Проведение клинического исследования рекомбинантных и получаемых из плазмы крови человека препаратов VIII фактора свертывания

Руководство по проведению клинического исследования рекомбинантных и получаемых из плазмы крови человека препаратов VIII фактора свертывания

Содержание

Основные положения

1. Введение (общие сведения)

2. Область исследования

3. Законодательное основание

4. Эффективность: Основные аспекты

5. Безопасность: Основные аспекты

5.1. Нежелательные явления

5.2. Безопасность в отношении вирусов и других трансмиссивных агентов

5.3. Иммуногенность

6. Заявление на получение регистрационного удостоверения: «Новые препараты»

6.1. Основные аспекты клинического испытания

6.2. Эффективность препарата у ППП ≥ 12 лет

6.3. Клиническое исследование с участием ППП ≥ 12 лет

6.4. Клиническое исследование с участием детей <12 лет

6.5. Клиническое исследование с участием ПНП

6.6. Постмаркетинговое исследование

7. Изменения в процессе производства

7.1. Общие положения клинических испытаний

7.2. Эффективность

8. План управления рисками

Список литературы

Приложение I – Краткий обзор концепции клинического испытания

Приложение II – Клинические испытания препаратов VIII фактора свертывания: новые препараты

Приложение III – Постмаркетинговое исследование

ГЛОССАРИЙ

AUC (Area under the Curve) – площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время»

ED (Exposure Day) – день экспозиции препарата

MA (Marketing Authorisation) – регистрационное удостоверение

MAA (Marketing Authorisation Application) – заявление на получение регистрационного удостоверения

p-d (plasma-derived) – получаемый из плазмы крови

PhVWP (Pharmacovigilance Working Party) – рабочая группа по фармакологическому надзору

RMP (Risk Management Plan) – план управления рисками

SmPC (Summary of Product Characteristics) – краткая характеристика препарата

Б – безопасность

БЕ – единица Бетезда

ВААРТ - высокоактивная антиретровирусная терапия

ДИ - доверительный интервал

ИИТ - индукция иммунной толерантности

Л – лет

МЕ - международные единицы

ПНП - предварительно нелеченый пациент

ППП - предварительно пролеченный пациент (> 150 дней экспозиции препарата)

ПРИБ - пострегистрационное исследование безопасности

СНЯ - серьезное нежелательное явление

ТГЭ - трансмиссивная губчатая энцефалопатия

ФК – фармакокинетика

Э - эффективность

Основные положения

Информация, содержащаяся в данном руководстве, подлежит документированию в том случае, если заявление на получение регистрационного удостоверения на рекомбинантные либо получаемые из плазмы крови человека препараты VIII фактора свертывания, может использоваться для лечения и профилактики кровотечений у больных гемофилией A. Данное руководство включает в себя информацию о клинических исследованиях, проводимых до и после получения регистрационного удостоверения. Руководство также предназначено для зарегистрированных препаратов, в процесс производства которых были внесены значительные изменения.

Хронология основных положений руководства: основные руководящие указания по клиническому исследованию препаратов VIII и IX факторов свертывания, получаемых из плазмы крови человека (CPMP/BPWG/198/95) вступили в силу 14 февраля 1996 года. Первая поправка (CPMP/ BPWG/198/95) вступила в силу в апреле 2001 года. Основные руководящие указания по клиническому исследованию препаратов факторов VIII и IX свертывания, получаемых из плазмы крови человека (CPMP/BPWG/1561/99) вступили в силу в апреле 2001 года. Проекты поправок CPMP/BPWG/1561/99 и CPMP/BPWG/198/95 были выпущены для рассмотрения на открытом обсуждении в июле 2007 года. После данного обсуждения было принято решение пересмотреть структуру руководства таким образом, что в него должно входить два отдельных документа: Руководство по клиническому исследованию рекомбинантных и получаемых из плазмы крови человека препаратов VIII фактора свертывания (EMA/CHMP/BPWP/144533/2009) и Руководство по клиническому исследованию рекомбинантных и получаемых из плазмы крови человека препаратов IX фактора свертывания (EMA/CHMP/BPWP/144552/2009).

1. Введение (общие сведения)

Цель этого руководства – обеспечить заявителей и регуляторов информацией о требованиях комитета по гармонизации по составлению заявлений на получение регистрационного удостоверения на рекомбинантные или получаемые из плазмы крови человека препараты VIII фактора свертывания.

VIII фактор свертывания проявляется в плазме крови в качестве гетеродимера, который состоит из легкой (домены A3, C1 и C2) и тяжелой цепи (домены A1 и A2), а также домена B.

Появление антитела к VIII фактору свертывания, так называемого ингибитора, является самым серьезным осложнением при лечении гемофилии. Ингибиторы появляются примерно у 30% предварительно нелеченых пациентов (ПНП) с тяжелой формой гемофилии A, обычно в течение первых 100 дней экспозиции препарата.

Данные ингибиторы выявляли в основном у предварительно нелеченых детей; было установлено, что около одной трети всех ингибиторов исчезло в результате продолжения лечения тем же препаратом. В данный момент представляется, что в случаях, когда ингибиторы появляются у ППП, факторы, непосредственно с ними связанные (определенные виды мутаций в гене VIII фактора, семейный анамнез, национальность, возможное строение антигена HLA-DR) оказываются важными показателями образования ингибиторов. Пациентам, принимающим препараты VIII фактора свертывания, следует пройти тщательное обследование с помощью соответствующих клинических наблюдений и лабораторных анализов на наличие формирования ингибиторных антител.

В начале 1990-х годов произошло два «внезапных выброса» ингибиторов у пациентов, ранее хорошо переносивших лечение в течение нескольких лет после воздействия препаратов VIII фактора свертывания, получаемых из плазмы крови, действие которых основывалось на методе инактивации модифицированного вируса. Таким образом, на частоту формирования ингибитора может оказать воздействие применяемый для лечения препарат, оказывающий специфический лечебный эффект и его способность к изменению молекул VIII фактора свертывания и выработке «неоантигенов».

В 2006 году состоялось совещание экспертов Европейского агентства лекарственных средств (ЕАЛС) по препаратам VIII фактора свертывания и формированию ингибитора. Целью данной встречи было привлечение экспертов из ЕС, США, Японии и Канады, представителей из Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society for Thrombosis and Haemostasis, ISTH), Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ассоциаций пациентов и представителей фармацевтической промышленности на форум для обсуждения международной стандартизации и гармонизации требований для клинических исследований по формированию ингибитора VIII фактора свертывания у больных гемофилией A. Основная задача состояла в получении совета экспертов по сбору значимых и сопоставимых клинических данных иммуногенности рекомбинантных и получаемых из крови человека препаратов VIII фактора свертывания, в будущем. Итоги этого совещания были приняты к сведению при составлении данного руководства, которое предоставляется вместе с этим документом1 .

Эксперты выразили согласие с тем, что степень риска образования ингибиторов, относящуюся к индивидуальному препарату, следует оценивать у предварительно пролеченных пациентов (ППП), так как у пациентов, ранее получавших высокую дозу препарата, должна быть выработана иммунологическая устойчивость к VIII фактору свертывания и, как следствие, они считаются наиболее подходящей популяцией для исследования. Тем не менее, в зависимости от типа препарата VIII фактора свертывания (см. главу 6.6) исследования с участием ПНП должны выполняться с целью изучения эффективности и безопасности у этой конкретной популяции пациентов. Данные клинического исследования, отражающие эффективность и безопасность в отношении иммуногенности и других нежелательных явлений во всех возрастных группах, необходимо указать в заявлении на получение регистрационного удостоверения.

В этом руководстве описываются клинические испытания, необходимые для регистрации рекомбинантных и получаемых из плазмы крови человека VIII фактора свертывания.

Эти данные обязательны для:

 препаратов, для которых будет предоставлено заявление на получение регистрационного удостоверения, именуемых как «новые препараты» в данном тексте;

 зарегистрированных препаратов, в процесс производства которых были внесены значительные изменения (например, дополнительная вирусинактивация/этапы устранения вируса или новые процедуры очистки).

Клинические исследования, описанные в этом руководстве, должны выполняться в соответствии с руководящими указаниями по надлежащей клинической практике Международной конференции по гармонизации (CPMP/ICH/135/95).

Если следует заявить о каком-либо положительном свойстве определенного препарата, например, пролонгированном периоде полувыведения, что может привести к изменениям в ходе клинического испытания, то, в данном случае, консультацию по дизайну клинических исследований рекомендуется запросить на процедуре научного консультирования ЕАЛС.

Доклад совещания экспертов по препаратам VIII фактора свертывания и формированию ингибиторов (EMEA/CHMP/BPWP/123835/2006) и опубликованные статьи по проблеме гемофилии (см. Список литературы).

Основные принципы обеспечения эффективности и безопасности в этом руководстве приведены в главах 4 и 5. Информация о разработке клинической концепции включена в последующие главы, касающиеся «новых препаратов» и значительных изменений в процессе их производства. Подробная информация о требованиях к проведению клинических испытаний препаратов VIII фактора свертывания кратко изложена в Приложениях I – III.

2. Область исследования

Данное руководство включает в себя информацию о клинических исследованиях, проводимых до и после получения регистрационного удостоверения. Аспекты качества, как правило, оказались за пределами области исследования этого руководства.

3. Законодательное основание

Это руководство следует читать совместно с введением и основными принципами (4), а также Приложением I к Директиве 2001/83/EC с учетом поправок и педиатрического постановления (EC) 1901/2006 также с учетом поправок.

4. Эффективность: Основные аспекты

Перед получением регистрационного удостоверения необходимо доказать эффективность проводимых клинических исследований наряду с обязательством осуществления пострегистрационного (-ых) исследования (-ий) для сбора дополнительных клинических данных и их охвата начиная с результата клинических испытаний и заканчивая обычным применением в течение длительного периода времени. При проведении процедуры клинической оценки получаемых из плазмы крови человека или рекомбинантных факторов свертывания крови, предназначенных для лечения гемофилии A, в ходе первичного испытания чаще всего изучают фармакокинетику основной активной формы фактора. Соответствующие фармакокинетические данные (прирост уровня фактора, период полувыведения, площадь фармакокинетической кривой «концентрация—время» и клиренс) являются самыми важными суррогатными точками для оценки клинической эффективности нового препарата VIII фактора свертывания. Кроме того, оценка клинической эффективности лечения препаратами VIII фактора свертывания (например, профилактика, по необходимости) должна проводиться самими пациентами и лечащими врачами в течение как минимум 50 дней экспозиции препарата.

5. Безопасность: Основные аспекты

Аспекты безопасности препаратов VIII фактора свертывания включают вирусную безопасность, иммуногенность и другие нежелательные явления. В случае рекомбинантных препаратов, использование линий клеток животного происхождения увеличивает возможность появления различных нежелательных веществ и изменения иммуногенности.

5.1. Нежелательные явления

В ходе клинических испытаний следует проводить оценку безопасности, учитывая показатели жизненно важных функций у всех пациентов, принимающих препарат VIII фактора свертывания. Данные обо всех нежелательных явлениях, возникающих в ходе клинических исследований, необходимо зафиксировать и подробно рассмотреть, учитывая их причинно-следственную связь с исследуемым препаратом, серьезность и предсказуемость.

Данные обо всех нежелательных явлениях, возникших в связи с любым употреблением этого препарата необходимо зафиксировать и сообщить в уполномоченный орган согласно стандартным регуляторным процедурам.

Возникновение нейтрализующих антител к VIII фактора свертывания (см. главу 5.3), являющееся серьезным осложнением при лечении гемофилии A, считается серьезным нежелательным явлением (СНЯ) и должно быть зафиксировано и указано в отчете как таковое, в категории «Важное медицинское событие» или любой другой соответствующей категории. Это требование должно учитываться во всех протоколах исследования.

В зависимости от типа препарата может возникнуть развитие реакций гиперчувствительности к гетерологичным белкам (например, мышиным, бычьим или белкам хомяка) наряду с сопутствующими нежелательными явлениями. Это также следует зафиксировать и указать в отчете. Во всех протоколах исследования должен быть вопросник/карта-извещение относительно гиперчувствительности для сбора всех соответствующих данных в этой области.

5.2. Безопасность в отношении вирусов и других трансмиссивных агентов

Рекомбинантные препараты

Гарантированно обеспечить безопасность рекомбинантных препаратов по отношению к вирусному заражению можно лишь применяя тесты на наличие вируса в ходе процесса производства, а также путем осуществления инактивации вируса и этапов очищения в ходе процесса производства согласно соответствующим руководствам (например, Руководящие указания Международного комитета по гармонизации Q5A по качеству биотехнологических препаратов: оценка вирусной безопасности биотехнологических препаратов, полученных из линий клеток человека или животных (CPMP/ICH/295/95)).

Препараты, получаемые из плазмы крови человека

Производители препаратов, получаемых из плазмы крови человека, включая препараты VIII фактора свертывания, обязаны оптимизировать вирусную безопасность путем выбора доноров, сканирования отдельных образцов взятой крови и пулов плазмы на наличие конкретных маркеров инфекции, а также внедрения действенных мер по инактивации/выведение вируса в ходе процессов производства. Схожие с изложенными ранее принципы вирусной безопасности должны применяться по отношению ко всем трансмиссивным агентам, включая вирус ТГЭ и другие возникающие патогены. Производители должны следовать инструкциям в соответствующих руководящих документах и официальных заявлениях. Информацию можно найти в руководствах по биологическим препаратам на сайте ЕАЛС в секции «Руководства по медицинским препаратам, получаемым из плазмы крови человека».

В настоящий момент указанные выше процедуры считаются высокоэффективными и доказательными касательно вирусной безопасности препарата в отношении оболочечных вирусов. Следовательно, проведение клинических испытаний по изучению вирусной безопасности касательно оболочечных вирусов более не требуется.

Действенность этих процедур может быть ограничена по отношению к безоболочечным вирусам, таким как вирус гепатита A и парвовирус B19. На данный момент, в ходе клинических исследований безопасность данных препаратов в отношении безоболочечных вирусов не может быть адекватно оценена.

Однако при этом заявителю необходимо предоставить все доступные данные, касающиеся пациентов, принимавших препарат в ходе клинических испытаний. Исследователям следует продолжать стандартную клиническую практику мониторинга состояния пациентов. Заявитель должен доказать, что системы сбора данных о пациентах, принимавших препарат, функционируют должным образом, а также незамедлительно предоставить объяснение к любому отчету об инфекции с его тщательным исследованием.

5.3. Иммуногенность

Как правило, иммуногенность необходимо исследовать до получения регистрационного удостоверения и подкрепить полученные данные проведением пострегистрационных исследований.

Появление антител к VIII фактору свертывания является серьезным осложнением при лечении гемофилии A. Риск появления ингибиторов у пациентов с тяжелой формой гемофилии A выше, чем у пациентов с умеренной и легкой формой заболевания; также имеют значение генотип (высокая степень риска: инверсии, крупные делеции и нонсенс-мутации гена VIII фактора свертывания) и этническая принадлежность пациента. Кроме того, степень риска может быть обусловлена началом лечения ПНП, изменением лечения или антигенных свойств препарата вследствие изменений в процессе производства. ППП являются самыми подходящими кандидатами для участия в исследовании иммуногенности препарата гена VIII фактора свертывания. Диагностика ингибитора гена VIII фактора свертывания будет основываться на клинических наблюдениях и подтверждаться исследованием ингибитора гена VIII фактора свертывания в лаборатории.

Нейтрализация антител является одной из самых важных задач иммунологии; исходя из этого, необходимо рассмотреть следующие аспекты и основные принципы:

 Формирование ингибиторов следует изучать у предварительно леченных пациентов (>150 дней экспозиции препарата, тяжелая форма гемофилии A с уровнем VIII фактора свертывания < 1%);

 Следует использовать модифицированный метод Неймегена анализа Бетезда. Утвержденное исследование следует проводить в центральной лаборатории;

 В случае положительных результатов, подтверждающих наличие ингибитора, в центральной лаборатории следует провести повторное исследование ингибитора, применяя вторую отдельно образец взятый в качестве подтверждающего измерения. Временные точки взятия образцов следует зафиксировать и в включить в отчет о СНЯ.

 Определения пороговых величин: ≥0.6 БЕ – «низкий титр» ингибитора, >5 БЕ – «высокий титр» ингибитора.

 Исследование ингибитора желательно проводить когда уровень VIII фактора свертывания достиг исходного уровня.

 Условия, влияющие на значения измерений ингибитора VIII фактора свертывания, должны быть отображены и задокументированы, как хронические вирусные инфекции (например, ВИЧ, гепатит C) или волчаночный антикоагулянт;

 Следует указать полные характеристики пациента (например, национальность, семейный анамнез, образ жизни, общее состояние здоровья, состояние заболеваний, тип мутации гена VIII фактора свертывания, причина лечения, дата начала лечения, вид лечения (по необходимости, профилактическое, непрерывная инфузия)).

 Необходимо следить за процессом выздоровления.

Для уточнения дополнительных аспектов см. раздел 8.

6. Заявление на получение регистрационного удостоверения: «Новые препараты»

Данная глава посвящена рекомбинантным препаратам VIII фактора свертывания или препаратам, получаемым из плазмы крови, для регистрации которых было подано заявление.

6.1. Основные аспекты клинических испытаний

Принимая во внимание ограниченность доступа к данным пациентов с гемофилией А, данные, полученные только в ходе исследований, проводимых до получения лицензии считаются недостаточными для оценки всех аспектов лечения препаратами VIII фактора свертывания, в особенности оценки иммуногенности. Таким образом, для сбора дополнительных данных клинических исследований и обеспечения согласованности данных результатов клинических исследований, проводимых перед получением удостоверения, и стандартным применением в течение долгого времени необходимо провести постмаркетинговое исследование. Обычно необходимое количество пациентов для включения в клинические испытания, проводимые до получения регистрации, составляет 100 человек. Данное число было выбрано путем сопоставления наборов клинических данных, необходимых для того, чтобы доказать эффективность и безопасность лечения исследуемым препаратом по отношению к ограниченности пациентов с редкой формой заболевания. Ожидается, что данное количество пациентов будет достаточным для предоставления соответствующей информации касающейся основных аспектов безопасности и доказательства эффективности препарата VIII фактора свертывания в отношении его способности восстановления уровня содержания VIII фактора в крови и восстановления системы гемостаза, а также останавливать и предотвращать кровотечение. Учитывая ограниченное количество пациентов, принимающих участие в клинических испытаниях, проводимые до получения регистрации, дальнейшую информацию, главным образом посвященную аспектам безопасности, необходимо получить во время проведения постмаркетинговых исследований. Частота возникновения ингибиторов составляет 1,5% или выше, возможность определения антител составляет по меньшей мере 95% в случае одного или более лиц в группе пациентов, состоящей из 200 человек.

При проведении клинического исследования препаратов VIII фактора свертывания следует использовать поэтапный подход с целью получения опыта исследований среди взрослых и детей более старшего возраста, прежде чем проводить исследования среди детей более младшего возраста. Таким образом, первая возрастная группа, которая примет участие в исследовании – это ППП ≥ 12 лет. Следовательно, когда станут доступны данные о ФК и эффективности/безопасности у ППП ≥ 12 лет спустя как минимум 50 дней экспозиции препарата, можно начать клиническое (-ие) испытание (-я) с участием детей от 0 - <12 лет. Клинические исследования среди детей от 0 - <12 лет должны начаться с изучения ФК с последующим исследованием эффективности и безопасности в течение как минимум 50 дней экспозиции препарата с участием 50 детей. Эти данные должны быть предоставлены во время подачи первоначального заявления на регистрационное удостоверение. Для проведения клинических исследований с участием детей требуется одобренный план проведения исследований среди детей.

Исследование всех новых рекомбинантных препаратов VIII фактора свертывания, например, исследование новых генетических конструкций или модификаций молекулы VIII фактора свертывания необходимо проводить с участием ПНП для изменения их свойств IN VIVO, например фармакокинетика; также у ППП следует проводить исследования препаратов VIII фактора свертывания, выпускаемых с помощью новых методов производства, например новая линия клеток, характеризующаяся отсутствием необходимого опыта. Диагноз ПНП не будет входить в список показаний к проведению до тех пор, пока не станут доступны данные клинических исследований эффективности и безопасности с участием как минимум 50 ПНП. Что касается препаратов VIII фактора свертывания, получаемых из плазмы крови человека (например, производимых при помощи новых методов), необходимость проведения таких исследований с участием ПНП будет рассматриваться в каждом конкретном случае. Заявители получат отзывы касательно этого вопроса при передаче плана проведения исследования среди детей или заявление об отсутствии необходимости в получении разрешения, также смогут получить научную рекомендацию ЕАЛС для разъяснения этого вопроса.

См. Приложение I «Краткий обзор концепции клинического испытания» и Приложение II «Клинические испытания препаратов VIII фактора свертывания: новые препараты».

6.2. Эффективность препарата у ППП ≥ 12 лет

Фармакокинетика

Фармакокинетическое исследование следует проводить с участием как минимум 12 ППП (>150 дней экспозиции препарата), с тяжелой формой гемофилии А (VIII фактор свертывания <1%), и не имеющих симптомов иммунодифицита (ВИЧ-инфицированные должны иметь количество клеток CD4> 200/1 мкл). Во время проведения исследования нужно зафиксировать следующие данные: прирост уровня фактора, период полувыведения IN VIVO, площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время», клиренс при отсутствии у пациентов ингибиторов и признаков активного кровотечения. Возраст пациентов должен составлять как минимум 12 лет и они не должны были получать инфузию какого-либо препарата VIII фактора свертывания на протяжении последних 4 дней. Для создания возможности оценки индивидуальной реакции пациента, перед первой процедурой введения нового препарата VIII фактора свертывания должна быть получена существующая фармакокинетические данные ранее принимаемого пациентом препарата VIII фактора свертывания (первоначальные или недавние показатели прироста и период полувыведения). Взятие образцов производится перед введением препарата VIII фактора свертывания с расчетом 25-50 МЕ/кг (исходный уровень), еще через 10-15 минут (период времени после инфузии), 30 минут и 1 час. Дополнительными временными точками являются 3, 6, 9, 24, 28, и 32 часа после инфузии; образец взятый спустя 48 часов предоставляется дополнительно, если пациенту было введено как минимум МЕ/кг. В зависимости от типа препарата VIII фактора свертывания (например, пролонгированный период полувыведения) временные точки взятия образцов могут быть скорректированы с учетом сведений о продолжительности рабочих часов пациента. В клиническом испытании должно быть произведены как минимум 3 различные партии препарата. Прирост уровня фактора отмечается при достижении уровнем коэффициента амплитуды рекордных показателей уже в течение 1 часа после инфузии и регистрируется в [МЕ /мл]/[МЕ /кг]. В соответствии со статьей Европейской фармакопеи, посвященной VIII фактору свертывания, оценка эффективности препарата VIII фактора свертывания должна выполняться с помощью хромогенного теста. Желательно использовать этот же тест для анализа препарата и плазмы крови пациента.

После проведения инфузии очень важно зафиксировать точный интервал времени, в который действительно были собраны образцы и использовать эти точные значения в ходе анализа.

Пациенты, принимающие участие в фармакокинетическом исследовании, должны продолжать лечение данным препаратом и пройти повторное исследование на те же фармакокинетические параметры спустя 3-6 месяцев, используя то же количество препарата, что и при первом исследовании. Также необходимо провести тест на наличие ингибитора (подробнее см. в Приложении III).

Если предполагается что препарат VIII фактора свертывания реализуется в различных концентрациях, что приводит к большому числу концентраций VIII фактора свертывания после его растворения, следует изучить ФК минимальной или максимальной концентрации, если не указано иное.

Эффективность с учетом хирургических вмешательств

Оценка клинической эффективности должна производиться у как минимум 50 ППП (≥12 лет, >150 дней экспозиции препарата), с тяжелой формой гемофилии А (VIII фактор свертывания <1%), и не имеющих симптомов иммунодифицита (ВИЧ-инфицированные должны иметь количество клеток CD4> 200/1 мкл). Во время исследования как минимум 50 дней экспозиции препарата, пациенты должны дать оценку клинической реакции. Реакция должна быть оценена как «неудовлетворительно», «удовлетворительно», «хорошо» или «отлично» врачом в отношении пациентов, которые проходили лечение массивных кровотечений данным препаратом в больнице. К тому же, врач производит оценку клинической реакции как минимум у 5 пациентов, проходящих по меньшей мере 10 хирургических процедур (с учетом основных операций), включая эффективность гемостаза, потерю крови и условия проведения трансфузии. Для оценки клинической эффективности VIII фактора свертывания в условиях продолжительной профилактики, пациенты должны проходить лечение в течение 6 месяцев и проверки случаев на кровотечения, промежутки интервалов между кровотечениями и количества лечебных процедур.

Клиническая эффективность должна оцениваться при помощи вычисления потребления VIII фактора свертывания, которое выражается в количестве инфузий и МЕ/кг в месяц и год, также как и МЕ/кг на курс лечения (профилактика, по необходимости и хирургическое вмешательство.

Непрерывная инфузия

Если заявлено применение непрерывной инфузии, то клиническое исследование следует приводить с участием как минимум 12 пациентов с тяжелой формой гемофилии А (VIII фактор свертывания <1%), в курс лечения которых включено проведение элективных масштабных хирургических процедур.

Перед хирургическим вмешательством необходимо провести ФК анализ препарата у всех пациентов, в частности, для оценки клиренса. Начальная скорость инфузии может основываться на клиренсе, а именно:

Клиренс x желаемый уровень равновесной концентрации = скорость инфузии (МЕ/кг /ч)

(С учетом резерва безопасности препарата)

Спустя первые 24 часа непрерывной инфузии клиренс следует рассчитывать ежедневно, используя уравнение стабильного состояния, где известные величины – уровень стабильного состояния и скорость инфузии.

Данные об эффективности и безопасности во время проведения хирургического вмешательства, а также не менее 6 последующих дней должны быть представлены, включая параметры ФК с описанием используемых анализов, суточной дозы VIII фактора свертывания с описанием способа применения препарата, скоростью его введения, потребления, реакции на кровоостанавливающий препарат /реакции гемостаза и случаи кровопотерь, условия проведения трансфузии, а также данные о локальных и системных нежелательных явлениях.

Фармацевтические данные о приготовлении раствора для инфузий и стабильности препарата должны содержаться в досье препарата в разделе качества.

Индукция иммунной толерантности

Индукция иммунной толерантности не является темой данного руководства.

6.3. Клиническое исследование с участием ППП ≥ 12 лет

Выбор пациентов

Предварительно пролеченные пациенты (ППП), получавшие лечение на протяжении как минимум 150 дней экпозиции ранее используемых препаратов, считаются пациентами с низким уровнем риска и у которых следует определить иммуногенность препарата. Данные ППП должны быть старше 12 лет с VIII фактором свертывания <1% без симптомов иммунодифицита (ВИЧ-инфицированные должны иметь количество клеток CD4> 200/1 мкл). Данные о вирусном статусе пациентов должны быть документально зафиксированы. У пациентов должен отсутствовать ВИЧ или вирусная нагрузка должна составлять <200 частиц/мкл или <400000 копий/мл. Как минимум 50 пациентов должны находиться под наблюдением врача, который должен вести документацию их данных на протяжении 50 дней экспозиции препарата. Эти данные следует указать в заявлении на получение регистрации препарата.

Исследование иммуногенности

Титр ингибитора VIII фактора свертывания следует определять в соответствии с таблицей, указанной в Приложении III. В ходе клинического исследования взятие образцов крови для определения уровня ингибитора рекомендуется проводить по прошествии как минимум 3 дней с момента последнего введения препарата, если таковое возможно. Следует учитывать отдельные свойства препарата, такие как пролонгированный период полувыведения, с целью избежать воздействия другого типа препарата VIII фактора свертывания. Необходимо предоставить полный клинический отчет для всех пациентов, у которых было выявлено развитие ингибиторов, также включая клиническую значимость, кумулятивную инцидентность и количество дней экспозиции препарата. Титр ингибитора следует указывать в единицах Бетезда используя модифицированный метод Неймегена анализа Бетезда. Образцы плазмы крови пациентов с подозрением на наличие и у которых наблюдается развитие ингибиторов, должны сохраняться до тех пор, пока не будет произведена оценка клинического испытания уполномоченным органом для создания возможности проведения анализа ингибиторов при необходимости. Более подробно см. в главе 5.3.

Вирусная безопасность

Соблюдение рекомендаций Европейского комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP) в отношении вирусной безопасности (см. главу 5.2) необходимо для всех препаратов, получаемых из плазмы крови человека что подтверждается прилагаемой информацией в модуле 4 в досье препарата.

Образцы сыворотки крови, взятые перед началом лечения, у каждого пациента, включенного в клиническое испытание, следует хранить при температуре -70 ˚C для возможного применения в дальнейшем тестировании.

6.4. Клиническое исследование с участием детей <12 лет

Так как у детей, в отличие от взрослых пациентов, могут наблюдаться другие реакции на исследуемый препарат, многоцентровое исследование должно включать как минимум 50 детей, распределённых по двум возрастным группам. Как минимум 25 человек должны представлять собой ППП от 6 - <12 лет и, по меньшей мере, 25 пациентов должны быть младше 6 лет, которые прошли лечение на протяжении> 50 дней экспозиции ранее используемого препарата VIII фактора. Клиническое исследование с участием детей <12 лет не может быть начато пока не будет доказана безопасность препарата у 20 пациентов, включенных в клиническое исследование с участием ППП> 20 лет на протяжении 50 дней экспозиции препарата.

Клиническое исследование с участием детей следует начинать с изучения фармакокинетики (прирост уровня фактора, период полувыведения, площадь под фармакокинетической кривой (AUC), клиренс) 12 пациентов из каждой возрастной группы. Для оценки индивидуальной реакции пациента, должна быть получена существующая фармакокинетические данные ранее принимаемого пациентом препарата VIII фактора свертывания (первоначальные или недавние показатели прироста и период полувыведения). Данная информация должна быть получена перед первой процедурой введения нового препарата VIII фактора свертывания. Что касается соблюдения больным режима и схемы лечения, отбор фармакокинетических образцов, то возможно уменьшение количества измерений перед инфузией (исходный уровень) и 1, 10, 24 часа, а также 48 часов после инфузии. В зависимости от типа препарата VIII фактора свертывания (пролонгированный период полувыведения) возможна необходимость в определении последующих временных точек взятия образцов. Как и ожидается, в клинической практике могут произойти отклонении от рекомендаций. По этой причине после инфузии очень важно записывать точное время, когда фактически были собраны образцы и использовать эти точные данные в ходе анализе. Для уменьшения вариабельности результатов теста желательно проводить тестирование в центральной лаборатории.

Потребление VIII фактора свертывания (доза/кг в качестве профилактики и лечение (по необходимости)) должно находиться под наблюдением, также как и наряду с развитием ингибиторов у всех детей, принимающих участие в клиническом исследовании. При подозрении на присутствие ингибитора тестирование должно проводиться в соответствии с той же программой тестирования, предусмотренной в Приложении III (см. также 5.3). В соответствии с требованиями по проведению пострегистрационного исследования с участием ППП ≥ 12 лет, исследование с участием детей должно продолжаться до тех пор, пока пациенты не пройдут 50 дней экспозиции исследуемого препарата. В случае всех пациентов, у которых было выявлено развитие ингибиторов, должен быть предоставлен полный клинический отчет, включающий клиническую значимость, кумулятивную инцидентность и количество дней экспозиции препарата по отношению к развитию ингибиторов. Титр ингибитора следует указывать в единицах Бетезда используя модифицированный метод Неймегена анализа Бетезда. Образцы плазмы крови пациентов, с подозрением на присутствие ингибитора или у которых его присутствие было, должны быть сохранены для возможного дальнейшего тестирования.

Во время подачи заявления на получение регистрационного удостоверения должны быть представлены фармакокинетические данные (прирост уровня фактора, период полувыведения, площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время» и клиренс), а также должны быть закончены исследования эффективности и безопасности с участием 50 детей (от 0 до <12 лет) находящихся под наблюдением в течение 50 дней экспозиции препарата.

В постмаркетинговое исследование могут быть включены ППП (> 150 дней экспозиции препарата) без учета возраста, при условии, что будет достигнуто сбалансированное распределение по возрасту (приблизительно 60 пациентов <12 лет из 200 пациентов). Кроме того, пациенты <12 лет могут быть включены в постмаркетинговое исследование, после завершения исследования, проводимое до получения регистрации, с участием детей <12 лет.

6.5. Клиническое исследование с участием ПНП

Предварительно нелеченые пациенты (ПНП) являются пациентами, которые никогда не проходили лечение препаратами фактора свертывания (за исключением ранее оказанного воздействия на компоненты крови). Проведение клинических исследований с участием ПНП зависит от типа препарата VIII фактора свертывания (например, пролонгированный период полувыведения новых модифицированных белков). Необходимость проведения клинических исследований с участием ПНП для препаратов, получаемых из плазмы крови человека, будет рассмотрена в каждом конкретном случае при использовании новых методов производства препаратов. Для исследования новых препаратов VIII фактора свертывания с участием ПНП, клиническое исследование должно начаться перед получением регистрационного удостоверения, тем не менее, диагноз ПНП не будет входить в список показаний к проведению до тех пор, пока не станут доступны данные клинических исследований эффективности и безопасности с участием как минимум 50 ПНП. Утверждение показания к проведению анализов у ПНП будет основано на клиническом исследовании как минимум 50 ПНП, у которых исследовалась эффективность и безопасность на протяжении по меньшей мере 50 дней экспозиции препарата, связанной с данным после получения регистрации обязательством наблюдения за как минимум 100 ПНП (50 пациентов клинического исследования на эффективность/безопасность и 50 новых пациентов) на протяжении как минимум 100 дней экспозиции препарата.

Клиническое исследование с участием ПНП должно быть начато, когда станут доступны данные клинического исследования с участием 20 детей <12 лет на протяжении 50 дней экспозиции препарата, в число которых должно входить как минимум 10 пациентов до 6 лет и после завершения исследования фармакокинетики среди детей <12 лет.

6.6. Постмаркетинговое исследование

Для дополнительного сбора данных клинических исследований, обеспечения согласованности результатов клинических исследований, проводимых перед получением удостоверения, и стандартным применением, необходимо провести постмаркетинговое исследование. Протокол клинического исследования должен быть представлен вместе с заявлением на получение регистрационного удостоверения в качестве части плана управления риска (см. том 9А Правила, регулирующие порядок обращения лекарственных препаратов в Европейском союзе). Результаты клинического исследования, проводимого до получения регистрационного удостоверения, должны быть учтены постмаркетинговом исследовании. Кроме таких аспектов, как общая безопасность препарата и клиническая эффективность, следует уделить внимание иммуногенности, в частности развитию ингибиторов и другим соответствующим данным. Следует учитывать общие принципы иммуногенности и документально зафиксированные данные по ингибиторам, изложенные в главе 5.3.

В общем, клиническое исследование должно учитываться население, в которых запланирован выход данного препарата на рынок. Подробная документация пациента (личная карта пациента, журнал наблюдений), охватывающая 50 дней экспозиции препарата или последние 2 года на каждого пациента для подтверждения метода лечения (например, профилактики, по требованию или недавней операции) является необходимым условием для включения пациента в исследование и должна быть доступна по требованию. Пациенты с тяжелой формой гемофилии после успешной индукции именно толерантности (ИИТ) могут участвовать в клиническом исследовании с цельюДЛЯ получения ценной информации в данной группе пациентов. Процент данных ИИТ пациентов должен составлять не более 25% всей группы пациентов.

Обычно необходимое количество пациентов для участия в постмаркетинговом клиническом исследовании препарата VIII фактора свертывания, для охвата всех аспектов иммуногенности (помимо общей эффективности и безопасности) составляет 200 человек. В случае препаратов, получаемых из плазмы крови человека VIII фактора свертывания (например, производимых известными методами только на уровне национального утверждения) при предоставлении убедительных оснований может быть включено меньшее число пациентов. Субъектами исследования должны быть ППП (>150 дней экспозиции препарата); они могут быть привлечены в исследование без учета возраста, при условии что будет достигнуто сбалансированное распределение по возрасту (приблизительно 60 пациентов <12 лет из 200 пациентов). В случае проявления ингибиторов в 1,5% или выше, возможность наблюдения за антителами составляет как минимум 95% в случае у одного или более лиц в группе пациентов, состоящей из 200 человек.

В общем, все пациенты участвующие в клиническом исследовании, проводимом до получения регистрационного удостоверения, могут быть включены в постмаркетинговые исследования.

Протокол постмаркетингового исследования должен будет при получении регистрационного удостоверения как часть плана управления рисками. Соответствующему(-им) компетентному(-ым) органы(-ам) должен быть предоставлен отдельный отчет о ходе исследования через 2 года после получения регистрационного удостоверения для оценки процесса набора субъектов, хода и соблюдения сроков клинического исследования. Постмаркетинговое исследование должно быть завершено в течение 4 лет.

Для уточнения подробных требований дизайна клинического исследования см. Приложение III.

7. Изменения в процессе производства

Изменения в процессе производства могут привести к значительным изменениям свойств препарата, в связи с чем вероятно видоизменение структуры и активности фактора свертываемости. Необходимо провести исследование последствий введения в процесс производства изменений (например, этапов инактивации вируса или процедур очищения) на биологические характеристики и активность препарата. При наличии значительного воздействия на активность фактора свертывания вместе с заявлением следует также предоставить данные по фармакокинетике, эффективности и безопасности препарата. Эти данные должны быть сгенерированы в ходе исследования сопоставимости (см. Руководящие указания Международного комитета по гармонизации Q5E по Биотехнологическим/биологическим препаратам, подверженным изменениям в процессе их производства (CPMP/ICH/5721/03) или Руководство по сопоставимости лекарственных препаратов, полученных биотехнологическим путем после изменения процесса производства – доклинические и клинические вопросы (EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006)).

7.1. Основные аспекты клинических испытаний

При внесении изменений в процесс производства определенного препарата владелец регистрационного удостоверения должен доказать, что препараты до и после изменения процесса производства сопоставимы в отношении качества, безопасности и эффективности (см. Руководства по сопоставимости лекарственных препаратов). Данный процесс может проходить последовательно, начиная с исследований качества, подтверждаемых при необходимости доклиническими и/или клиническими исследованиями.

Степень охвата предоставляемых клинических данных должна быть оценена с учетом всех случаев в зависимости от ожидаемого воздействия изменений на препарат; она может варьироваться в пределах от фармакокинетического испытания, в ходе которого сопоставляются препараты «до и после изменений», до полного набора клинических данных согласно правилам регистрации нового препарата (см. главу 6).

Вопрос о том остается ли профиль иммуногенности препарата «после изменений» равным профилю препарата «до изменений» при их сравнении является объектом особого интереса. В зависимости от степени ожидаемого риска, может потребоваться исследование, контролирующее переход препарата до изменения процесса производства в число препаратов после внесения этих изменений.

Как следствие, в заявлениях следует указать оценку потенциального воздействия изменений в процессе производства на эффективность и безопасность определенного препарата, а также обозначить и подтвердить целесообразность плана клинического исследования.

7.2. Эффективность

Необходимо представить доказательства того, что изменение в процессе производства не повлияло на фармакокинетику препарата. Рекомендации представлены в Руководстве по сопоставимости лекарственных препаратов, полученных биотехнологическим путем после изменения процесса производства, доклинические и клинические вопросы (EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006), Руководстве по клиническому исследованию фармакокинетики терапевтических белков (CHMP/EWP/89249/2004) и в Руководящих указаниях по исследованию биодоступности и биоэквивалентности (EMEA/EWP/QWP/1401/98).

Фармакокинетическое испытание, в ходе которого сравниваются препараты до и после изменения процесса производства должно проводиться с участием как минимум 12 ППП с тяжелой формой гемофилии A (уровень VIII фактора свертывания <1%). В ходе данного исследования следует зафиксировать прирост уровня фактора, период полувыведения in-vivo, площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC) и клиренс у пациентов при отсутствии у них ингибитора и признаков активного кровотечения. Возраст пациентов должен составлять как минимум 12 лет и они не должны были получать инфузии любого препарата VIII фактора свертывания в течение последних 4 дней. Взятие образцов следует проводить перед введением 25-50 МЕ/кг препарата VIII фактора свертывания (исходный уровень), через 10-15 минут (период времени после инфузии), 30 минут и 1 час. Дополнительными временными точками являются 3, 6, 9, 24, 28, и 32 часа после инфузии; образец взятый спустя 48 часов предоставляется дополнительно, если пациенту было введено как минимум 50 МЕ/кг. В зависимости от типа препарата VIII фактора свертывания (например, пролонгированный период полувыведения) может понадобиться больше временных точек взятия образцов. В данном испытании необходимо применить как минимум 3 различные партии препарата после изменения процесса производства. Прирост уровня фактора определяется по отмеченному в течение одного часа уровню пика после получения инфузии и регистрируется в [МЕ/мл]/[МЕ/кг].

После проведения инфузии очень важно З точный интервал времени, в который действительно были собраны образцы, и использовать эти точные значения в ХОДЕ анализа.

Пациенты, участвующие в фармакокинетическом испытании должны продолжать лечение препаратом «после изменений» в течение 6 месяцев, затем им следует пройти повторное тестирование тех же фармакокинетических параметров через 3-6 месяцев применения такого же количества доз препарата, что и в первом исследовании.

Если кому-либо из пациентов, участвующих в клинических испытаниях, придется пройти хирургические процедуры, то врач будет оценивать клиническую реакцию, включая эффективность гемостаза, потери крови и условия проведения трансфузии.

8. План управления рисками

В этой главе представлены конкретные указания вопросов, рассматриваемых в плане управления рисками для препаратов VIII фактора свертывания. Требуемая информация главным образом базируется на пробелах в данных, обнаруженных после краткого обзора класса рекомбинантных препаратов VIII фактора свертывания. План управления рисками должен быть специально предназначен для конкретного препарата и основываться на накопленных в ходе программы клинических исследований данных вплоть до заявления на получение регистрационного удостоверения, с учетом основных указаний по осуществлению плана управления рисками. В данном разделе указаны аспекты, необходимые для включения в план управления рисками; однако необходимо понимать, что данные аспекты не являются исчерпывающими. Следующие пункты следует рассматривать в соответствующих разделах плана управления рисками для новых препаратов VIII фактора свертывания, как и плана для препаратов VIII фактора свертывания со значительным изменением в процессе производства.

План управления рисками должен быть составлен согласно положениям тома 9A Правил управления медицинскими препаратами в Европейском Союзе. Протокол пострегистрационного исследования должен быть включен в соответствующее приложение Плана управления рисками.

Образование ингибиторов

Одним из самых серьезных осложнений, возникающих при заместительной терапии VIII фактором свертывания, является развитие ингибиторов VIII фактора свертывания у ПНП и ППП. Данные комплексного анализа циклических и первичных ингибиторов необходимо представить в качестве сводного отчета в Приложении VII Плана управления рисками, куда должно входить следующее:

 Источник отчетов об ингибиторе (например, клиническое испытание/пострегистрационное исследование/спонтанно поступающие сообщения)

 Низкий и высокий титры ингибитора, периодически появляющийся ингибитор. (В случае положительного результата лабораторного теста, его следует провести снова в центральной лаборатории, используя второй отдельно изъятый у того же пациента образец перед тем, как будет действительно установлено присутствие ингибитора. Образцы следует сохранять для возможного проведения тестов в будущем.)

 1 и 2 типы ингибиторов

 Факторы, увеличивающие риск образования ингибиторов VIII фактора свертывания:

 Степень тяжести гемофилии

 Статус лечения (например, ПНП/ППП)

 Итоговый объем потребления препаратов VIII фактора свертывания (общее число дней экспозиции и число дней экспозиции данного препарата)

 Тип мутации гена

 Национальность

 Возраст на момент начала лечения

 Интенсивность лечения

 Частоту образования ингибитора следует представлять в виде точечной оценки и доверительного интервала в 95%.

 Отдельные группы пациентов:

 Пациенты, у которых после операции постепенно началось образование ингибиторов

 Появление любого конкретного риска (например, образование ингибиторов, недостаточная эффективность препарата), вызванное переходом от одного препарата VIII фактора свертывания к другому, должно обсуждаться отдельно. В частности это касается препаратов, в процессе производства которых произошли значительные изменения. Переход от препарата «до изменений» к «измененному» необходимо детально исследовать.

Недостаточная эффективность препарата

Недостаточная эффективность препарата и появление кровотечений между инфузиями VIII фактора свертывания может указывать на развитие ингибитора. Значительную роль играет указание ранее установленных случаев. О проведении следующего детального исследования с учетом оценки уровня ингибитора (потребление, коэффициент увеличения концентрации фактора, период полувыведения, тестирование на определение ингибитора) следует указать в отчете.

Гиперчувствительность / анафилактические реакции

Может возникнуть гиперчувствительность / анафилактические реакции, направленные также против белков клетки-хозяина, эксципиентов и остаточных веществ, использованных в ходе процесса производства. Необходимо классифицировать данные реакции согласно списку системных и локальных аллергических реакций. Пациентов, у которых может возникнуть анафилактический шок, следует тщательно исследовать и контролировать у них уровень развития ингибиторов. Следует использовать соответствующий опросник/карту-извещение для сбора данных о статусе лечения (например, ПНП/ППП). Необходимо представить данные о появлении соответствующих антител к VIII фактору свертывания (используя подходящие методы), например, иммуноглобулина E (IgE) и G (IgG).

Список литературы

Report of Expert Meeting on Factor VIII Products and Inhibitor Development, 28 February 2006 – 02

March 2006 ((EMEA/CHMP/BPWP/123835/2006), http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/bpwg/12383506en.pdf).

Factor VIII Products and Inhibitor Development: Concepts for Revision of European Regulatory

Guidelines (Haemophilia (2008), 14, 142–144)

Core SmPC for Human Plasma Derived and Recombinant Coagulation Factor VIII Products

Applicants should also refer to other relevant European and ICH guidelines (in their current version)

including those on:

ICH E6 Note for Guidance on Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95),

ICH E8 Note for Guidance on General Considerations for Clinical Trials (CPMP/ICH/291/95), Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in human clinical trials with

investigational medicinal products (EMEA/CHMP/SWP/28367/07), Guideline on clinical trials in small populations (CHMP/EWP/83561/2005),

ICH Q5E Note for Guidance on Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their

Manufacturing Process (CPMP/ICH/5721/03),

Guideline on comparability of biotechnology-derived medicinal products after a change in the manufacturing process - non-clinical and clinical issues (EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006),

Guideline on the clinical investigation of the pharmacokinetics of therapeutic proteins

(CHMP/EWP/89249/2004),

Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence

(CPMP/EWP/QWP/1401/98), and

Volume 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the European Union: RMP

Приложение I – Краткий обзор концепции клинического испытания

До получения регистрации После получения регистрации

20 ППП(pts) младше 12 лет, 50 дней экспозиции1

Краткая характеристика новых препаратов: Список показаний к проведению анализов будет ограничен, пока не будут доступны данные 50 ПНП (Э+Б)

_________________________________________________________________________________________________________________________________

1к как минимум 10 пациентов до 6 лет и завершено исследование ФК у детей от 0 <12 лет.

2препараты, получаемые из плазмы крови человека = в индивидуальном порядке

3завершение клинического исследования с участием 50 ПНП не требуется при передаче первичного заявления на получение регистрационного удостоверения, однако необходимо для утверждения показания к проведению анализов у ПНП в ходе приема нового препарата

Приложение II – Клинические испытания препаратов VIII фактора свертывания: новые препараты

Приложение III – Постмаркетинговое исследование

Критерии включения

 Диагноз: гемофилия A

 Степень тяжести заболевания: содержание VIII фактора свертывания<1%:C3

 Количество дней экспозиции препарата до включения в исследование: >150-дней экспозиции

 В исследование можно включать ППП любых возрастных групп в том случае, если завершилось испытание (фармакокинетики, эффективности и безопасности) на детях, а отчет передан и оценен соответствующим (-и) уполномоченным (-и) органом (-и). Например, из 60 ППП <12 должны быть включены в исследование.

 Число лимфоцитов CD4, взаимодействующих с антигенами >200/мкл, отсутствие ВИЧ либо вирусная нагрузка должна составлять <200 частиц/мкл или 400000 копий/мл

Данные представленные в характеристиках пациента

 Дефект гена

 Национальность

 Семейный анамнез, отягощенный гемофилией

 Анамнез ингибиторов

 Вирусный статус пациентов следует документально зафиксировать. У пациентов должен отсутствовать ВИЧ, либо вирусная нагрузка должна составлять <200 частиц/мкл ~ <400000 копий/мл

 Сопутствующее заболевание либо лекарственное средство, которое может оказать значительное воздействие на свертываемость крови или иммунную реакцию (необходимо указать любую информацию, касающуюся этого аспекта)

Включение пациентов

 Для проведения одного пострегистрационного исследования требуется как минимум 200 пациентов

 Период наблюдения за каждым пациентом должен составлять как минимум 100 дней экспозиции препарата

 О наборе пациентов следует докладывать регулярно (списки пациентов будут представлены до утверждения процедуры)

 Отдельные отчеты о ходе исследования следует предоставить в соответствующий уполномоченный (-ые) орган (-ы) через 2 года после получения регистрационного удостоверения с целью создания возможности для оценки процесса набора субъектов, хода исследования и соблюдения сроков.

 Пострегистрационное исследование должно быть завершено в течение 4 лет.

3 В исследовании должно участвовать как минимум 100 пациентов с уровнем фактора <1%. В случае, если исходный уровень фактора у пациентов составляет 2%, то они включаются в предоставленную в обязательном порядке отдельную статистическую оценку уровня фактора <1% и <2%.

Процедуры исследования

 Перед включением пациента в исследование не должно возникать клинических подозрений на наличие ингибиторов. Результаты тестов на наличие ингибитора и прироста, проведенных в центральной лаборатории должны подтвердить отсутствие ингибитора у пациента при его включении в исследование. Положительный результат следует подтвердить повторным тестированием второго отдельно изъятого образца в центральной лаборатории.

 Программа испытаний (ED = День экспозиции)

*после периода вымывания (см. Пояснительное замечание); рекомендуется сохранять резервные образцы крови

#новые пациенты = не участвующие в исследованиях до получения регистрации

†исследование исходного уровня ингибитора перед первой инфузией исследуемого препарата

Тестирование также следует проводить при наличии подозрения на присутствие ингибитора.

 Следует проводить оценку общего числа экспозиций в течение года и средней дозы на кг пациента в год (потребление), указанных в личных картах пациентов.

 При включении в исследование предполагаемый режим терапии каждого пациента и причина каждого дня экспозиции должны подтверждаться документально.

 В случае возникновения кровотечений: документальные сведения частных случаев; оценка тяжести заболевания и результата лечения врачом-клиницистом и пациентом (потребление).

 В случае сбора различных данных об операциях (протокол операции) (например, тип хирургического вмешательства (плановое или экстренное); документы по осложнениям, способ применения препарата, потребление).

 Мониторинг всех нежелательных явлений.

Пояснительное замечание

Тесты для определения ингибитора следует проводить, если перед заменой препарата уровень VIII фактора плазмы достиг минимума (необходимо предоставить документы по последней инфузии данного препарата). Следует использовать опросники/карты-извещения для анализа ингибиторов. Если пациенты проходят курс лечения по необходимости, то можно не заметить присутствие ингибитора у пациентов, не получающих лечения>2 недель. Судя по периоду полувыведения иммуноглобулинов, уровень ингибитора будет снижаться постепенно после прекращения лечения. В случае положительного результата теста на наличие ингибитора, для подтверждения ингибиторной активности также требуется провести исследование ФК/на наличие прироста.

Сопутствующее лекарственное средство: В настоящий момент все пациенты могут быть допущены к участию в исследовании (при наличии >200/мкл лимфоцитов CD4, взаимодействующих с антигенами, отсутствия ВИЧ либо вирусная нагрузка должна составлять <200 частиц/мкл ~400000 копий/мл). Пациенты с ВИЧ-инфекцией принимают сильнодействующее сопутствующее лекарственное средство, и поэтому неизвестно, что влияет на образование ингибиторов и эффективность лечения – ВААРТ или ВИЧ-инфекция. Подобное может возникнуть у пациентов с вирусом гепатита C. Некоторые из них получают лечение, у других наблюдаются низкий уровень тромбоцитов, сниженная функция печени и нарушения свертываемости крови. Эти пациенты могут быть включены в исследование для обеспечения дополнительных данных по эффективности лечения в этой группе, но следует учесть больше показателей/параметров сопутствующего заболевания.