Руководство по качеству лекарственных препаратов для перорального применения с модифицированным высвобождением

Руководство по качеству лекарственных препаратов для перорального применения с модифицированным высвобождением

Руководство по качеству лекарственных средств для перорального применения с модифицированным высвобождением

Содержание

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

1. Введение

1.1. Предисловие

В процессе разработки фармацевтические лекарственные формы могут быть модифицированы по скорости и/или месту высвобождения действующей субстанции (субстанций) по сравнению с лекарственными формами с традиционным высвобождением. Данные модификации могут служить для решения целого ряда задач, например, увеличения длительности терапевтического действия, сокращения токсического действия, защиты действующего вещества от деградации вследствие низкого уровня pH, доставки активного вещества до определенного отдела желудочно-кишечного тракта для локальной терапии или высвобождения активного вещества в определенные временные точки.

Настоящее руководство затрагивает различные аспекты заявки на выдачу регистрационного удостоверения, касающиеся качества лекарственного средства, и должно рассматриваться совместно с разделом II данного руководства, касающегося клинических аспектов. Кроме того, данное руководство содержит перекрестные ссылки на другие руководства по качеству и официальные нормативные справочники.

Четкие определения всех терминов, используемых для описания различных типов моделей высвобождения, и прочие определения смотрите в Приложении I.

1.2. Предмет

Настоящее руководство касается аспектов качества, в частности, фармацевтической разработки и испытаний in vitro лекарственных форм с модифицированным высвобождением действующего вещества. В данном руководстве рассматриваются только лекарственные формы для перорального применения с замедленным или отсроченным высвобождением по принципу резистентности к действию желудочного сока. Лекарственные формы с пульсирующим или ускоренным высвобождением в данном руководстве не рассматриваются. Лекарственные формы с отсроченным высвобождением по иным принципам, включая препараты с действующим веществом, высвобождаемым в определенном отделе желудочно-кишечного тракта в ответ на специфический триггер (например, ферменты) или спустя определенное время (интервалы времени) после приема внутрь, также не рассматриваются.

Многие принципы, описываемые в разделе 2, в отношении лекарственных форм для перорального применения с замедленным высвобождением применимы к другим лекарственным формам с модифицированным высвобождением, предназначенным для перорального применения или введения иными путями.

2. Лекарственные средства для перорального применения с пролонгированным высвобождением

2.1. Фармацевтическая разработка

2.1.1. Общие замечания

В процессе разработки нового лекарственного средства происходит постоянное улучшение качества лекарственной формы с замедленным высвобождением. Состав препарата подбирается на этапе разработки на небольших сериях с учетом физико-химических свойств действующего вещества, его стабильности и всасывание на протяжении всего желудочно-кишечного тракта. После отбора составляющих компонентов начинается постепенное увеличение масштабов производственного процесса. В течение данного периода целесообразно ожидать, что для полномасштабного запуска производства потребуется внести некоторые корректировки. Эти корректировки могут касаться состава лекарственного средства, производственного процесса, оборудования или производственного объекта.

В отдельных случаях вносимые корректировки могут влиять на свойства лекарственного средства. В связи с этим рекомендуется разработать испытание на растворение in vitro, с помощью которого можно обнаружить изменения, могущие так или иначе повлиять на эффективность или безопасность продукта.

Иными словами, в процессе фармацевтической разработки должна быть установлена связь (качественная и количественная) между фармакокинетическими свойствами высвобождения лекарственного средства in vivo и скоростью растворения in vitro.

Фармацевтический состав препарата, выбранный на этапе разработки, должен быть проанализирован в разных условиях растворения с целью определения его чувствительности/устойчивости к предполагаемой физиологической среде, в которую лекарственное средство попадет после приема. Дискриминирующая способность условий испытаний, выбранных для рутинного контроля, может быть определена путем сравнения данных растворения in vitro и данных о биодоступности различных фармацевтических составов. Рекомендовано применение метода корреляции in vivo-in vitro (IVIVC). При использовании IVIVC уровня А испытание на растворение (после надлежащей валидации) может выступать в качестве метода контроля лекарственного средства in vivo. При отсутствии IVIVC уровня А испытание на растворение может выступать только как метод контроля качества.

После запуска полномасштабного производства целесообразно сравнить лабораторные/опытные серии с сериями полномасштабного производства путем исследования биодоступности в случае, если повышающий коэффициент больше 10 (по сравнению с лабораторной/опытной серией для проведения исследований биодоступности), с целью верификации условий проведения испытания на растворение как надлежащих для выпуска клинических материалов и запуска полномасштабного производства (также см. параграфы 2.1.3., 2.1.4. и 2.1.5).

2.1.2. Терапевтические задачи и принцип системы высвобождения

Должны быть представлены терапевтические цели и обоснование целесообразности лекарственного средства с замедленным высвобождением. Фармакокинетические (например, AUC, Cmax, Тmax, t1/2) и физико-химические характеристики действующего вещества (например, растворимость при разном уровне pH, коэффициент распределения, размер частиц, полиморфизм), значимые в процессе разработки, также должны быть указаны. Должны быть приведены детализированные данные о контролирующих высвобождение вспомогательных веществах. Следует воспользоваться руководствами по фармацевтической разработке.

Должны быть описаны следующие характеристики системы с замедленным высвобождением:

Необходимо продемонстрировать, что лекарственное средство с замедленным высвобождением не меняет характеристик высвобождения вне зависимости от значимых вариаций физиологических условий. Примерами таких вариаций могут служить время прохождения вещества через желудок и кишечник, влияние пищи на всасывание вещества, состав желудочно-кишечных соков и одновременный прием алкоголя, если эти факторы присутствуют.

Как правило, лекарственные средства для перорального применения с замедленным высвобождением не должны иметь линию разлома, поскольку разделение или иные манипуляции с продуктами с модифицированным высвобождением могут негативно повлиять на свойства замедленного высвобождения лекарственной формы с вероятностью повышения поступающей дозы вещества («сброс дозы»). Любые рекомендации по поводу разделения лекарственной формы с модифицированным высвобождением должны иметь научное обоснование, доказывающее, в том числе на основании данных исследований in vitro и/или in vivo, при необходимости, что разделение не влияет на свойства модифицированного высвобождения.

2.1.3. Разработка методов растворения

Скорость высвобождения должна определяться in vitro путем проведения испытания на растворение. Основой для разработки подходящего метода испытания на растворение должны быть физико-химические характеристики in vitro и in vivo действующего вещества и лекарственного средства с учетом механизма его высвобождения.

Испытание на растворение in vitro должно:

Таким образом, лекарственная форма с замедленным высвобождением должна оцениваться in vitro в разных условиях (среды, pH (нормальный диапазон 1 – 7,5; при необходимости до 8), в разных аппаратах, при разных скоростях вращения и т.д.). Необходимо выбирать условия испытаний, включая временные точки и частоту отбора проб, на основании которых можно провести наиболее адекватное сравнение.

Необходимо использовать буферный раствор подходящей ёмкости, чтобы обеспечить надлежащий контроль над уровнем pH среды в процессе всего испытания. Иначе может возникнуть необходимость в мониторинге pH среды в ходе всего испытания. Если в среде растворения используется поверхностно-активное вещество, его объем должен быть обоснован. Выбор ПАВ должен быть вынесен на обсуждение, также необходимо гарантировать одинаковый уровень качества ПАВ от серии к серии.

Включение в среду ферментов допустимо и даже желательно, если это обосновано (например, доставка вещества до толстой кишки, желатиновые капсулы). Если ферменты добавляются в среду растворения, выбор типа и концентрации ферментов должен быть научно обоснован. Кроме того, должна быть обеспечена однородность качества ферментов от серии к серии, включая активность (МЕ/мг или МЕ/мл) или концентрацию (мг/мл), в зависимости от конкретного случая. Обратите внимание, что концентрация ферментов в среде с искусственным желудочным соком/искусственным кишечным соком, прописанная в Европейской фармакопее, гораздо выше физиологической нормы.

Обоснованные концентрации ферментов необходимо использовать в случаях, когда ферменты являются частью механизма контроля растворения. Использование биологически адекватной среды может улучшить корреляцию с данными in vivo, а также установить возможное влияние пищи на растворение действующего вещества.

Объем среды желательно должен обеспечивать условия достаточного разбавления.

Для лекарственных форм с кинетикой нулевого порядка (с задержкой или без) желательно указывать скорость растворения по времени (процент от заявленных данных в час) для определенного интервала (также см. параграф 2.2). Для лекарственных форм данного типа также необходимо дополнительно предоставить график скорости растворения по времени с целью подтверждения того, что продукт может считаться формой с кинетикой нулевого порядка. Для получения дополнительных сведений по выбору аппарата, условиям испытания, валидации/квалификации и критериям соответствия обратитесь к статьям Европейской фармакопеи.

Особое внимание должно уделяться значимости любых вариаций действующего вещества (например, размер частиц, полиморфизм), вспомогательных веществ, регулирующих высвобождение (например, размер частиц, гелеобразующие свойства), или производственного процесса в отношении влияния на биодоступность in vivo.

Метод количественного определения действующего вещества в образцах для растворения должен проходить валидацию в соответствии с актуальными директивами ICH «Валидация аналитических процедур» и «Валидация аналитических процедур: методология», при этом особое внимание должно быть уделено стабильности действующего вещества, растворенного в среде, и влиянию вспомогательных веществ.

Идентичные и, если это невозможно, сравнимые условия испытания необходимо использовать для различных дозировок действующего вещества в одном и том же лекарственном средстве.

Обычно на этапе разработки результаты содержания действующего вещества в единице лекарственной формы, средний показатель и меру вариативности (например, стандартное отклонение или 95% доверительный интервал) необходимо предоставлять для каждой временной точки. Использование прочих статистических методов должно быть обосновано. Профили растворения должны быть определены для всех дозировок действующего вещества и для всех значимых изменений в составе и/или процессе производства лекарственного средства на этапе разработки.

2.1.4. Дискриминирующая способность испытания на растворение

Необходимо продемонстрировать, что с помощью испытания на растворение в выбранных условиях возможно установить разницу между сериями с надлежащими и ненадлежащими характеристиками высвобождения.

Дискриминирующую способность можно продемонстрировать одним из следующих способов (в порядке убывания приоритета):

2.1.5. Исследование биодоступности

Необходимо предоставить резюме исследований биодоступности. Резюме должно содержать информацию о фармакокинетике (AUC0 → t(последнего измерения), AUC0 → ∞, Cmax и при необходимости другие значимые параметры (Cmin в стабильном состоянии, частичная AUC, соотношение Cmax/Cmin и т.д.); для дженериков точечные оценки и 90% доверительные интервалы), место и дату производства, размеры и номера серий, состав и результаты испытаний растворения взятых серий.

Исследования биодоступности должны проводиться на сериях из 100 000 единиц или как минимум на 10 % от общего объема производства в зависимости от того, что больше, если на сериях таких же масштабов не проводились опорные клинические исследования. В таком случае исследования биодоступности на сериях меньших масштабов могут оказаться достаточными, если эти серии были произведены таким образом, что отражают полномасштабный производственный процесс. Так, например, если исследования II фазы (включая исследования фармакокинетики и биодоступности) проводятся на 15 кг продукта, опорные клинические исследования (без данных по биодоступности) на 60 кг, а полномасштабное производство предполагает 600 кг, дополнительные исследования биодоступности для 60 кг вещества не требуются.

2.1.6. Сравнение профилей растворения

В некоторых случаях необходимо сравнивать подобие профилей растворения, например, после запуска полномасштабного производства, или изменений в составе и/или производственном процессе, или если требуется экстраполяция результатов in vivo для подтверждения различных дозировок. Подобие профилей растворения устанавливается на основании минимум 12 отдельных значений для каждой временной точки. Необходимо принимать во внимание временные точки и частоту отбора проб с учетом физико-химических характеристик in vitro и in vivo действующего вещества и механизма высвобождения лекарственного средства.

В случаях, когда для подтверждения различных дозировок вещества требуется экстраполяция результатов in vivo, если производится сравнение не всех возможных дозировок испытуемого лекарственного средства in vivo с референтным лекарственным средством, растворение других дозировок испытуемого продукта сравнивается с дозировкой испытуемого продукта, использованной в исследовании биоэквивалентности.

Профили необходимо сравнить, и, вероятно, их подобие потребуется подтвердить статистическими методами с использованием внемодельных или модельных методов, например, линейной регрессии процента растворенного вещества в указанных временных точках, статистического сравнения параметров функции Вейбулла или расчета фактора сходимости.

2.1.7. Сравнение in vitro-in vivo

Испытание на растворение in vitro важно не только как необходимая гарантия качества однородности единиц лекарственного средства от серии к серии, но также как показатель однородности единиц лекарственного средства в рамках одной серии (т.е. отдельные единицы лекарственной формы будут иметь требуемые показатели in vivo). Путем установления значимой корреляции между свойствами высвобождения in vitro и параметрами биодоступности in vivo испытание на растворение in vitro может служить в качестве суррогатного маркера поведения действующего вещества в условиях in vivo, а значит, подтверждать постоянство терапевтических показателей серий планового производства. При установлении корреляции необходимо сообщать о вариативности данных и выносить их на обсуждение. В целом, чем более вариативны данные, на основании которых формируется корреляция in vitro-in vivo (IVIVC), тем менее достоверны расчеты модельных параметров и выше неопределенность прогнозирования на основе моделей для поведения вещества в условиях in vivo.

Установленная корреляция IVIVC уровня А может сократить количество исследований in vivo в ходе разработки лекарственного средства, оказать помощь в установлении спецификаций и способствовать принятию определенных регуляторных решений (например, по увеличению масштабов производства и о пострегистрационных изменениях). В связи с этим разработчику лекарственного средства стоит рассмотреть возможность создания такой корреляции. Кроме того, установление корреляции IVIVC уровня А позволяет с уверенностью использовать испытание на растворение в качестве инструмента контроля изменений. В качестве альтернативы возможно применение механической модели для сравнения in vitro – in vivo (например, с использованием основанных на физиологии фармакокинетических моделях (ФКОФ-моделей)).

Валидация IVIVC уровня А должна подтверждать прогнозирующую эффективность данной корреляции. Корреляция IVIVC уровня А устанавливается на основании, например, технологии деконволюции, при которой поглощение in vivo или растворение in vivo можно спрогнозировать на основании данных in vitro (подробнее в Приложении 2). Валидированная IVIVC уровня А позволяет использовать испытание на растворение in vitro в качестве суррогатного маркера исследования in vivo, поскольку получающийся в результате профиль «концентрация-время» in vivo можно спрогнозировать на основании данных испытания на растворение in vitro и равенства IVIVC. Данный подход подразумевает, что: 1) подобная корреляция IVIVC может давать надежные результаты только при интерполяции (объяснено ниже), и 2) отдельная модель IVIVC должна применяться ко всем фармацевтическим составам, участвующим в разработке и валидации модели.

Отметим, что IVIVC не может служить основанием для установления биоэквивалентности лекарственных средств разных заявителей на выдачу регистрационного удостоверения только за счет данных in vitro.

Модель IVIVC следует использовать для интерполяции в диапазоне данных, учитываемых в процессе разработки, а не для экстраполяции вне диапазона, к которому она применяется. Учет данного принципа особенно важен в регуляторных заявках, например, на обоснование спецификаций растворения и на «биовейверы». Данный принцип оказывает серьезное влияние на выбор фармацевтических составов для включения их в исследование на основании IVIVC.

Для разработки и валидации метода IVIVC рекомендуется использовать фармацевтические составы с сильно различающимися профилями растворения in vitro, поскольку фармацевтические составы с минимальными различиями в профилях растворения in vitro ограничивают возможность расширения диапазона спецификации и диапазона, для которого может быть обосновано применение процедуры «биовейвер». Однако считается, что различные механизмы высвобождения или иные биофармацевтические факторы могут оказывать влияние у фармацевтических составов с максимальными/минимальными показателями допустимых значений на взаимосвязь между высвобождением in vivo и in vitro и препятствовать созданию единственного уравнения IVIVC, описывающего поведение всех фармацевтических составов в диапазоне, предназначающемся для процедуры «биовейвер». Исходя из этого, фармацевтические составы необходимо отбирать таким образом, чтобы один и тот же механизм высвобождения контролировал как in vitro, так и in vivo высвобождение. Таким образом, будет ограничен диапазон профилей растворения in vitro, используемых на практике для разработки и валидации метода IVIVC.

Если в итоге для дальнейшей разработки выбирается фармацевтический состав с максимальными/минимальными показателями допустимых значений (то есть с максимальной или минимальной скоростью растворения in vitro, используемой при IVIVC), рекомендуется расширить диапазон валидации IVIVC за счет генерации данных in vivo для другого состава (с более быстрой или медленной скоростью растворения, соответственно) и использовать эти данные для внешней валидации существующей IVIVC или для повторной разработки и валидации новой IVIVC. Иными словами, важно, чтобы предполагаемый искомый фармацевтический состав был надлежащим образом выделен.

2.2. Установление спецификаций

Спецификация должна устанавливаться при использовании дискриминирующего испытания на растворение.

Как правило, в спецификацию по растворению лекарственного средства с пролонгированным высвобождением для перорального применения in vitro, должно включаться как минимум три временные точки: самая ранняя точка высвобождения, чтобы исключить сброс дозы и/или охарактеризовать загрузочную/вводную дозу (обычно берется такая точка, в которой растворяется от 20 до 30 % активной субстанции), по крайней мере одна точка для определения соответствия профилю растворения (в которой растворяется приблизительно 50% активной субстанции), и одна для подтверждения высвобождения большей части активной субстанции (Q=80 %). Если максимальное количество растворенной активной субстанции составляет менее 80 %, то последняя точка должна обозначать момент времени, в котором плато растворения уже было достигнуто.

Для лекарственных средств с равномерным высвобождением, может быть более целесообразным установить спецификацию по скорости/времени растворения за определенные промежутки времени, а не по кумулятивному растворению в заданной временной точке. В тех случаях, когда кинетика равномерного высвобождения сочетается с регулируемой задержкой высвобождения, требуется установить соответствующую спецификацию. Заявитель вправе самостоятельно выбирать метод, с помощью которого он будет определять время задержки.

Допустимые отклонения, разрешенные для каждой временной точки (верхний и нижний пределы), могут определяться разными способами:

а. Без IVIVC:

Пределы допустимых отклонений могут быть получены путем распространения данных по растворению in vitro, полученных от серий с допустимыми характеристиками in vivo (биосерий), или путем доказательства биоэквивалентности серий в предлагаемых верхнем и нижнем пределах диапазона растворения (концепция “side-batch”).

В норме, допустимый диапазон высвобождения вещества не должен превышать общей числовой разницы ±10 % от заявленного содержания активной субстанции (т.е. если общая вариабельность составляет 20%, то требование 50 ±10 % предполагает диапазон в пределах 40-60 %), если исследованием биоэквивалентности не поддерживается более широкий диапазон.

b. Установленный уровень А для IVIVC:

Валидированный уровень А для IVIVC позволяет использовать данные (в данном случае, скорее предполагаемые, чем наблюдаемые) испытания на растворение in vitro в качестве суррогатных для исследования растворения лекарственных форм при предложенных спецификацией пределах in vivo. Профили растворения устанавливаются исходя из предложенных пределов с помощью утвержденной IVIVC, в которую включается математическое описание параметров растворения in vitro (функция Вейбулла, уравнение Хилла и другие, применение которых оправдано поведением составов, тестировавшихся на этапе разработки), или, что менее эффективно, на основании данных по высвобождению активной субстанции в разных временных точках. Полный профиль «концентрация в плазме-время» вычисляется с помощью валидированной IVIVC по предложенным верхнему и нижнему пределам растворения и наблюдаемым данным по растворению in vitro для лекарственной формы, предназначенной для продажи. Для предложенных верхнего и нижнего пределов вычисляют соответствующий Cmax и значение для выбранного параметра AUC, а также стандартный состав и коэффициенты соотношения (верхнего предела к нижнему, верхнего к стандартному, нижнего к верхнему, нижнего к стандартному).

Руководящим принципом при установлении параметров спецификации является тот факт, что все серии, находящиеся между установленными спецификацией верхним и нижним пределами показателей растворения, должны быть биоэквивалентными друг другу. Если данные по биоэквивалентности основаны на данных, полученных in vivo, то диапазон допустимых значений максимальной разницы является 80-125 % , в зависимости от доверительных интервалов для среднего значения Cmax и выбранного параметра AUC. Не смотря на то, что с помощью некоторых методов анализа IVIVC возможно дать количественную оценку биологической вариабельности (и сделать прогноз доверительных интервалов), большинство методов помогают оценить лишь средние показатели соотношения «концентрация-время». Поэтому, уровень биоэквивалентности, ожидаемый исходя из анализа средних показателей (для чего взамен данных in vivo использовались данные по растворению и методы IVIVC) и критерии установления пределов биоэквивалентности несомненно должны быть более узкими, т.е. разница между Cmax и установленным параметром AUC для средних показателей in vivo «концентрация-время», спрогнозированных для верхнего и нижнего предела спецификации растворения, должна быть менее 20 %.

Для лекарственных средств, всасывание которых происходит из желудочно-кишечного тракта, AUC часто является одинаковым для широкого перечня скоростей растворения, поэтому в таком случае параметры спецификации в большей степени обусловлены Cmax, а не AUC. В таком случае, преимущество применения IVIVC для установки параметров спецификации заключается в том, что при кумулятивном растворении, в определенных временных точках пределы могут превышать ±10 %, т.к. действие Cmax не одинаково во всех временных точках. Чувствительность Cmax к изменениям скорости растворения зависит от фармакокинетических свойств лекарственного средства (чем короче период полувыведения, тем выше чувствительность к переменам в растворении) и формы соотношения IVIVC (т.е. какое растворение протекает быстрее: in vivo или in vitro).

2.3. Стратегия контроля

Общие регулирующие принципы по установлению и обоснованию стратегий контроля для лекарственных средств представлены в других актуальных руководствах. Тем не менее, особое внимание следует уделить контролю критических показателей качества, необходимых для контроля при выпуске лекарственного средства.

В ходе фармацевтической разработки, необходимо установить связь (качественную или количественную) между высвобождением лекарственного вещества in vivo и скоростью его растворения in vitro, используя показатели фармакокинетики.

В оптимизированной среде для фармацевтических разработок, соответствие с требованиями по растворению может быть продемонстрировано при проведении испытаний при выпуске в реальном времени (см. Руководство по испытаниям при выпуске в реальном времени). Поскольку масштаб производства может сказываться на показателях скорости высвобождения активной субстанции, то в частности важно, чтобы алгоритм прогнозирования скорости высвобождение активной субстанции оправдался при производстве в коммерческом масштабе.

2.4. Внесение изменений в регистрационное удостоверение

Требования по предоставлению дополнительных данных при подаче заявки на внесение изменений в регистрационное удостоверение зависят от значимости изменения, а не от того, установлен ли уровень IVIVC, и изменялся ли метод/ пределы растворимости. При непредоставлении данных по биоэквивалентности/ биодоступности, отсутствие таких данных всегда должно быть обосновано.

В тех случаях, когда уровень IVIVC был установлен, а спецификация для выпуска лекарственного средства не менялась, изменения могут приниматься на основе данных in vitro, терапевтического индекса активной субстанции и прогностической способности IVIVC. В данном случае, освобождение от проведения исследования биоэквивалентности должно основываться на сравнении ожидаемых профилей «концентрация-время» для плазмы крови и ассоциированных фармакокинетических параметров для лекарственных средств до и после изменений, вычисляемых с помощью данных in vitro и валидированных IVIVC.

Как правило, данные по биоэквивалентности/биодоступности необходимы для препаратов с установленной корреляцией Уровня B и C или отсутствием IVIVC, за исключением случаев, когда отсутствие таких данных обосновано.

3. Лекарственные формы с отсроченным высвобождением

3.1. Общие замечания

В Европейской Фармакопее выделено несколько типов лекарственных форм с отсроченным высвобождением: кишечнорастворимые капсулы, таблетки и гранулы. В данном разделе будут представлены специфические рекомендации относительно кишечнорастворимых лекарственных форм. Лекарственные формы, в основе которых лежат другие принципы, также часто классифицируются, как лекарственные формы с отсроченным высвобождением, включая те, что разработаны таким образом, чтобы высвобождение активной субстанции происходило в определенной области желудочно-кишечного тракта в ответ на специфический триггер (например, фермент) или спустя определенный отрезок времени после приема пищи. Несмотря на то, что принципы, описанные в настоящем руководстве для фармацевтической разработки, установления спецификаций и определения стратегий контроля в целом применимы и в отношении других лекарственных форм с отсроченным высвобождением, для таких лекарственных форм должны быть разработаны специфические руководства, основанные на соответствующих принципах и механизмах высвобождения.

Следует заметить, что помимо пунктов, рассмотренных ниже, многие из принципов, приведенных в разделе, посвященном лекарственным средствам пролонгированного действия для перорального применения, применимы и к лекарственным формам с отсроченным высвобождением.

3.2. Фармацевтическая разработка

Необходимо представить обобщенный материал по проведенным исследованиям биодоступности. Данные должны включать информацию по фармакокинетике (AUC0→t(посл)), AUC→∞, Cmax, и, когда целесообразно, другие параметры (например, частичная AUC); для дженериковых лекарственных средств также предоставляется расчет контрольных точек и 90%-ый доверительный интервал), о производственных площадках и датах, размерах серий и количестве, формах дозирования и результатах растворения использовавшихся серий.

Основанием, которое необходимо представить при регистрации лекарственной формы с отсроченным высвобождением, может служить, например, безопасность слизистой оболочки желудка, защита активной субстанции от воздействия кислой среды желудка или необходимость в высвобождении активной субстанции в определенном отделе пищеварительного тракта для оказания местного действия, и т.д.

Механизм высвобождения и выбор вспомогательного вещества (веществ), обеспечивающих отсроченное высвобождение, должны обсуждаться, в частности, это касается прицельного высвобождения при определенной pH, восприимчивости к ферментной атаке, эрозии со временем и т.д.

В ходе фармацевтической разработки, используя показатели фармакокинетики, необходимо установить связь (качественную или количественную) между высвобождением лекарственного вещества in vivo и скоростью его растворения in vitro.

По сути дела, лекарственные средства с отсроченным высвобождением предполагает всего два основных вида лекарственных форм, отличающихся друг от друга по характеру своего поведения в желудке:

Разработка единичных нераспадающихся кишечнорастворимых лекарственных форм для кишечнорастворимых лекарственных средств, как правило, не поощряется, поскольку длительность их нахождения в желудке непредсказуема и, как правило, они остаются в желудке дольше, чем распадающиеся лекарственные формы, которые содержат множество гранул. Поэтому, такие единичные не распадающиеся лекарственные формы отличаются большим риском сброса дозы и/или неустойчивым профилем распределения концентрации.

Если в SmPC (краткой характеристике лекарственного средства) подразумевается получение лекарственного средства одновременно с приемом пищи или не исключается получение с приемом пищи, то необходимо также изучить устойчивость лекарственной формы к желудочному соку после еды. Например, если тесты, как единичной не распадающейся лекарственной формы, так и распадающейся лекарственной формы, содержащей множество гранул, необходимо провести при высоком pH (например, в диапазоне 3-5) для определения устойчивости к высвобождению на сытый желудок, что временно повысит pH желудка на 3 более, таким образом, pH 2 не был бы достаточным испытанием.

3.3 Установление спецификаций

Как минимум, две точки должны быть включены в спецификацию к растворению в условиях in vitro кишечнорастворимого лекарственного средства: в первой временной точке должно исключаться высвобождение в кислую среду (менее 10% растворяется через 2 часа), а во второй большая часть активной субстанции уже должна быть высвобождена в нейтральную среду. Подчеркивается, что резистентность к действию желудочного сока должна демонстрироваться на протяжении двух часов и более. Что касается критериев приемлемости для длительного тестирования, даны ссылки на Европейскую Фармакопею.

3.4. Стратегия контроля

Общие регулирующие принципы по установлению и обоснованию стратегий контроля для лекарственных средств представлены в других актуальных руководствах. Особое внимание следует уделить контролю критических показателей качества, отвечающих за механизм отсроченного высвобождения, например, целостности покрытия, резистентного к желудочному соку.

В ходе фармацевтической разработки, используя показатели фармакокинетики, необходимо установить связь (качественную или количественную) между высвобождением лекарственного вещества in vivo и скоростью его растворения in vitro.

В оптимизированной среде для фармацевтических разработок, соответствие с требованиями по растворению может быть продемонстрировано при проведении испытаний при выпуске в реальном времени (см. Руководство по испытаниям при выпуске в реальном времени). Поскольку масштаб производства может менять высвобождения активной субстанции в лекарственной форме с отсроченным высвобождением, в частности важно, чтобы выбор проектного поля оправдалось при производстве в коммерческом масштабе.

3.5. Внесение изменений в регистрационное удостоверение

Поскольку считается, что испытание резистентности лекарственных форм с отсроченным высвобождением к желудочному соку in vitro актуально и для ситуации in vivo, изменения вспомогательных веществ, отвечающих за отсроченное высвобождение активной субстанции в таких лекарственных средствах, может сопровождаться данными, полученными только в испытаниях in vitro, в тех случаях, когда это обосновано. Профили высвобождения, полученные в испытании на сопротивляемость желудочному соку, должны быть неизменными.

Приложение 1

Глоссарий

Серия препарата, предоставленная для исследования биологических характеристик/биосерия:

Серия препарата, которая используется в исследованиях биодоступности/биоэквивалентности или в клинических испытаниях, показывающая приемлемые характеристики; объем такой серии должен иметь размер, как минимум, пилотной серии, т.е. для твёрдой лекарственной формы для перорального применения это количество составляет 10% от полномасштабной серии или 100000 единиц, в зависимости от того, что больше.

Лекарственная форма с обычным высвобождением:

Лекарственные препараты, имеющие такую форму высвобождения активной субстанции, которая не подвергалась целенаправленной модификации с помощью специальных процессов и производственных методов. Когда речь идет о твердой лекарственной форме, профиль растворения активной субстанции естественным образом зависит от свойств, присущих конкретной активной субстанции.

Эквивалентный термин: лекарственная форма с немедленным высвобождением (Immediate release dosage form).

Конволюция:

Прогнозирование концентраций препарата в плазме крови при использовании математической модели, основанной на применении интеграла свертывания, например, приведенный ниже интеграл свертывания может использоваться для прогнозирования концентрации препарата в плазме (c(t)), обусловленной временной динамикой скорости поглощения (rabs); Функция cδ представляет собой динамику времени концентраций, возникающей вследствие мгновенного поглощения единичного количества препарата и, как правило, оценивается, исходя из данных болюсного (струйного) в/в вливания (typically estimated from i.v. bolus data):

c(t) = 0∫t cδ (t-u) rabs(u) du

Деконволюция:

Оценка динамики всасывания препарата (как правило, проводится с помощью in vivo абсорбции или растворения) при использовании математической модели, основанной на применении интеграла свертывания; например, временная динамика скорости поглощения (rabs), которая нашла отражение в концентрации в плазме (c(t)), может быть вычислена путем решения приведенного ниже интеграла свертывания для rabs. Функция cδ представляет собой динамику времени концентраций, возникающей вследствие мгновенного поглощения единичного количества препарата и, как правило, оценивается, исходя из данных болюсного (струйного) раствора для перорального применения (i.v. bolus oral solution), суспензии или быстро высвобождающейся лекарственной формы:

c(t) = 0∫t cδ (t-u) rabs(u) du

Внешняя предсказуемость:

Оценка предсказуемости с использованием набора данных, отличного от того, на основе которого была разработана IVIVC (насколько хорошо прогнозируются данные с помощью модели).

Внутренняя предсказуемость:

Оценка предсказуемости с использованием набора данных первичного испытания, на основе которого была разработана IVIVC (насколько хорошо модель описывает данные, которые использовались для разработки IVIVC).

Среднее время всасывания:

Время, необходимое активной субстанции для достижения системного кровотока с момента с момента ее введения = средняя продолжительность времени, связанная с процессами высвобождения и всасывания in vivo, поскольку они происходят во входном отделении:

MAT = MRToral-MRT i.v.

Среднее время растворения in vitro:

Среднее время, необходимое для того, чтобы активная субстанция растворилось в условиях in vitro:

MDTvitro = 0∫∞(M∞-M(t))dt

M∞

Среднее время растворения in vivo:

Среднее время, необходимое для того, чтобы активная субстанция растворилось в условиях in vivo:

MDTsolid = MRTsolid-MRTsolution

Среднее время удерживания:

Среднее время, в течение которого активная субстанция находится в организме.

MRT = AUМC/AUC.

Лекарственная форма с модифицированным высвобождением:

Лекарственные средства, в которых скорость и место высвобождения активной субстанции (субстанций) отличается от данных характеристик у обычных лекарственных средств, предназначенных для введения аналогичным путем. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением подразделяются на следующие категории: лекарственные формы с пролонгированным, отсроченным, пульсирующим и ускоренным высвобождением.

(следует отметить, что лекарственные формы с пульсирующим и ускоренным высвобождением выходят за рамки рассмотрения настоящим руководством).

Процент ошибки прогнозирования:

% РЕ = [(Наблюдаемое значение – прогнозируемое значение) / Наблюдаемое значение] x 100

Лекарственная форма с пролонгированным высвобождением:

Лекарственные формы с модифицированным высвобождением, у которых высвобождение активного вещества протекает медленнее, чем у обычных лекарственных форм, предназначенных введения аналогичным путем. Пролонгированное высвобождение достигается с помощью специального дизайна/и/или/метода производства.

Эквивалентный термин: Лекарственная форма с замедленным высвобождением (extended release dosage form).

Вспомогательное вещество, контролирующее высвобождение:

Вспомогательное вещество, основная функция которого состоит в определении скорости высвобождения активной субстанции.

«Пороговые» серии («side batch»):

Серии, соответствующие верхнему и нижнему пределам высвобождения активной субстанции in vitro, установленным спецификацией, полученные в результате определенного производственного процесса, путем включения параметров процесса в диапазон максимальной вариабельности, ожидаемой после валидационных исследований процесса.

Условия полного растворения:

Могут быть описаны, если количество субстанции в растворе на момент окончания теста на расторение не превышает 30% от концентрации насыщения.

Статистические моменты:

Параметры, которые описывают характеристики кривых «концентрация в плазме-время» (площадь, среднее время удерживания, изменения среднего времени удержания) и скорость выведения с мочой (Журнал «Фармакокинетика и биофармацевтические препараты, номер 6 (6) 547, 1978)

Равномерное высвобождение:

Высвобождение активной субстанции не зависит от времени.

Приложение 2

1. Корреляции in vivo – in vitro (IVIVC)

Для установления IVIVC может использоваться несколько методов. Определяться могут следующие уровни:

Уровень А: представляет собой соотношение «точка-к-точке» между кривой растворения препарата in vitro и кривой растворения in vivo, полученной в результате деконволюции данных с уровня плазмы (методы числовой деконволюции Вагнера-Нельсона, Лоу-Ригельмана) или другими подходящими методами (например, с помощью моделирующих подходов, основанных на конволюции, или дифференциальных уравнений, в которых применяется моделирование средних величин или фармакокинетических данных в популяции).

Уровень В: представляет собой одноточечное соотношение между: а) средним временем растворения in vitro и средним временем удерживания, либо средним временем растворения in vivo с помощью моментного статистического анализа; или b) постоянной величиной скорости растворения in vitro и полученного среднего времени всасывания in vivo.

Уровень С: представляет собой одноточечное соотношение между показателем растворения in vitro за определенный промежуток времени и одного среднего показателя фармакокинетики, например (AUC), Смах или Тмах; если один или несколько фармакокинетических показателей коррелируют с объемом вещества, растворенного в нескольких временных точках профиля растворимости, это говорит об установлении множественной корреляции Уровня С.

2. Разработка уровней IVIVC
2.1. Уровень А

В разделе II настоящего Приложения к Руководству (Фармакокинетика и клиническая экспертиза; CPMP/EWP/280/96 с испр.) можно ознакомиться с рекомендациями и предложениями относительно дизайна исследования IVIVC и последующего анализа данных IVIVC. Как правило, в перекрестном исследовании здоровым добровольцам вводится две или более лекарственные формы, обладающие достаточно разными профилями растворения, и одна подходящая лекарственная форма для сравнения (для целей деконволюции) с непродолжительным действием (например, лекарственная форма для внутривенного введения, раствор для перорального введения или лекарственная форма с немедленным высвобождением). Вычисление уровня исходной лекарственной субстанции рассчитывается, как функция времени в плазме или крови. IVIVC может быть смоделирована на основе непосредственно концентраций активной субстанции в плазме (одноэтапный подход) или после деконволюции профилей «время-концентрация» лекарственных форм с модифицированным высвобождением по отношению к лекарственной форме с немедленным высвобождением (двухэтапный подход). Для того, чтобы тест «Растворение», проведенный в условиях in vitro мог служить суррогатным маркером свойств лекарственной формы in vivo и использоваться в качестве инструмента для контроля за изменениями, как правило, требуется, чтобы был разработан IVIVC Уровня А.

Первоначальные исследования лекарственной формы в различных условиях растворения/тестах при выпуске лекарственного средства, позволяют выявить такое испытание, которое обладает достаточной дискриминационной способностью. Временные точки исследования, используемые в испытании растворимости in vitro для лекарственных форм, проходящих исследование IVIVC, должны быть расположены достаточно часто для предоставления полной характеристики профиля растворения, в т.ч. «плато» (например, три последовательно расположенные точки с разницей менее 5%). Меньшее количество точек может использовать для тестирования в рамках контроля качества (КК), тогда как обратное не верно. Временные точки КК непригодны для включения в компонент in vitro данных исследования IVIVC, поскольку: (1) разреженные данные не могут обеспечить точку интерполяцию между точками и (2) отбор проб, завершающийся до достижения «плато» является незавершенным высвобождением активной субстанции и затрудняет валидацию IVIVC.

2.2. Уровни В и С

Как правило, корреляции уровней В и С не используются в качестве обосновывающих данных при внесении значительных изменений в состав лекарственного средства или в процесс его производства; тем не менее, показатели множественной корреляции уровня С могут использоваться при установлении спецификаций.

Множественная корреляция уровня С достигается в том случае, если линейная корреляция может быть установлена на основе, с одной стороны, как минимум, трех временных точек между количеством вещества, растворенном в трех или более временных точках или трех параметров MDT и, с другой стороны, соответствующих им AUC и Cmax, разработанных для нескольких лекарственных форм, обладающих разными профилями растворимости in vitro, МРТ или любой другой подходящий фармакокинетический параметр (множественной корреляции уровня С) данных in vitro может использоваться для прогнозирования поведения вещества in vivo. С помощью Уровня А IVIVC, помимо общих фармакокинетических параметров, таких как Cmax и AUC, можно прогнозировать полный профиль «концентрация в плазме-время» (с ценными сведениями, касающимися особенностей профиля и времени максимальной концентрации), в то время как с помощью множественной корреляции уровня С возможно дать прогноз лишь относительно общих показателей фармакокинетики. По этой причине, предпочтение отдается использованию Уровня А.

3. Оценка прогнозирования с помощью уровней IVIVC
Принимая во внимание использование IVIVC в качестве суррогатного маркера свойств in vivo, необходимо убедиться в том, что прогностическая способность вещества in vivo, основанная на профиле его растворимости in vitro, сохраняет свою актуальность для скоростей растворения in vitro, предусмотренных IVIVC. Данное заключение должно быть основано на оценке прогностической эффективности или, наоборот, ошибок прогнозирования.

В данной оценке важно учитывать две основные концепции:

Методология анализа прогностических способностей будет более детально раскрыта в Примечании к руководству по лекарственным формам с модифицированным высвобождением для перорального и трансдермального введения: Раздел II (Фармакокинетика и клиническая оценка); CPMP/EWP/280/96 (испр.).