Выбор лекарственных форм для пациентов детского возраста

ВЫБОР ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА

СОДЕРЖАНИЕ

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ И ЦЕЛЬ ДОКУМЕНТА

Данный документ следует рассматривать в комплексе с действующими руководствами СНМР по данной тематике, например, Руководством по фармакокинетике у детей и актуальными руководствами ICH, а именно, Е11, Клинические исследования лекарственных средств у пациентов детского возраста (CHMP/ICH/2711/99).

1. НОВОРОЖДЕННЫЕ, ГРУДНЫЕ ДЕТИ И ДЕТИ БОЛЕЕ СТАРШЕГО ВОЗРАСТА

1.1. Введение

Грудной и детский возраст – это период активного роста и развития. Различные органы, системы организма и ферменты, подвергающиеся воздействию активных фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ, как правило, развиваются постепенно и разными темпами. Рекомендуемые дозировки варьируются на всем протяжении грудного и детского возраста, а в старшем детском возрасте тесно соотносятся с площадью поверхности тела и весом, поэтому дозы часто указывают как объем на м2 или объем на кг. Дозы могут указываться для различных возрастных групп. Фармакокинетика и фармакодинамический ответ на фармацевтические субстанции, а также нежелательные реакции также могут варьироваться для разных возрастов.

У новорожденных, грудных детей и детей более старшего возраста когнитивные и моторные навыки, в том числе координация, развиваются постепенно. Зависимость от родителей или ухаживающих за ними лиц в вопросе питания также имеет значение для их способности переносить или принимать препараты в различных лекарственных формах. Некоторые пациенты детского возраста, имеющие ограниченные физические или умственные возможности, отстают от своей возрастной группы. Возраст, в котором дети могут сами нести ответственность за прием лекарственных препаратов, сильно разнится. У детей старшего возраста и подростков степень соблюдения предписанного режима терапии может зависеть от образа жизни и влияния сверстников.

Размеры доз для пациентов детского возраста могут отличаться в сотню раз, и возможность приема различных лекарственных форм также может быть разная. Поэтому если лекарственное средство предполагается использовать для различных возрастных групп, оно должно быть доступно в различных лекарственных формах и дозировках или концентрациях, чтобы обеспечить простое, точное и безопасное дозирование.

1.2 Возрастные категории

В руководстве по клиническим исследованиям лекарственных средств у пациентов детского возраста (CPMP/ICH/2711/99) используется следующая типология, основанная на стадиях развития:

Эти возрастные категории отражают биологические изменения – изменения, которые имеют место после рождения; резкий скачок развития на начальном этапе; постепенный рост с 2 до 12 лет; резкий рост в пубертатном и подростковом периоде и развитие, приводящее к взрослению. Возрастную группу от 2 до 12 лет можно разделить на подгруппы в зависимости от возможностей использования различных лекарственных форм: дети дошкольного возраста (2-5 лет) и дети школьного возраста (6-11 лет), как указано в таблице 3.1.

Растущий процент выживаемости «экстремально недоношенных» детей, родившихся при сроке беременности 23-24 недели с экстремально низкой массой тела  1000 г, ставит особые и достаточно сложные фармацевтические задачи внутри категории недоношенных детей, которые касаются, прежде всего, размера дозы.

1.3 ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

1.3.1 Возможности

Возможности применения различных лекарственных форм сильно отличаются. Они связаны, прежде всего, с возрастом, физическим развитием и координационными способностями, а также с психологическим развитием и с пониманием. Это можно проиллюстрировать на примере способности эффективно использовать различные ингаляционные устройства, а именно, как постепенно, от детского до подросткового возраста, дети учатся держать камеру с маской, спейсер, активируемый вдохом ингалятор и дозированный ингалятор. Много вопросов вызывает возраст, с которого дети могут безопасно проглатывать твердые лекарственные формы, такие как таблетки или капсулы. Несомненно, многое зависит от возраста и состояния здоровья, но существуют также серьезные индивидуальные различия между пациентами, которым, в среднем, около 6 лет. Вкус, запах и текстура важны для любого лекарственного средства, применяемого перорально; кроме того, для буккального и сублингвального применения важны такие факторы, как скорость растворения и способность к удерживанию ЛС в месте абсорбции. Дети плохо переносят повторное введение ЛС, если оно связано с дискомфортом, болью или стрессом.

1.3.2 Факторы, связанные с болезнью

Острые

Пациенты детского возраста с острыми заболеваниями могут быть напуганы и менее послушны, чем обычно, особенно если у них повышена температура или они испытывают боль. В этом случае предпочтительным может быть использование жидких лекарственных форм, поскольку сопротивляющийся ребенок может подавиться твердой лекарственной формой, а жидкость он просто выплюнет. Если болезнь сопровождается рвотой, то бывает необходимо использовать ректальные или инъекционные лекарственные формы.

Хронические

Пациентов детского возраста с хроническими заболеваниями, требующими постоянного приема препаратов, можно убедить и научить принимать твердые лекарственные формы с относительно раннего возраста в 3-5 лет. Особенно это актуально, если альтернативные жидкие лекарственные формы имеют неприятный вкус. Регулярные инъекции могут нормально переноситься, но может потребоваться отвлечение внимания и другие средства ослабления боли, подходящие для определенного возраста.

При разработке препарата желательно предусмотреть несколько лекарственных форм, чтобы у пациентов детского возраста и у лиц, осуществляющих за ними уход, был выбор, поскольку это может повысить степень соблюдения режима терапии в долгосрочном периоде.

1.3.3 Удобство для родителя/лица, осуществляющего уход

Родители или взрослые лица, осуществляющие уход, отвечают за введение ЛС многим пациентам детского возраста. Хотя предпочтения ребенка в отношении определенной лекарственной формы важны, следует также обращать внимание на простоту введения лекарственной формы родителем или лицом, осуществляющим уход. Введение ЛС для ректального применения является не очень популярным и может вызывать сложности в некоторых экстренных ситуациях.

1.3.4 Детские учреждения и школа

Многие дошкольники посещают ясли или детские сады, в которых за ними присматривают лица, не являющиеся их родителями. Школьники, как правило, находятся под присмотром учителя или его помощника, но в школе также может работать медсестра. Препараты длительного действия могут устранять потребность во введении ЛС детям во время учебного дня. Однако все чаще признается необходимость применять ЛС в течение учебного дня, если препараты длительного действия не могут использоваться. Введение ЛС в школьных условиях можно упростить при наличии подходящих лекарственных форм или систем доставки.

1.3.5 Подростковый период

Информации об особенностях применения ЛС в пубертатном периоде очень мало.

Подростки могут быть непослушными и отказываться принимать лекарственные препараты, которые они принимали раньше.

Они становятся независимыми от взрослых и, как правило, сами отвечают за прием своих лекарств.

Изменения образа жизни означают, что все более важными становятся дискретные, малогабаритные ЛС.

1.3.6 Ограниченные возможности

Некоторые пациенты детского возраста имеют ограниченные физические и/или умственные возможности и не могут сами принимать ЛС. Им могут быть необходимы питательные зонды, поэтому ЛС для энтерального введения должны быть жидкими или такими, которые могут в результате определенных манипуляций проходить через узкую трубку зонда. Большое значение имеют взаимодействия со смесями для энтерального питания и с устройством доставки.

Такие пациенты не всегда могут ясно обозначить свои болевые ощущения или состояние дискомфорта, а также описать побочные явления ЛС или свои предпочтения.

1.3.7 Культурные различия

Предпочтительность различных путей введения может различаться в разных странах Европы, а также в разных регионах. Например, ректальный путь введения не очень популярен в Великобритании.

Культурные различия также могут проявляться в отношении вкуса ЛС.

1.4 ВОЗРАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Представление об особенностях применения ЛС в грудном и детском возрасте помогает понять различия в дозировке и частоте приема, а также различия в биодоступности. Все они имеют значение для определения оптимальной лекарственной формы для различных возрастных групп. Ниже представлен краткий обзор этих факторов, а более подробную информацию можно найти в библиографических источниках.

1.4.1 Всасывание

Возрастные изменения, например, в желудочно-кишечном тракте и коже, могут оказывать значительно влияние на скорость и степень всасывания.

Пероральное применение

Кислотность желудочного сока достаточно высока в неонатальном периоде; скорость опорожнения желудка увеличивается; перистальтика кишечника налаживается в раннем грудном возрасте, и происходят изменения висцерального кровотока, желудочно-кишечных ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, микрофлоры и транспортных белков.

Буккальное введение

Существует мало данных о возрастных изменениях слизистой оболочки полости рта, но у детей в сравнении со взрослыми проницаемость слизистой оболочки может быть выше (1).

Внутримышечное введение

Существует мало данных об абсорбции субстанций, вводимых грудным детям и детям более старшего возраста внутримышечно. Есть данные о сниженном мышечном кровотоке и мышечных сокращениях у новорожденных, однако всасывание может быть выше благодаря хорошо развитой сети капилляров, поэтому абсорбция при внутримышечном введении может быть выше у грудных детей, чем у детей более старшего возраста.

Наружное применение

У грудных детей и детей младшего возраста отношение площади поверхности тела к массе тела выше, чем у взрослых. При всасывании лекарственных веществ через кожу могут достигаться более высокие уровни их концентрации в крови и в тканях, что может приводить к токсичности (например, адренальной супрессии в результате использования кортикостероидов для наружного применения). Роговой слой эпидермиса у новорожденных тонкий, и в детском возрасте гидратация и кровоснабжение эпидермиса выше, чем у взрослых. Абсорбция через кожу и системное действие могут быть выше ввиду высокого отношения площади поверхности тела к массе тела.

Ректальное введение

У пациентов младшего детского возраста могут возникать сложности с удерживанием суппозиториев. Биодоступность некоторых субстанций может различаться.

Внутрилегочное введение

Депонирование и абсорбция в слизистой оболочке легких могут быть удобным, неинвазивным путем введения для достижения системного действия. Однако при абсорбции лекарственных препаратов местного действия могут возникать системные побочные эффекты.

Интраназальное введение

Значительная абсорбция лекарственных препаратов местного действия может приводить к системным побочным эффектам, однако всасывание через слизистую оболочку носа может также оказаться удобным путем введения. Некоторые пациенты детского возраста предпочитают интраназальное введение инъекциям. В то же время раздражение слизистой оболочки лекарственным веществом может быть болезненным или вызывать насморк. Гиперемия слизистой оболочки носа и выделения из носа могут оказывать влияние на абсорбцию.

1.4.2 Распределение

С возрастом у детей меняется конституция, механизмы связывания белков и активного транспорта. Считается, что в грудном возрасте гематоэнцефалический барьер является незрелым, но доступно мало информации о его созревании.

Вода/жир в организме

Относительное содержание воды в организме на 1 кг массы тела является высоким в первые недели жизни и постепенно снижается, тогда как относительное содержание жира низкое (особенно у недоношенных детей) и повышается до максимального значения примерно в возрасте 1 года. В раннем грудном возрасте наибольшая часть воды в организме приходится на внеклеточную воду. Поэтому водорастворимые субстанции (например, аминогликозиды) будут иметь более высокий объем распределения у младенцев, в то время как жирорастворимые вещества (например, диазепам) вероятно будут иметь самый высокий объем распределения у детей в возрасте примерно 1 года.

Связывание с белками

Количество и состав белков, с которыми связываются ЛС, постепенно меняются в течение грудного возраста; связывание белков, как правило, снижено у новорожденных и грудных детей, поэтому бóльшая часть лекарственных средств с высокой степенью связывания с белками плазмы крови присутствуют в плазме в свободной и фармакологически активной форме. В неонатальном периоде конкурирующие вещества, например, билирубин и свободные жирные кислоты, могут также оказывать влияние на связывание ЛС с белками или сами подвергаться их влиянию.

1.4.3 Метаболизм

Основным сайтом метаболизма лекарственных средств является печень, где происходят реакции 1 фазы: окисление и восстановление и реакции 2 фазы: конъюгация с глюкуроновой кислотой и сульфатация. Метаболизм преобразует жирорастворимые соединения в соединения в большей степени растворимые в воде с целью их выведения с мочой или желчью. В целом, клиренс лекарственных средств, метаболизируемых печенью, выше у детей, чем у взрослых, что требует более высоких доз на 1 кг массы тела.

Основной метаболический путь для реакций фазы 1 – это окисление при помощи ферментов семейства цитохрома Р450 (CYP), которые, как правило, недостаточно сформированы при рождении и достигают максимальных значений в возрасте около 2 лет. Печеночный клиренс некоторых субстанций, например, карбамазепина, теофиллина, будет выше с расчетом на 1 кг массы тела, чем у взрослых. Различные семейства ферментов CYP формируются с разной скоростью, которая также может значительно варьироваться у разных пациентов.

Реакции фазы 2 включают конъюгацию с глюкуроновой кислотой и сульфатацию. В них задействованы множество различных ферментов, которые созревают с разной скоростью, поэтому метаболизм субстанций может значительно различаться в грудном возрасте ‒ как в количественном так и в качественном отношении. У новорожденных не может эффективно осуществляться конъюгация с бензойной кислотой, и это чрезвычайно важно для использования бензилового спирта в качестве вспомогательного вещества для данной возрастной группы, поскольку его метаболит бензойная кислота имеет свойство накапливаться и является токсичным.

Исследователи обращают все больше внимания на онтогенез и фармакогеномику в контексте ферментов, метаболизирующих действующие вещества, однако до сих пор доступно мало информации об их влиянии на вспомогательные вещества.

1.4.4 Выведение почками

Водорастворимые вещества и метаболиты могут выводиться из организма посредством клубочковой фильтрации (например, гентамицин) или канальцевой секреции (например, пенициллины). Ни один из этих процессов не сформирован полностью при рождении, и их полное формирование может занять 6-12 месяцев.

1.5 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Не существует такой лекарственной формы, которая бы идеально подходила для детей всех возрастных групп, поэтому предпочтительным является возможность выбора из нескольких лекарственных форм. Важно принимать во внимание следующие моменты:

2. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ

2.1 Пероральный

Пероральный путь часто используется для введения ЛС пациентам детского возраста, поэтому многие ЛС должны быть доступны как в жидкой, так и в твердой лекарственных формах. Разнообразие лекарственных форм для перорального применения, например, таких как: растворы, сиропы, суспензии, порошки, гранулы, шипучие таблетки, таблетки для рассасывания, жевательные таблетки и резинки, минитаблетки, инновационные гранулы, традиционные таблетки и гранулы с немедленным и модифицированным высвобождением, ‒ делают этот путь очень удобным для введения ЛС детям самых разных возрастных групп (см. Раздел 3).

В данном разделе рассматриваются различные виды лекарственных форм для перорального применения, доступные для детей, а также основные факторы, позволяющие повысить их качество и привлекательность для детской популяции. Основным фактором, влияющим на готовность детей принимать лекарственные формы для перорального применения и на степень соблюдения режима терапии, является приемлемый вкус. Значимость оценки вкуса при разработке детских лекарственных форм для перорального применения более подробно обсуждается в Приложении 2.

2.1.1 Жидкие лекарственные формы

Жидкие лекарственные формы включают растворы, сиропы, суспензии и эмульсии и лучше всего подходят для детей младшего возраста (т.е. от рождения до 8 лет), которые не умеют глотать капсулы или таблетки.

Объем дозы является важным фактором, влияющим на предпочтительность жидкой лекарственной формы. Для детских жидких лекарственных форм для перорального применения типичными целевыми объемами доз являются ≤ 5 мл для детей до 5 лет и ≤ 10 мл для детей 5 лет и старше. Однако чем более приятный вкус у препарата, тем больший объем дозы является допустимым. С другой стороны, дозы большого объема могут быть неудобны как для пациента, так и для лица, осуществляющего за ним уход.

Могут разрабатываться растворы для приема внутрь с очень маленьким объемом дозы (например, капли или концентраты для приема внутрь), которые рекомендуется разводить в напитке, часто во фруктовом соке или молоке, чтобы улучшить вкусовые качества.

Важно, чтобы производители предоставляли информацию о подходящих растворителях, чтобы обеспечить надлежащую стабильность препарата и оптимальный вкус. Также следует минимизировать объем растворителя, чтобы сократить риск неполного приема препарата и недостаточной дозировки.

Суспензии могут рассматриваться в качестве варианта для фармацевтических субстанций с плохим вкусом, т.к. минимизация количества лекарственного вещества в растворе помогает улучшить его вкусовые характеристики. Кроме того, суспензии могут обеспечивать более высокое содержание действующего вещества, чем растворы, и поэтому помогают сократить объем дозы. Суспензии, содержащие покрытые оболочкой пеллеты или ионообменные смолы, могут использоваться для модификации высвобождения действующего вещества. Однако если характеристики вкуса и высвобождения ЛС являются приемлемыми, предпочтение отдается растворам ввиду их более простого приема. Кроме того, для суспензий необходимо предоставлять достаточно подробные инструкции о встряхивании препарата перед применением в целях обеспечения правильного дозирования.

2.1.2 Шипучие лекарственные формы для перорального применения

Шипучие лекарственные формы для перорального применения включают таблетки, гранулы и порошки, которые растворяют в воде перед применением. Шипучие лекарственные формы являются альтернативой жидким лекарственным формам для субстанций, которые не обладают достаточной стабильностью в водной среде. Они также более компактные, чем традиционные жидкие лекарственные формы.

При разработке шипучих лекарственных форм следует учитывать следующие моменты:

2.1.3 Порошки и лекарственные формы, состоящие из множества частиц, для перорального применения

Для нестабильных субстанций или тех, чей вкус не маскируется жидкостями, рекомендуется использовать порошки или лекарственные формы, состоящие из множества частиц (например, микросферы, гранулы и минитаблетки). Их либо засыпают в рот пациенту, либо смешивают определенную прописанную дозу с небольшим количеством мягкой еды или напитка перед применением. Лекарственные формы могут выпускаться в бутылках с дозирующей ложкой или в однодозовой упаковке (саше). Они также могут выпускаться в форме капсул, чье содержимое можно высыпать в еду.

В информации о препарате должно быть указано, какие из распространенных пищевых продуктов можно смешивать с препаратом, а каких продуктов следует избегать по причинам, связанным со стабильностью, совместимостью и вкусовыми качествами.

2.1.4 Лекарственные формы, диспергируемые в полости рта

Лекарственные формы, диспергируемые в полости рта, могут включать таблетки для рассасывания, а также лиофилизированные таблетки и пластинки. Они быстро растворяются или «тают», если их поместить на язык. Лекарственные формы, диспергируемые в полости рта, имеют большие перспективы в области педиатрии, поскольку они просты в использовании, не требуют применения воды, их непросто выплюнуть (поскольку растворение происходит очень быстро), и они позволяют использовать различные дозировки, наиболее подходящие для детей младшего возраста.

В настоящее время зарегистрированы всего несколько подобных лекарственных форм, предназначенных для пациентов детского возраста, но только тех, кому больше 6 лет.

Различные лекарственные формы, диспергируемые в полости рта, отличаются по времени растворения, ощущениям во рту, возможностям маскировки вкуса и возможным дозам. Особенную сложность представляет вкус, поскольку для данной лекарственной формы подходят лишь ограниченное число подсластителей и ароматизаторов. Для улучшения вкусовых качеств могут использоваться нерастворимые соли и/или технологии маскировки вкуса, например, покрытие оболочкой. Необходимо отметить, что подобные стратегии ухудшают растворение лекарственной формы в полости рта и, следовательно, восприятие вкуса, а также могут повлиять на фармакокинетический профиль.

2.1.5 Жевательные таблетки

Жевательные таблетки – важная лекарственная форма для педиатрической практики, а именно для детей 2 лет и старше. Они считаются безопасными для применения у детей младшего возраста, если их применение контролируется, чтобы обеспечить тщательное прожевывание и сократить риск вдыхания или проглатывания фрагментов таблетки (1).

Жевательные таблетки должны распадаться равномерно и быстро. По возможности, они должны содержать не кариесогенные подсластители. Примерами препаратов, выпускаемых в форме жевательных таблеток, являются антациды, антибиотики, противосудорожные средства, обезболивающие средства, противоастматические средства, витамины и средства от насморка и кашля/против аллергии.

2.1.6 Жевательная резинка

Относительно небольшое число ЛС для детей выпускаются в виде жевательных резинок, например, дименгидринат и фторид. Однако такая лекарственная форма может хорошо применяться у детей, поскольку большинство детей в возрасте 6 лет и старше знают, что такое жевательная резинка. Жевательные резинки просты в использовании, не требуют применения воды и могут использоваться где угодно.

Неприятный вкус действующих веществ можно замаскировать подсластителями и ароматизаторами. Высвобождение действующих веществ контролируется при помощи различных средств, например, солюбилизаторов, ионного обмена, инкапсулирования, регулирования количества жевательной основы. Следует установить минимальное время жевания, которое необходимо для полного высвобождения требуемой дозы.

В то же время, дети часто воспринимают жевательную резинку как конфету, поэтому необходимо принимать меры, чтобы ограничить их доступ к любым медицинским жевательным резинкам.

2.1.7 Таблетки и капсулы

Твердые лекарственные формы для перорального применения, такие как таблетки и капсулы, имеют ряд преимуществ перед жидкими лекарственными формами, а именно бóльшую стабильность, точность дозирования и компактность. Вкус препарата редко вызывает проблемы, поскольку для улучшения вкусовых качеств используют пленочную и/или сахарную оболочку. Основное ограничение для применения в педиатрии связано с тем, что твердые лекарственные формы могут вызывать серьезные проблемы у некоторых маленьких детей и подростков, испытывающих трудности при глотании. Возраст, в котором дети могут глотать целые таблетки или капсулы, очень сильно зависит от самого ребенка и от обучения и поддержки, которую дети получают от медицинских работников и от лиц, осуществляющих за ними уход. По неофициальным данным при должной поддержке и обучении дети до 6 лет могут научиться принимать твердые лекарственные формы, в особенности для терапии хронических заболеваний и/или если в качестве альтернативы доступна только жидкая лекарственная форма с неприятным вкусом. Следует делать таблетки и капсулы настолько маленького размера, насколько это возможно. Прием нескольких минитаблеток может быть предпочтительнее приема одной большой лекарственной формы, кроме того, они позволяют осуществлять гибкое дозирование. Следует также предусмотреть нанесение риски на таблетку, чтобы обеспечить ее точное разделение на половинки или четвертинки.

Одно из ключевых преимуществ твердых лекарственных форм – это возможность разработки лекарственных форм с модифицированным высвобождением, что технически сложнее осуществить с жидкими лекарственными формами. Доступность лекарственных форм с модифицированным высвобождением для пациентов детского возраста более подробно рассматривается в разделе 6.

2.2 Буккальный и сублингвальный

2.2.1 Преимущества и недостатки буккального/сублингвального введения

Путь введения через слизистую оболочку ротовой полости имеет ряд преимуществ перед пероральным применением. Вкус – один из ключевых факторов, влияющих на время контакта препарата со слизистой, и особенно важен для тех препаратов, которые разрабатываются специально для детей. Основные ограничения, связанные с данным путем введения – это непослушание детей, свойственные детскому возрасту сложности с координацией, а также риск застревания препарата в горле или попадания в дыхательные пути. Точность дозирования тоже является серьезной проблемой, поскольку лекарственные формы для введения через слизистую оболочку ротовой полости могут быть проглочены или выплюнуты до того, как произойдет достаточное всасывание действующего вещества.

2.2.2 Сравнение лекарственных форм для введения через слизистую оболочку ротовой полости

Применимость лекарственных форм для введения через слизистую оболочку ротовой полости для лечения пациентов детского возраста следует оценивать с точки зрения безопасности и степени соблюдения предписанного режима терапии, и, как правило, зависит от возраста ребенка.

2.3 НАЗАЛЬНЫЙ

2.3.1 Преимущества и недостатки назального введения

Многие лекарственные средства, вводимые в нос, оказывают местное действие на слизистую оболочку и расположенные под ней ткани. Примерами могут служить противоотечные препараты для местного применения или противовоспалительные средства, используемые для терапии ринита или устранения симптомов аллергии. Однако назальный путь введения дает прямой доступ к системному кровотоку и может быть удачной (безыгольной) альтернативой инвазивным введениям.

Назальное применение может приводить к нежелательному системному действию, вызывать раздражение слизистой оболочки или болевые ощущения и быть неэффективным при наличии обильных выделений.

2.3.2 Сравнение назальных лекарственных форм

При разработке назальных лекарственных форм местного действия основное внимание следует уделять минимальной абсорбции лекарственного средства слизистой оболочкой носа и максимальному времени удержания. Для препаратов системного действия, напротив, важно эффективное всасывание в кровоток. Назальные препараты представлены жидкими, мягкими или твердыми лекарственными формами, предназначенными для введения в полость носа для обеспечения системного или местного действия.

Различные фармацевтические субстанции рассматриваются на предмет назальной доставки в системный кровоток. Назальный сульфентанил, мидазолам и S-кетамин используются для премедикации у пациентов детского возраста (2, 3). Назальный путь введения также рассматривается для терапии послеоперационных болей (интраназальная аналгезия, контролируемая пациентом) и введения диаморфина для облегчения боли после травм. Кроме того, назальное введение пептидов (например, десмопрессина) и вакцин имеет ряд преимуществ, связанных с эффективностью и предпочтительностью для пациентов (1, 4).

Во время разработки ЛС необходимо принимать во внимание характеристики ЛС, воспроизводимость и эффективность устройства, а также анатомию носовой полости и физиологию целевой группы детей. Чтобы обеспечить требуемый профиль депонирования ЛС в носовой полости, необходимо адаптировать систему доставки в отношении объема дозы и размеров дозирующей насадки. ЛС должно быть, насколько это возможно, нераздражающим, не влиять на функции слизистой оболочки носа и ресничек (5). Усилители всасывания должны быть безопасными и эффективными для целевой популяции.

2.4 РЕКТАЛЬНЫЙ

2.4.1 Введение

Ректальный путь введения может использоваться для достижения местного (например, слабительного, противовоспалительного) или системного (например, жаропонижающего, обезболивающего, противосудорожного, седативного) эффекта.

В педиатрии, как и в терапии взрослых пациентов, ректальные лекарственные формы могут назначаться по ряду причин:

Однако при введении ректальных лекарственных форм детям есть риск преждевременного «выталкивания» препарата. Кроме того, готовность использования ЛС и степень соблюдения режима терапии могут быть ниже, чем для лекарственных форм для перорального применения, поскольку в некоторых странах и культурах пациенты и лица, осуществляющие за ними уход, плохо относятся к ректальному пути введения.

2.4.2 Сравнение лекарственных форм

Самой распространенной ректальной лекарственной формой для пациентов детского возраста являются суппозитории. Другие лекарственные формы включают кремы, мази, гели, пены, желатиновые капсулы и клизмы (растворы или суспензии) малого (20 мл) или большого объема (>67,5 мл).

Суппозитории должны быть доступны в различных дозировках для разных возрастных групп. Размер суппозитория должен соответствовать возрасту пациентов. Как правило, суппозитории для детей грудного возраста весят примерно 1 г – вдвое меньше, чем лекарственная форма для взрослых пациентов.

Объем клизм должен соответствовать их назначению (местное или системное действие) и возрасту ребенка. Объем детских клизм, предназначенных для оказания системного действия, должен быть максимально малым и в то же время позволяющим обеспечить надлежащую доставку, хорошую абсорбцию и отсутствие раздражения. В зависимости от возраста и доставляемой дозы приемлемым может считаться объем 1-5 мл. Устройство для доставки дозы должно обеспечивать простоту доставки; наконечник для клизмы не должен наносить травм и должен иметь длину, соответствующую возрасту ребенка. Использование градуированных устройств (предварительно заполненного шприца с ректальной насадкой) упрощает индивидуальное дозирование в сравнении с устройствами для единовременной доставки всей дозы препарата, и может сократить необходимость в лекарственных формах разной дозировки.

Вспомогательные вещества, входящие в состав ректальных лекарственных форм, не должны вызывать раздражение слизистой оболочки прямой кишки у детей грудного и более старшего возраста. Например, полиэтиленгликолевые основы могут вызывать раздражение слизистой оболочки прямой кишки из-за их гигроскопичной природы. Этот эффект можно уменьшить путем смачивания суппозитория водой перед его введением.

2.5 НАРУЖНЫЙ – ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЙ

2.5.1 Введение

Рациональная доставка доз дерматологическими ЛС для наружного применения и трансдермальными терапевтическими системами, обеспечивающая баланс между эффективностью и местной и системной безопасностью, это одно из основных требований, предъявляемых к лекарственным формам для пациентов детского возраста. Необходимо четко дифференцировать между желательными и нежелательными эффектами дерматологических и трансдермальных лекарственных форм.

Таким образом, при разработке дерматологических лекарственных форм для новорожденных, детей грудного и более старшего возраста необходимо принимать во внимание более высокую степень проникновения действующих веществ и других экзогенных веществ в глубокие слои кожи, и, следовательно, оценка рисков должна отличаться от аналогичной оценки для взрослых пациентов.

Таблица 2.1 Корреляция между отношением площади поверхности тела к массе тела и возрастом

(взято из Верфель С, Бёк К, Абек Д, Ринг Дж (1998) «Особенности топической терапии в детском возрасте», Hautarzt 49: с.170-175)

2.5.2 Выводы и замечания

ЛС для наружного применения

Местная биодоступность для дерматологических ЛС, как правило, является низкой, поэтому существует вероятность больших различий в биодоступности. Производители должны принимать во внимание изменения кожи в детском возрасте и более высокое отношение площади поверхности тела к массе тела и разрабатывать лекарственные препараты и дозы нанесения, соответствующие возрасту.

Внутри класса активных субстанций, чье системное всасывание нежелательно, следует выбирать субстанции с высокой скоростью метаболизма в коже.

Трансдермальные пластыри

Трансдермальные пластыри обеспечивают непрерывное и безболезненное проникновение действующих веществ в глубокие слои кожи в течение нескольких часов или даже дней (безыгольное введение) в сочетании с высокой степенью соблюдения предписанного режима терапии. Они имеют много свойств, оптимальных для пациентов детского возраста. Для некоторых действующих веществ, используемых в педиатрии, применение трансдермальных пластырей помогает обеспечить системное действие, однако таких лекарственных форм выпускается совсем не много. Как правило, для анальгетиков, седативных, противорвотных средств, ЛС для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний дыхательных путей необходимо контролируемое применение. Сниженная функция защитного барьера кожи у новорожденных может быть удобной для доставки этих действующих веществ. В настоящее время в ЕС зарегистрировано мало трансдермальных пластырей для пациентов детского возраста, а пластыри для взрослых не подходят детям по размеру и по доставляемым дозировкам.

Недостатком трансдермальных пластырей является вероятность намеренного срывания пластыря ребенком, поэтому следует продумать подходящие места для наклеивания пластыря, где ребенку будет трудно его достать. Размер пластыря должен принимать во внимание возраст ребенка, а адгезивная основа должна иметь низкий аллергенный потенциал, чтобы не вызывать раздражения и последующего занесения инфекции.

2.6 ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЙ

В данном разделе описываются ЛС для внутривенного введения или вливания и приводятся краткие комментарии относительно внутримышечного, подкожного и внутрикожного введения, а также чрескожного введения при помощи безыгольных систем.

Для тяжелобольных пациентов детского возраста, а также для облегчения боли и снижения страха уколов предпочтительно использовать внутривенный путь введения и, по возможности, ЛС следует вводить через постоянный венозный катетер. Для других путей введения, особенно при вакцинации, существуют различные способы снижения болевых ощущений (1-3).

2.6.1 Способы внутривенного введения

Венозный доступ можно обеспечить при помощи маленьких периферических венозных канюль, более крупных центральных венозных катетеров и временных центральных венозных катетеров с подкожным резервуаром.

Высокая осмотическая нагрузка, крайние значения рН и химические свойства некоторых действующих и вспомогательных веществ могут вызывать повреждения периферических вен, для которых характерен сравнительно медленный ток крови. Флебит, тромбофлебит или инфильтрация тканей могут привести к невозможности использования вены для терапии и, возможно, к повреждению тканей (4). При постановке катетеров в центральные вены с быстрым током крови достигается быстрое растворение вводимых веществ. Ввиду такого быстрого растворения не всегда существует необходимость в разведении лекарственных форм для внутривенного введения в той же степени, что и при их введении в периферические вены.

Однако скорость введения должна учитывать вероятность развития токсических и нежелательных эффектов, поэтому скорость введения, скорее всего, не будет отличаться при введении ЛС в центральные вены и при введении ЛС в периферические вены.

Объем дополнительного разбавителя должен отличаться для разных доставляемых доз, чтобы соотношение ЛС и разбавителя оставалось одним и тем же. Инструкцию по разбавлению ЛС следует составлять согласно следующему примеру: «разбавляют ЛС в (указать количество) раз перед введением».

Следует описать совместимые компоненты инфузионного раствора, которые, по возможности, должны включать раствор глюкозы 5 % и 10 %, раствор натрия хлорида 0,45 % и 0,9 % и смеси из раствора глюкозы и физиологического раствора.

2.6.2 Вопросы разработки лекарственных форм для внутривенного введения

Объем разведения и рабочий объем

Многие активные фармацевтические субстанции (АФС) для внутривенного введения выпускаются в виде лиофилизированных порошков, которые разводят перед введением. Большинство доз для новорожденных, грудных детей и детей более старшего возраста подразумевают использование объема ЛС, который меньше общего полученного объема после восстановления препарата (5, 6).

В инструкции по разведению может быть написано: «прибавляют (указать количество) воды для инъекций во флакон емкостью (указать количество) г для получения раствора, содержащего (указать количество) мг на мл».

Во многих системах здравоохранения поощряется централизованная заготовка инъекционных лекарственных форм в виде предварительно заполненных шприцев для пациентов детского возраста, чтобы повысить безопасность и снизить нерациональный расход (7).

Осмоляльность и рН

Вспомогательные вещества могут увеличивать осмотическую нагрузку на организм и вызывать серьезные системные нежелательные эффекты у больных новорожденных, грудных детей и детей более старшего возраста. Инъекционное введение гиперосмолярных растворов и растворов с критическими значениями рН может вызывать повреждения небольших периферических вен и приводить к тромбофлебиту и экстравазации. Инъекционное введение гипоосмолярных растворов может провоцировать гемолиз.

Форма выпуска

Если педиатрические инъекционные лекарственные формы выпускаются в разных объемах и концентрациях (в зависимости от возраста и веса пациентов), то это позволяет точно отмерять дозы, минимизировать нерациональное использование ЛС и дает больше возможностей для надлежащей утилизации остатков раствора во флаконах, приготовленных в неконтролируемых условиях.

Если для правильной дозировки необходимо отмерять очень маленькие объемы ЛС, следует продумать способ измерения объемов.

2.6.3 Требования к жидкостям

Суточная норма жидкости для пациентов детского возраста, которым необходимы внутривенные вливания, зависит от возраста и массы тела. Например, новорожденный весом 1 кг может получать только 150 мл жидкости в день, в том числе питательных и лекарственных веществ. Объем и содержание электролитов в растворах для инфузий и инъекций может существенно повлиять на суточное потребление жидкости.

2.6.4 Подкожное/внутрикожное/внутримышечное введение

Некоторые инъекционные ЛС подходят как для подкожного, так и для внутримышечного введения, другие – только для одного из этих путей.

Для обеспечения введения препарата в нужное место важно, чтобы длина иглы соответствовала возрасту и массе тела ребенка (9, 10).

Подкожное введение

Автоматическое подкожное инъекционное введение препарата может быть менее болезненным, чем обычная инъекция, выполняемая вручную, и может повысить степень соблюдения предписанного режима терапии при долгосрочном лечении (11).

Большое значение имеют место и объем введения. Объем введения должен быть небольшим и не превышать 1 мл для детей более старшего возраста (12).

Следует рассмотреть состав ЛС с точки зрения болезненности инъекции (13, 14).

Внутрикожное введение

Внутрикожное введение может использоваться для диагностических средств, таких как Туберкулин ППД, для вакцин, таких как БЦЖ, и иногда для создающих депо кортикостероидов.

Особенно большие сложности вызывает точное и аккуратное выполнение внутрикожной инъекции у новорожденных и детей грудного возраста.

Внутримышечное введение

Внутримышечные инъекции, как правило, являются болезненными для детей, поэтому, если необходимо несколько регулярных инъекций, предпочтительным бывает внутривенное введение. Мышечная масса, а также толщина мышечного и жирового слоев у детей варьируются. При неправильном выборе места инъекции, размера иглы и угла введения с учетом возраста и размера ребенка и свойств препарата, абсорбция может быть низкой, кроме того могут возникнуть осложнения в виде контрактуры мышц и повреждения нервов (15-17).

2.6.5 Чрескожное введение

Некоторые пациенты детского возраста, которым необходимы регулярные инъекции, например, гормона роста, предпочитают использование безыгольных систем, в которых под воздействием сжатого воздуха выпускаются тонкие струи раствора, проникающие через кожу и не вызывающие особого дискомфорта (25-6).

2.6.6 Другие пути введения

Пациенты детского возраста, как и взрослые пациенты, могут использовать преимущества других парентеральных путей введения, однако они могут не так хорошо переноситься. Например, субарахноидальное введение, как правило, должно осуществляться под общим наркозом.

Таблица 2.2 Приблизительная обычная суточная норма жидкости и натрия для детей разных возрастов (8)

2.7 ВНУТРИЛЕГОЧНЫЙ

2.7.1 Введение

Подходящим способом введения действующих веществ в легкие является ингаляция. Это предпочтительный путь введения для пациентов с астмой. Местная терапия при помощи ингаляций возможна также для других заболеваний, например, легочных инфекций при муковисцидозе. Возможно, в будущем ингаляции станут больше использоваться для введения действующих веществ при системной терапии. А пока что нижеследующая информация, в основном, касается местной терапии при астме.

Существуют рекомендации и комментарии, касающиеся выбора подходящих устройств доставки с учетом возраста (1-9). Использование лекарственных форм для терапии астмы у детей должно согласовываться с рекомендациями, представленными в руководствах (10). Однако для маленьких детей (0-5 лет) существует мало данных, на которых могли бы основываться рекомендации, а в ряде случаев такие данные вовсе отсутствуют (3).

2.7.2 Преимущества и недостатки

Преимуществом ингаляционного пути введения в сравнении с пероральным является отсутствие пресистемного метаболизма в печени. Ингаляции могут служить альтернативой парентеральному введению при системной терапии, например, с использованием пептидов и белков. В сравнении с парентеральным путем введения ингаляционное введение позволяет избежать болевых ощущений (см. раздел 2.1).

Размер фракции, доставляемой в легкие, зависит от нескольких факторов. Одним из важных факторов является способность пациента правильно использовать устройство. В зависимости от возраста у детей могут возникать некоторые трудности с использованием определенных устройств (см. 2.7.3). Правильная координация ингаляции при использовании дозированного ингалятора под давлением и способность делать достаточно сильный вдох при использовании порошковых ингаляторов определяют эффективность попадания препарата в легкие.

2.7.3 Сравнение лекарственных форм

ДИД эффективны, но требуют точной координации между активацией устройства и ингаляцией (т.е. нажатием и вдохом), что не позволяет использовать их у маленьких детей. Но многих детей можно научить правильно использовать активируемые вдохом дозированные ингаляторы под давлением, которые срабатывают автоматически на вдохе и высвобождают отмеренную дозу (1).

- Спейсеры и удерживающие камеры

Использование спейсеров и удерживающих камер в сочетании с ДИД позволяет избежать сложностей с координацией и уменьшает действие препарата на ротовую часть глотки. Использование маски для лица, прикрепленной к удерживающей камере, упрощает использование ДИД у совсем маленьких грудных детей, хотя иногда оно может приводить к сокращению дозы препарата, попадающей в дыхательные пути (1). По возможности дети должны вдыхать через рот, а не через нос. В каждом отдельном случае следует проверять совместимость используемого спейсера/удерживающей камеры с определенным ДИД (на основе информации, представленной в инструкции по применению).

ПИ могут быть эффективными для детей, чей возраст позволяет им иметь дело с необходимым инспираторным потоком. Величина инспираторного потока, необходимая для вдыхания порошка, варьируется в зависимости от устройства.

Новые ПИ, появляющиеся на рынке, могут обеспечивать энергию диспергирования и содействовать дезагрегации порошка. При наличии надлежащих обоснований подобные устройства могут подходить для использования у маленьких детей.

Традиционные компрессорные небулайзеры – это громоздкие и неэффективные устройства доставки ингаляционных препаратов. Новые небулайзеры компрессорного и другого типов более компактны. Они могут обеспечивать более эффективную доставку ЛС в легкие благодаря новым возможностям, например, компьютерному управлению.

Доступны новые устройства для доставки распыляемых лекарственных средств, которые так же удобны как и ДИД в том что касается размера и длительности ингаляции. Вся доза распыляется мгновенно и может быть получена за один вдох. Устройства такого типа можно классифицировать как дозированные жидкостные ингаляторы.

3. ВОЗРАСТ, РАЗВИТИЕ И ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Одним из самых важных вопросов разработки ЛС для детей является выбор наиболее подходящей лекарственной формы с учетом возраста. Было проведено мало исследований, в которых сравнивалось бы использование различных лекарственных форм у пациентов детского возраста. В частности, не решен вопрос, с какого возраста маленькие дети могут безопасно проглатывать обычные таблетки и капсулы. Несмотря на то, что этот вопрос не так часто изучался напрямую и не описан в литературе, существуют косвенные данные, полученные на основе анализа рецептов на различные лекарственные формы с учетом возраста пациентов (1, 2) а также эпизодических сообщений об обучении маленьких детей приему пероральных твердых лекарственных форм для лечения хронических заболеваний, таких как лейкемия и ВИЧ (3). Суппозитории могут чаще назначаться детям до 5 лет, а, например, лекарственные формы для ингаляций и наружного применения назначают примерно с одинаковой частотой на протяжении всего детского возраста (1).

Чтобы упростить ответ на этот вопрос, была разработана матрица, сочетающая разные возрастные группы, пути введения и лекарственные формы. Классификация возрастов была заимствована из руководства по клиническим исследованиям лекарственных средств в детской популяции (CHMP/ICH/2711/99) (4) с той лишь разницей, что в группе «дети» была дополнительно выделена подгруппа детей дошкольного возраста (2-5 лет) и подгруппа детей школьного возраста (6-12 лет) из-за существенных различий в способностях принимать некоторые лекарственные формы.

Матрица не является всесторонней и научно обоснованной, она была создана на основе анкеты, заполненной 40 респондентами из разных европейских стран, а именно, работающими в больницах педиатрами, учеными-фармацевтами и родителями. В некоторых случаях наблюдались большие различия в ответах. Первоначальная анкета была упрощена, и полученные результаты проанализированы с целью создания матрицы. Получившаяся таблица не является рекомендацией по разработке определенных лекарственных форм для определенной возрастной группы, а просто отражает общие характеристики пригодности различных лекарственных форм. Совершенно очевидно, что в данной области необходимы дальнейшие исследования.

Классификация лекарственных форм приводится для основных путей введения. Различные пути введения и соответствующие им лекарственные формы рассматриваются более подробно в других разделах настоящего документа. В матрице указаны, в основном, традиционные лекарственные формы. Другие лекарственные формы, которые могут с успехом использоваться для пациентов детского возраста, обсуждаются в других разделах.

Ниже приведены условные обозначения, используемые в матрице:

1 не применима

2 применима, но с определенными сложностями

3 возможно применима, но не предпочтительна

4 вполне применима

5 лучше всего применима и предпочтительна

1 не приемлема

2 условно приемлема

3 приемлема

4 предпочтительна

5 наиболее предпочтительна

В колонках акцент смещается слева направо ‒ с применимости на предпочтительность.

Матрицу можно рассматривать только в качестве примерного руководства. Совершенно очевидно, что пациенты детского возраста (даже ровесники) ведут себя и чувствуют себя по-разному, поэтому их способность принимать различные лекарственные формы отличается. Предпочтительность определенных лекарственных форм очень сильно зависит от настроения ребенка, его заболевания, авторитета лиц, осуществляющих за ним уход, культурных и/или религиозных традиций. Одна и та же лекарственная форма может быть предпочтительной или нет в зависимости от свойств и состава лекарственного средства. Например, если суспензия содержит горькую субстанцию, степень ее предпочтительности будет сильно зависеть от метода и реализации стратегии маскировки вкуса. Таким образом, не всегда возможны обобщения, касающиеся применимости и предпочтительности лекарственных форм для всех детей определенной возрастной группы и для всех ЛС, выпускаемых в определенной лекарственной форме. Тем не менее, матрица, как правило, помогает определить предпочтительные пути введения и лекарственные формы в зависимости от возраста ребенка.

Таблица 3.1 Матрица: путь введения/лекарственная форма в зависимости от возраста

*ЛФ = лекарственные формы

4. ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА

Несмотря на то, что вспомогательные вещества не обладают фармакологической активностью, они могут вызывать нежелательные реакции. Поэтому при их включении в лекарственные формы для детей необходимо помнить, что физиология новорожденных и грудных детей существенно отличается от физиологии взрослых, и у них метаболизм или элиминация ингредиента ЛС могут протекать по-другому, чем у взрослых (1).

Использование и декларирование вспомогательных веществ описаны в нескольких руководствах ЕС, которые необходимо принимать во внимание. Дополнительную информацию можно найти в документах, опубликованных Европейской Комиссией (15, 16) и Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA).

Ниже описываются группы вспомогательных веществ и субстанций. Список не является исчерпывающим, но дает представление о проблемных вопросах, которые могут иметь особое значение для пациентов детского возраста. Данные вопросы также следует принимать во внимание при разработке взрослых лекарственных форм, которые могут применяться у детей.

4.1 Консерванты

Бензиловый спирт/бензойная кислота/бензоаты

Бензиловый спирт часто используется в качестве консерванта в инъекционных лекарственных формах. Его нельзя применять у новорожденных ввиду их незрелого метаболизма. При разработке ЛС для применения у маленьких детей до 3 лет следует тщательно изучать возможность использования бензилового спирта, и, возможно, лучше его избегать (2-4). Он может вызывать боль при введении. Бензойная кислота, бензоат натрия и бензоат калия в лекарственных формах для парентерального применения могут увеличивать риск желтухи у новорожденных.

4.2. Подсластители

Сахароза

Сахароза – наиболее часто используемый подсластитель. Это дисахарид, который легко гидролизуется в кишечнике с образованием легко всасываемых моносахаридов – фруктозы и глюкозы. Его не следует применять у детей с наследственной непереносимостью фруктозы. ЛС с высоким содержанием сахара не следует применять для терапии детей, страдающих диабетом (5). В препаратах, предназначенных для длительной терапии, большое количество сахарозы следует заменять на не содержащие сахар добавки, поскольку сахароза приводит к снижению рН зубного налета, разрушению зубной эмали и развитию кариеса.

Фруктоза

Фруктоза приводит к повышению уровня глюкозы в крови, поэтому следует избегать ее применения у пациентов с диабетом. Она также противопоказана пациентам с гипогликемией и наследственной непереносимостью фруктозы (3). При пероральном применении в больших дозах она может вызывать слабительный эффект.

Сорбитол, ксилитол

Сорбитол и ксилитол – это моносахариды, которые плохо всасываются в кишечнике и поэтому считаются безопасными для пациентов с диабетом. Они могут вызывать осмотическую диарею (6). Поскольку сорбитол метаболизируется с образованием фруктозы, он противопоказан пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы и гипогликемией – в тяжелых случаях он может вызывать повреждения печени и кому, приводящую к смерти пациентов. Особенно следует избегать внутривенного введения сорбитола (7).

Аспартам

Аспартам – дипептид аспарагиновой кислоты и сложный метиловый эфир фенилаланина – в 150-200 раз слаще сахарозы. Фенилаланин может оказывать неблагоприятное воздействие на пациентов с фенилкетонурией и противопоказан пациентам с аутосомно-рецессивными заболеваниями (с мутантными генами в гомозиготном состоянии) (6). Были отмечены редкие случаи аллергических реакций. Может возникать перекрестная аллергия с сульфаниламидами.

4.3 Наполнители и растворители

Лактоза

Лактоза – это дисахарид глюкозы и галактозы, который всасывается после гидролиза с участием лактазы в кишечнике (6). У грудных и маленьких детей непереносимость лактозы может приводить к острой длительной диарее, обезвоживанию и метаболическому ацидозу (8). Хотя сложно связать эти симптомы с потреблением тех малых количеств лактозы, которые содержатся в лекарственных препаратах, чувствительность к лактозе сильно отличается по степени серьезности, и даже потребление количеств намного меньше 3 г может провоцировать развитие описанных выше симптомов (8).

Этанол

Этанол – растворитель, часто используемый в жидких ЛС для перорального применения. Применение ЛС, содержащих этанол, у детей вызывает опасения с точки зрения тяжелых, острых и хронических последствий, примерами которых являются острая интоксикация при случайной передозировке и хроническая токсичность при регулярном применении для лечения хронических заболеваний (8). Острые последствия могут иметь место при совместном введении этанола с другими препаратами. В этом случае этанол может оказывать влияние на всасывание препаратов или метаболизм и служить причиной межлекарственного взаимодействия. Часто сообщается о нежелательных реакциях со стороны центральной нервной системы при концентрациях этанола в крови от 1 до 100 мг на 100 мл. Влияние высоких концентраций этанола на функцию печени и почек у детей при длительном лечении никогда не изучалось. Совершенно очевидно, что нужны основанные на результатах исследований клинические параметры, позволяющие установить безопасные или допустимые нормы потребления (9).

Пропиленгликоль (2, 8)

Пропиленгликоль используется в качестве растворителя для лекарственных форм для перорального, наружного применения и инъекционных лекарственных форм, часто для субстанций, плохо растворимых в воде, например, фенобарбитала, фенитоина и диазепама. Он также часто используется в поливитаминных концентратах для инъекций. У детей до 4 лет недостаточно развиты метаболические пути (алкогольдегидрогеназа), поэтому в организме может накапливаться пропиленгликоль. Например, известно, что у новорожденных период полувыведения пропиленгликоля длиннее (16,9 часов), чем у взрослых (5 часов). Детям до 4 лет не следует вводить препараты, содержащие высокие концентрации пропиленгликоля. Основное токсическое действие проявляется в угнетении ЦНС. Высокое осмотическое давление может вызывать слабительный эффект. При наружном применении были зарегистрированы случаи контактного дерматита (10).

4.4. Красители

Число красителей, разрешенных для использования регуляторными органами во всех странах мира, не так велико. Как правило, пациенты детского возраста предпочитают принимать препараты ярких цветов. Однако следует избегать применения красителей в ЛС для детей, за исключением случаев, когда они необходимы (например, для маскировки неприятного цвета жидкого ЛС), поскольку многие красители вызывают аллергию и другие нежелательные реакции. Большинство красителей, используемых в лекарственных формах для перорального применения, относятся к одной из следующих групп: азокрасители (например, тартразин, желтый закат и кошенилевый красный А), хинолиновые красители (например, хинолиновый желтый), трифенилметановые красители (например, FD&C синий) и ксантеновые красители (например, эритрозин) (6). В литературе описывается множество побочных эффектов применения красителей в ЛС для детей (6, 8, 11, 12). Допустимое суточное потребление красителей для маленьких детей (младше 3 лет) отражено в отчете Европейской Комиссии (16).

4.5 Покрытия

Были зарегистрированы случаи фиброзирующей колонопатии у детей после приема высоких дозировок панкреатических ферментов, покрытых метакриловой кислотой и сополимером этилакрилата (13-14).

5. ВКУС, ЗАПАХ И ТЕКСТУРА

Помимо вкуса и запаха препарата существует много других потенциально важных параметров, от которых зависит, согласится ли ребенок принимать препарат. Ощущение текстуры лекарственного препарата во рту играет важную роль, хотя особенностям текстуры уделялось мало внимания в фармацевтической разработке, поскольку на них сложно повлиять. Внешний вид также важен для предпочтительности препарата и даже может оказывать влияние на общее восприятие препарата.

Общая информация о физиологии и ощущении вкуса, восприятии запаха и общем восприятии препарата, а также о маскировке вкуса, представлена в библиографии.

5.1 Физиология вкуса и обоняния у детей

Вкусовые ощущения возникают при стимуляции специализированных клеток, объединенных в небольшие кластеры, называемые языковыми почками, которые расположены в маленьких бугорках на передней части языка, в складках вдоль боковых поверхностей языка и кольцевидных углублениях на задней поверхности языка.

Специализированные вкусовые клетки появляются у плода приблизительно на 7-8 неделе развития, а вкусовые почки с полностью сформированной структурой наблюдаются на 13-15 неделях. Обоняние, напротив, развивается только после рождения. Младенец начинает различать запахи в течение нескольких часов с момента рождения. Изменяются процессы дыхания и слюноотделения, и реакции становятся более зрелыми в течение первых нескольких дней после рождения. У детей грудного возраста также развиты сенсорные функции, характерные для сформированного механизма обоняния, например, уменьшение реакции в ответ на повторное предъявление запаха и усиление реакции при предшествующем предъявлении отличающегося запаха. Однако несмотря на то, что грудной ребенок способен воспринимать запахи, аффективные реакции на приятные/неприятные запахи появляются у детей только в возрасте примерно 5 лет; а после 6 лет процесс восприятия запаха у детей сопоставим с восприятием запаха взрослыми (1-3).

5.2 Рекомендации по выбору и использованию вкусоароматических добавок в лекарственных формах для детей

5.2.1 Распознавание вкуса и запаха целевой аудиторией

Считается, что детям сложнее распознавать вкусы во вкусовых смесях, чем взрослым, ввиду их ограниченных аналитических навыков в вопросах ощущений. Их аналитические способности развиваются в дошкольном периоде и продолжают совершенствоваться вплоть до подросткового возраста. Однако на их способность распознать вкус и аромат также может влиять концентрация вкусоароматических добавок в препарате и внешний вид препарата. Например, препарат со вкусом и ароматом клубники называли шоколадным из-за его коричневого цвета, что указывает на тесную взаимосвязь между цветом и вкусом/ароматом.

Неизвестно, могут ли дети анализировать и распознавать более одного вкусоароматического компонента в смеси, содержащей различные вкусы и ароматы. На восприятие ребенка также могут влиять концентрации каждой из добавок.

Повышение вероятности узнавания вкуса/аромата за счет отказа от использования необычных вкусоароматических добавок и сложных вкусоароматических смесей повышает степень предпочтительности лекарственной формы для ребенка.

5.2.2 Предпочтительность вкуса/аромата для целевой аудитории

Вкусовые предпочтения детей могут сильно зависеть от социальных факторов, например, от того какие продукты питания выбирают их ровесники или взрослые. Культурно-обусловленные факторы также могут сильно повлиять на восприятие и предпочтения детей, даже в отношении базовых вкусов и ароматов. Маркетинговые исследования установили стандартные комбинации определенных подсластителей с соответствующими вкусоароматическими добавками, которые могут различаться в зависимости от страны и целевого рынка. К национальным фаворитам относятся вкусы жвачки и винограда в США, цитруса и брусники в Европе, лакрицы в Скандинавских странах. Вкус жвачки или вишни в сочетании с сильным подсластителем может подойти для рынка детских ЛС в США, а в сочетании с менее сильным подсластителем ‒ для Японии.

Дети могут плохо реагировать на раздражающее ощущение во рту, связанное, например, с шипучими лекарственными формами или препаратами со вкусом мяты. Вкус мяты может описываться как «острый» или «жгучий» и отвергаться детьми так же, как и препараты с горьким вкусом.

При выборе наиболее подходящего вкуса/аромата для педиатрических ЛС необходимо принимать во внимание вид вкуса/аромата (кислый, щелочной, горький, соленый или сладкий; см. таблицу 5.1), а также состояние здоровья целевой популяции (таблица 5.2).

Таблица 5.1: Вид вкуса/аромата

Таблица 5.2 Вкусоароматические предпочтения в Европе в зависимости от заболевания целевой популяции

5.2.3 Сладкий вкус лекарственных препаратов для детей

Пациенты детского возраста могут узнавать сладкий вкус с раннего возраста и также могут распознавать сладкий вкус во вкусовых смесях и оценивать интенсивность или степень сладости. То же самое относится и к соленому вкусу. Однако способность детей распознавать и отличать эти два вкуса во вкусовой смеси зависит от возраста и не является такой же развитой, как у взрослых, либо по причине недостаточно сформированных аналитических способностей, либо потому, что вкусовая сенсорная система детей обрабатывает смеси иначе, чем у взрослых (4).

Судя по всему, детям нравится более выраженный сладкий вкус, чем взрослым, а также у детей 4-12 лет наблюдается временное гендерное различие, когда девочки более остро воспринимают сладкий и соленый вкус, чем мальчики.

5.2.4 Эффективность подсластителей для маскировки неприятного вкуса

Иногда используются высокие концентрации сильных подсластителей, например, сахарина натрия или аспартама, но они не всегда помогают замаскировать горький вкус детских ЛС. Данные подсластители в высоких концентрациях дают горькое послевкусие. Усиление сладкого вкуса и улучшение маскировки горького вкуса при низких концентрациях подсластителей могут достигаться добавлением в смесь соли натрия, которая предположительно блокирует горечь и таким образом позволяет проявить сладкий вкус.

5.3 Методы оценки предпочтительности лекарственного средства

Вкус и запах могут быть количественно измерены при помощи непрямых аналитических методов и вкусовых/обонятельных рецепторов или качественно проанализированы группой дегустаторов. Более подробная информация содержится в Приложении 2 и библиографии.

5.3.1 Качественная оценка предпочтительности дегустаторами

Изучение предпочтений потребителей лучше всего проводить с привлечением предварительно отобранных кандидатур, заинтересованных в качестве продукта. Дети также являются потребителями ЛС, но их восприятие на уровне органов чувств отличается от восприятия взрослых. Поэтому дети – это самая лучшая популяция для оценки вкуса педиатрических ЛС. С точки зрения этики допустимо проводить испытания некоторых препаратов с привлечением детей-добровольцев, однако для некоторых препаратов испытания могут проводиться только с привлечением детей, страдающих тем заболеванием, против которого направлено действие активной фармацевтической субстанции.

6. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ

Лекарственные формы с модифицированным высвобождением могут быть полезны для детей, которым в противном случае приходилось бы принимать ЛС, когда они находятся в школе или когда спят. Трансдермальные лекарственные формы могут давать хороший пролонгированный эффект, но следует принимать во внимание степень проницаемости кожи, зависящую от возраста ребенка. Инъекционные лекарственные формы с модифицированным высвобождением помогают значительно сократить частоту введения, что важно для недопущения болевых ощущений (см. раздел 2.5). В случае с лекарственными формами для перорального применения прием препарата один раз в день помогает обеспечить степень соблюдения предписанного режима терапии. Однако при разработке лекарственной формы с модифицированным высвобождением следует принимать во внимание различное время физиологического транзита у пациентов детского возраста и различные физиологические особенности, например, рН желудка.

Лекарственные формы с модифицированным высвобождением должны охватывать дозировки для различных возрастов. Для твердых лекарственных форм этот вопрос может решаться использованием лекарственных форм, состоящих из множества частиц, например, гранул с пролонгированным высвобождением, которые имеют определенную дозировку. Небольшие частицы также легче проглатывать, чем монолитные лекарственные формы, и легче корректировать дозу, благодаря чему ЛС для взрослых пациентов может использоваться и для пациентов детского возраста. В жидких лекарственных формах с модифицированным высвобождением активная фармацевтическая субстанция, как правило, заключена внутрь маленьких частиц (например, пеллет или частиц смолы) или прикреплена к ним. Суспензии для перорального применения могут содержать частицы или пеллеты с модифицированным высвобождением. Размер пеллет должен быть ограничен, и пациентам надо запрещать разжевывать пеллеты. Не существует данных о подходящем для разных возрастов размере пеллет. В зависимости от размера, лекарственные формы, состоящие из множества частиц, могут также вводиться через зонды.

Удельная площадь поверхности лекарственных форм, состоящих из множества частиц, больше, чем у монолитных лекарственных форм. Если лекарственная форма, состоящая из множества частиц, нуждается в покрытии, то количество полимерного покрытия и других вспомогательных веществ будет больше, чем для монолитной лекарственной формы. Это необходимо учитывать при выборе подходящих вспомогательных веществ. Важно проводить оценку рисков, связанных с полимерами и другими вспомогательными веществами, например, пластифицирующими добавками, с учетом вводимой дозы и массы тела ребенка.

Поскольку для обеспечения модифицированного высвобождения используются различные принципы и вспомогательные вещества, следует указывать, можно ли диспергировать лекарственную форму с модифицированным высвобождением в жидкости или даже измельчать перед применением. Также следует указывать, можно ли принимать лекарственную форму с модифицированным высвобождением вместе с жидкостью или мягкой пищей.

7. УСТРОЙСТВА ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

7.1 Введение

Устройства доставки педиатрических ЛС должны обеспечивать точное дозирование и простое и контролируемое введение.

7.2 Тип устройства

7.2.1 Обычные ложки

Обычные ложки не следует использовать для доставки ЛС, предназначенных для пациентов детского возраста.

Если для доставки препарата целесообразно использовать ложку, производитель должен предоставить ложку объемом 5 мл, разработанную и произведенную в соответствии с применимым международным, европейским или национальным стандартом.

7.2.2 Пипетки

Доставка жидких лекарственных форм в малом объеме, измеряемом каплями, может быть удобна, в частности, для грудных и маленьких детей. Однако точность дозирования зависит от нескольких факторов, особенно от угла наклона флакона, а также вязкости и густоты препарата.

Точность доставки капель должна подтверждаться стандартизированными лабораторными испытаниями и испытаниями в процессе эксплуатации. В инструкции по применению должна быть представлена информация (предпочтительно графическая), описывающая способ использования. Следует рассматривать возможность использования устройств, дающих более высокие гарантии точной доставки ЛС.

7.2.3 Мерные ложки и стаканчики

Сертифицированные мерные ложки и стаканчики удобно использовать для детей примерно одного года и старше, которые умеют держать их, не проливая содержимое, но если ребенок не хочет слушаться, то проконтролировать применения препарата сложно.

Как правило, общий объем данных устройств составляет 10 мл, и на них могут быть нанесены линии, показывающие более низкие значения объема, т.е. 5 и 2,5 мл. Мерные ложки и стаканчики могут использоваться для всех жидких лекарственных форм, таких как суспензии и растворы. Точность дозирования зависит от физических свойств жидкости, таких как вязкость и поверхностное натяжение, а также от интерпретации пользователем отметок на шкале и мениска. Мерные ложки и стаканчики, как правило, не рекомендуется использовать для применения ЛС, имеющих узкий терапевтический индекс.

7.2.4 Цилиндрические мерные ложки

Иногда проще использовать ложки, переходящие в небольшой мерный цилиндр, чем обычные медицинские ложки или стаканчики, чтобы избежать проливания содержимого.

7.2.5 Градуированные пипетки и шприцы для перорального введения ЛС

Градуированные пипетки и шприцы для перорального введения ЛС особенно удобны для грудных и маленьких детей, которые пока не умеют держать ложку или чашку, поскольку подобные устройства позволяют обеспечить точное дозирование и контролируемое буккальное введение препарата для детей всех возрастов. Эти устройства рекомендуются для ЛС с узким терапевтическим окном, для которых очень важно точное дозирование. Конструкция шприцев для введения ЛС перорально не должна позволять присоединить к ним иглу или устройство для внутривенного введения ЛС, чтобы исключить возможность случайного парентерального введения жидкости. Наибольшую опасность для маленьких детей представляют колпачки шприцев, поэтому в инструкцию по применению следует включать соответствующие предостережения.

Градуированные пипетки, предназначенные для введения ЛС непосредственно в ротовую полость, нельзя изготавливать из материала, который может сломаться или вызвать повреждения.

7.3 Точность дозирования

При выборе устройства следует учитывать измеряемые объемы, терапевтический индекс действующего вещества, вид и вкус ЛС, а также простоту введения ЛС на практике. Вспенивание ЛС после восстановления или в процессе использования может повлиять на точность дозирования, поэтому следует включать в инструкцию соответствующую информацию и предостережения.

Особенно важно наличие средств для точного измерения маленьких объемов инъекционных лекарственных форм, предназначенных для новорожденных и маленьких детей. Концентрации действующих веществ должны быть такими, чтобы необходимые объемы доз можно было отмерить при помощи стандартных шприцев и без необходимости дополнительного разведения. Если для отмеренной дозы перед ее введением необходимо дополнительное разведение, следует помнить, что в канюле шприца может находиться значительное избыточное количество действующего вещества, поэтому к препарату должны прилагаться соответствующие инструкции. Ошибки при разведении очень малых количеств препарата перед внутривенным введением или при промывке системы могут привести к задержкам при введении препарата или его неполному введению из-за потерь препарата в устройстве для введения.

7.4 Другие аспекты

Чтобы избежать потенциальных ошибок, градуировочные отметки на устройствах доставки ЛС должны указываться только в миллилитрах или долях миллилитра. Если обосновано использование других единиц (например, мг) для градуировочных отметок, в информации об устройстве должно быть указано, что оно может использоваться только для определенного препарата.

Дизайн и маркировка устройства должны оптимизировать его использование и должны оцениваться в испытаниях. Следует подтвердить совместимость всех компонентов устройства и маркировки, а также устойчивость устройства к обычным очистительным процедурам. Следует предоставить всю необходимую информацию пользователям.

8. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ, ТРЕБУЮЩИЕ РАССМОТРЕНИЯ

Данный раздел следует рассматривать в комплексе с Приложением 1, посвященным рискам, связанным с манипуляциями с ЛС для взрослых пациентов. Манипуляции с ЛС для взрослых пациентов с целью использования их в педиатрии должны рассматриваться только как крайняя мера, хотя во многих случаях они являются неизбежными и необходимыми. Работники здравоохранения, выполняющие данные манипуляции, часто вынуждены действовать в условиях дефицита информации и полагаться на свои профессиональные умения и общие знания об изготовлении экстемпоральных ЛС. Специальная техническая информация, касающаяся новых запатентованных препаратов или субстанций, как правило, остается в руках фармацевтической компании, разработавшей ЛС для взрослых пациентов. Такая информация, конечно, могла бы очень пригодиться работникам здравоохранения, которые проводят манипуляции с подобными ЛС с целью их использования для пациентов детского возраста.

Следует поощрять компании в раскрытии как можно большего объема важной информации, такой как:

В целом, фармацевтическая отрасль должна понимать, что «взрослые» ЛС могут подвергаться манипуляциям с целью использования их в педиатрии, и предоставлять любую информацию о препарате, которая поможет провизору получить приемлемую лекарственную форму. В зависимости от оценки подобных данных уполномоченными органами, валидированные лекарственные формы для экстемпорального изготовления могут быть включены в общую характеристику лекарственного препарата и в инструкцию по применению.

В качестве дополнения к этим мерам производители также могут рассмотреть возможность сбыта чистых «сертифицированных» активных субстанций, чтобы повысить качество экстемпоральных ЛС и сократить необходимость в рискованных манипуляциях с готовыми лекарственными формами для взрослых пациентов (см. Приложение 1, 1, iii).

Кроме того, провизоры могут счесть необходимым проведение испытаний для подобных нестандартных лекарственных форм. Поэтому производители могли бы по запросу провизоров предоставлять им соответствующую информацию о проведении испытаний (например, методе количественного определения, характеризующем стабильность).

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Риски, связанные с манипуляциями над лекарственными формами «для взрослых» с целью их применения в педиатрии

Цель данного приложения заключается в изложении для представителей фармацевтической отрасли пути осуществления манипуляций с зарегистрированными лекарственными формами для их использования в педиатрии или экстемпорального приготовления надлежащих лекарственных форм для применения в педиатрии из лекарственных средств, предназначенных для взрослых. Данная информация позволит более полно понимать сведения, которые могут быть предоставлены для улучшения качества, безопасности и эффективности таких манипуляций в случае их необходимости и неизбежности.

1 Общие сведения

Многие лекарственные средства зарегистрированы только для применения у взрослых, и в инструкции по их применению отсутствуют какие-либо одобренные указания по использованию в педиатрической практике. Для случаев, когда лекарственное средство, предназначенное для применения только у взрослых, может принести пользу при применении у детей, был разработан ряд практик, заключающихся в манипуляциях с такими лекарственными средствами для взрослых с целью получения пригодных для пациентов детского возраста дозировок, например, деление таблеток напополам и на четыре части, измельчение таблеток в порошок и т.д.

Данные практики приняты в педиатрической фармацевтике и на самом деле являются необходимыми. Как правило, сведения о биодоступности лекарственной формы, над которой были произведены манипуляции, весьма ограничены. Поскольку цель данного документа – способствовать разработке зарегистрированных готовых лекарственных форм для применения в педиатрии, над которыми не нужно совершать данные манипуляции, Комитет по лекарственным средствам для медицинского применения (CHMP) признает, что до тех пор, пока лекарственные средства, с успехом применяемые в терапии детей, не будут официально зарегистрированы и представлены в форме, надлежащей для данной популяции пациентов, будет оставаться пробел, который фармацевтам и лицам, осуществляющим уход за больными, придется заполнять путем манипуляций над лекарственными средствами для взрослых пациентов, чтобы применять их в педиатрической практике. Стоит отметить несколько общих аспектов:

В результате таких манипуляций получают экстемпоральные лекарственные препараты. Использование данных препаратов находится в рамках закона, в соответствии с законодательством ЕС в отношении лекарственных средств, но на них не распространяются стандартные требования к данным, предоставляемым для получения регистрационного удостоверения. Сфера ответственности за приготовление экстемпоральных препаратов отличается в разных странах ЕС, однако, что вполне ожидаемо, основная ответственность лежит на лицах, осуществляющих манипуляции. Считается, что в условиях медицинского учреждения или в руках профессионалов, например, фармацевтов, риски минимализированы и взвешены относительно пользы терапии такими средствами (и опасности ее отсутствия), что позволяет принимать ответственные решения.

Представленный далее список манипуляций не является исчерпывающим; он преимущественно отражает потенциальные риски, связанные с манипуляциями над зарегистрированными лекарственными средствами, а также подчеркивает сведения по уместности данных манипуляций, которые целесообразно сообщать медицинским сотрудникам.

2 Деление таблеток на части

С практической точки зрения данная операция кажется простой: на таблетках присутствуют риски, облегчающие проведение данной манипуляции. В ее основе лежит предположение о равномерности распределения активной субстанции по объему таблетки. Однако вероятность ошибки дозирования более высока для небольших таблеток и таблеток с низкой дозировкой активной субстанции (т.е. сильнодействующих ЛС, в которых активный компонент может быть в дозировке менее миллиграмма), и увеличивается, если на таблетках нет рисок. Существуют специальные приспособления для хранения и деления таблеток, которые могут использовать как в условиях медицинского учреждения, так и дома.

Над некоторыми таблетками не следует осуществлять подобных манипуляций, например, над таблетками, покрытыми кишечнорастворимой оболочкой, многослойными таблетками (их матрица неоднородна), а также многими лекарственными формами с модифицированным высвобождением. Однако над некоторыми матричными формами возможны манипуляции (см. раздел 8).

Производитель может предоставить сведения, которые послужат в качестве инструкции для фармацевта по делению таблетки на части.

3 Измельчение таблеток

Цель данной манипуляции – измельчить цельную таблетку до состояния мелкодисперсного порошка (при этом подразумевается, что активная субстанция будет равномерно распределена), чтобы в дальнейшем можно было сократить принимаемую дозу или смешать ЛС с пищей или водой для проглатывания. Простейшими приспособлениями для измельчения являются ступка и пестик. Разделение получившейся порошковой массы допустимо производить даже «на глаз» в домашних условиях (разумеется, с этим связан высокий риск ошибки дозирования) или по весу пропорционально предполагаемой дозе. Также существует риск отделения активной субстанции в порошке вследствие продолжительного воздействия и вибрации. В условиях медицинского учреждения манипуляции, направленные на повышение однородности получаемого порошка, могут включать:

Производитель может предоставить любые имеющиеся сведения по пригодности таблеток для измельчения, а также о подходящих растворителях для порошков для приготовления капсул или пакетиков (саше) для приема меньших доз. Любые имеющиеся сведения по совместимости и стабильности измельченных таблеток с привычной пищей и напитками (например, йогуртом, молоком, водой, фруктовыми соками) и любое установленное влияние на биодоступность могут быть указаны в инструкции по применению ЛС.

4 Вскрытие капсул

Данная манипуляция связана с предыдущей (измельчением таблеток), только в этом случае производитель заранее изготовил порошковую матрицу. Как и в случае с измельченными таблетками (см. выше), содержимое капсул может быть разделено «на глаз» или по весу с сопутствующими рисками, или разведено в напитке или пище для упрощения проглатывания. Капсулы с лекарственным средством в виде частиц, покрытых оболочкой, как правило, можно вскрывать и добавлять в пищу или напитки. Содержимое капсул может быть помещено в пакетики (саше) или в небольшие капсулы, как это описывается выше.

Производитель может предоставить примеры установленных совместимых или несовместимых напитков и видов пищи, а также указать о каком-либо известном влиянии на биодоступность.

5 Диспергирование таблеток или капсул и извлечение долей

Следующей манипуляцией с порошком, полученным при измельчении таблеток или извлеченным из капсул, является его диспергирование в подходящей жидкости для сокращения размера дозы волюметрическим путем, а не гравиметрическим или каким-либо иным. Риск ошибки дозирования связан с седиментацией или оседанием получившейся дисперсии; избежать этого позволит использование суспензии высокой вязкости.

Риски при данной манипуляции связаны с ошибками волюметрического измерения вязких жидкостей и потерями вследствие гидролиза в водной среде. В некоторых случаях активная субстанция может раствориться из порошковой матрицы и стать полноценным раствором. В таких случаях вероятность ошибки дозирования ниже, но следует учитывать возможные потери вследствие реакций гидролиза.

По возможности производители могут предоставить сведения для экстемпорального приготовления жидкостей или суспензий для перорального применения их зарегистрированных ЛС в форме таблеток или капсул. Производители могут предоставить сведения о пригодности полученной из таблетки или капсулы дисперсии для волюметрического измерения, чтобы получить пропорциональную долю от «взрослой» дозы.

6 Разрезание или закрывание части трансдермальных пластырей

Поскольку доза, доставляемая через кожу, пропорциональна площади поверхности трансдермального пластыря, теоретически допустимо вдвое сократить дозу, разрезав пластырь напополам, без дополнительных манипуляций. Исходя из этого предположения, многие медицинские сотрудники и лица, осуществляющие уход, разрезают пластырь ножницами, чтобы получить сокращенную дозу, пригодную для применения в педиатрии, пропорциональную площади пластыря. Существует целый ряд рисков, связанных с данной манипуляцией:

Производители могут предоставить любую имеющуюся информацию о влиянии разрезания пластыря или закрывании части пластыря на характеристики высвобождения активной субстанции.

7 Разрезание суппозиториев

В основе данной манипуляции также лежит предположение о равномерности распределения активной субстанции в матрице суппозитория.

Аккуратное измерение дозы в данном случае затруднительно, поскольку суппозитории редко бывают такой формы, чтобы их можно было равномерно разделить напополам «на глаз». Продольный разрез (вдоль оси суппозитория, а не поперек) – наиболее очевидное решение с минимальным риском ошибки дозирования, однако, получившаяся в результате такого разреза форма может оказаться неудобной для ректального введения. Поперечное рассечение асимметричного суппозитория или суппозитория в форме пули или скругленного усеченного конуса представляет максимальный риск ошибки дозирования.

Производители могут предоставить любую имеющуюся информацию об однородности распределения активной субстанции по всему объему суппозитория.

8 Растворы для инъекционного введения, вводимые иными способами

Использование инъекций для перорального введения – дорогостоящая манипуляция, однако, в целом, риск ошибки дозирования минимален, поскольку многие ЛС для инъекций представляют собой разведенные невязкие водные растворы, и сокращения дозы можно добиться, используя небольшой шприц, возможно, после дополнительного разведения. Порошки для приготовления раствора для инъекций можно разводить привычным образом в подходящем растворителе до сокращения дозы. При пероральном введении проблемой может стать неприятный вкус, поэтому этот аспект необходимо учитывать, если ЛС вводится не через назогастральный зонд. Однако имеется целый ряд более существенных рисков.

Многодозовые препараты для инъекций или препараты с консервантом могут содержать бензиловый спирт, пропиленгликоль или иные субстанции, а также иметь уровень pH или осмоляльность, которые могут оказывать вредное воздействие на организм новорожденных или детей других возрастных групп (см. раздел 4).

Кроме того, стабильность растворов для инъекции может быть нарушена при разведении, и в случае отсутствия достоверных технических данных от производителя препарата не следует полагать, что профиль стабильности изначального препарата сохранится при разведении.

Иногда препараты для инъекций вводят ингаляционно путем распыления. Отсутствие сведений о точном составе лекарственного средства (для взрослых пациентов) ведет к серьезному риску безопасности в случае, если для стабилизации инъекционного раствора использовали сульфитные антиокислители, которые могут вызывать бронхоспазм.

По запросу производители могут предоставить сведения, которые позволят фармацевту определить пригодность раствора для инъекций для введения иными способами.

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

Методы оценки вкуса лекарственного средства

1. Количественная оценка вкуса на основании методов анализа

Используемый метод анализа сходен с методом определения высвобождения лекарственного средства и преимущественно основан на обнаружении лекарственной субстанции в водной среде (например, искусственной слюне) за короткий период. Это опосредованный метод оценки маскировки вкуса, поскольку он не влияет на оценку вкуса и сладкого привкуса лекарственного средства. Использование данного метода распространено при измерении эффективности оболочки и связывания компонентов состава лекарственного средства. Маскировка вкуса считается эффективной, если в течение 1-2 мин. лекарственная субстанция либо не определяется, либо определяемое количество ниже порогового для определения неприятного привкуса.

2. Количественная оценка вкуса с помощью вкусового сенсора

Вкусовой сенсор (электронный язык) может определять вкус по такому же принципу, как язык человека определяет вкусовые ощущения. Вкусовые вещества меняют плотность электрического заряда поверхности липидной/полимерной мембраны и/или распределение ионов около поверхности мембраны сенсора. Суммарный электрический заряд принимают за ответный мембранный электрический потенциал для исследуемой субстанции. Ответный электронный потенциал отличается у субстанций, обладающих разными вкусовыми качествами в каждой мембране, а также отличается у разных мембран. Таким образом, данные о вкусе получают в виде кривой мембранных потенциалов (3).

Электронный язык позволяет установить вкусовые качества исследуемых лекарственных составов и сравнить их интенсивность либо с установленными стандартами (например, оценкой горечи с использованием хинина гидрохлорида или раствора кофеина на разных уровнях концентрации) или иными эталонными веществами (например, лекарственным составом, содержащим активную субстанцию, подлежащую испытанию без каких-либо маскирующих вкус агентов).

Данная методология применима к множеству лекарственных форм препаратов для применения в педиатрии (1,2). Методика относительно недорогостоящая и легкая в проведении. Помимо оценки вкусовых качеств в ходе разработки лекарственных средств вкусовые сенсоры также целесообразно использовать для проверки новых субстанций на горечь и отслеживания стабильности вкуса с течением времени.

3. Качественная оценка вкуса путем дегустации

Лучшей популяцией для оценки вкуса лекарственной субстанции считаются ее потенциальные потребители. Под потребителями понимают отдельных людей, которые по предварительной оценке являются непосредственными потребителями лекарственного средства, исследуемого с упором на его качество. Исходя из данного определения и учитывая различия в восприятии и взрослых и детей, становится очевидно, что дети в качестве целевой популяции – наиболее подходящая группа по оценке вкуса лекарственных средств для применения в педиатрии.

3.1 Рекомендации по проведению исследований вкуса с участием детей

В качестве ключевых элементов при разработке дизайна исследования вкуса следует рассматривать следующие параметры:

Не существует ни одного регуляторного руководства по проведению исследований вкусовых качеств, но их надлежит рассматривать в качестве клинических исследований, которые должны осуществляться квалифицированным персоналом с одобрения комитета по этике и после получения информированного согласия от родителей или опекунов или согласия со стороны ребенка (в соответствии с ситуацией). При разработке дизайна безопасных исследований, в которых дети могут легко принять участие, могут возникнуть сложности с точки зрения этики.

3.2 Участие и выполнение исследования

Считается, что в исследованиях на определение вкуса, как правило, могут принимать участие дети возрасте от 4 лет. Дети более младшего возраста зачастую очень стеснительные и могут демонстрировать упрямство и нежелание участвовать. Кроме того, иногда их способность понимать и следовать указаниям может быть ограничена. Также они быстро теряют интерес или имеют проблемы с концентрацией на протяжении всего исследования. Частота неудач варьирует в пределах до 50 % в зависимости от дизайна и продолжительности исследования. Помимо этого, зачастую дети младше 4 лет не в состоянии выразить свои ощущения и предпочтения (1,2).

Для улучшения понимания и повышения мотивации рекомендуется начинать исследования с высоких концентраций оцениваемого вещества (вкусоароматической добавки или подсластителя) или с известных веществ (например, наиболее распространенных вкусоароматических добавок), а затем включать более специфические, необычные вкусы (например, клубника или вишня, а затем маракуйя). В некоторых случаях неуместно начинать исследование с высоких концентраций оцениваемого вещества (например, подсластителя) в связи с неприятным сладким вкусом или горьким послевкусием. Процедуры по устранению предыдущего вкуса могут включать многократное промывание ротовой полости, употребление соленых крекеров и достаточно продолжительные перерывы между пробами.

3.3 Сенсорная оценка: исследование восприятия и аналитическое исследование и ранжирование

Вероятно, наиболее важно при сенсорной оценке определить цель, т.е. что именно необходимо оценить. Цель исследования определяет тип и возраст субъектов и методологию для создания, проведения и интерпретации исследования и его результатов (4).

3.4 Принципы оценки

В большинстве случаев исследуются запах, текстура, вкус и послевкусие, а иногда и внешний вид (например, в случае с окрашенным веществом). Стиль изложения анкеты должен быть простым, ясным и понятным для всех участников вне зависимости от возраста, социального положения и уровня развития. Для описания рекомендуется использовать распространенные термины, понятные в возрасте участников:

Следующие два принципа оценки вкуса установлены для исследований с участием детей: вербальная оценка и гедоническая шкала лиц (3).

Считается, что дети младше 5-6 лет не могут выразить различия в восприятии вкуса с помощью метода предпочтений. Достоверная оценка различий в данной возрастной группе (младше 5 лет) может быть достигнута путем использования спонтанных вербальных суждений ребенка с последующим контрольным вопросом. У самой младшей возрастной группы недостаточно использовать только гедоническую шкалу лиц для различения вкусов испытуемых лекарственных составов. Маленькие дети могут связывать изображения лиц с чем-то иным, а не со вкусом (например, радостное лицо = я больше не буду сидеть в больнице, печальное лицо = боль или дискомфорт). Выражения лица и модель поведения самого субъекта (кривляния, пожатие плечами, рвота или сплевывание лекарства) также могут отражать приятие лекарственного средства (1,2).

Для получения достоверного результата исследования вкусовых качеств с участием детей младшей возрастной группы рекомендуется привлекать к исследованию родителей, опекунов или педиатров, которые могли бы свидетельствовать о дискомфорте или иных знаках, наблюдаемых в отношении приятия исследуемого лекарственного средства.

Поскольку суждения детей более старших возрастных групп более критичны, чем младших, они могут выражать различия с помощью вербальной оценки и гедонической шкалы.

Вне зависимости от возраста детей и выбранного принципа оценки рекомендуется включать в анкету резюмирующие вопросы для общей оценки вкуса лекарственного средства, такие как: «какой лекарственный состав был лучшим» или «какое лекарственное средство было худшим на вкус». Сходный подход допустимо применять для оценки аромавкусовых качеств: «какие из попробованных вкусов вам понравились больше всего» или «какие вкусы вам больше всего не понравились».

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ И ДОПОЛНИТЕЛЬНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Источники:

1. Леопольд А. с соавт. Фармакокинетика лидокаина у детей при введении через слизистую // Прогресс в анестезиологии, 2002 г. №49 (3). С. 82-87.

Дополнительная литература:

Баркер К., Нанн Э.Дж., Тёрнер С. Педиатрия // Уокер Р., Эдвардс К. Клиническая фармация и терапия, 3-е издание. Лондон: Черчилль Ливингстон, 2003 г.

Кёрнс Г.Л., Абдель-Рахман С.М., Аландер С.У., Блоуи Д.Л. с соавт. Возрастная фармакология: распределение и действие лекарственных средств и лечение младенцев и детей // Медицинский журнал Новой Англии, 2003 г. №349. С. 1157-1167.

Международная конференция по гармонизации, 2000 г. Пояснение к руководству по клиническому исследованию лекарственных средств для медицинского применения у детей (CPMH/ICH/2711/99). Лондон: Европейское агентство по оценке лекарственных средств.

Введение в перинатальную и педиатрическую фармакотерапию / ред.Чунара И., Нанн Э. Дж., Кёрнс Г. – Ноттингем: Издательство Ноттингемского университета, 2003 г.

2. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ

2.1 Пероральный путь введения

Источники:

1. Ян У.В., Ван И.Ц. Когда переводить детей с антиретровирусных препаратов в жидкой форме на препараты в твердой лекарственной форме? // Мир фармацевтики и фармацевтические науки, октябрь 2005 г. №27 (5). С. 399-402.

2. Мишель Т.М., Кнорр Б., Вадас Е.Б., Райс Т.Ф. Безопасность жевательных таблеток для детей // Журнал астмы, 2002 г. №39 (5). С. 391-403.

3. Ансэл Г.К., Аллен Л.В., Попович Н.Г. Лекарственные формы и системы доставки / 7-е издание. 1999 г.

4. Ширм Э., Тоби Х., де Врис Т.В., Чунара И., Де Йонг‐ван ден Берг Л.Т.В. Нехватка подходящих для детей лекарственных форм в Нидерландах // Acta Paediatrica, 2003 г. №92. С. 1486-1489.

Дополнительная литература:

Пальяро Л.А., Пальяро А.М. Проблемы фармакотерапии в педиатрии, 4-е издание. Вашингтон: Американская фармацевтическая ассоциация.

Американская академия педиатрии, комитет по лекарственным препаратам. Неактивные ингредиенты в составе лекарственных средств: обновление (тематический обзор) // Педиатрия, 1997 г. №99. С. 268-278.

Кумар А., Роулингс Р.Д., Биман Д.К. Секретные ингредиенты: подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты в анальгетиках, жаропонижающих средствах, антигистаминных препаратах, средствах для снятия отека слизистой, препаратах от кашля и простуды, средствах от диареи и имеющих жидкую форму препаратах теофиллина // Педиатрия, т.91, №5 за май 1993 г.

Справочник вспомогательных веществ для лекарственных средств, 4-е издание / ред. Роу Р.К., Шески Р.Дж, Веллер П. – Лондон: Фармасьютикал-пресс, 2003 г.

Руководство по вспомогательным веществам для лекарственных средств (инертные ингредиенты) // Педиатрическая фармакотерапия, т.2, № 9 за сентябрь 1996 г.

Американская академия педиатрии, комитет по лекарственным препаратам. Этанол в жидких препаратах, предназначенных для детей // Педиатрия, т.73, №3 за март 1984 г.

Мартин Дж., Финберг Л. Пропиленгликоль – потенциально токсичное вещество-носитель в составе жидких лекарственных форм // Журнал педиатрии, т.77, № 5 за ноябрь 1970 г.

Аруланантам К., Генель М. Токсическое поражение ЦНС после проглатывания пропиленгликоля // Журнал педиатрии, сентябрь 1978 г.

Энциклопедия фармацевтической технологии, 2-е издание, 2002 г.

Павар С., Кумар А. Вопросы изготовления лекарственных препаратов для приема внутрь для детей: роль вспомогательных веществ // Педиатрические препараты, 2002 г. №4(6). С. 371-379.

Пэйн М.Л., Крейг У.Дж., Уилльямс Э.К. Сорбитол – возможный фактор риска развития диареи у маленьких детей // Журнал Американской ассоциации диетологов, т. 97, №5 за май 1997 г.

Видаль. Справочная информация о товарах медицинского назначения. (Электронная версия: http://www.vidal.fr/index.htm) – 2004 г.

BIAM (Автоматизированный банк данных о лекарственных средствах, http://biam2.org/) – 2004 г.

Брайткройц Й., Вессель Т., Боос И. Лекарственные формы для перорального применения у детей // Педиатрическая и перинатальная фармакотерапия, 1999 г. С. 25-33.

2.2 – 2.3 Буккальный, подъязычный и назальный пути введения

Источники:

1. Дж.К.Макелнэй, К.М.Хьюз. Доставка лекарственного средства: буккальный путь.

М.Б. Морин, А.А.Хусейн, Л.В. Диттерт. Разработка лекарственных форм: физикохимический подход.

Р. Сэгрейвс. Дозирование и лекарственные формы в педиатрии.

Р.Боммер. Доставка лекарственного средства: назальный путь // Энциклопедия фармацевтической технологии, 2002 г.

2. Хендерсон Дж.М., Бродски Д.А., Фишер Д.М, Бретт К.М., Герцка Р.Е. Медикаментозная подготовка детей к анестезии путем назального введения суфентанила // Анестезиология, 1988 г. №68. С. 671-675.

3. Карл Х.У., Кейфер А.Т., Розенберг Дж.Л., Ларах М.Г., Раффл Дж.М.. Сравнение безопасности и эффективности интраназального введения мидазолама и суфентанила для подготовки детей к анестезии // Анестезиология, 1992 г. №76. С. 209-215.

4. Дэниш М., Коттке М.К. Педиатрический и гериатрический аспекты фармацевтики.

Эие С., Бенет Л.З. Влияние пути введения и распределения препарата на его действие, 4-е издание / под ред. Бэнкера Дж.С. и Родеса К.Т.// Современная фармацевтика.

5. Назальные препараты, статья №676 // Европейская фармакопея 4.08.

2.4 Ректальный путь введения

Дополнительная литература:

Пальяро Л.А., Пальяро А.М. Проблемы фармакотерапии в педиатрии, 4-е издание. Вашингтон: Американская фармацевтическая ассоциация.

Рюттинг Дж.Г., Фикс Дж.Э. Доставка лекарственного средства: ректальный путь // Энциклопедия фармацевтической технологии, 2-е издание, 2002 г.

Дункан-Хьюит В., Рейнс Дж. Суппозитории экстемпорального изготовления и фармацевтическая помощь // Международный журнал экстемпорального изготовления фармацевтических препаратов, 1997 г. №1(2). С. 93-99.

Настольный справочник врача (электронная библиотека PDR), 2004 г.

Электронный справочник лекарственных средств (http://emc.medicines.org.uk/), компания «Датафарм Коммьюникейшнс», 2004 г.

BIAM (Автоматизированный банк данных о лекарственных средствах, http://biam2.org/) – 2004 г.

2.5 Наружные и трансдермальные способы доставки лекарственного средства

Дополнительная литература:

Уильямс Э.К. Наружные и трансдермальные способы доставки лекарственного средства. Лондон: Фармасьютикал пресс, 2003 г.

Педиатрическая дерматология / ред. Трауп Х., Хамм Х. Берлин, Гейдельберг, Нью-Йорк: Шпрингер-Ферлаг, 1999 г.

2.6 Инъекционный путь введения

Источники:

1. Райс Э.К., Рот Э.К., Сифан Дж. Л., Тарбелл С.Е., Голубков Р. Эффективное обезболивание при выполнении множественных инъекций при иммунизации детей грудного возраста //Архив по педиатрии и гебиатрии, 2003 г. №157(11). С. 1115-1120.

2. Райс Э.К., Голубков Р. При иммунизации школьников охлаждающий спрей так же эффективен для обезболивания, как крем «Эмла» // Педиатрия, 1997 г. №100(6). С.E5.

3. Кэссиди К.Л., Рид Г.Дж., МакГрат П.Дж., Смит Д.Дж., Браун Т.Л., Финли Г.А. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование пластыря «Эмла» для уменьшения боли при внутримышечной инъекции у детей 4–6 лет // Acta Paediatrica, 2001 г. №90. С. 1329-1336.

4. Фелпс С.Дж., Хелмс Р.А. Факторы риска, связанные с инфильтрацией при использовании систем для вливания в периферические вены у детей грудного возраста // Журнал педиатрии, 1987 г. №111(3). С.384-389.

5. Книжка медведя Тедди: педиатрические препараты для инъекций, 6-е издание / под ред. Фелпс С.Дж. Бетесда, США: Американское общество фармацевтов системы здравоохранения, 2002 г.

6. Аноним. Руководство по инъекционным терапевтическим средствам в педиатрии. Ливерпуль, Великобритания: Королевский траст Национальной системы здравоохранения для детей в Ливерпуле, 2000 г.

7. Нанн Э.Дж., Фэйркло С. Централизованная служба по добавкам для педиатрических препаратов для внутривенного введения (CIVA). Обновление №15 по соотношению цены и качества (VFM), май. Лондон: Министерство здравоохранения, 1995 г. С. 18-19.

8. Аноним. Внутривенная инфузионная терапия // Лекарственные средства для детей. Лондон: АрСиПиСиЭйч Пабликейшнс Лимитед, 2003 г.; G54-7.

9. Гроссвассер Х., Кан А., Буш. Б., Анкинэ С., Перлмутер Н., Гессель Л. Длина иглы и техника выполнения инъекции для эффективного введения вакцин детям грудного и более старших возрастов, оцененные с помощью ультразвукового определения толщины подкожного и мышечного слоя // Педиатрия, 1997 г. №100. С.400-403.

10. Поуп Б.Б. Иллюстрированное руководство «Как выполнять подкожные и внутримышечные инъекции» // Сестринское дело, 2002 г. №32(1). С. 50-51.

11. Майн К.М., Йоргенсен Я.Т., Гертель Н.Т., Йенсен С., Якобсен Л. Автоматическое введение иглы уменьшает боль при введении гормона роста // Acta paediatrica, 1995 г. №84. С. 331-334.

12. Йоргенсен Я.Т., Рёмсинг Я., Расмуссен М., Мёллер-Соннергор Й., Ванг Л., Музёус Л. Оценка боли при подкожной инъекции // Анналы фармакотерапии, 1996 г. №30. С. 729-732.

13. Франссон Й., Эспандер-Янссон А. Местная переносимость подкожных инъекций // Журнал фармации и фармакологии, 1996 г. №48. С. 1012-1015.

14. Френкен Л.А. ван Лир Х.Й., Джорданс Дж.Г., Лёниссен К.М., ванн Лёсен Р., Верстаппен В.М., Куне Р.А. Определение компонента эпоэтина-альфа, который вызывает боль после подкожного введения // Американский журнал о заболеваниях почек, 1993 г. №22. С. 553-556.

15. Бергесон П.С., Зингер С.А., Каплан А.М. Внутримышечные инъекции детям // Педиатрия, 1982 г. №70(6). С. 944-948.

16. Лосек Й.Д., Дьюро Й. Внутримышечные инъекции в педиатрии: знаете ли вы процедуру и осложнения? // Неотложная помощь в педиатрии, 1992 г. №8(2). С. 79-81.

17. Поуп Б.Б. Иллюстрированное руководство «Как выполнять подкожные и внутримышечные инъекции» // Сестринское дело, 2002 г. №32(1). С. 50-51.

18. Нони П., Жиро П., Шабо С., Эссель Л., Тебо К., Буассель Ж.П. Влияние осмоляльности на ощущение жжения во время и сразу после внутримышечного введения 0,5 мл вакцины в форме суспензии у взрослых // Вакцина, 2001 г. №19. С. 3645-3651.

19. Напапорн Дж., Томас М., Светич К.А., Шарох З., Бразо Г.А. Оценка миотоксичности фармацевтических буферных растворов на модели мышцы in vitro: влияние pH, буферной емкости, тоничности и типа раствора // Фармацевтические разработки и технологии, 2000 г. №5(1). С. 123-130.

20. Бразо Г.А., Фун Х.Л. Использование модели in vitro для оценки повреждения мышц при внутримышечной инъекции: корреляция in vitro-in vivo и предсказуемость результатов при использовании систем со смешанными растворителями //

Фармацевтические исследования, 1989 г. №6(9). С. 766-771.

21. Уильямс П.Д., Мастерс Б.Г., Эванс Л.Д., Ласка Д.А., Хоттендорф Г.Х. Модель in vitro для оценки раздражения мышечной ткани при парентеральном введении антибиотиков // Фундаментальная и прикладная токсикология, 1987 г. №9(1). С. 10-17.

22. Лима Э.М., Оливейра А.Г. Переносимость тканями диклофенака натрия, капсулированного в липосомах после внутримышечной инъекции // Разработка лекарственных средств и промышленная фармация, 2002 г. №28(6). С. 673-680.

23. Лосек Й.Д., Дьюро Й. Внутримышечные инъекции в педиатрии: знаете ли вы процедуру и осложнения? // Неотложная помощь в педиатрии, 1992 г. №8(2). С. 79-81.

24. Хэйуорд С.Дж., Нафсигер А., Колхэпп С.Дж., Бертино Дж.С. Изучение биоэквивалентности и переносимости внутримышечного введения цефтриаксона с использованием 1% лидокаина, лидокаина с буферным раствором и разбавителей из стерильной воды // Антибактериальные препараты и химиотерапия, 1996 г. №40. С. 485-487.

25. Полийо А.М., Кайли Дж. Понижает ли безыгольная система ведения нервное напряжение у детей, которым выполняются внутримышечные инъекции? // Сестринское дело в педиатрии, 1997 г. №23(1). С. 46-49.

26. Хаудек Э.К.А.М., Хердес Э., Делемаррэ-Ван де Вал Х.А. Фармакокинетика и фармакодинамика рекомбинантного гормона роста человека, вводимого путем подкожной инъекции безыгольным или традиционным шприцем, у пациентов с дефицитом гормона роста // Acta Paediatrica, 1997 г. №86. С. 1301-1307.

2.7 Ингаляционный путь введения

Источники:

1. Третье совместное заключение Международной педиатрической группы по астме по вопросу ведения детей с астмой / под ред. Уорнера Дж.О., Нашпитса К.К., Кроппа Г.Й.А. // Педиатрическая пульмонология, 1998 г. №25. С. 1-17.

2. Веттегель Р. с соавт. Рекомендации по терапии астмы у взрослых и детей // Пульмонология, 1998 г. №52. С. 591-601.

3. Руководство Национального института повышения качества здравоохранения № 10 «Руководство по использованию систем (устройств) для ингаляции при лечении детей младше 5 лет с хронической астмой» // Национальный институт повышения качества здравоохранения: Лондон, 2000 г. (http://www.nice.org.uk/pdf/NiceINHALERguidance.pdf)

4. Руководство Национального института повышения качества здравоохранения № 38 «Ингаляторы для стандартной терапии хронической астмы у детей старше 5 лет (с 5 до 15 лет) // Национальный институт повышения качества здравоохранения: Лондон, 2002 г. (http://www.nice.org.uk/pdf/Niceinhalers_ldC38GUIDA.pdf)

5. Британское торакальное общество, Шотландская межуниверситетская сеть по разработке клинических руководств. Британское руководство по ведению пациентов с астмой, пересмотренное издание, апрель 2004 г. (http://www.sign.ac.uk/guidelines/published/support/guideline63/download.html)

6. Комитет по патентованным лекарственным препаратам (CPMP), документ № 2922/01. Пояснение к руководству по клиническому исследованию лекарственных средств для лечения от астмы. 2002 г. (http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp/292201en.pdf)

7. Национальные институты здравоохранения (NIH), документ № 97-4051, Национальный институт болезней сердца, легких и крови. Руководство по диагностике и терапии астмы. 1997 г.

8. Национальные институты здравоохранения (NIH), документ № 02-5074, Национальный институт болезней сердца, легких и крови. Руководство по диагностике и терапии астмы. Новые данные по избранным темам. 2002 г.

9. Американская ассоциация по респираторным заболеваниям. Протокол диагностики и лечения. Выбор устройства для подачи аэрозоля для новорожденных и детей более старших возрастных групп// Лечение респираторных заболеваний, 1995 г. №40. С. 1325-1335.

10. Ширм Э., Тоби Х., Геббен Х., Де Йонг‐ван ден Берг Л.Т.В. Противоастматические препараты и лекарственные формы в педиатрии: исследование методом поперечных срезов // Мир и наука фармации, 2002 г. №24. С. 162-165.

3. ВОЗРАСТ, РАЗВИТИЕ, ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Источники:

1. Ширм Э., Тоби Х., де Врис Т.В., Чунара И., Де Йонг‐ван ден Берг Л.Т.В. Нехватка подходящих для детей лекарственных форм в Нидерландах // Acta Paediatrica, 2003 г. №92. С. 1486-1489.

2. Соломониду Д. Личностное общение, 2004 г.

3. Вон И. Личностное общение, 2004 г.

4. ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА

Источники:

2. Руководство по фармацевтическим вспомогательным веществам // Фармакотерапия в педиатрии, 1996 г. №2(9) (интернет-издание).

3. Доусон Л.М., Нахата М.К. Руководство по экстемпоральному изготовлению лекарственных средств для приема внутрь для детей // Журнал фармацевтической технологии, сент./окт. 1991 г. С. 168-175.

4. Брайткройц Й., Кляйнебудде П., Боос И. Приемлемые для детей лекарственные формы // Фармацевтическая газета (www.pharmazeutische-zeitung.de/ pza/2002-33/titel.htm)

5. Хилл Э.М., Флайц К.М., Фрост Дж.Р. Содержание подсластителя в широко применяемых в педиатрии лекарственных средствах для приема внутрь // Американский журнал больничной фармации, 1988 г. №45. С. 135-142.

6. Павар С., Кумар А. Вопросы изготовления лекарственных средств для приема внутрь для детей // Педиатрические препараты, 2002 г. №4. С. 371-379.

7. Пекар А. Лекарственная терапия у недоношенных и родившихся в срок новорожденных, детей грудного возраста и детей более старших возрастов // Фармацевтическая газета «Призма», 1998 г. №5. С. 5-15.

8. Комитет Американской академии педиатрии по лекарственным средствам. Неактивные ингредиенты в составе лекарственных средств, обновление (тематический обзор) // Педиатрия, 1997 г. №99. С. 268-278.

9. Фиочи М.Д. с соавт. Этанол в лекарственных средствах и другой медицинской продукции для детей // Исследования питания, 1999 г. №19. С. 373-379.

10. Певный И., Бренненштуль М., Разинскас Г. Аппликационная кожная проба у детей (II) // Контактный дерматит, 1984 г. №11. С. 302-310.

11. Иберо М. с соавт. Роль красителей, консервантов и салицилатов в развитии пищевой непереносимости и/или реакций гиперчувствительности у детей // Аллергология и иммунопатология, 1982 г. №10. С. 263-268.

12. Кумар А. с соавт. Подсластители, красители и другие вспомогательные вещества в витаминных и минеральных препаратах // Клиническая педиатрия, 1996 г. №35. С. 443-450.

13. Пауэлл К.Дж. Токсичность панкреатинов для толстой кишки: актуальная проблема безопасности // Ланцет, 1999 г. №353. С. 9156 (интернет-издание).

14. Литлвуд Дж.М., Вольф С.П. Контроль нарушения всасывания при муковисцидозе // Педиатрические лекарственные средства, 2000 г. №2(3). С. 205-222.

15. Отчет Европейской комиссии по потреблению диетических пищевых добавок в ЕС, октябрь 2001 г. № COM (2001) 542 final (приложение V, таблица 2)

16. Там же, таблица 2 приложения III и таблица 2 приложения V.

Дополнительная литература:

Аноним. 3AQ9A. Вспомогательные вещества в досье к заявке на регистрацию лекарственного средства // Собрание Eudralex, том 3, Правила обращения лекарственных средств в ЕС. Брюссель: Европейская комиссия, 1994 г. http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/vol-3/pdfs-en/3aq9aen.pdf.

Аноним. 3BC7A. Вспомогательные вещества в тексте маркировки и листке-вкладыше лекарственных средств для медицинского применения // Собрание Eudralex, том 3B, Правила обращения лекарственных средств в ЕС. Брюссель: Европейская комиссия, версия от июля 2003 г. http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/vol-3/pdfs-en/3bc7a_200307en.pdf

CPMP/QWP/419/03. Примечание к руководству по указанию вспомогательных веществ, антиоксидантов и антибактериальных консервантов в досье к заявке на регистрацию лекарственного средства (проект). Брюссель: EMEA, февраль 2003 г. www.emea.eu.int/pdfs/human/qwp/041903en.pdf

5. ВКУС, ЗАПАХ И ТЕКСТУРА

5.1 Физиология вкуса у детей

Источники:

1. Менелла Ж.Э., Пепино М.Я., Бошамп Г.К. Изменение горького вкуса для детей // Возрастная психобиология, 2003 г. №43. С. 120-127.

2. Йоренс Х. Физиология вкуса и запаха: как и почему мы чувствуем вкусы и запахи // Наука и технология воды, 2004 г. №49(9). С. 1-10.

3. Гилбертсон Т.Э., Маргульски Р.Ф. Молекулярная физиология преобразования сигналов вкусовых рецепторов // Современное видение в нейробиологии, 2000 г. №10(4). С. 519-527.

4. Ринчусэ Д.Дж., Зулло Т., Ринчусэ Д.Дж. Предпочтения детей и стоматологов-гигиенистов касательно вкуса зубных паст: с добавлением подсластителя или без // Лечебно-профилактическая стоматология, 1981 г. №3(6). С.6-8.

5. Уотсон У.Л., Лейнг Д.Г., Хатчинсон И., Джинкс Э.Л. Распознавание детьми и взрослыми компонентов вкуса в смеси // Возрастная психобиология, 2001 г. №39(2). С.137-145.

6. Орам Н., Лейнг Д.Г., Фриман М.Х., Хатчинсон И. Анализирование вкусовых смесей детьми и взрослыми // Возрастная психобиология, 2001 г. №38(1). С.67-77.

7. Виссер Й., Крузе Я.Х., Кампс В.А., Бейлевелд К.М. Испытание чувствительности вкуса и неприязни к определенным вкусам у маленьких детей: разработка процедуры // Аппетит, 2000 г. №34(2). С. 169-176.

8. Джеймс К.Э., Лейнг Д.Г., Орам Н., Хатчинсон И. Восприятие сладости в простых и комплексных вкусовых стимулах у взрослых и детей // Ощущения от химических веществ, 1999 г. №24(3). С.281-287.

9. Джеймс К.Э., Лейнг Д.Г., Орам Н. Сравнение способности детей 8-9 лет и взрослых определять вкусовые стимулы // Психология и поведение, 1997 г. №62(1). С.193-197.

10. Лоулесс Г. Сенсорное развитие детей: исследование вкуса и обоняния // Журнал Американской диетологической ассоциации, 1985 г. №85(5). С. 577-582.

5.3 Количественная оценка вкуса с помощью вкусового сенсора

Источники:

1. Ядзима Т., Фукусима Й., Итаи С., Кавасима Й. Метод оценки горькости порошка для приготовления сиропа кларитромицина // Химико-фармацевтический вестник, 2002 г. № 50 (2). С. 147-152.

2. Такаги С., Токо К., Вада К., Оки Т. Количественное определение сокращения горькости с помощью электронного языка // Журнал фармацевтических наук, 2001 г. №90 (12). С. 2042-2048.

3. Учида Т., Миянага Й., Танака Х., Вада К., Куросаки С., Оки Т., Йошида М., Матсуяма К. Количественная оценка горькости имеющихся на рынке лекарственных средств с помощью вкусового сенсора // Химико-фармацевтический вестник, 2000 г. № 48(11). С.1843-1845.

4. Мюррей О.Дж., Дан Б., Бергстрём Д. Использование электронного языка для оптимизации маскировки вкуса лиофилизированных растворяющихся во рту таблетированных лекарственных средств // Фармацевтическая технология, 2004 г. С. 42-52.

5.3 Количественное определение вкуса с помощью группы по оценке вкуса

Источники:

1. Сэмьюлэк К.М., Эль-Чаар Г.М., Рубин Л.Г. Рандомизированное двойное слепое сравнение оригинальных и воспроизведенных антибиотиков в форме суспензии. I. исследование вкуса у взрослых // Журнал детских инфекционных заболеваний, 1996 г. №15. С. 14-17.

2. Багер-Шёбекк Д., Бондессон Г. Оценка вкуса детьми и соблюдение режима приема двух педиатрических препаратов феноксиметилпенициллина с различиями в составе // Скандинавский журнал о первичной медицинской помощи, 1989 г. №7. С. 87-92.

3. Шёвалль Й., Фог А., Хюитфельд Б., Карлссон Г., Нилен О. Методы оценки вкуса педиатрических лекарственных форм с привлечением детей: сравнение метода оценки по гедонической шкале лиц и собственного спонтанного вербального суждения субъекта // Европейский журнал педиатрии, 1984 г. №141. С. 243-247.

4. Жилетт М. Органолептическая оценка: аналитический и эмоциональный подход // Парфюмер и специалист по пищевым ароматизаторам, 1990 г. №15. С. 33-40.

5. Стил Р.В., Томас М.П, Бегэ Р.Э. Проблемы соблюдения режима лечения, связанные с выбором антибиотика в форме суспензии для детей // Журнал детских инфекционных заболеваний, 2001 г. № 20. С. 1-5.

6. Рафф М.Э., Шотик Д.Э., Басс Дж.У., Винсент Дж.М. Антибактериальные лекарственные средства в форме суспензии: сравнение вкуса 14 распространенных педиатрических препаратов вслепую // Журнал детских инфекционных заболеваний, 1991 г. №10. С. 30-33.

7. Янсен Т., Торн П. Проверка переносимости детьми двух смесей с пивампициллином в общеврачебной практике // Скандинавский журнал здравоохранения, 1987 г. №5. С. 241-243.

8. Ангеллини М.Л., Тоскани М., Мацуи Д., Ридер М.Дж. Вкусовая переносимость антибиотиков для приема внутрь у маленьких детей в городском пункте первичной медицинской помощи // Архив по педиатрии и гебиатрии, 2000 г. №154. С. 267-270.

9. Мацуи Д., Лим Р., Чен Т., Ридер М.Дж. Оценка вкусовой переносимости устойчивых к действию бета-лактамаз антибиотиков детьми // Архив по педиатрии и гебиатрии, 1997 г. №151. С. 599-602.

10. Мацуи Д., Бэррон Э., Ридер М.Дж. Оценка вкусовой переносимости противостафилококковых антибиотиков детьми-добровольцами // Анналы фармакотерапии, 1996 г. №30. С. 586-588.

11. Ухари М., Эскелинен Л., Йокисало Й. Переносимость смесей антибиотиков детьми грудного возраста и более старших возрастов // Европейский журнал клинической фармакологии, 1986 г. №30. С. 503-504.

7. УСТРОЙСТВА ДОСТАВКИ ДОЗ

Источники:

1. Бунн Дж. Пероральное введение жидкостей // Фармацевтический журнал, 1983 г. №231. С. 168-169.

2. Комитет по лекарственным средствам. Неточности при введении жидких лекарственных форм // Педиатрия, 1975 г. №56. С. 327-328.

3. Литовиц Т. Связь мерных стаканов с ошибками дозирования и отравлениями у детей: отчет Американской ассоциации центров контроля отравлений // Анналы фармакотерапии, 1992 г. №26. С. 917-918.

4. МакКензи М. Назначение лекарственных средств для приема внутрь детям грудного и младшего возрастов// Американский фармацевт, 1981 г. С. 55-65.

5. Дикс Т., Нэш С. Точность дозировочных шприцев для жидких лекарственных средств для приема внутрь // Фармацевтический журнал, 1983 г. №231. С. 462.

6. Монк П.М., Болл П.Э. Точность дозатора для детей // Австралийский журнал больничной фармации, 1997 г. №27(4). С. 323-324.

7. Пью Дж., Пью К.Х.Точность отмеривания дозы в 2,5 мл шприцом-дозатором и мерной ложкой // Фармацевтический журнал, 1994 г. №253. С. 168-169.

8. Кимминау М.Д. Новые открытия в области дозирования препаратов для приема внутрь // Американская фармация, 1980 г. Том NS-20, № 8 за август/463, 39ff.

9. МакМэхон С.Р., Римша М.Э., Бэй Р.К. Родители могут точно дозировать жидкие лекарственные средства // Педиатрия, 1997 г. №100(3).

10. Жонвиль А-П.Э., Отрэ E, Баво Ф., Бетран П.П., Барбье П., Гоше А-С.М. Характеристики связанных с лекарственными средствами ошибок в педиатрии // Знания о лекарственных средствах и клиническая фармация – Анналы фармакотерапии, 1991 г. №25. С. 1113-1117.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

(см. также ссылки на источники и библиографию после раздела 5)