Руководство по подаче заявок на внесение изменений в действующие фармакопейные статьи на вспомогательные вещества

Руководство по подаче заявок на внесение изменений в действующие фармакопейные статьи на вспомогательные вещества

ВВЕДЕНИЕ

Помимо активной фармацевтической субстанции (АФС) в состав готового лекарственного средства входят вспомогательные вещества, которые добавляют для придания определенных свойств. Несмотря на то, что FDA относит их к неактивным ингредиентам, вспомогательные вещества, как правило, имеют четко определенные функции в лекарственном препарате. Как и действующие вещества, они могут быть низкомолекулярными или комплексными и могут быть охарактеризованы с разной степенью точности. Вспомогательные вещества могут быть синтезированы химически, либо получены из природных источников или биотехнологическим путем (рекомбинантные). В отличие от активных ингредиентов, незначительные количества вспомогательных веществ могут оказывать большое влияние на его фармакологическое действие. В зависимости от предполагаемого использования, вспомогательное вещество в одном лекарственном препарате может быть действующим веществом в другом лекарственном препарате.

Заявка на внесение изменений в монографию NF (Национальный формуляр) на вспомогательное вещество должна сопровождаться спецификацией, в которой прописываются универсальные испытания и которая может включать в себя специальные тесты, в случае необходимости. Заявитель должен предлагать такие специфические тесты только в том случае, если они оказывают влияние на качество вспомогательного вещества, и/или фармакопейных испытаний, и/или в случаи необходимости для дифференцирования имеющихся на рынке коммерческих вспомогательных веществ разной степени чистоты.

Также могут быть включены дополнительные испытания, с целью более точного описания и контроля качества вспомогательного вещества. Например, могут быть включены соответствующие функциональные тесты, но данная необходимость должна оцениваться для каждого индивидуального случая. Функциональность вспомогательных веществ относится к желаемым свойствам, которые помогают при производстве и улучшают качество и свойства лекарственных препаратов. Необходимость функциональных тестов, процедур и критериев соответствия в фармакопейной статье для вспомогательных веществ, как правило, ограничена, учитывая, что они связаны с лекарственной формой. Информативная и надежная оценка общих свойств функциональности возможна только в контексте конкретного состава и технологического процесса, используемого в производстве. В то время как функциональные изменения свойств вспомогательного вещества можно, таким образом, рассматривать как атрибут, связанный с лекарственной формой, они, тем не менее, важны для фармакопейной статьи. Функциональные тесты могут быть включены в статью, если вспомогательное вещество не может быть надлежащим образом описано с помощью испытаний, представленных в данном документе.

Если рассматривать статью Национального формуляра в целом, она дает информацию о стабильности. Она содержит либо описание процедуры количественного анализа с подтверждением стабильности, либо специфическую точную процедуру количественного анализа, без указания стабильности, но при этом сопровождающейся процедурой определения примесей, подтверждающей стабильность.

НАЗВАНИЕ

Название, по возможности, определяется с помощью Совета по принятым наименованиям (the United States Adopted Name (USAN)). В других случаях название является стандартным, использующимся в промышленности, оно не обязательно соответствует USAN.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение указывает критерии приемлемости для показателей качества, отражающих параметры состав/чистота, с соответствующими исключениями. При необходимости Заявка на внесение изменений должна включать список используемых вспомогательных веществ. Для некоторых вспомогательных веществ, которые недостаточно хорошо охарактеризованы, Заявка на внесение изменений может включать описание физической формы, источника происхождения, степени полимеризации, и/или степени дериватизации, с целью определения вспомогательного вещества.

ДРУГИЕ ТРЕБОВАНИЯ

Упаковка и хранение. Указания по надлежащей упаковке и хранению приведены в разделе Общие положения и требования USP-NF в подразделе Руководство по упаковке и хранению, а также в частных статьях USP-NF. Заявки на внесение изменений, которые идут вразрез с данными указаниями, должны быть обоснованы. Требования к упаковке могут включать устойчивость к воздействию света, плотно закрывающиеся или герметичные контейнеры. Каждый из таких контейнеров указан в разделе

Общие положения и требования USP-NF, вместе с условиями хранения. Надлежащие условия упаковки и хранения получают в результате испытаний стабильности. Таким образом, данные о стабильности должны быть включены в пакет документов, прилагаемых к Заявке на внесение изменений, с целью обоснования предложенных условий упаковки и хранения.

Маркировка. Заявка на внесение изменений должна включать в себя текст как для этикеток, так и для маркировки в соответствии с указаниями главы Общие положения и требования USP-NF. Маркировка для вспомогательных часто является Сертификатом Анализа (COA). Заявка на внесение изменений должна включать в себя СОА для требуемой партии анализируемого вещества. В случае необходимости, Заявка на внесение изменений должна включать дополнительные сведения в маркировке, например, о добавках, вязкости или функциональности, если применимо. Заявка на внесение изменений также должна включать конкретные названия и количества используемых добавок. Маркировка может быть использована для того, чтобы отличить спецификацию на конкретную степень чистоты или состав вспомогательных веществ, например, соответствующие количества мономеров в полимерном вспомогательном веществе.

Стандартные образцы. В этом разделе перечислены все официальные стандартные образцы, необходимые для проведения фармакопейных испытаний (см. Общие положения и требования USP-NF. Стандартные образцы <11>). Список доступных официальных стандартных образцов представлен в каталогах USP и PF.

УНИВЕРСАЛЬНЫЕ ИСПЫТАНИЯ

Описание

Структура. Структура вспомогательного вещества представлена в качестве справочной информации, но в случаях, когда структура не определена или сложно определяется, например, в полимерах, описывается ожидаемое расположение мономера и их соотношение.

Молекулярная формула. Молекулярная формула описывает соль и гидратацию, если это применимо.

Молекулярная масса. Молекулярная масса высчитывается с помощью таблицы атомных масс, приведенной в приложении Справочные таблицы в актуальном издании USP-NF. Если субстанция относится к макромолекулам или полимерам, по возможности приводится допустимый интервал молекулярных масс.

CAS-номер. По возможности приводится номер по реферативному журналу "Кемикал Абстрактс".

Химические наименования. Хотя полные наименования ИЮПАК, как правило, наиболее подробно описывают молекулу, химическая промышленность чаще использует стандартные наименования для описания данного соединения. Таким образом, NF, как правило, включает в себя два химических наименования, которые, как правило, не соответствуют правилам именования ИЮПАК. Два наименования используются для более полного определения химической структуры.

Агрегатное состояние. Заявка на внесение изменений должна включать в себя описание агрегатного состояния, в том числе краткое описание основных физических характеристик. Они, как правило, включают лекарственную форму (порошок, масло, раствор и т.д.), кристаллическую структуру (кристаллическую, аморфную или смешанную и т.д.), полиморфную форму и цвет (белый, грязно-белый, желтый и т.д. ).

Растворимость. Растворимость или смешиваемость вспомогательного вещества с указанным растворителем определяется с использованием таблицы из раздела Описание и растворимость в разделе USP-NF (см. Справочные таблицы). Обычно заявка на внесение изменений должна включать оценку растворимости вспомогательного вещества в 3-5 растворителях, которые, как правило, включают в себя воду, метанол, безводный спирт, ацетон, эфир. В случае необходимости растворители могут быть заменены или могут быть добавлены другие растворители.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОДЛИННОСТИ

Целью испытания на подлинность в монографиях USP-NF является точное определение материала. Использование общепринятых процедур, как правило, является предпочтительным подходом для фармакопейного определения подлинности. Таким образом, инфракрасная спектроскопия (ИК) или аналогичные спектроскопические методы предпочтительнее жидкостной химии или колориметрических тестов, потому что спектроскопические методики обеспечивают точное определение подлинности. Тем не менее, в некоторых случаях, один только спектроскопический анализ может быть недостаточным для определения подлинности. Например, процедура может не позволять различить два лекарственных вещества с большим сходством. В таких случаях может быть необходимо провести большее количество тестов. Испытания подлинности должны соответствовать всем физическим характеристикам вспомогательного вещества. Валидация процедуры определения подлинности описана в общей статье Валидация фармакопейных методик <1225>. В разделе Общие положения указано, что для испытания подлинности требуются только те показатели, которые подтверждают специфичность. Заявка на внесение изменений должна включать название методики, ее характеристики и обоснование того, почему именно данная методика должна использоваться для подтверждения подлинности. Необходимо привести ссылку на соответствующие общие статьи.

Инфракрасная спектроскопия. Использование ИК-спектроскопии для определения подлинности описано в общей статье Спектрофотометрические испытания для определения подлинности <197>. В этой статье описывается использование ИК для различных образцов препаратов, включая гранулы бромида калия <197K>, в минеральном масле <197М>, и без примесей <197F>. Если предложен один из этих методов, предполагается, что образцы изготовлены в соответствии с описанием, представленным в данной общей статье. Любые известные проблемы, связанные с приготовлением образца, такие как полиморфизм, проблемы при проведении измельчения, или сильная гигроскопичность, должны быть включены в валидацию. В случае наличия полиморфизма включается предложение по использованию рекристаллизующего растворителя в процессе производства. Область спектров должна варьироваться от 3800 см-1 до 650 см-1. Если необходимо отклониться от методик, описанных в статье Общие положения <197>, такие изменения должны быть описаны в монографии.

Ультрафиолетовая спектроскопия. Методы ультрафиолетовой (УФ) спектроскопии для испытания подлинности описаны в общей статье Спектрофотометрические испытания для определения подлинности <197>. В заявку на внесение изменений, которая ссылается на данную статью, необходимо включать описание используемого растворителя, а также конечные концентрации раствора в массо-объемных единицах. Заявка на внесение изменений должна также включать критерии приемлемости, выраженные, как правило, в процентах допустимых отклонений между образцом и стандартным раствором, например, отличие в поглощении при заданной длине волны составляет не более 1%. При использовании специфических длин волн, необходимо предоставить данные, разъясняющие специфику процедуры, а также описание характерных наблюдаемых спектральных элементов. Если не указаны длины волн, отклонение в единицах оптической плотности оценивается для всего диапазона длин волн. Спектральный элемент может включать в себя пик или впадину и приводится для повышения надежности процедуры. Например, если в методике указывается измерение пика при 320 нм, в тексте монографии можно указать "сравнение максимума поглощения стандартного и испытуемого образцов при длине волны приблизительно 320 нм". Несмотря на то, что он не описан в USP-NF именно для этих целей, термин «приблизительно» позволяет допускать небольшие сдвиги пиков, связанные с инструментальной погрешностью и окружающей средой. Если при проведении испытания подлинности с помощью УФ-спектроскопии используется определение соотношения высот пиков или аналогичная процедура, ссылка на статью Общие положения <197> не является достаточной. Заявка о внесении изменений должна включать соответствующую валидацию специфичности и полное описание процедуры, в том числе диапазон длин волн, растворитель и концентрации, а также критерии приемлемости.

Тонкослойная хроматография. Методики тонкослойной хроматографии (ТСХ) для определения подлинности описаны в общей статье Методики тонкослойной хроматографии для определения подлинности <201>. При следовании процедуре, указанной в статье Общие положения <201>, но использовании другой системы растворителей, необходимо привести описание данной системы растворителей с указанием специфических характеристик. В этом случае ссылка на статью Общие положения, а также любые возможные отклонения от утвержденной процедуры должны быть включены в заявку на внесение изменений. Если процедура значительно отличается от указанной в статье Общие положения <201> , то необходимо включить полное описание такой процедуры в заявку на внесение изменений. Такое описание должно включать в себя подготовку раствора, тип используемых пластинок, систему растворителей, кондиционирование камеры, процедуру (-ы) определения, а также валидации данных, которые определяют специфичность. Поскольку ТСХ, как правило, не может обеспечить точное определение подлинности, он всегда должен быть использован в сочетании с другой методикой.

Газовая или жидкостная хроматография. Газовая хроматография (ГХ) и жидкостная хроматография (ЖХ) обычно используются для определения подлинности. В USP-NF существует общая статья Хроматография <621>, однако, в ней не предоставлена информация об использовании ГХ и ЖХ методик для определения подлинности. В ГХ и ЖХ в монографиях для вспомогательных веществ обычно используются те же процедуры, что и в ТСХ для определения подлинности, примесей или количественного анализа. В этом случае заявка на внесение изменений в процедуру анализа примесей также должна включать полную валидацию, отражающую специфичность вспомогательного вещества. Поскольку стандартные ГХ и ЖХ детекторы обеспечивают точное определение подлинности, эти методики должны включать, как правило сравнение с утвержденным стандартным образцом.

Определение специфических солей. При необходимости испытания подлинности должны также включать методики, которые позволяют идентифицировать материал в форме соли. Такие тесты для вспомогательного вещества в форме одной или нескольких солей, как правило, представлены жидкостными химическими методами и описаны в статье Общие методы определения подлинности <191>. Если требуется провести определение подлинности вспомогательного вещества в форме соли, данные валидации должны подтверждать приемлемость методик для данного вспомогательного вещества. Например, для испытания соли гидрохлорида, необходимо провести тест на хлорид отрицательный результат которого подтверждает отсутствие свободного основания. Заявка на внесение изменений должна включать общие руководства по чистоте реактивов, концентрации раствора и относительной чувствительности и специфичности методики. Кроме того, для жидкостных химических процедур, которые не включены в статью Общие положения <191>, заявка о внесении изменений должна включать в себя полное описание реакций и ожидаемых результатов.

Другие методы. Для испытания подлинности могут быть предложены и другие методы, например, рентгеновская кристаллография или ЯМР, в этом случае они должны сопровождаться с соответствующим обоснованием и данными по валидации.

ПРИМЕСИ

Тесты на определение примесей во вспомогательных веществах, включенные в фармакопейные статьи, предназначены для ограничения количества всех указанных примесей, с предельным содержанием для всех неидентифицированных примесей равным 0,10 %. Для новых монографий USP будет следует номенклатуре и подходам, представленным в таблице 3. Монографии USP для вспомогательных веществ должны включать в себя только те методики, с помощью которых можно контролировать содержание фактических, а не теоретических примесей. Если в результате различных вариантов синтеза получаются разные профили содержания примесей, может быть необходимо включение различных процедур их контроля. В таком случае в маркировке необходимо отразить дополнительную процедуру контроля примесей (см. раздел Маркировка). Если в заявке на внесение изменений описывается примесь с известной токсичностью, которая не была ранее оценена FDA, то данные о токсичности должны быть включены в заявку на внесение изменений.
Для новых монографий в USP предусматривается выражение предела допустимого содержания примесей с точностью двух знаков после запятой (например, 0,05 процента, 0,14 процента), если предел допустимого содержания примеси ниже 1,0 процента, и до одного десятичного знака (например, 1,2 процента), если предел равен или выше 1,0 процента.

Органические примеси. Органические примеси чаще всего определяются при помощи жидкостной (ЖХ) или газовой (ГХ) хроматографии. Для идентификации и количественного определения примесей внешний стандарт предпочтительнее внутреннего. Использование внешних стандартов является предпочтительным, так как внутренние стандарты могут помешать определению других примесей. Количественное определение органических примесей должно проводиться либо путем сравнения со стандартным образцом вспомогательного вещества, либо с внешним стандартным образцом примеси. По возможности следует использовать официальные стандартные образцы USP для количественного определения примесей.
Заявка на внесение изменений должна включать список с наименованием всех указанных органических примесей, относительное время удерживания, относительный коэффициент чувствительности детектора, критерии приемлемости, предел количественного определения, предел обнаружения и структуру. Заявка на внесение изменений должна соответствовать политике USP в отношении относительного коэффициента чувствительности детектора, описанной в общей статье Хроматография <621>. Заявка на внесение изменений также должна включать в себя критерии пригодности системы, достаточные для того, чтобы с помощью хроматографической системы было возможно провести соответствующий анализ (см. Хроматография <621>).

Заявка на внесение изменений должна включать все соответствующие аналитические параметры, такие как используемые аналитические колонки, подвижную фазу, скорость потока подвижной фазы, или температурные градиенты (при необходимости), тип детектора и эксплуатационные особенности (например, длину волны, анод и катод, а также приложенное напряжение), вводимый объем, концентрацию раствора, пробоподготовку и используемые стандарты. Валидация должна соответствовать требованиям и включать хроматограммы стандартного раствора и испытуемых растворов для стандартных коммерческих серий (как правило, достаточно трех серий), испытуемый раствор с использованием метода добавок или необработанный испытуемый раствор для определения исходных материалов, побочных продуктов и промежуточных соединений в производственных сериях, а также растворы, подвергнутые деградации, для выявления потенциальных продуктов распада.

Критерии приемлемости должны соответствовать Руководству ICH Q3A (R) и должны быть предоставлены для каждой установленной примеси, либо неустановленной примеси, в случае необходимости, а также общего количества примесей. Эти критерии приемлемости должны применяться на протяжении всего срока годности. Рассмотри пример:

Рассчитать процент каждой примеси в некотором количестве вспомогательного вещества
по формуле:

100 (ri /rs),

в которой ri - отклик пика для каждой примеси,

а rs – сумма откликов всех пиков: не превышает чем приведенное количество любой
установленной примеси примесей, не более 0,10% для любого другого пика, и не более
чем 1,0% от общего количества обнаруженных примесей.

Если для количественного определения или определения допустимого содержания примесей используются ЖХ или ГХ, они должны включать в себя анализ раствора для подтверждения предела количественного определения в рамках подтверждения пригодности системы. Это позволит удостовериться, что выполняются установленные пределы количественного определения при каждом количественном анализе (количественное определение, примеси и т.д.). В идеале раствор для подтверждения предела количественного определения должен содержать все исследуемые вещества. Как вариант, можно использовать несколько растворов для подтверждения предела количественного определения, чтобы подтвердить пределы количественного содержания для всех анализируемых веществ. На практике, однако, специалист может быть ограничен только теми веществами, для которых имеются доступные стандартные образцы USP.

Неорганические примеси. Неорганические примеси можно определить с помощью различных методов испытаний.

Другие примеси. Вспомогательные вещества могут содержать примеси, которые не указаны в монографии. Наличие каких-либо не заявленных примесей во вспомогательном веществе является отклонением от стандарта, если их содержание составляет 0,10 или более процентов. Тесты, пригодные для обнаружения и количественного определения незаявленных примесей, если они присутствуют, должны быть включены в заявку на включение в частную фармакопейную статью в раздел Другие примеси. В противном случае, такая примесь должна быть определена, предпочтительно по наименованию, а также необходимо указать ее предельное содержание. Сумма всех других примесей вместе с примесями, указанными в монографии, не должна превышать 2,0 процента (см. Типичные примеси <1086>), если иное не указано в монографии.

Любое вещество с известной токсичностью не должно включаться в раздел Другие примеси.

Тяжелые металлы и другие остаточные металлы. Тест на определение тяжелых металлов описан в общих статьях Тяжелые металлы <231> и Плазменная спектрохимия <730>. Запрос о внесении изменений должен включать в себя описание используемой процедуры, критерии приемлемости и данные валидации. Валидация должна включать предел обнаружения и специфичность. Если используемая процедура отличается от указанных в общих статьях Тяжелые металлы <231> или Плазменная спектрохимия <730>, должно быть предоставлено ее полное описание. Оно должно включать в себя аналитическую методологию, пробоподготовку, экспериментальную процедуру, критерии приемлемости и валидацию, как описано в общей статье Валидация фармакопейных процедур <1225>.

Другие остаточные металлы описываются в перечисленных общих статьях: Алюминий <206>, Железо <241>, Свинец <251>, Меркурий <261>, Селен <291> и Определение цинка <591>. Заявка на внесение изменений должна включать в себя данные валидации для подтверждения того, что предлагаемые методики имеют необходимую селективность и предел количественного определения, соответствующие установленным критериям приемлемости. Разрешено использование других методик, например, атомно-абсорбционной спектроскопии или метода индуктивно-связанной плазмы, но необходимо предоставить подробное обоснование использования данной методики и данных по валидации, как указано в общей статье Валидация аналитических процедур <1225>. Для других остаточных металлов, не имеющих общих статей в USP, должны быть предложены подходящие методики и полная валидация, как описано в общей статье Валидация аналитических процедур <1225>.

Неорганические соли. Методики определения неорганических солей описаны в общей статье Остаток после прокаливания <281>. Обычно это гравиметрические методики после предварительного сжигания и прокаливания. Они зависят от техники, но являются международно- признанными в качестве стандартной процедуры оценки неорганических солей. Заявка на внесение изменений должна включать репрезентативные данные трех серий вспомогательных веществ. Заявка на внесение изменений должна также включать данные по специфичности и пределу обнаружения. Данные испытания часто являются качественными или полуколичественными и не предназначены для проведения количественного определения.
Остаточные растворители. Остаточные растворители ограничиваются в соответствии с руководствами ICH для остаточных растворителей классов 1, 2, и 3 и описываются в общей статье Остаточные растворители <467>. Если предельно допустимое содержание растворителей ограничивается значениями, отличными от указанных в статье <467>, либо отличаются методики их определения, необходимо включить в заявку необходимые уровни, методики и данные по валидации.

Требования приведены в разделе Общие положения, в статье Остаточные растворители <467>, а в статье к Примеси в фармакопейных лекарственных средствах <1086>. Таким образом, для них обязателен контроль остаточных растворителей, даже если ни в частной статье не указан ни один из методов. Если растворители используют в процессе производства, они должны быть надлежащего качества. Кроме того, должны быть приняты во внимание токсичность и остаточный уровень каждого растворителя, а наличие растворителей должно ограничиваться в соответствии с требованиями статьи Остаточные растворители <467>, используя описанные в ней общие методики, или другие подходящие методики.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Целью количественного анализа является определение содержания вспомогательного вещества. По возможности, для количественного определения следует использовать методику, характеризующую стабильность. Обычно, если предложена методика, не характеризующая стабильность, следует предоставить также отдельную методику определения примесей, характеризующую стабильность. Критерии приемлемости для количественного определения должны быть непосредственно связаны с точностью или соответствующим стандартным отклонением (RSD) аналитической методики. Например, результаты количественного определения с RSD =1%, должны иметь критерий приемлемости в интервале от 97,0 - 103,0 % (3%) для учета статистически приемлемой изменчивости данных.

Данные валидации должны быть основаны на рекомендациях, указанных в общей статье Валидация фармакопейных процедур <1225>. Данные и соответствующие результаты испытаний должны быть представлены по крайней мере для трех серий лекарственного вещества.

Титрование. Титрование в целях количественного испытания обычно предполагает высокую степень точности и, таким образом, обеспечивает узкие пределы критериев приемлемости. Титрования обычно не является методом, характеризующим стабильность, необходимость в подробных данных специфичности сведена минимуму, однако полностью не исключена. Тем не менее, такие данные дают представление о возможных помехах, которые могут помешать результатам анализа. Информация о титровании должна включать подробное описание испытуемого образца, данные о системе электродов, используемые реактивы и их чистоту, реагенты и индикаторы, используемые для анализа. Также должны быть включен расчет количества миллиграммов растворенного вещества на миллилитр титранта.

Хроматография. Для количественного определения могут использоваться как ЖХ, так и ГХ. Поскольку эти методики, как правило, выполняются с использованием одного или нескольких внешних стандартов, их точность не так высока как при титровании, но, специфичность существенно выше. Для обеспечения плавного перехода методики к фармакопейному стандарту, запрос о внесении изменений должен включать в себя важную дополнительную информацию, помимо общепринятого набора данных для количественного определения. Данная информация включает в себя марку и размер аналитической колонки, возможные варианты замены колонок, подвижную фазу и контроль температуры колонки, а также стабильность раствора. Ключевой информацией являются параметры пригодности системы. Они, как правило, определяются посредством надлежащего заполнения протокола устойчивости и должны быть четко определены в заявке на включения изменений.

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ

Заявка на внесение изменений в фармакопейную статью на вспомогательное вещество должна при необходимости включать специфические тесты. Специфические тесты могут быть включены для более полного описания и контроля вспомогательного вещества. Заявка на включение специфического теста в фармакопейную статью на вспомогательное вещество должна включать в себя обоснование, описание соответствующих методик и полную валидацию, как указано в общей статье Валидация фармакопейных процедур <1225>. Обычно требуется проведение следующих специфических испытаний, в зависимости от предполагаемого использования вспомогательного вещества.

рН рН-тест используется в основном для вспомогательных веществ в форме раствора или суспензии. Одним из основных этапов методики определения рН является приготовление образцов. Поэтому заявка на внесение изменений должна включать в себя информацию о конечной концентрации образца, используемом растворителе, предложенных критериях приемлемости и данные по трем производственным партиям.

Тест на противомикробные агенты. Для вспомогательных веществ, содержащих противомикробный агент, заявка на внесение изменений должна включать в себя процедуры для измерения содержания такого агента(-ов), как описано в общей статье Содержание противомикробных агентов <341>. Кроме того, заявка на внесение изменений должна также включать данные по процедуре установления противомикробной эффективности агента, как описано в общей статье Испытание на антимикробную эффективность <51>. Критерий приемлемости основывается на минимальном количестве, для которого подтверждена эффективность.

Испытание на микробиологическую чистоту. Заявитель должен руководствоваться схемами, представленных схемами (деревья решений 6 и 8) Руководства ICH Q6A для определения, нужно ли включать испытание на микробиологическую чистоту в заявку на внесение изменений. Определение микробиологической чистоты включает в себя подсчет числа аэробных микроорганизмов и подсчета количества дрожжевых и плесневых грибов. При необходимости, в заявку на внесение изменений должно быть включено требование полного отсутствия специфических микроорганизмов. Критерии приемлемости должны быть установлены в соответствии с рекомендациями общей статьи Микробиологические показатели нестерильных лекарственных средств <1111>.

Бактериальные эндотоксины. Если маркировка вспомогательного вещества указывает, что оно предназначено для использования для парентерального применения, заявка на внесение изменений должна включать тест на бактериальные эндотоксины, как описано в общей статье Тест на бактериальные эндотоксины <85>. Заявка на внесение изменений должна включать в себя данные валидации, которые позволяют оценить применимость процедуры для предложенного вспомогательного вещества. Критерий приемлемости рассчитывается с использованием максимальной дозы/кг препарата, который вводится пациенту в течение одного часа.

ФОРМУЛЫ

В заявке на внесение изменений формулы должны быть прописаны таким образом, чтобы можно было определить все переменные, включая числовые значения. Заявитель не должен вмещать несколько показателей в один множитель. Если необходимо использовать один множитель, необходимо четко объяснить в заявке его происхождение . Формулы для примесей/родственных веществ должен быть включен соответствующий показатель концентрации лекарственного вещества или другого компонента по отношению к которому измеряется количество примеси, а не фактор (факторы) разведения. Это уменьшает необходимость в неустановленных множителях для формул.

СТАНДАРТНЫЕ ОБРАЗЦЫ

Большинство тестов USP требует сравнения с одним или более официальных стандартных образцов USP (СО). Общие и частные статьи USP, по этой причине, включают в себя не только процедуры испытаний, но также, при необходимости, статьи на СО для этих процедур. Дополнительная информация представлена в общей статье Стандартные образцы <11>. Заявка о внесении изменений должна включать обоснование необходимости СО и сопровождаться достаточным количеством образца, подробным описанием характеристик, данными о стабильности, условиях хранения, и другой соответствующей информацией. Заявители могут определить требуемое количество материала и образца временя, отведенное на его предоставление, взаимодействуя с соответствующим персоналом USP. USP проводит оценку заявки на внесение изменений чтобы определить, больше или меньше СО требуется. На основе данного обзора, USP впоследствии проводит совместную проверку этикеток и упаковок образцов-кандидатов. Результаты испытаний рассматриваются Комитетом по стандартным образцам Совета экспертов. Если кандидат одобрен, он становится официальным фармакопейным СО.

USP как правило, просит заявителя предоставлять субстанцию для проведения испытаний, относящихся к утверждению кандидата в СО. Количество необходимого материала, и временя его фактического предоставления определяются сотрудниками Научными сотрудниками-координаторами и персоналом подразделений по изготовлению СО. Наряду с материалом, необходимо предоставлять информацию об испытании партии, хранении, стабильности и каких-либо специальных аспектах.

РЕАКТИВЫ

Данный раздел является неофициальным и описывает класс и чистоту коммерческих материалов, необходимых для осуществления методики, ссылающейся на реактив. Обычно добавления или изменения в разделе реактивов USP-NF осуществляются персоналом. Когда конкретная марка материала не требуется и имеется в свободной продаже, заявители должны предоставлять информацию о компании, каталожный номер, номер CAS, и описание реактива. Сотрудники USP работают с поставщиком реактивов, чтобы создать надлежащее описание и провести любые необходимые испытания для утверждения. Заявка на внесение изменений в реактивы должна включать в себя те же элементы, что и внесение изменений в фармакопейную статью, но в рамках валидации достаточно показать, что изменение необходимо и целесообразно.