Руководство по ксеногенным клеточным лекарственным препаратам

Руководство по ксеногенным клеточным лекарственным препаратам

Содержание

Ксеногенная клеточная терапия представляет собой использование препаратов жизнеспособных соматических клеток животных, соответствующим образом адаптированных для: а)имплантации/инфузии человеку-реципиенту или (б) экстракорпорального лечения посредством введения животных клеток (не человека) в контакт с жидкостями, тканями или органами человеческого организма. Основной целью ксеногенной клеточной терапии является восстановление функций клетки/ткани/органа. Генотип и/или фенотип клеток может быть модифицирован, например, изолированием (выделением), культивированием, размножением, фармакологическим лечением или комбинированием с различными матрицами.

Данное руководство является приложением к Руководству по ксеногенным клеточным лекарственным препаратам (EMEA/CHMP/410869/2006) и касается, главным образом, требований, присущих только специфичным ксеногенным препаратам. Предназначение данного документа - представление основных принципов, которые должны учитываться при разработке и оценке ксеногенных клеточных лекарственных препаратов, не умаляя значения медицинской практики или национального законодательства, которые могут применяться.

Основные научные и технические проблемы, определенные к настоящему времени, касаются выбора источника и тестирования животных, производства, контроля качества, а также доклинической и клинической разработки ксеногенных клеточных лекарственных препаратов. Обсуждаются соответствующие вопросы здравоохранения, большое внимание уделяется мерам по обеспечению надлежащего надзора за инфекциями, включая зоонозы. Указанные основные принципы могут применяться к ряду продуктов, в которых как исходный материал используются ткани животных, поскольку основной целью является обеспечение соответствующего качества и стандартности вводимого препарата и отсутствия в нем примесей.

При клинической разработке ксеногенных клеточных лекарственных препаратов должны приниматься во внимание дополнительные риски, связанные с данными препаратами.

Также уделяется внимание принципам здоровья и благополучия животных в процессе получения ксеногенных материалов для лекарственных препаратов, предназначенных для применения у человека.

В данном Руководстве рассматриваются научные требования к ксеногенным клеточным лекарственным препаратам для применения у человека.

Ксеногенные клеточные лекарственные препараты содержат жизнеспособные клетки или ткани животных как активную субстанцию. Ксеногенные материалы могут быть получены как от нетрансгенных, так и трансгенных животных. Клетки животных также могут быть генетически модифицированными.

Некоторые принципы данного Руководства будут применяться к жизнеспособным клеткам животных, используемым как сырье (например, питающим клеткам), и/или при возможной контаминации ксеногенными материалами, несмотря на то, что это не входит в область применения Руководства

Данное Руководство предназначено для препаратов, для которых начинается процедура регистрации (Marketing Authorisation, MA). Однако принципы, положенные в основу Руководства, должны учитываться и заявителями начинающими клинические исследования.

3. Юридическое обоснование

Данное Руководство должно использоваться вместе со следующими документами:

- Введение и основные принципы (4) и части 4 Приложения I к Директиве 2001/83/EC1 в действующей редакции;

- Постановление (ЕС) № 1394/2007 по лекарственным средствам современной терапии2;

- Директива 2001/18/EC в том случае, если клетки получаются от генетически модифицированных животных.

4. Основной текст Руководства

Критерии общего риска и принципы оценки рисков, определенные в Руководстве по клеточным препаратам (EMEA/CHMP/410869/2006), применяются и к ксеногенным клеточным лекарственным препаратам. Кроме того, должны рассматриваться специфические вопросы. Использование ксеногенных клеток/тканей у человека связано с некоторыми ограничениями, включая, но не ограничиваясь, управление рисками передачи известных и неизвестных патогенов. Важным является то, что при адаптации иммуносупрессированного «хозяина» существует потенциальный риск введения в общую популяцию новых инфекционных заболеваний. Риск иммунологического отторжения клеток/тканей животного уже предотвращается и преодолевается, но остается задача поддержания существования и деятельности ксеногенных клеток в долгосрочной перспективе. Использование иммуносупрессивного лечения несет существенные риски в связи с ослаблением механизмов иммунитета хозяина. Присутствие или отсутствие барьеров, изолирующих клетки иммунной системы реципиента, должно быть частью оценки рисков. Данные риски могут быть минимизированы тщательным выбором животных-доноров, воспроизводимым производственным процессом, тщательными доклиническими и клиническими исследованиям и мониторингом, в том числе программой управления рисками, включая инфекционные агенты.

Кроме того, существует неопределенность относительно возможности введенных клеток/тканей обеспечивать необходимое действие после (сверх) предполагаемого времени использования. Документирование должно отражать риски на всех этапах процесса, начиная с выбора животных – доноров до введения препарата. Для отдельного пациента соотношение польза/риск при лечении ксеногенными лекарственными препаратами находится под влиянием доступных терапевтических альтернатив и серьезности заболевания, которое необходимо лечить.

Ввиду диапазона возможного использования in vivo и экстракорпорального использования и выбора видов животных оценка риска должна быть сделана на основе специфических характеристик препарата. Однако риски лечения также должны быть оценены с точки зрения влияния на здоровье людей и окружающую среду.

В производстве ксеногенных клеточных лекарственных препаратов определены три стадии, которые требуют специального обсуждения:

Получение и производство (процессирование) ксеногенных материалов должно проводиться на производстве, отделенном от содержания животных.

Производство активной субстанции начинается с получения исходных животных материалов на производственном предприятии, соответствующем требованиям GMP.

Исходными материалами для ксеногенных клеточных препаратов могут являться различные органы, ткани и клетки. Состояние здоровья животных должно контролироваться и документироваться. Особое внимание должно уделяться специфическим патогенам органа/ткани, которые могут представлять риск.

В качестве животных-продуцентов могут использоваться обычные виды животных, традиционно разводимые для потребления, или конвенциональные лабораторные животные. Происхождение и получение (разведение) животных-продуцентов должны быть подробно описаны с учетом инфекционных агентов и заболеваний конкретных видов. Животные-основатели линии 1 и животные-продуценты должны быть здоровыми и должны быть, как минимум, свободны от специфической патогенной микрофлоры (Specific Pathogen Free, SPF) и выращены в SPF-условиях, включая мониторинг здоровья и барьерную систему2. Внешнее воздействие на барьеры в идеальном варианте должно быть сведено к минимуму.

1 Животные-основатели линии – животные, из которых исходно выведены животные-продуценты.

2 В принципе уровень микробиологического контроля животных может быть установлен на трех различных уровнях:

- Стерильные гнотобиологические животные. Статус гнотобиотических животных требует их получения посредством гистероктомии и содержания в изоляторах с положительным давлением в течение всей жизни. Эти животные свободны от всех видов инфекционных агентов кроме тех, которые переданы с зародышевой линии, например, эндогенный ретровирус (endogenous retrovirus, ERV) или через внутриматочный или транплацентарный пути, например, вирус герпеса.

- Животные, свободные от специфической патогенной флоры (Specific pathogen free,SPF). Статус SPF животных может быть достигнут гистероэктомией самок-производительниц и содержанием размножающихся особей животных-потомков в барьерных системах для получения животных-продуцентов.

- Животные, свободные от определенных патогенов/квалифицированные свободные от патогенов животные. Животные-продуценты из закрытых стад или колоний с документированными программами скрининга здоровья. Все инфекционные агенты, известные для видов животных как инфицирующие должны рассматриваться.

Должна быть доступна информация об истории кормления (например, о типе промышленного корма) для каждого животного-продуцента или животного-основателя линии.

Когда животное-продуцент умирает или подвергается эвтаназии, необходимо проведение полного вскрытия (некроскопии) для точного установления причины смерти или, в соответствующих случаях, должны быть отобраны архивные образцы для сохранения. Должна сохраняться информация о стаде (поголовье), относящаяся к животным-продуцентам, и условиям содержания.

При умерщвлении животного-продуцента для выделения органов/тканей должно проводиться полное вскрытие (некроскопия), включая гистопатологические и микробиологические оценки. Образцы должны архивироваться для последующего исследования.

Клетки, ткани и органы, предназначенные для производства ксеногенных клеточных лекарственных препаратов, должны продуцироваться только животными, выращенными в специальной изоляции (в барьерной системе) специально для этой цели. Ни при каких обстоятельствах не должны использоваться клетки, ткани и органы диких животных или животных со скотобойни. Ткани животных-основателей линии также не должны использоваться.

Генетически модифицированные животные

Клетки/ткани, которые будут использоваться в ксеногенных клеточных лекарственных препаратах, могут быть получены от генетически модифицированных (трансгенных или нокаутированных) животных или могут быть получены в генетической модификации ex vivo.

Модификация может быть применена как для экспрессии новых свойств в клетке, например экспрессия белков-регуляторов системы комплемента человека, так и для модификации специфических структур антигенов, например, модификация углеводных антигенов подобных α 1-3 галактозным терминальным остаткам углеводов для уменьшения или минимизации риска отторжения ксеногенных клеток. Генетически модифицированные животные должны быть полностью охарактеризованы и должна быть подтверждена природа включенного или удаленного гена. В любом случае генетически модифицированные животные, от которых получены клетки, должны соответствовать требованиям Примечания к Руководству по качеству, доклиническим и клиническим аспектам лекарственных препаратов полученных путем генного переноса (CPMP/BWP/3088/99). Руководство по научным требованиям к оценке риска генно-терапевтических лекарственных препаратов для окружающей среды (EMEA/CHMP/GTWP/125491/2006) содержит Руководство, которое может быть в той же степени применено к средствам ксеногенной терапии.

2. Условия содержания животных

Должны быть разработаны методики определения и предотвращения случаев (инцидентов) которые негативно влияют на здоровье поголовья (стада) или колонии животных или которые могли бы отрицательно влиять на барьерную систему производства или SPF статус поголовья. Должны быть представлены стандартные операционные процедуры ( SOPs) для:

Ветеринарный контроль

Необходимо иметь в наличии протоколы мониторинга поголовья на заболевания и наличие инфекционных агентов. Специальные процедуры скрининга должны включать соответствующий физический контроль и лабораторные исследования. Для животных-продуцентов должны быть установлены все агенты, известные как потенциально инфекционные для данного вида животного, включая вирусы, бактерии, микоплазмы, грибы и TSE паразиты. Система мониторинга здоровья поголовья должна включать полную документацию обо всех проведенных ветеринарных действиях. Не рекомендуется использование антибиотиков и вакцинация животных-продуцентов. Если лечение животных любыми лекарственными средствами необходимо по состоянию здоровья, должна быть проведена и обсуждена с компетентными органами оценка влияния такого лечения на препарат. Любое использование вакцин должно быть обосновано.

Карантин

Все животные, вводимые в производство, должны выдерживаться в карантине в течение определенного периода времени, позволяющего завершить процедуры скрининга. Индивидуальные периоды карантина зависят от вида животного и характеристики поголовья животных-продуцентов.

Должны существовать отдельные помещения для животных-основателей линии и животных-продуцентов. Помещения для животных должны быть изолированы от любых других помещений для предотвращения кросс-контаминации и должны управляться определенным образом, включая использование биозащитных барьеров для минимизации контакта животных с инфекционными агентами и для предотвращения кросс-контаминации как между животными, так и между животными и людьми.

При приготовлении кормов должны приниматься предохранительные меры для предотвращения химической, физической и микробиологической контаминации. Все корма, подстилки, вода, инструменты должны быть стерилизованы и /или дезинфицированы (например, внешние поверхности коробок). Все корма и постельные принадлежности должны быть одобрены и сертифицированы.

Должны постоянно контролироваться и анализироваться условия внешней среды, такие как воздушный поток (HEPA-фильтры, положительное давление) и вода. Должны быть разработаны программы очистки, дезинфекции и стерилизации клеток для животных и отходов после использования и перемещение отходов, включая животных, корма, подстилки, оборудование, реактивы и т.д. Должны проводиться необходимые тесты микробиологического контроля.

Необходимо иметь соответствующее количество сотрудников, включающее ветеринаров, работающих постоянно, либо доступных для консультаций. Работники по уходу за животными должны участвовать в документированной программе обучения. Мониторинга здоровья персонала, включая историю вакцинации, должен документироваться. Должны быть разработаны стандартные операционные процедуры по выполнению работ и ответственности работников по уходу за животными.

Обеззараживание воздуха и процедуры обработки рук и одевания персонала должны предотвращать передачу болезней животных человеку и наоборот.

Транспортирование животных-продуцентов подвергает их рискам, не встречающимся в закрытых (изолированных) стадах и его следует избегать. В исключительных случаях, когда транспортирование необходимо, должны поддерживаться барьеры, эквивалентные или лучше, чем таковые на месте в производственных помещениях, чтобы предотвратить контаминацию животных-продуцентов. При транспортировании должны использоваться специальные машины, в которых животные не контактируют с другими животными и метод транспортирования должен быть задокументирован. В месте поступления животных должны существовать карантинные подразделения, позволяющие провести клиническую оценку животного по прибытии до разрешения на его последующее использование. При транспортировании органов, тканей и даже первичных культур клеток процедуры должны быть поддерживаться надлежащие условия для сохранения целостности материалов и предотвращения ошибок при транспортировании и контаминации.

Животные-продуценты могут нести известные или неизвестные инфекционные агенты. Приемлемость животных-продуцентов как доноров тканей/органов или клеток зависит в равной степени как от профилактики инфекций, так и от тщательного тестирования животных-продуцентов.

Программы скрининга и выявления известных инфекционных агентов должны быть скорректированы с учетом видов животных-продуцентов и способа, которым ксеногенный клеточный препарат будет использоваться клинически. Протоколы программ тестирования должны периодически пересматриваться для отражения новых знаниях об инфекционных заболеваниях. Во всех случаях должны приниматься во внимание руководства по лечению людей и ветеринарной медицине (например, СPMP примечания к Руководству по производству и контролю качества иммуноглобулинов животных и иммуносывороток для использования у человека (Guidance on the Production and Quality Control of Animal Immunoglobins and Immunosera for Human Use - CPMP/BWP/3354/99).

Выбранные исследования должны быть в состоянии выявлять широкий круг инфекционных агентов, а также специфичных для определенного вида агентов в животных-продуцентах. Для характеристики инфекционного потенциала определенных патогенов человека должны использоваться соответствующие исследования in vivo и in vitro. Особо важное значение имеет предполагаемая патогенность ксенотропных эндогенных ретровирусов (endogenous retroviruses, ERV) и персистирующих (стойких) вирусных инфекций в клетках, тканях и органах животных-продуцентов.

Исследования, использованные для скрининга и обнаружения инфекционных агентов должны иметь четко выраженную и документированную специфичность, чувствительность, воспроизводимость и валидность в той области, в которой их предстоит использовать. Должны применяться соответствующие лабораторные стандартные образцы.

Крайне необходимо, чтобы адекватные и валидированные диагностические исследования и методики контроля за известными инфекционными агентами из животных-продуцентов были доступны до начала клинических исследований.

При скрининге животных должны учитываться следующие инфекционные агенты:

Необходимо также учитывать:

Животные-основатели линий и животные-продуценты должны быть свободны от TSE-заболеваний. История питания с момента основания поголовья первичных животных должна быть задокументирована и не должна вызывать обеспокоенности относительно возможной трансмиссии агента губчатой энцефалопатии. При использовании крупного рогатого скота, коз и овец требования должны применяться Примечания к Руководству CPMP/CVMP по минимизации риска передачи возбудителей губчатой энцефалопатии через лекарственные препараты для человека и ветеринарии (EMEA/410/01- rev. 2 или другие последующие версии).

Методы, использованные для сбора материалов животных, должны исключать контаминацию из внешней среды или оператора.

Поставка клеток/тканей/органов животных должна гарантировать восстановление клеток без влияния на их конечные заданные характеристики.

Необходимо долгосрочное архивирование образцов тканей, клеточных препаратов и записей. Стратегия архивирования должна соответствовать заданному использованию таких типов продуктов. Записи должны храниться в течение 30 лет. Производители должны предоставить в регуляторные органы свой план такого долгосрочного архивирования как в местах содержания животных, так и на производстве. Это необходимо для последующего мониторинга качества лекарственного препарата и оценки безопасности для людей, получивших лечение препаратом, в ретроспективных исследованиях.

Протокол архивирования образцов тканей должен быть разработан и валидирован для обеспечения прослеживаемости и возможности ретроспективного анализа данных.

Все образцы, предназначенные для архивирования, должны собираться тщательно и должны быть настолько репрезентативны, насколько это возможно. Архивирование должно осуществляться в соответствующих условиях хранения и должно быть защищено от пожара или затопления. Доступ к архивированным образцам должен в быть ограничен и должен/должны быть определен сотрудник/сотрудники, ответственный/ответственные за архивы.

Отбор образцов должен планироваться таким образом, чтобы были доступны различные образцы для различных методов (например, патологии, гибридизации, тестирования антител, полимеразно-цепной реакции (ПЦР)). Образцы должны включать (по крайней мере) исследуемую ткань (например, почек, печени, костного мозга, центральной нервной системы, легкого) и образцы жидкостей организма и лейкоцитов. Если используются индикаторные животные, образцы от них также должны архивироваться таким же способом, как и от образцы от фактических животных-продуцентов. Образцы должны храниться или при -70°C (например, плазма), или в холодном сухом темном месте (например, образцы залитые парафином) в зависимости от метода отбора, хранения и дальнейшего использования. Для долгосрочного хранения рекомендуются парафиновые блоки.

Все серии (партии) ксеногенных клеточных лекарственных препаратов должны маркироваться таким образом, чтобы соответствующие образцы в архивах могли отлеживаться. Архивированные образцы не должны использоваться для любых других целей, например, исследовательских.

Все записи (например, о кормлении поголовья и карточки состояния здоровья, ветеринарная документация для животных-продуцентов) должны архивироваться в течение периода, по крайней мере, эквивалентного таковому для архивированных образцов тканей. Такой печатный (бумажный) архив может храниться отдельно от архива образцов тканей. Для электронного архивирования компьютерные системы должны быть валидированы и должны быть предприняты соответствующие меры предосторожности для предотвращения возможности разархивации электронных данных вплоть до конца периода архивирования (см. главу 4.5.).

Набор требований к производственному процессу для препаратов на основе клеток человека (EMEA/CHMP/410869/2006) также применяется для лекарственных препаратов, содержащих ксеногенные клетки или ткани. Особое внимание должно уделяться предотвращению кросс-контаминации и трансмиссии (передачи) занесенных агентов, если клетки/ткани различного происхождения подвергаются обработке на одном и том же участке.

Требования к характеристике и контролю качества ксеногенных клеток идентичны требования к клеткам человека (EMEA/CHMP/410869/2006).

Для характеристики генетически модифицированных клеток можно руководствоваться требованиями Руководства по качеству, доклиническим и клиническим исследованиям лекарственных препаратов, содержащих генетически модифицированные клетки (EMEA/CHMP/GTWP/28311/2007).

Трансгены и векторы должны соответствовать примечанию к Руководству по качеству, доклиническим и клиническим исследованиям генно-трансфицированных лекарственных препаратов (CPMP/BWP/3088/99).

Когда для получения ксеногенных лекарственных препаратов используются генетически модифицированные животные, характеристика должна также содержать информацию о присутствии последовательности транфицированных нуклеиновых кислот в клетках и их экспрессии.

Безопасность в отношении занесенных агентов

Оценка риска должна проводиться в соответствии с основным текстом Европейской Фармакопеи по вирусной безопасности для оценки возможности носительства вирусов человека, также как и трансмиссии возбудителей зоонозов.

Должна быть доказана чувствительность и приемлемость методов, использованных для определения зоонозных агентов. Должна быть изучена возможность мобилизации и перестройки репликации компетентных и патогенных эндогенных ретровирусных элементов в ксеногенных клетках. Кроме того, должна быть оценена возможность того, что латентные или персистентные вирусы (например, гаммавирус герпеса свиней) мог быть реактивирован и перенесен от ксеногенных клеток

Для ксеногенных клеточных препаратов применяются требования к валидации процесса, изложенные в Руководство по препаратам на основе клеток человека (EMEA/CHMP/410869/2006).

Состав и лекарственная форма готового лекарственного средства должны содействовать предусмотренным функциям клеток или тканей. Должны быть доказаны пригодность и биосовместимость всех материалов готового лекарственного средства (включая материал первичной упаковки) и материалов, которые будут использоваться при применении препарата.

Для ксеногенных клеточных лекарственных препаратов должны действовать системы отслеживания и контроля, эквивалентные системам, созданным для лекарственных препаратов на основе клеток человека, действующие от поставщика животных до реципиентов (получателей препаратов) и наоборот. Для ксеногенных клеточных лекарственных препаратов также может потребоваться отслеживаемость при включении данных, относящихся не только к реципиенту, но и к лицам, находящимся с ним в тесном контакте, включая медицинский персонал (см. 4.4.6). 3

3 – лица находящиеся в тесном контакте – находящиеся непосредственно рядом изо дня в день, например, ближайшие родственники.

Должны быть разработаны программы доклинических исследований, всегда когда это возможно, на соответствующих животных моделях, на которых ксеногенные клетки, включая их биоактивные молекулы, являются активными и могут быть сравнены с ситуацией у человека. В зависимости от задачи исследования могут потребоваться межвидовые исследования на животных (исследования на нескольких видах животных). Уровни экспрессии, пути введения и дозировки должны отражать возможную ситуацию у человека в максимально возможной степени.

Стандартное токсикологическое исследование на животных, когда материал является или не является активным, может добавить информацию по основным эффектам ксеногенных клеток, таким как продуцирование непредусмотренных белков/гормонов, непредусмотренное стремление клеток к родному микроокружению (хоуминг, эффект «дома), эффектам, индуцированным отклонением или инкапсулированием ксеногеннных клеток и таким эффектам, как трансплантант против хозяина у иммуносупрессированных животных. Должны приниматься во внимание рекомендации Руководства по клеточным лекарственным препаратам (EMEA/CHMP/410869/2006).

Фармакология ксеногенных клеток или экспрессия ксеногенного клеточного продукта должна быть сначала оценена in vitro и впоследствии in vivo как часть проверки обоснованности ранней стадии клинических исследований. Показатели безопасности могут изучаться как часть обоснованности ранней стадии клинических исследований.

Доклинические исследования in vivo должны предоставить обоснование концепции для последующих клинических исследований. Доклинические исследования могут предоставить ценные данные для обоснования посологии (дозировки лекарственного средства и сопутствующего (иммуносупрессивного) лечения выбранного для клинических исследований у человека.

Вторичная фармакодинамика и фармакологическая безопасность должны оцениваться в зависимости от каждого конкретного случая.

Фармакокинетика

Должна быть изучена выживаемость и соответствующее функционирование введенных ксеногенных клеток, включая синтез соответствующих биоактивных молекул.

Клетки ксеногенных клеточных препаратов могут мигрировать внутри хозяина, что представляет клинические проблемы относительно побочных реакций, происходящих из перемещенных возможно дифференцирующих биоактивных клеток или неожиданных анатомических препятствий. Это должно быть оценено на животных с использованием гистопатологического исследования, дополненного соответствующим методом идентификации ксеногенных клеток.

Необходимость токсикологических исследований зависит от лекарственного препарата. Однако поскольку общепринятый дизайн токсикологических исследований может быть неподходящим для изучения ксеногенных клеточных лекарственных препаратов, в таких случаях должно быть представлено научное обоснование использованных моделей или отсутствие исследований. Продолжительность наблюдения в таких исследованиях может быть более длительной, чем в стандартных условиях исследования одной дозы, поскольку предполагается, что клетки будут функционировать в течение долгого времени, что должно быть отражено в дизайне таких исследований. Путь введения и дозовый режим должны отражать предполагаемое клиническое использование ксеногенного клеточного лекарственного препарата. Необходимость дополнительного исследования токсичности, связанной со специфическим происхождением клеток и специфическими ксеногенными молекулами (например, канцерогенность, репродуктивная токсичность/эмбриотоксичность и отдельные исследования местнораздражающего действия) должна определяться в каждом конкретном случае.

Обычно ксеногенные клетки индуцируют значительные иммунные ответы хозяина при условии, что иммуно-компетентные клетки хозяина вступают в контакт с ксеногенными клетками или их частями. В исследованиях должен изучаться, соответственно, иммунологический ответ хозяина с иммуносуппрессией или без нее на ксеногенные клетки, включая их биоактивные продукты.

Для контролирования иммунных ответов могут быть применены несколько подходов, например, механическая сегрегация клеток, введение в клетки животных человеческих генов, кодирующих белки, которые совершенствуют сверхострое отторжение или контролируют иммунный ответ, например, с помощью иммуносупрессивных лекарственных препаратов, деления/модификации ксеногенного антигена (генетически модифицированные животные) и индукции толерантности.

Эти методы поднимают различные проблемы, которые должны быть урегулированы в соответствующих доклинических исследованиях.

Совместимость клеток животных может быть улучшена при физическом отделении от хозяина (например инкапсулирование). В таком случае иммунологические исследования могут быть полезными для поддержания целостности барьеров. Материал, использованный для инкапсулирования клеток, может индуцировать тканевые реакции и должен быть изучен.

Выбор или адаптация животной модели должна отражать действие препарата и терапевтическую процедуру в целом. Среди эффектов, которые должны отслеживаться:

Иммуномодулирующие свойства терапии ксеногенными клетками, включая сопутствующий режим иммуносупрессии, могут быть изучены при исследовании следующих параметров:

Должно быть представлено соответствующее обоснование продолжительности последующего наблюдения.

При возможности должны быть разграничены действие иммуносупрессивных веществ с целью сохранения ксеногенных клеток и прямая иммуноактивация или иммуносупрессивные эффекты, вызванные ксенотрансплантатами.

Должны быть изучены возможные основные механизмы, ответственные за отклонение или прекращение функции ксеногенного клеточного препарата.

4.3.3.2 Исследования вирусной мобилизации

В соответствующих доклинических исследованиях должна быть изучена возможность того, что репликация компетентных и патогенных эндогенных ретровирусных элементов в ксеноегнных клетках может быть мобилизована и реаранжирована. Также в соответствующих случаях должна быть также исследована возможность реактивации других типов латентных вирусов человека (например, вируса опоясывающего герпеса, вируса Эпшейна-Барра и цитомегаловируса).

Должны быть проведены исследования in vitro вирусной мобилизации после ксеногенной трансплантации в ткани человека. Должна быть установлена необходимость исследований in vivo.

4.4 Клинические исследования

4.4.1 Основные вопросы

В клинические исследования (клиническую разработку) ксеногенных клеточных лекарственных препаратов изначально должна включаться пациенты с серьезным или угрожающим жизни заболеванием, для которых соответствующая безопасная и эффективная альтернативная терапия является невозможной или существует потенциал для клинически значимого преимущества такого лечения.

Должны приниматься во внимание соответствующие Руководства CHMP по клиническим исследованиям, включая Руководство по клеточным лекарственным препаратам (EMEA/CHMP/410896/2006)

Кроме того, должны рассматриваться следующие вопросы клинического применения ксеногенных клеточных препаратов:

4.4.2 Фармакодинамика

Обычно фармакодинамические показатели для ксеногенных должны быть такими же как и для аллогенных клеточных препаратов. Фармакодинамическая/физиологическая функциональность ксеногенных клеточных препаратов у реципиента должна оцениваться с учетом общих факторов риска.

4.4.3 Фармакокинетика

Должны быть охарактеризованы распределение, пролиферация и выживаемость ксеногенных клеток и их взаимодействие с тканями/клетками реципиента. Должно быть изучено гипотетическое эктопическое приживление клеток животных в нецелевых (не являющихся мишенью) тканях человека и должна быть рассмотрена возможность слияния клеток. Методы определения и продолжительность оценки должны быть обоснованы.

4.4.4 Исследование подбора доз

Как правило, исследования подбора доз для терапии ксеногенными клеточными препаратами должны проводиться в соответствии с теми же принципами, которые применяются к аллогенным клеточным лекарственным препаратам (EMEA/CHMP/410896/2006).

4.4.5 Клинические исследования эффективности

Принципы подтверждающих клинических исследований являются такими же, что и для других лекарственных препаратов, особенно аллогенных клеточных лекарственных препаратов (EMEA/CHMP/410896/2006), включая рандомизированный дизайн клинического исследования.

4.4.6 Клиническая безопасность и последствия для здравоохранения

Оценка безопасности должна, главным образом, изучить риски для реципиентов, но может также включать некоторые оценки, относящиеся к другим людям, которые находятся в тесном контакте с реципиентом, медицинским работникам и широкой публике.

Должны быть рассмотрены проблемы безопасности, возникающие при отклонениях в иммунной системе, иммуносупрессии и ухудшении механизмов иммуноизоляции. при планировании долгосрочного последующего наблюдения пациентов должно приниматься во внимание развитие отсроченных осложнений, таких как рак и оппортунистические инфекции. Обычно исследования безопасности сопутствующей терапии в контексте ксеногенной клеточной терапии должны быть такими же, как и препаратов, применяемых для терапии аллогенными клетками человека. Однако ксеногенная клеточная терапия может потребовать режимов иммуносупресии и других сопутствующих лекарственных препаратов, которые не используются при обычном лечении. В таких случаях должны быть представлены соответствующие дополнительные данные.

Должен быть оценен риск клинической неудачи вследствие различной чувствительности ксеногенных клеток к лекарственным препаратам для человека (принимаемым реципиентом), а также к стилю жизни реципиентов и общей заболеваемости популяции (например, вирусной инфекции верхних дыхательных путей, гриппу).

Инфекции могут быть вызваны патогенами человека, патогенами, происходящими из ксеногенных клеток или патогенами, которые могут появляться при рекомбинации. Может наблюдаться значительное замедление клинического проявления инфекции и симптомы инфекции могут быть нетипичными, например, дисфункция органов или сверхостро бурнопротекающие формы. Следовательно, когда этиология заболевания реципиента после лечения или причины неудач ксеногенной клеточной терапии остаются неясными, должны быть проведены соответствующие исследования.

Должен реально действовать четкий план скрининга, лечения и контроля непредвиденных инфекционных заболеваний. Данному плану необходимо следовать и он должен совершенствоваться в течение клинических исследований (клинической разработки) и на пострегистрационном этапе.

Введение ксеногенных клеточных лекарственных препаратов должно проводиться в клиниках, которые представляют необходимое сопровождение и процедуры, гарантирующие соответствующий уход и наблюдение за пациентами и необходимые меры безопасности для всех лиц, тесно контактирующих в начальном периоде после лечения. В соответствующих случаях может потребоваться система наблюдения за последующими тесными контактами реципиента и медицинских работников (см. также раздел фармаконадзор) в соответствующих случаях.

Соответствующий график последующих наблюдений должен быть представлен в краткой справке о характеристиках препарата (Summary of Product Characteristics, SPC).

4.5. Фармаконадзор и план управления рисками

Особые свойства ксеногенного клеточного лекарственного препарата должны быть рассмотрены, принимая во внимание различные уровни рисков, связанных с каждым отдельным препаратом и предполагаемым терапевтическим применением. Требования к Плану управления рисками должны быть рассмотрены также в свете соответствующего национального законодательства и законодательства ЕС. Для ксеногенных клеточных лекарственных препаратов существует ряд занесенных агентов (вирусные, бактериальные и паразитарные инфекции и заражения), которые требуют изучения. Злокачественные заболевания и другие потенциальные отдаленные побочные явления, соответствующее медицинское оборудование и биоматериалы также должны приниматься во внимание. При этом следует придерживаться требований Руководства по последующему наблюдению безопасности и эффективности – управление рисками лекарственных средств современной терапии следует консультироваться (EMEA/149995/2008).

4.5.1 План наблюдения

План фармаконадзора должен содержать специальный план наблюдений. Данный план должен позволять быстро идентифицировать эпидемиологически значимые связи и должен предоставлять оценку долгосрочной безопасности ксеногенной клеточной терапии. Должна быть обоснована широта и продолжительность мониторинга леченых пациентов. Для in vivo ксеногенных клеточных лекарственных препаратов может быть необходимо наблюдение всех реципиентов. Должно гарантироваться, что медицинские карты реципиента содержат всю соответствующую информацию как по безопасности, так и по поддержанию в актуальном состоянии профиля эффективности. Информация, представляемая в историях болезни, должна быть оговорена в Плане управления рисками.

Должна существовать соответствующая программа лабораторных исследований, валидированных методик, позволяющих скрининг в случае побочных явлений. Программа активного скрининга требует сбора и архивирования соответствующих образцов жидкостей организма (крови, плазмы, мочи и т.д.). Данные материалы должны храниться в соответствующих условиях для возможности ретроспективного исследования в случае диагностированных или предполагаемых инфекций в течение соответствующего периода времени после введения ксеногенного клеточного лекарственного препарата. Министерство здравоохранения должно принимать меры к системе наблюдения по поддерживанию всех образцов и записей в актуальной форме или по передаче соответствующим образом определенному лицу с последующим согласованием с полномочными органами в случае, когда прекращения деятельности.

План можно модифицировать в соответствии с новой научной информацией об инфекционных агентах и их эпидемиологии. До регистрации должно быть определено, какие исследования должны проводиться на регулярной основе. Может быть приемлемым, что некоторые тесты будут проводиться только при наличии клинических показаний (например, в случае подозрения на перенос инфекционных агентов). Должна существовать эффективная система наблюдения, позволяющая проводить обработку данных и отслеживать связь наблюдений с клиническими записями, биологическими образцами и исходными материалами, производством, хранением и распределением. Такая система должна быть готовой к использованию до регистрации лекарственного препарата.

4.5.2 Наблюдение тесных контактов и медицинских работников, вовлеченных в терапию ксеногенными клеточными лекарственными препаратами

Важно предоставить соответствующую информацию о возможных рисках для тесно контактирующих и медицинских работников, вовлеченных в ксеногенную клеточную терапию. Не всегда возможно или необходимо в рабочем порядке контролировать тесные контакты и работников, обеспечивающих медицинское обслуживание на инфекционные заболевания, связанные с ксеногенной клеточной терапией. Однако события, которые будут инициировать наблюдение тесных контактов должны быть предварительно определены. Система становится оперативной, если реципиент инфицирован ксеногенными агентами и риск трансмиссии не может быть исключен для тесных контактов и работников, осуществляющих медицинское обслуживание. Должны быть предприняты все попытки для соответствующего информирования тесных контактов в случаях, если трансмиссия инфекционных агентов не может быть исключена. В редких случаях может возникнуть необходимость сбора образцов крови тесных контактов (например, членов семей) до терапевтической процедуры и их хранение для ретроспективного исследования. Министерство здравоохранения должно быть ответственным за предоставление исчерпывающей информации, специфичной для лекарственного препарата, сотрудникам, осуществляющим медицинское обслуживание, чтобы гарантировать правильное обращение с препаратом, лечебные процедуры и последующее наблюдение.