировки, состояния доставленных компонентов, а также статуса разрешения на применение, присвоенного в централизованном подразделении. Процесс поставки и использования материалов объектами по производству препаратов для ПЭТ по возможности должен включать следующие этапы:

1. Выбор поставщика

Мы рекомендуем сотрудничать только с проверенными поставщиками. Поставщик считается проверенным, если подтверждается его возможность поставлять материалы, постоянно соответствующие всем спецификациям качества. Мы также рекомендуем объектам по производству препаратов для ПЭТ запрашивать у поставщика сведения о каких-либо серьезных изменениях в производстве единицы материала. Предпочтительно иметь несколько проверенных поставщиков одного и того же компонента. Поставщика следует сменить, если подтверждается, что он поставляет материалы ненадлежащего качества.

2. Прием материалов

Мы рекомендуем проверять каждую серию материалов при приемке для установления корректности выполненного заказа и состояния поставляемых материалов. Каждую серию следует зарегистрировать и присвоить ей новый идентификационный код. Этот код необходимо использовать при работе с данной серией. Все необходимые сведения должны быть задокументированы для обеспечения полной прослеживаемости серии на объекте по производству препаратов для ПЭТ. Мы рекомендуем перед выпуском материалов для применения разместить все поступившие материалы отдельно и промаркировать надписью «Карантин». Затем серия подлежит инспектированию, взятию образцов и испытанию, при необходимости.

3. Одобрение, выпуск и хранение материалов

Результаты анализа в сертификате соответствия лекарственного средства (COA) для каждой серии поступающих материалов следует проверять согласно текущим спецификациям объекта по производству препаратов для ПЭТ для обеспечения соответствия критериям приемлемости. По возможности некоторые компоненты, описываемые ниже (см. Приемочные испытания), могут быть протестированы на подлинность до приемки и выпуска для использования в производстве препарата для ПЭТ.

Материалы, отвечающие спецификациям объекта по производству препаратов для ПЭТ, могут получить одобрение и быть выпущены для использования. Выпуск материалов для использования должен быть задокументирован, и необходимо проводить оценку и фиксировать данные испытаний. Целесообразно вести журнал учета компонентов для записи таких сведений, как дата приемки, количество доставленной продукции, наименование поставщика, номер серии, срок годности, результаты каких-либо проводившихся испытаний, а также лица, ответственного за выпуск материалов.2 Одобренные для использования материалы могут быть промаркированы надписью «Пригоден» с указанием идентификационного кода, условий хранения и срока годности. Мы рекомендуем хранить материалы в надлежащих условиях в специальной зоне для одобренных материалов. В случае отбраковки серии мы рекомендуем маркировать ее «Брак», отделять от других материалов и надлежащим образом утилизировать. Все действия должны быть задокументированы.

Мы рекомендуем хранить материалы в условиях, рекомендуемых поставщиком (например, при определенной температуре и влажности). Влагочувствительные материалы следует хранить в дессикаторах в герметичных контейнерах. Для каждого материала должен быть указан срок годности. Мы рекомендуем объектам по производству препаратов для ПЭТ внедрить стратегию определения срока годности продукта в соответствии с его категорией. Сроки годности, указываемые поставщиком, могут использоваться в случае, если внутренний срок годности не меньше.

4. Приемочные испытания

a. Реактивы, растворители, газы, колонки очистки и прочие вспомогательные материалы

Мы рекомендуем объектам по производству препаратов для ПЭТ внедрять процедуры, обеспечивающие соответствие используемых материалов применимым спецификациям и использование материалов из одобренных надежных источников. Сертификат соответствия и этикетка контейнеров каждой серии каждой поставки материалов должны проверяться для подтверждения соответствия всем спецификациям.

b. Компоненты для получения активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) и вспомогательных веществ

Согласно параграфу 212.40(c)(1)(i), при производстве препаратов для ПЭТ, при котором испытание готовой продукции подтверждает использование надлежащих компонентов (например, производство 18F-ФДГ), производители могут брать за основу сертификат соответствия, предоставляемый поставщиками. Регламент требует проверки результатов анализа, указанных в сертификате соответствия для каждой серии компонента, и сравнения их с текущими спецификациями объектов по производству препаратов для ПЭТ для обеспечения соответствия критериям приемлемости. Мы рекомендуем объектам по производству препаратов для ПЭТ предоставлять научное обоснование и соответствующие данные для подтверждения отсутствия необходимости проведения испытания на подлинность. В случае с 18F-ФДГ, когда подлинность радионуклида 18F устанавливается в процессе испытания готового препарата, целесообразно использовать сертификат соответствия без проведения испытания на подлинность.

Согласно параграфу 212.40(c)(1)(ii), при производстве препаратов для ПЭТ, при котором испытание готовой продукции не подтверждает использование надлежащих компонентов, требуется проведение испытания на подлинность. Мы рекомендуем использовать специфические испытания на подлинность, при их наличии.

Вспомогательные вещества в препаратах для ПЭТ, как правило, представляют собой разбавитель, стабилизатор и/или консервант. Согласно параграфу 212.40(c)(1)(ii), если вещество, поступающее на рынок в виде готового лекарственного средства для внутривенного введения, используется в качестве вспомогательного вещества, проведение специфического испытания на подлинность этого вещества не требуется. Кроме того, согласно параграфу 212.40(c)(1)(ii), если вспомогательное вещество (например, 0,9% раствор натрия хлорида) был приготовлен на объекте из компонента, не подлежащего испытанию готовой лекарственной формы, требуется проведение испытания на подлинность компонентов, используемых для приготовления вспомогательного вещества, до их выпуска для применения.

c. Серийно производимые готовые к использованию стерильные, не загрязненные пирогенными веществами герметичные системы контейнер/укупорка для инъекций, шприцов, систем переливания и фильтров, используемые при асептической обработке

Согласно параграфу 212.20(c)(2), репрезентативный образец из каждой серии контейнеров и средств укупорки должен быть оценен на соответствие письменно закрепленным спецификациям. Мы рекомендуем объектам по производству препаратов для ПЭТ работать с надежными поставщиками. Большинство объектов по производству препаратов для ПЭТ используют стерильные и депирогенированные контейнеры (герметичные флаконы с пробками и обжимными колпачками), доступные на рынке. Также согласно параграфу 212.20(c)(2), требуется проведение визуальной идентификации каждой серии контейнеров и средств укупорки. Мы рекомендуем получить сертификат соответствия, подтверждающий соответствие установленным спецификациям, до приемки серии систем контейнер/укупорка. Мы рекомендуем хранить системы контейнер/укупорка надлежащим образом в соответствующих условиях окружающей среды (например, при определенной температуре, влажности и в стерильности).

Если стерилизация и депирогенизация системы контейнер/укупорка производятся на объекте, мы рекомендуем подтверждать эффективность каждого процесса. Мы рекомендуем в подобных случаях использовать установленные процедуры, эффективность которых была подтверждена.

5. Работа с компонентами, контейнерами и средствами укупорки

Если серия материалов отвечает всем критериям приемлемости, материал может быть промаркирован надписью «Пригоден». Согласно параграфу 212.40(d), работа с одобренными материалами и их хранение должны осуществляться таким образом, чтобы предотвращать их деградацию или контаминацию. Непригодные материалы должны быть немедленно отбракованы, идентифицированы и отделены для предотвращения их применения перед надлежащей утилизацией.

6. Записи

Согласно параграфу 212.40(e), объект по производству препаратов для ПЭТ должен регистрировать каждую принятую поставку каждой серии компонентов, контейнеров и средств укупорки, включая результаты каких-либо проведенных испытаний.

8. Средства контроля производства и управления технологическим процессом

A. Регуляторные требования

Согласно разделу 212.50, для обеспечения стабильного производства препарата для ПЭТ, соответствующего применимым стандартам подлинности, объемной активности, качества и чистоты, необходимо внедрить надлежащие средства контроля производства и управления технологическим процессом. Согласно параграфу 212.50(a), объекты по производству препаратов для ПЭТ должны иметь письменно закрепленные процедуры контроля производства и управления технологическим процессом для обеспечения контроля всех ключевых параметров процесса и его документирования, а также для обоснования каких-либо отклонений от процедур.

Согласно параграфу 212.50(b), объект по производству препаратов для ПЭТ должен иметь сводный протокол производства и контроля, в котором задокументированы все этапы процесса производства препаратов для ПЭТ. В параграфе 212.50(b) также указано, что именно должен содержать сводный протокол производства и контроля.

Согласно параграфу 212.50(c), для каждой новой серии препарата для ПЭТ необходимо создавать протокол производства и контроля серии. Каждая серия препарата для ПЭТ должна иметь уникальный идентификатор, и ее протокол должен включать каждый крупный этап производства, единицы веса и идентификационные коды использованных компонентов, даты этапов производства с указанием времени критических этапов производства, перечисление основного оборудования, результаты испытаний, маркировку, инициалы или подписи лиц, ответственных за проведение или проверку каждого основного этапа процесса, а также результаты любых проведенных расследований.

Согласно параграфу 212.50(f), если результаты производства целой серии препарата для ПЭТ не полностью подтверждаются в испытаниях готовой лекарственной формы, или если испытания проходит только первая подсерия серии, производитель должен подтвердить, что процесс производства препарата для ПЭТ воспроизводим, и его результатом является лекарственный препарат, отвечающий всем предварительно установленным критериям приемлемости. Все действия по верификации процесса и результатов должны быть задокументированы. Документация должна включать дату и подпись лица (лиц), осуществлявшего верификацию, методы мониторинга и контроля и данные, а также крупное оборудование, прошедшее квалификацию.

B. Сводные протоколы производства и контроля / Протоколы производства и контроля серии

Сводные протоколы производства и контроля представляют собой основные документы, описывающие, как производится продукт. Сводный протокол производства, используемый для составления протоколов для отдельных серий, содержит сведения о том, как надлежит производить серии продукта. Уполномоченное лицо должно принять сводные протоколы производства и контроля или одобрить какие-либо изменения в них до их внедрения.

Мы рекомендуем составлять сводные протоколы производства и контроля таким образом, чтобы они содержали логические, хронологические поэтапные инструкции, документирующие надлежащий порядок производства препарата для ПЭТ.3 Процесс производства должен описываться, по возможности, под такими заголовками, как Эксплуатация ускорителя, Радиохимический синтез, Этапы очистки и Состав готового лекарственного препарата. Мы рекомендуем заранее определять и полностью описывать весь процесс производства в сводном протоколе производства и контроля. При осуществлении отдельного этапа производства можно ссылаться на стандартную операционную процедуру (СОП). Сводные протоколы производства и контроля должны включать спецификации для каждого критического этапа. Критические этапы включают: этапы технологического процесса, условия процесса, а также любые иные релевантные параметры, контролируемые в рамках предварительно установленных критериев с целью обеспечения соответствия АФС спецификациям. Согласно параграфу 212.50(b), сводные протоколы производства и контроля должны включать следующее:

В разделе 212.1 приводится определение серии препарата для ПЭТ: это определенное количество препарата для ПЭТ, обладающее одинаковыми характеристиками и единообразным качеством. Серия препарата 18F-ФДГ, как правило, представляет собой препарат для ПЭТ, произведенный в ходе одного цикла синтеза и очистки. Серия 13N- аммиака, как правило, состоит из ряда подсерий, обладающих аналогичными свойствами и качеством, полученных в соответствии с одной последовательностью операций в результате многократного облучения в процессе синтеза и/или процедуры очистки.

Согласно параграфу 212.50(c), требуется использование протокола серии для документирования производства и испытания каждой серии. Протоколы серий обеспечивают прослеживаемость и позволяют установить ответственность за производство и осуществление контроля каждой серии. Желательно, чтобы сведения в протоколе серии (в бумажной или электронной форме) точно отражали сведения в сводном протоколе производства и контроля. Допустимо приводить перекрестные ссылки на протоколы контроля и не включать эти протоколы в протокол серии. Протокол серии должен содержать сведения, необходимые для письменной фиксации процесса производства серии, включая:

Согласно параграфу 212.50(c), сведения, относящиеся к протоколу производства и контроля серии, включают следующее:

В протоколах серий должна содержаться документация, подтверждающая успешное осуществление каждого критического этапа производства. Записи вносятся в протокол серии непосредственно после совершения действий (в порядке их совершения) с указанием лица (инициалов или подписи), внесшего запись. Исправления, вносимые в записи на бумаге, должны быть датированы и завизированы подписью или инициалами, при этом исходный текст записи должен оставаться читаемым. Мы рекомендуем пересматривать каждый протокол серии для разрешения на выпуск окончательной версии (с подписью/инициалами и датой). Информация об электронных записях и подписях, а также требования к ним изложены в Части 11 (21 CFR Часть 11, Электронные записи; Электронные подписи) и в руководстве Управления FDA по Части 11, Электронные записи; Электронные подписи – предмет и область применения.4

C. Микробиологический контроль асептической обработки и стерилизующей фильтрации

Большинство препаратов для ПЭТ предназначены для парентерального введения и производятся путем асептической обработки. Цель асептической обработки – получение продукта, не содержащего микроорганизмы и токсичные продукты их жизнедеятельности, в особенности бактериальные эндотоксины. Применение асептических технологий и контроль микробиологической чистоты компонентов могут исключить контаминацию препаратов для ПЭТ микроорганизмами и эндотоксинами. Асептическая обработка препаратов для ПЭТ должна включать микробиологический контроль различных компонентов, описываемых ниже.

1. Вода

Производственные процессы, в которых не используется вода, или процессы с интенсивными химическими реакциями, с малой долей вероятности могут быть контаминированы микроорганизмами или эндотоксинами. Объекты по производству препаратов для ПЭТ, как правило, используют воду для инъекций USP одобренное вспомогательное вещество для производства лекарственных средств. Использование готовой расфасованной воды для инъекций исключает необходимость проверки, поддержания и документального подтверждения стерильности водной системы.

В нестерильной воде в течение нескольких часов или дней может произойти существенный рост микроорганизмов. Мы рекомендуем организовать надлежащий контроль производственных процессов, в которых используется вода, с целью исключения роста микроорганизмов и появления биопленки (бактериальной колонизации). Если оставить нестерильную воду в контейнере или системе для внутривенных инфузий, образуется биопленка. Для минимизации контакта систем для внутривенных инфузий и лабораторной посуды с нестерильной водой рекомендуется промывать их, ополаскивать и как следует высушивать.

2. Лабораторная посуда

Лабораторную посуду и жароустойчивые контейнеры относительно легко защищать от роста микроорганизмов и появления пирогенных веществ, поскольку их можно обернуть в фольгу и подвергнуть заключительной стерилизации в подходящем сухожаровом стерилизаторе (см. раздел 6). Процедуры контроля данных единиц посуды должны включать быстрое очищение после использования, промывку очищенной водой или водой для инъекций, оборачивание в алюминиевую фольгу и помещение в подходящий сухожаровой шкаф для депирогенизации.

3. Переходные линии (Transfer lines)

Переходные линии, используемые для синтеза и переноса растворителей или веществ, как правило, изготавливают из износостойкого пластика, что делает их пригодными для многократного использования. Быстрая очистка органическими растворителями после использования, промывка водой для инъекций, смывание летучим растворителем и сушка в азоте являются мерами контроля микробной контаминации. Такие органические растворители, как этанол и ацетон, целесообразно использовать для финального смыва, поскольку они легко испаряются при высушивании контейнеров или линий.

При производстве препаратов для ПЭТ с очень коротким периодом полураспада (например, 13N-аммиака) иногда для доставки нескольких серий раствора препарата в отдаленную зону объекта для дальнейшей обработки используют длинную жидкостную линию (fluid line). Мы рекомендуем внедрить процедуры контроля чистоты данных жидкостных линий и отсутствия в них пирогенных веществ перед каждым использованием.

4. Колонки со смолой

Хроматографические колонки, содержащие смолу, являются потенциальным источником микробов и пирогенных веществ, поскольку они могут быть контаминированы микроорганизмами. При возможности, приобретение смолы с низким микробным потенциалом может сократить бионагрузку. Материал, используемый для изготовления колонок со смолой, должен быть надлежащим образом обработан и промыт большим объемом воды для инъекций с целью контроля загрязнения. Готовая колонка должна быть надлежащим образом промыта. Также для контроля контаминации целесообразно хранить колонки в холодильнике. Мы не рекомендуем хранить влажные колонки в течение длительного времени.

5. Компоненты

Выбор надежного поставщика и высококачественных материалов позволяет эффективно сократить риск микробного загрязнения. Компоненты, потенциально служащие средой для роста микроорганизмов в процессе хранения, следует хранить в контролируемых условиях и периодически оценивать на присутствие микробной контаминации.

6. Квалификация для асептической обработки

Асептическая обработка при производстве препаратов для ПЭТ, как правило, состоит из: 1) асептической сборки системы контейнер/укупорка (шприц, игла, стерилизующий фильтр и флакон), и 2) стерильной фильтрации препарата для ПЭТ. Способность персонала проводить асептическую обработку можно оценить путем проведения процедуры наполнения средами. Моделирование асептических манипуляций (например, асептической сборки системы контейнера, подсоединение к системе вентиляции, стерильная фильтрация) можно провести, заменив настоящий лекарственный препарат средой для роста микроорганизмов. Процедуру наполнения средами следует осуществлять на объекте, на котором производится препарат для ПЭТ. Мы рекомендуем квалифицировать новых сотрудников на основании успешного проведения трех процедур наполнения средами. Каждый оператор может пройти ежегодную переквалификацию на основании проведения одной процедуры наполнения средами. Асептическую обработку должны осуществлять только сотрудники, прошедшие специальную подготовку по асептическим технологиям.

7. Стерилизующая фильтрация

Даже если в процессе синтеза препарата для ПЭТ соблюдаются все меры по минимизации микробиологической контаминации, препарат считается нестерильным до прохождения стерилизующей фильтрации. Как правило, объекты по производству препаратов для ПЭТ могут использовать доступные на рынке предварительно стерилизованные фильтры для стерилизации приготовляемых растворов, если поставщик подтвердил свою надежность, сами фильтры сертифицированы как пригодные для обработки данного препарата, а также отвечают надлежащим спецификациям.

Испытание на целостность мембранных фильтров следует всегда проводить после фильтрации. Это позволит гарантировать, что фильтрация была осуществлена в соответствии со спецификациями. Испытание может заключаться в проведении валидированного теста на целостность фильтра (например, методом определения точки пузырька) для подтверждения целостности фильтра в процессе или после использования.

8. Мониторинг персонала и окружающей среды

Мониторинг окружающей среды является исключительно важным для поддержания асептических условий. Мы рекомендуем проводить испытание асептических рабочих станций на микробиологическую чистоту в процессе испытания на стерильность и критических асептических манипуляций. Методы могут включать: сбор материала на тампон или контактные пластины с поверхностей и на седиментационные пластины или в динамические пробоотборники воздуха, если речь идет о качестве воздуха.

9. Параметрический выпуск продукции, прошедшей заключительную стерилизацию

Параметрический выпуск препарата для ПЭТ, прошедшего заключительную стерилизацию, возможен при его проведении в соответствии с условиями, указанными в одобренном досье на лекарственный препарат.

D. Верификация процесса и компьютерное управление

Согласно параграфу 212.50(f)(1), верификация процессов не требуется при производстве препаратов для ПЭТ, при котором каждая партия препарата проходит полное испытание готовой продукции для обеспечения соответствия препарата для ПЭТ всем спецификациям (например, 18F-ФДГ).

Согласно параграфу 212.50(f)(2), если результаты производства целой серии препарата для ПЭТ не полностью верифицируются в ходе испытания готовой продукции, или при испытании только первой подсерии из всей серии препарата, производитель препарата для ПЭТ должен подтвердить, что процесс производства препарата для ПЭТ является воспроизводимым, и производимый лекарственный препарат соответствует всем предварительно установленным критериям приемлемости. Процедуры по верификации процесса и ее результаты должны быть задокументированы. Документация должна быть датирована и подписана лицом (лицами), осуществляющими верификацию, а также должна содержать методы мониторинга и контроля и данные, и перечисление основного оборудования, прошедшего квалификацию. Решение о непроведении верификации процесса производства препарата для ПЭТ должно быть научно обосновано и подтверждаться данными.

1. Верификация процесса в соответствии с параграфом 212.50(f)(2)

Верификация процесса на объекте по производству препаратов для ПЭТ с установленной практикой производства может быть осуществлена с использованием протоколов выпущенных ранее серий при условии достаточного количества данных для подтверждения заключения о том, что производимые в соответствии с текущим процессом серии отвечают заранее установленным критериям приемлемости. Мы рекомендуем проводить комплексный пересмотр собранных данных по производству, испытанию и контролю продукции в соответствии с письменным протоколом, определяющим приемлемые условия. Имеющиеся данные должны подтверждать, что используемый процесс производства стабилен, и документально отражать все вносимые изменения и возникающие ошибки в процессе.

Мы рекомендуем подтверждать, что любые внедряемые процедуры или существенные изменения в существующих процессах не влияют на надежность производства препаратов для ПЭТ в соответствии с заранее установленными критериями приемлемости до отпуска какой-либо серии. Данная процедура верификация должна проводиться согласно письменному протоколу и включать как минимум три последовательных приемлемых цикла производства.

В связи со специфичностью производства препаратов для ПЭТ производитель может принять решение об оценке надежности нового процесса или существенного изменения в существующем процессе для производства препарата для ПЭТ в соответствии с заранее установленными критериями приемлемости одновременно с отпуском серии при условии, что данный подход не противоречит разделу 21 CFR 314.70 и обозначен в одобренном досье на препарат. Подобное решение должно быть обосновано в письменной форме, рассмотрено с точки зрения процедур по обеспечению качества и осуществлено в соответствии с письменным протоколом. Каждая серия должна обрабатываться строго в соответствии с письменно закрепленными процедурами, проходить полный цикл испытаний (исключая испытание на стерильность), и быть признана соответствующей всем требованиям проведения процедур и качества до финального выпуска продукции.

2. Компьютерное управление

Синтез некоторых препаратов для ПЭТ может осуществляться автоматизированно или под компьютерным управлением. Мы рекомендуем верифицировать работу компьютерной программы до ее первого использования с целью подтверждения пригодности данной программы для выполнения предусмотренных задач и возможности получения с ее помощью результатов, соответствующих заранее установленным критериям приемлемости. Мы также рекомендуем документировать вносимые в компьютерную программу изменения или обновления и подтверждать, что с помощью текущего процесса возможно производство препарата для ПЭТ, соответствующего заранее установленным критериям приемлемости. Объекты по производству препаратов для ПЭТ могут использовать сертификационную документацию поставщика программного обеспечения или компьютерной системы, подтверждающую верификацию конкретного программного обеспечения в реальных рабочих условиях.

9. Лабораторные меры контроля

A. Регуляторные требования

Согласно разделу 212.60, требуется разработка и внедрение процедур по испытанию компонентов, внутрипроизводственных материалов и готовых лекарственных препаратов для ПЭТ. Все требуемые испытания материалов и продуктов должны быть задокументированы. В каждой лаборатории должны быть установлены свои процедуры отбора проб и проведения испытаний, обеспечивающие соответствие компонентов, контейнеров и средств укупорки лекарственных препаратов, внутрипроизводственных материалов и препаратов для ПЭТ надлежащим стандартам. Аналитические методики и оборудование для проведения испытаний должны быть пригодны для предусмотренного применения. Следует надлежащим образом контролировать оборот реактивов, растворов и материалов, используемых в испытаниях. Необходимо документировать плановое техническое обслуживание, калибровку и процедуры, обеспечивающие надлежащее функционирование оборудования. Полный протокол всех испытаний, связанных с производством препарата для ПЭТ, следует вести для соответствия установленным спецификациям и стандартам, включая проведение визуального анализа и количественного определения следующим образом:

B. Лабораторные меры контроля

Согласно разделу 212.60, объект по производству препаратов для ПЭТ должен иметь письменно закрепленные процедуры проведения испытаний, описывающие порядок проведения каждого испытания готовой продукции, а также, по возможности, компонентов и внутрипроизводственных материалов. Внедрение надлежащих процедур проведения испытаний необходимо для обеспечения соответствия препаратов стандартам, включая установленные стандарты (например, соответствующие монографии USP) подлинности, объемной активности, качества и чистоты. Аналитические методики должны быть пригодны для предусмотренного применения и иметь достаточную чувствительность, специфичность, воспроизводимость и точность.

Мы рекомендуем валидировать новые аналитические методы путем предоставления задокументированных данных с целью подтверждения того, что новый метод позволит стабильно получать результаты, точно отражающие качественные характеристики испытуемого продукта. FDA и USP публикуют сведения для определения надлежащих аналитических параметров (например, точности, прецизионности, линейности, надежности), на основании которых следует валидировать новый метод (см. руководство ICH Q2A Предмет валидации аналитических методик и общая глава USP <1225> Валидация фармакопейных методик).

Если для проведения испытания используется аналитический метод из USP, производитель препарата для ПЭТ должен подтвердить, что данный метод используется в соответствии с текущими условиями использования.

В большинстве методов анализа используются стандартные образцы. Мы рекомендуем объектам по производству препаратов для ПЭТ вносить используемые стандартные образцы в аналитические методики или СОП. При получении первичного стандартного образца из лицензированного источника (например, USP), как правило, какое-либо испытание материала не требуется, если он хранится в условиях, рекомендованных поставщиком. Однако если официальный стандартный образец не может быть получен, или если объект по производству препаратов для ПЭТ устанавливает свой стандартный образец, мы рекомендуем утверждать и документировать все данные, в полной мере подтверждающие подлинность и чистоту материала. Документация, содержащая стандартные спектры и иные данные, подтверждающие подлинность и чистоту стандартного образца, может быть получена от поставщика.

Согласно параграфу 212.60(f), оборудование должно проходить плановое техническое обслуживание и калибровку в соответствии с установленными письменными процедурами (см. раздел 6). Мы рекомендуем объектам по производству препаратов для ПЭТ проводить проверку надлежащего эксплуатационного состояния оборудования в процессе анализа образцов. Мы также рекомендуем перед каждым днем использования систем ВЭЖХ или ГХ проводить испытание на пригодность системы с применением стандартных образцов для подтверждения надлежащего разрешения и воспроизводимости хроматографических систем.

Мы рекомендуем надлежащим образом контролировать (включая температурный контроль, если применимо) и маркировать с указанием подлинности, состава и срока годности любые реактивы или растворы, приготавливаемые на объекте.

Необработанные данные испытаний (такие как хроматограммы, спектры и распечатки) и любые осуществляемые расчеты могут быть задокументированы и включены в протокол производства и контроля серии. В протоколах должны содержаться такие сведения, как источник испытуемого материала, описание физических характеристик материала, используемое количество, критерии испытания и приемлемости, а также пункт для внесения данных и интерпретации результатов. Лабораторные меры контроля должны быть задокументированы на момент осуществления.

Мы рекомендуем документировать отклонения от письменно установленных процедур и приводить обоснования таких отклонений. Любые результаты, не удовлетворяющие спецификациям, должны быть расследованы и задокументированы.

10. Испытание стабильности

A. Регуляторные требования

Согласно разделу 212.61, требуется внедрение письменно закрепленной программы проведения испытания стабильности для каждого препарата для ПЭТ. Данная программа необходима для установления надлежащих условий хранения, а также сроков годности и хранения.

B. Указания по стабильности

Как и в прочих лекарственных средствах, молекулы в составе препаратов для ПЭТ должны оставаться стабильными в процессе хранения. Несмотря на то, что срок годности препаратов для ПЭТ исключительно короток, что связано с очень коротким периодом полураспада активных компонентов, существуют опасения в отношении стабильности этих препаратов из-за явления радиолиза. В некоторых препаратах для ПЭТ (например, 18F-ФДГ) химические изменения могут протекать очень быстро. По этой причине должны быть проанализированы определенные параметры для установления и документирования стабильности препаратов для ПЭТ в предусмотренных условиях хранения. Примерами параметров стабильности являются: радиохимическая подлинность и чистота (включая содержание радиохимических примесей), физические характеристики, pH, эффективность стабилизаторов или консервантов и химическая чистота. Мы рекомендуем использовать надлежащие методы определения стабильности, позволяющие отделить продукты распада от примесей. Испытание стабильности препарата для ПЭТ должно производиться при максимальной радиоактивной концентрации, и хранению подлежит весь объем серии целиком в предусмотренной системе контейнер/укупорка. Необходимо исследовать, по меньшей мере, три производственных цикла получения готовой продукции в течение периода, равного сроку годности препарата для ПЭТ, указанному на этикетке.

Несмотря на то, что испытания стабильности для подтверждения срока годности препарата требуются для получения разрешения на применение препарата для ПЭТ согласно параграфу 314.50(d)(1)(ii), последующие изменения срока годности могут быть внесены без предварительного одобрения (изменения должны быть отмечены в годовом протоколе препарата). Исследования стабильности, подтверждающие измененный срок годности, должны проводиться в соответствии с протоколом пострегистрационного изучения стабильности в одобренном регистрационном досье на лекарственный препарат.

11. Меры контроля готовых лекарственных препаратов и критерии приемлемости

A. Регуляторные требования

Согласно параграфу 212.70(a), спецификации должны быть установлены для каждой серии препарата для ПЭТ, включая такие параметры, как подлинность, объемная активность, качество, чистота и, по возможности, стерильность и пирогенность. Согласно параграфу 212.70(d), необходимо выполнять процедуры, гарантирующие, что препарат не будет выпущен до тех пор, пока качественное определение в надлежащей лаборатории не будет завершено, проанализировано и одобрено компетентным органом по выпуску лекарственных средств.

Согласно параграфу 212.70(c), необходимо проведение надлежащего лабораторного определения параметров для подтверждения, что каждая серия (или подсерии, если речь идет о препаратах, реализуемых подсериями) препарата для ПЭТ соответствует спецификациям, за исключением показателей стерильности, до выпуска готовой продукции.

Согласно параграфу 212.71, объект по производству препаратов для ПЭТ должен выбраковывать препараты, не соответствующие спецификациям. Необходимо установить процедуры выявления и отделения таких препаратов. Также должны быть предварительно разработанные процедуры проведения расследования возникшего несоответствия. Расследование и его результаты должны быть задокументированы наряду с указанием дальнейшей судьбы выбракованной продукции. Кроме того, должны быть предприняты корректирующие меры для устранения обнаруженных проблем и предотвращения их повторного возникновения.

B. Испытание готовых препаратов

Согласно параграфу 212.70(a), объекты по производству препаратов для ПЭТ должны обеспечивать соответствие каждой партии препарата установленным критериям приемлемости, исключая стерильность (см. раздел 11.С ниже), до выпуска готовой продукции.

Согласно параграфу 212.70(c), необходимо проведение надлежащего лабораторного определения параметров для подтверждения, что каждая серия препарата для ПЭТ соответствует спецификациям, являющимся мерой критических характеристик качества, определяющих безопасность и эффективность продукта. Спецификации препарата для ПЭТ включают: радиохимическую подлинность и чистоту, количественное определение (включая концентрацию радиоактивных элементов), специфическую активность, радиоактивные и нерадиоактивные примеси, а также стерильность. Поскольку методы производства препаратов для ПЭТ могут отличаться в зависимости от объекта, может потребоваться анализ специфических примесей, что зависит от метода производства на объекте, например, анализ криптофикса при производстве 18F-ФДГ.

Надлежащее лабораторное определение параметров в соответствии с параграфом 212.70(c) может включать следующее:

В зависимости от конкретного препарата для ПЭТ и его спецификаций любой из приведенных выше подходов может быть приемлемым для проведения надлежащего лабораторного определения параметров с целью подтверждения, что все серии продукции соответствуют спецификациям. Подход лабораторного определения для каждой спецификации должен быть изложен в заявлении на выдачу регистрационного удостоверения на препарат.

Несмотря на то, что в параграфе 212.70(с) указана необходимость соответствия спецификациям, мы считаем, что у препаратов для ПЭТ могут быть менее значительные параметры, чем те, что включены в спецификации, однако, не менее важные при оценке качества продукции. Примерами таких некритических параметров могут быть радионуклидная чистота (когда потенциально загрязняющие радионуклиды не оказывают влияния на безопасность и эффективность лекарственного препарата), а также низкие уровни содержания некоторых нетоксичных примесей и остаточных растворителей 3 класса. Производитель препарата для ПЭТ может проводить периодические выборочные испытания качества (PQIT). Выборочное испытание качества представляет собой испытание для проверки некритических параметров качества, проводимое в дополнение к испытаниям в рамках спецификации. PQIT может проводиться с заранее определенными интервалами, а не для каждой серии. Производитель препаратов для ПЭТ сам устанавливает и определяет характеристики испытаний некритических параметров в рамках внутренней системы качества. Однако аналитический метод и предельные значения качественных индикаторных испытаний должны быть определены в одобренном регистрационном досье до внедрения. Частота проведения таких испытаний проверяется в ходе инспекций CGMP.

Необходимо отметить, что частота проведения периодических выборочных испытаний качества должна зависеть от использования контролируемого процесса (иными словами, должен производиться качественный продукт, соответствующий спецификациям, а процесс должен соответствовать установленному объекту, оборудованию, методу его осуществления и системе производственного контроля). Если в ходе периодического выборочного испытания качества обнаруживается несоответствие препарата для ПЭТ спецификациям, производитель должен немедленно перейти к проведению полноценного испытания (т.е. проводить испытания определенного параметра, проверявшегося в ходе PQIT, в каждой серии) до тех пор, пока не будет установлена причина несоответствия, не будут приняты корректирующие меры, и процесс снова не будет задокументирован как находящийся под контролем.

C. Микробиологические испытания стерильных препаратов для ПЭТ

Согласно параграфу 212.70(e), испытание стерильности необходимо провести в течение 30 часов после завершения производства препарата для ПЭТ; однако, этот срок может быть продлен в случае выходных или праздничных дней. Согласно регламенту, если образец для проведения испытания на стерильность хранится дольше, чем предписано (например, в течение выходных), производитель препарата для ПЭТ должен подтвердить, что увеличение периода хранения не оказывает негативного влияния на качество образца, и полученные результаты испытания будут эквивалентны результатам образца, хранившегося в течение установленного времени. Образцы должны храниться надлежащим образом (например, в холодильнике). Эквивалентность результатов может быть подтверждена путем посева микроорганизма-индикатора USP (например, E. coli), при котором потеря жизнеспособности посевного микроорганизма минимальна или вообще отсутствует. В общей статье USP <71> Испытания на стерильность приводятся сведения о средах и условиях инкубации.

Мы рекомендуем проводить испытание в зоне с контролируемыми условиями среды, например, в ламинарном боксе, а также в специальной одежде для чистых помещений. При проведении испытаний на стерильность следует применять асептические технологии. Наибольший риск получения ложноположительного результата возникает при отборе пробы и переносе испытуемой аликвоты из флакона в среду. Может быть целесообразным прямой посев в серийно производимую среду. Мы рекомендуем наблюдать среду на 3,7 и 14 день после посева, однако целесообразно вести наблюдения чаще в первую неделю инкубации.

Испытание на бактериальные эндотокосины согласно USP (общая глава <85>) следует проводить для стерильного препарата для ПЭТ, предназначенного для инъекций. В испытании на бактериальные эндотоксины используют метод гель-тромб и быстрые фотометрические методы измерения содержания эндотоксинов.

После начала проведения фармакопейного испытания на бактериальные эндотоксины препарат подлежит отпуску под контролем. При этом результаты испытания на содержание эндотоксинов должны соответствовать критериям приемлемости до введения препарата пациентам.

Если результат какого-либо испытания на бактериальные эндотоксины превышает установленные пределы, или если получен положительный результат испытания стерильности, свидетельствующий о росте микроорганизмов, мы рекомендуем безотлагательно провести комплексное расследование и задокументировать его. Мы также рекомендуем на основании результатов расследования незамедлительно осуществить корректирующие действия.

D. Разрешение на распространение и выпуск серии (партии)

Мы рекомендуем назначить лицо, ответственное за контроль всех лабораторных испытаний и документации, входящей в протокол серии, с целью установления соответствия препарата для ПЭТ всем критериям приемлемости. Если препарат удовлетворяет всем критериям приемлемости, уполномоченное лицо, выполняющее функцию обеспечения качества, должно подписать и датировать разделы протокола серии, касающиеся выпуска препарата, а также подписать документацию о выпуске препарата для введения пациентам.

В большинстве случаев допустимы изменения в данной стандартной процедуре выпуска препарата. Например, ограничения по срокам транспортировки могут служить основанием для выдачи досрочного разрешения на распространение препарата до завершения всех этапов испытаний и анализа результатов. Все испытания готовой продукции, за исключением испытания на стерильность, должны быть завершены или находиться на этапе осуществления в момент отправки или распространения препарата для ПЭТ, и препарат для ПЭТ может получить разрешение на распространение (но не на применение) до проведения отдельных испытаний. Согласно параграфам 212.70(c) и (d), перед получением разрешения на применение выпущенного готового препарата для ПЭТ должно быть установлено, что препарат соответствует всем спецификациям, исключая требования по стерильности. После того, как было установлено, что препарат соответствует всем критериям приемлемости, производитель препарата для ПЭТ должен направить уведомление об окончательном выпуске принимающей стороне (на объект), после чего препарат разрешается вводить пациентам. Мы рекомендуем внедрить эффективные процедуры оперативного уведомления принимающей стороны в случае подтверждения результата, не соответствующего спецификациям; кроме того, данное уведомление следует документировать.

Препараты для ПЭТ с очень коротким периодом полураспада (например, 13N-аммиак) могут производиться в нескольких подсериях в течение одного дня. Проведение испытаний готовой продукции с использованием только первой подсерии допустимо, если на достаточном количестве подсерий (начальной, средней и конечной подсериях) было подтверждено, что получаемый препарат соответствует всем предварительно заданным критериям приемлемости. В данном случае при рутинном производстве все последующие серии получают разрешение на выпуск при условии, что первая подсерия удовлетворяет всем критериям приемлемости. В отдельных случаях целесообразно проведение испытаний каждой подсерии на отдельные показатели до выпуска (например, для измерения pH при производстве 13N-аммиака методом с использованием сплавного катализатора Деварда).

E. Условный выпуск готовой продукции

В случае если одно из требуемых испытаний конечного продукта не может быть завершено в связи с неисправностью аналитического оборудования, препарат, тем не менее, может быть выпущен и разрешен для применения в соответствии с условиями, изложенными в параграфе 212.70(f). При надлежащем техническом обслуживании оборудования случаи возникновения неисправностей должны быть редкими. Мы рекомендуем производителям препаратов для ПЭТ определять, оказывает ли отсутствие испытания нежелательное влияние на безопасность и эффективность препарата для ПЭТ. Условный выпуск препарата допустим в исключительно редких случаях. Согласно параграфу 212.70(f)(1), ему подлежат только препараты, отвечающие всем критериям условного отпуска. Согласно параграфу 212.70(f)(2), условный выпуск препарата для ПЭТ недопустим в случае, если производитель препарата не смог провести испытание на радиохимическую подлинность/чистоту АФС, входящей в состав препарата для ПЭТ, или не смог установить удельную активность препарата. Все действия по условному выпуску должны быть документированы.

F. Отзыв брака и повторная обработка

Согласно параграфу 212.71(a), серия препарата для ПЭТ, не отвечающая установленным спецификациям, должна быть забракована, и должны быть установлены процедуры по определению такой продукции и отделению ее от других серий. Согласно параграфу 212.71(b), документация расследования не соответствующего спецификациям продукта должна включать результаты расследования, а также сведения об окончательной утилизации выбракованного продукта.

Согласно параграфу 212.71(d), препарат может пройти повторную обработку в случае, если все процедуры, обозначенные в регистрационном досье препарата, выполнены, и готовый препарат соответствует спецификациям (исключая требования к стерильности) до окончательного выпуска. Мы рекомендуем документировать повторную обработку с указанием условий в виде краткого отчета об отклонении. Повторная обработка может заключаться в повторном пропуске препарата через колонку очистки для удаления примесей или повторный пропуск через фильтр, если первоначальный фильтр не прошел испытание на целостность.

12. Маркировка и упаковка

A. Регуляторные требования

В разделе 212.80 изложены следующие требования:

B. Рекомендации по маркировке и упаковке

Вне зависимости от масштабов деятельности объекта по производству препаратов для ПЭТ, согласно параграфу 212.80(d), необходимо предпринимать надлежащие меры по предотвращению перепутывания этикеток препаратов с иными маркировочными материалами.

Мы рекомендуем указывать на этикетке препаратов для ПЭТ всю необходимую информацию в легко читаемом виде во избежание ошибок в процессе их хранения, транспортировки и применения. После одобрения заявления (или сокращенного заявления) на регистрацию нового препарата для ПЭТ следует использовать этикетку, одобренную в рамках этого заявления. До одобрения заявления этикетка должна быть одобрена лицом (лицами), ответственными за обеспечение качества. Этикетки могут быть как напечатаны, так и написаны от руки.

В связи с риском радиационного облучения обычной практикой является заготовка этикеток заранее. Например, пустой флакон для препарата может быть частично промаркирован (например, название препарата, номер серии, дата производства) до фильтрации радиоактивного продукта, и после завершения контроля качества на внешний контейнер может быть нанесена маркировка с указанием требуемых сведений (например, радиоактивности). Как вариант, для маркировки первичного контейнера могут использоваться подвешиваемые бирки при условии, что в случае открепления бирки флакон можно будет идентифицировать. Возможно применение различных подходов при условии, что применяемый подход гарантирует наличие требуемых сведений на этикетке. Этикетка, идентичная этикетке, прикрепленной к контейнеру, может быть включена в протокол производства серии. Необходимо осуществлять финальную проверку закрепления корректной и содержащей всю необходимую информацию этикетки на первичном и внешнем контейнере.

13. Распространение

A. Регуляторные требования

Согласно разделу 212.90, требуется разработка процедур, гарантирующих отсутствие негативного влияния на продукцию в процессе транспортировки. Объекты по производству препаратов для ПЭТ должны вести протоколы распространения препаратов для ПЭТ.

B. Рекомендации

Препараты для ПЭТ надлежит транспортировать в соответствии с условиями, указанными на этикетке (например, при определенной температуре) для обеспечения подлинности, чистоты и качества лекарственного препарата. Объекты по производству препаратов для ПЭТ, поставляющие свою продукцию внешним клиентам или аптекам, должны включать сведения о методе транспортировки и контактное лицо принимающей стороны в ведомость (протокол) сбыта. Мы рекомендуем настроить систему быстрого установления цепочки сбыта каждой серии препарата для ПЭТ для ее отзыва, при его необходимости. Отзыв серии должен заключаться в уведомлении принимающей стороны, сотрудника аптеки и лечащего врача пациента, если они известны. После того как принимающая сторона утилизирует отозванный препарат, производитель этого препарата может получить уведомление от принимающей стороны, подтверждающее утилизацию отозванного препарата с указанием способа утилизации.

В случае, когда объект по производству препарата для ПЭТ отправляет готовую продукцию в виде базового пакета для оптовой продажи (см. главу USP <1> Инъекции) в «ядерную аптеку» (учреждение, занимающееся распространением радиофармпрепаратов) для отпуска в виде отдельных доз, FDA рассматривает всю последующую цепочку распространения препарата как часть аптечной практики.

14. Рассмотрение рекламаций

A. Регуляторные требования

Согласно разделу 212.100, следует разработать и внедрить процедуры получения и рассмотрения всех рекламаций в отношении качества и маркировки отдельного препарата для ПЭТ или возможных нежелательных реакций на него, включая проведение анализа уполномоченным лицом для установления соответствия спецификациям и инициирования расследования несоответствия. Любая поданная рекламация должна быть задокументирована. В протокол рекламации должны быть занесены наименование и объемная активность препарата для ПЭТ, номер серии, инициалы лица, подавшего рекламацию, дата получения рекламации, ее предмет и ответ на рекламацию. В протокол также должны быть включены итоги проведенного расследования и последующие действия. Препарат для ПЭТ, возвращенный по рекламации или по иной другой причине, не подлежит повторной обработке и должен быть уничтожен в соответствии с применимым федеральным или региональным законодательством.

B. Рекомендации

Мы рекомендуем назначить лицо, ответственное за сбор максимального объема сведений о препарате и предмете рекламации, а также за проведение расследования по данному вопросу в кратчайшие сроки. При малейшей вероятности подачи рекламации в связи с нарушением стандартов при производстве препарата необходимо незамедлительно принять корректирующие меры. Мы рекомендуем обеспечить легкий доступ ко всем рекламациям, рассматриваемым согласно параграфу 212.100(c), для анализа и оценки вероятных тенденций.

15. Записи

A. Регуляторные требования

Согласно параграфу 212.110(a), все записи должны вестись на объекте по производству препаратов для ПЭТ или на ином объекте, доступ к которому имеют ответственные лица объекта и инспекторы FDA.

Согласно параграфу 212.110(c), все записи, на которых распространяется действие раздела 212, должны храниться в течение по меньшей мере 1 года после окончательного или условно окончательного выпуска препарата для ПЭТ.

B. Рекомендации

Объект, на котором хранятся записи в соответствии с параграфом 212.110(a), представляет собой помещение, в котором производитель препаратов для ПЭТ размещает записи так, чтобы инспектор FDA в случае необходимости в разумные сроки мог получить доступ к требуемым сведениям в процессе инспекции. В соответствии с параграфом 212.110(b), записи должны быть разборчивыми и защищенными от порчи и/или потери.

Мы рекомендуем использовать минимальное количество форм для сбора данных путем разработки многоцелевых документов и, по возможности, сокращения избыточности сведений. Целесообразно включать в протокол производства серии максимальный объем требуемой информации. Записи могут храниться в электронной форме.

В число записей, которые необходимо вести, входят сведения о составе и качестве препарата для ПЭТ (§ 212.40(e)), а также об организации производства и иных процессов, например, лабораторные записи (§ 212.60(g)), результаты, не соответствующие спецификациям (§ 212.71(b)), сводные протоколы и протоколы серий (§ 212.50(b) и (c)), ведомости сбыта (§ 212.90(b)), а также рекламации (§ 212.100(c)). Записи, относящиеся к материалам и препаратам для ПЭТ, должны храниться в течение, по меньшей мере, 1 года с даты окончательного или условного окончательного выпуска в соответствии с параграфом 212.110(c). Отчеты о проверках следует хранить на протяжении всего срока эксплуатации систем.


Список источников

FDA. Enforcement Policy: Electronic Records; Electronic Signatures. FR Notice (64 FR

39146, July 21, 1999).

FDA. Guide to Inspection of Computerized Systems in Drug Processing. February 1983.

FDA. General Principles of Process Validation. May 1987.

FDA. Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures — Scope and Application. August

2003.

FDA. Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology. May 1997.

FDA. Q2A Text on Validation of Analytical Procedures. March 1995.

FDA. Reviewer Guidance — Validation of Chromatographic Methods. November 1994.

FDA. Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing

Practice. September 2004.

U.S. Pharmacopeia. <1> Injections. USP 32, NF 27, 2009.

U.S. Pharmacopeia. <71> Sterility Tests. USP 32, NF 27, 2009.

U.S. Pharmacopeia. <85> Bacterial Endotoxins Test. USP 32, NF 27, 2009.

U.S. Pharmacopeia. <621> Chromatography. USP 32, NF 27, 2009.

U.S. Pharmacopeia. <821> Radioactivity. USP 32, NF 27, 2009.

U.S. Pharmacopeia. <823> Radiopharmaceuticals for Positron Emission Tomography — Compounding. USP 32, NF 27, 2009.

U.S. Pharmacopeia. <1015> Automated Radiochemical Synthesis Apparatus. USP 32, NF 27, 2009.

U.S. Pharmacopeia. <1225> Validation of Compendial Methods. USP 32, NF 27, 2009.


Доступно на странице руководств CDER по ссылке: http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm. Мы периодически обновляем руководства. Чтобы удостовериться, что Ваша версия наиболее актуальная, проверьте страницу руководств CDER.

Образец журнала учета поступающих компонентов можно посмотреть по ссылке: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/Manufacturing/ucm085783.htm.

В марте 2000 г. FDA опубликовало проект руководства для отрасли под названием «Заявки на регистрацию препаратов для ПЭТ – Содержание и формат заявок для нового лекарственного средства (NDA) и сокращенных заявок для нового лекарственного средства (ANDA)». В этом проекте руководства FDA опубликовало образцы форм для подачи в категории «Химические свойства, производство и контроль качества» для некоторых препаратов для ПЭТ. В образцах форм приводится характер сведений, которые должны быть включены в протоколы производства и контроля серии. Проект руководства и образцы формы можно посмотреть по ссылке: http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm. Окончательная версия этого проекта руководства будет представлять текущую позицию FDA в отношении Заявок на регистрацию препаратов для ПЭТ – Содержание и формат заявок для нового лекарственного средства (NDA) и сокращенных заявок для нового лекарственного средства (ANDA).

Доступно по ссылке: http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm.