Эластомерные пробки для инъекционных лекарственных препаратов

Эластомерные пробки для инъекционных лекарственных препаратов

Эластомерные пробки для контейнеров, используемые в препаратах, определенных в общей главе Инъекционные и имплантируемые лекарственные формы 〈1〉, изготавливаются из материалов, полученных путем вулканизации (полимеризации с перекрёстным сшиванием), полиприсоединения или поликонденсации макромолекулярных органических веществ (эластомеров). В состав укупорочных средств входят природные или синтетические эластомеры и неорганические и органические примеси для способствования или регулирования вулканизации, придания физико-химических свойств или цвета, или для стабилизации состава.

Настоящая глава распространяется на пробки, используемые для длительного хранения препаратов, определенных в общей главе Упаковка и условия хранения 〈659〉, Упаковка для инъекционных лекарственных препаратов. Такие крышки обычно используются как часть системы упаковки флаконов, колб или предварительно заполненных шприцев.

Данная глава применяется к пробкам, изготовленным из натуральных или синтетических эластомеров. Глава не распространяется на пробки из силиконового эластомера, однако применяется к пробкам, обработанным силиконом (например, диметиконом в соответствии с Национальным формуляром). При проведении испытаний, описанных в этой главе, обработка пробок силиконом не требуется, тем не менее, какие-либо ограничения, запрещающие использование силиконизированных пробок, отсутствуют.

Настоящая глава так же распространяется на пробки, покрытые иными смазывающими материалами (материалами, химически или механически связанными с пробкой), которые не предназначены и фактически не обеспечивают барьер для базового эластомера. При проведении испытаний пробки со смазывающим покрытием должны быть испытаны с имеющимся покрытием.

Следующие комментарии относятся исключительно к пробкам многослойным или покрытым материалами, предназначенными для обеспечения или фактически выполняющими функцию барьера для базового эластомера (например, ПТФЭ или лаковые покрытия). Не допускается использование защитного материала в целях замены пробки, не отвечающей фармакопейным требованиям, на ту, что им соответствует. Поэтому все физико-химические испытания применяются к основному составу таких пробок, а так же к покрытым или многослойным пробкам. Физико-химические испытания должны проводиться на непокрытых или однослойных пробках того же эластомерного компаунда, а так же на многослойных или имеющих покрытие пробках. Так же выполняются функциональные испытания с использованием многослойных или имеющих покрытие пробок. Биологические испытания применяются к слоистому или покрывающему материалу, а так же к основному составу. Биологические испытания могут быть выполнены на многослойной или имеющей покрытие пробке или же на слоистом/покрывающем материале или непокрытых или однослойных пробках того же эластомерного компаунда. В последнем случае результаты должны регистрироваться отдельно. Основная формула, используемая при физико-химических и биологических испытаниях, предназначенных для обеспечения соответствия фармакопейным стандартам, должна быть аналогична соответствующей пробке, имеющей покрытие, по структуре и размеру.

Во время Нефелометрии, турбидиметрии и визуального сравнения 〈855〉, выполняемых на любом типе пробки, важно документировать испытуемую пробку, включая полное описание эластомера, а так же любые применяемые смазывающие и покрывающие вещества, многослойные материалы или методы обработки.

В настоящей главе изложены предельные значения для испытаний эластомерных пробок типа I и типа II. Пробки типа I обычно используются для водных лекарственных средств. Пробки типа II, как правило, предназначены для неводных лекарственных средств и представляют собой такие, которые, обладая свойствами, оптимизированными для специального применения, могут не отвечать всем требованиям, перечисленным для пробок типа I, в силу внешнего вида, материала изготовления или того и другого. Если пробка не соответствует одному или нескольким требованиям к испытанию для типа I, но всё же отвечает требованиям к испытанию для типа II, ей присваивается окончательная классификация типа II. Все эластомерные пробки, пригодные для использования с инъекционными лекарственными препаратами, должны соответствовать предельным значениям для испытаний для типа I или типа II. Однако такая спецификация является не единственным критерием оценки при выборе подобных пробок.

Настоящая глава полезна при определении эластомерных пробок, которые могут быть приемлемы для использования с инъекционными лекарственными препаратами с учётом их биологической активности, физико-химических свойств их водного экстракта, а так же функционального назначения.

Следующие требования к оценке пробок в данной главе не рассматриваются:

Производитель инъекционного лекарственного препарата (потребитель) должен получить от поставщика укупорочного средства гарантию того, что состав пробки не изменяется и что он совпадает с составом пробки, используемой при испытании на совместимость. Если поставщик информирует потребителя об изменениях в составе, испытание на совместимость необходимо повторить полностью или частично, в зависимости от характера изменений. Укупорочные средства должны надлежащим образом храниться, очищаться для удаления примесей окружающей среды и эндотоксинов и, в случае асептического процесса, стерилизоваться перед использованием в качестве упаковки для инъекционных лекарственных препаратов.

ОПИСАНИЕ

Эластомерные пробки являются полупрозрачными или непрозрачными и не имеют характерного цвета, последнее зависит от используемых добавок. Они гомогенны и практически не содержат воспламеняющихся и посторонних веществ (например, волокон, инородных частиц и резиновых отходов).

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОДЛИННОСТИ

Пробки изготавливаются из самых разных эластомерных материалов и вспомогательных полимерных покрытий. По этой причине установление испытаний на подлинность, охватывающих все возможные образцы пробки, не указывается в настоящей главе. Однако ответственность за подтверждение состава эластомерной пробки и любых покрывающих или многослойных материалов, используемых в соответствии с испытаниями на подлинность, лежит на поставщике укупорочного средства и производителе инъекционного лекарственного препарата (потребителе). Могут применяться следующие методики испытаний: относительная плотность, процентное содержание золы, определение содержания серы, ИК-спектроскопия НПВО, тонкослойная хроматография экстракта, УФ абсорбционная спектрофотометрия экстракта или ИК абсорбционная спектрофотометрия пиролизата.

МЕТОДИКИ ИСПЫТАНИЙ

Эластомерные пробки должны соответствовать требованиям в части биологических и физико-химических показателей и требованиям к функциональности как при их поставке поставщиком укупорочных средств производителю инъекционных ЛП (потребителю), так и при их готовности к применению потребителем.

Для тех эластомерных пробок, которые были обработаны поставщиком до поставки потребителю, поставщик должен продемонстрировать соответствие укупорочных средств фармакопейным стандартам, подвергнутых такой обработке и/или стерилизации. Аналогичным образом, если эластомерные пробки, полученные потребителем, впоследствии обрабатываются или стерилизуются, потребитель несёт ответственность за демонстрацию постоянного соответствия укупорочных средств фармакопейным стандартам после таких условий обработки и/или стерилизации (т. е. в их готовом к применению виде). Это особенно важно в тех случаях, когда пробки подвергаются воздействию процессов или условий, которые могут существенно повлиять на их биологические и физико-химические свойства и функциональные характеристики (например, при гамма-облучении).

Для пробок, которые обычно покрывают силиконом перед использованием, допустимо проводить физико-химические испытания на пробках без покрытия во избежание возможных помех и/или трудностей при интерпретации результатов испытаний. Для пробок, поставляемых с другими смазывающими покрытиями, не обеспечивающими барьер для базового эластомера, все испытания должны проводиться на имеющей покрытие пробке.

В отношении пробок многослойных или покрытых материалами, предназначенными для обеспечения барьерной функции (например, ПТФЭ или лаковые покрытия), фармакопейные физико-химические испытания применяются к базовому эластомеру без покрытия, а так же к пробке с покрытием. В этом случае поставщики несут ответственность за демонстрацию соответствия физико-химическим свойствам укупорочного средства с покрытием, а также укупорочного средства без покрытия, обработанного или очищенного способом, имитирующим условия, обычно соблюдаемые поставщиком для укупорочных средств с покрытием до отправки потребителю. Пробки без покрытия, подлежащие физико-химическим испытаниям, должны быть аналогичны соответствующим пробкам с покрытием по структуре и размеру. Пользователи пробок с покрытием так же несут ответственность за демонстрацию непрерывного соответствия фармакопейным стандартам физико-химических свойств укупорочного средства, обработанных или очищенных способом, имитирующим условия, обычно используемые потребителем перед применением.

Во всех случаях при представлении результатов испытаний целесообразно документировать условия обработки укупорочного средства, предварительной очистки, стерилизации или добавления смазывающих веществ.

В Таблице 1 приведены требования к проведению испытаний укупорочных средств, а так же область ответственности поставщика и потребителя.

Таблица 1

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Приводятся два этапа испытания. Первым этапом является выполнение методики испытания in vitro, как описано в общей главе Испытания in vitro на способность вступать в биологические реакции 〈87〉. Материалы, не соответствующие требованиям испытания in vitro, подвергаются второму этапу испытания, а именно испытаниям in vivo в соответствии с методами, изложенными в общей главе Испытания in vivo на способность вступать в биологические реакции 〈88〉, Системное испытание на пригодность для инъекционного введения и Испытание на внутрикожную реакцию. Материалы, соответствующие требованиям испытания in vitro, испытанию in vivo уже не подвергаются.

Укупорочные средства типа I и типа II должны соответствовать требованиям испытания in vitro или in vivo на способность вступать в биологические реакции. [ПРИМЕЧАНИЕ: СМ. ТАК ЖЕ ГЛАВУ. КАСАЮЩУЮСЯ ИНФОРМАЦИИ БОЛЕЕ ОБЩЕГО ХАРАКТЕРА О БИОСОВМЕСТИМОСТИ МАТЕРИАЛОВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ УПАКОВКИ, МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ И ИМПЛАНТОВ 〈1031〉.]

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Подготовка раствора S

Помещают целые, ненарезанные укупорки, площадь поверхности которых 100 ± 10 см2, в подходящую стеклянную емкость. Заливают укупорки 200 мл воды очищенной или воды для инъекций, чтобы они были полностью покрыты. Если невозможно получить предписанную площадь поверхности (100 ± 10 см2), не нарезая укупорки, отбирают такое количество укупорок, которое будет ближе всего к 100 см2, и корректируют объем используемой воды, чтобы он составлял 2 мл на каждый 1 см2 фактической площади поверхности укупорок, взятых для испытания. Кипятят в течение 5 минут, ополаскивают пять раз холодной водой очищенной или водой для инъекций.

Помещают промытые укупорки в широкоугольную колбу из стекла типа I (см. статью №660 «Емкости стеклянные»), прибавляют такое же количество воды очищенной или воды для инъекций, как первоначально прибавляли к укупоркам, и взвешивают. Закрывают горлышко колбы лабораторным стаканом из стекла типа I. Нагревают в автоклаве до 121 ± 2 °С за 20-30 минут и выдерживают при такой температуре в течение 30 минут. Остужают до комнатной температуры примерно за 30 минут. Прибавляют воды очищенной или воды для инъекций, чтобы довести до первоначальной массы. Встряхивают, сразу же декантируют и собирают раствор.

[Примечание: перед применением в каждом из испытаний этот раствор обязательно встряхивают].

Подготовка холостой пробы

Подготавливают раствор холостой пробы так же, используя 200 мл воды очищенной или воды для инъекций, но не добавляют укупорки.

Описание раствора (мутность/опалесценция и цветность)

Определение мутности (опалесценции):

 [Примечание: определять мутность допускается путем сравнения визуально (методика A) или инструментально, с помощью подходящего мутномера с относительным принципом действия (методика B). Турбидиметрия обсуждается в статье №855 «нефелометрия, турбидиметрия и визуальное сравнение». Инструментальная оценка прозрачности позволяет лучше выделить различия, не полагаясь на остроту зрения специалиста по анализу].

Раствор гидразина сульфата:

Растворяют 1,0 г гидразина сульфата в воде и доводят водой до объема 100,0 мл. Оставляют на 4-6 часов.

Гексаметилентетрамина раствор:

Растворяют 2,5 г гексаметилентетрамина в 25,0 мл воды в 100-мл колбе с притёртой стеклянной пробкой.

Исходная суспензия для испытания на опалесценцию:

В колбе прибавляют 25,0 мл раствора гидразина сульфата к раствору гексаметилентетрамина. Перемешивают и оставляют на 24 часа. Эта суспензия остается стабильной в течение 2 месяцев, при условии хранения в стеклянной емкости без дефектов поверхности. Суспензия ни в коем случае не должна приставать к стеклу. Перед использованием ее обязательно тщательно перемешать.

Стандартная суспензия для испытания на опалесценцию:

Подготавливают суспензию: доводят 15,0 мл исходной суспензии для испытания на опалесценцию до объема 1000,0 мл водой. Стандартная суспензия для испытания на опалесценцию сохраняет стабильность в течение 24 часов после подготовки.

Суспензии сравнения:

Подготавливают в соответствии с таблицей 2. Перед применением перемешивают и встряхивают. [Примечание. Доступны для приобретения стабилизированные суспензии формазина, пригодные для приготовления стабильных разведенных стандартов мутности. Их допускается применять, если они выдерживают сравнение со стандартами, приготовленными как указано выше].

Таблица 2

Методика A: визуальное сравнение

Используют идентичные пробирки, изготовленные из бесцветного, прозрачного, нейтрального стекла, с плоским основанием и внутренним диаметром 15-25 мм. Заполняют одну пробирку на глубину 40 мм раствором S, еще одну пробирку до такой же глубины водой и еще четыре до такой же глубины суспензиями сравнения A, B, C и D. Сравнивают растворы при рассеянном дневном свете в течение 5 минут после подготовки суспензий сравнения, рассматривая вертикально на черном фоне. Условия освещения должны быть такими, чтобы суспензию сравнения A можно было легко отличить от воды, суспензию сравнения B от суспензии сравнения A.

требование:

Для укупорок типа I раствор S  не должен опалесцировать сильнее, чем суспензия сравнения B, а для укупорок типа II — сильнее, чем суспензия сравнения C. Раствор S считается прозрачным, если при описанном выше осмотре он прозрачен как вода или опалесценция не сильнее, чем у суспензии сравнения A (см. таблицу 3).

Методика B: инструментальное сравнение

Измеряют мутность суспензий сравнения с помощью подходящего откалиброванного мутномера (см. статью №855). Следует провести эксперимент с холостой пробой и внести поправку на холостую пробу в результаты. Суспензии сравнения A, B, C и D показывают 3, 6, 18 и 30 NTU, соответственно. Измеряют мутность раствора S с помощью откалиброванного мутномера.

требование:

Для укупорок типа I мутность раствора S не должна превышать мутность суспензии сравнения B (6 нефелометрических единиц мутности (NTU) или единиц мутности формазина (FTU)), а для укупорок типа II — суспензии сравнения C (18 NTU/FTU) (см. таблицу 3).

Таблица 3

Определение цветности

Стандартный образец цветности:

Подготавливают раствор путем разбавления 3,0 мл жидкости O для определения цветности (Matching Fluid O), описанной под заголовком «Жидкости для определения цветности» в разделе, посвященном определению цветности и соответствующим стандартным образцам, статьи №631 «Цветность и бесцветность», 97,0 мл разбавленной хлористоводородной кислоты.

Методика:

Используют идентичные пробирки, изготовленные из бесцветного, прозрачного, нейтрального стекла, с плоским основанием и внутренним диаметром 15-25 мм. Заполняют одну пробирку на глубину 40 мм раствором S, а вторую — стандартным образцом цветности. Сравнивают эти жидкости при рассеянном дневном свете, рассматривая вертикально на белом фоне.

Требование:

Раствор S не должен иметь более интенсивную окраску, чем стандартный образец цветности.

Кислотность или щелочность

Раствор бромтимолового синего

Растворяют 50 мг бромтимолового синего в смеси 4 мл 0,02 M натрия гидроксида и 20 мл спирта. Доводят водой до объема 100 мл.

Методика

К 20 мл раствора S прибавляют 0,1 мл раствора бромтимолового синего. Если раствор желтый, титруют с 0,01 N натрия гидроксидом до достижения синей конечной точки. Если раствор синий, титруют с 0,01 N хлористоводородной кислоты до достижения желтой конечной точки. Если раствор зеленый, он нейтральный, титрования не требует.

Поправка на холостую пробу

Подобным образом проводят испытание с 20 мл холостой пробы. Вносят поправку в результаты для раствора S путем вычитания или прибавления, сообразно обстоятельствам, объема титранта, который потребовался для холостой пробы (см. статью №541 «Титриметрия»).

Требование

Синюю окраску должно давать не более 0,3 мл 0,01 N натрия гидроксида, или желтую окраску должно давать не более 0,8 мл 0,01 N хлористоводородной кислоты, или титрования не требуется.

Оптическая плотность

Методика

[Примечание: это испытание проводят в течение 5 часов с момента подготовки раствора S]. Пропускают раствор S через фильтр с порами 0,45 мкм, первые несколько мл фильтрата не используют. Измеряют оптическую плотность фильтрата на длине волны между 220 и 360 нм в кювете с длиной оптического пути 1 см с холостой пробой в похожей кювете в канале сравнения. Если перед измерением оптической плотности фильтрат необходимо разбавить, в результаты испытания вносят поправку на разбавление.

Требование

Значения оптической плотности при указанных длинах волны не должны быть больше 0,2 для укупорок типа I или 4,0 для укупорок типа II.

Восстанавливающие вещества

Методика

[Примечание: это испытание проводят в течение 4 часов с момента подготовки раствора S] . К 20,0 мл раствора S прибавляют 1 мл разбавленной серной кислоты и 20,0 мл 0,002 M калия перманганата. Кипятят в течение 3 минут. Остужают, прибавляют 1 г калия йодида и сразу же титруют с использованием 0,01 M натрия тиосульфата, используя в качестве индикатора 0,25 мл раствора крахмала TS. Титруют с помощью 20,0 мл холостой пробы и отмечают разницу объемов потребовавшегося 0,01 M натрия тиосульфата.

Требование

Разница объемов при титровании не должна превышать 3,0 мл для укупорок типа I и 7,0 мл для укупорок типа II.

Тяжелые металлы

▲ Исходный раствор нитрата свинца

Растворяют 159,8 мг нитрата свинца в 100 мл воды, к которой уже добавлен 1 мл азотной кислоты, затем доводят водой до объема 1000 мл. Подготавливают и хранят этот раствор в стеклянных емкостях, не содержащих растворимых солей свинца.

Стандартный раствор свинца

В день использования доводят 10,0 мл исходного раствора нитрата свинца водой до объема 100,0 мл.

ацетатный буфер с pH 3,5

Растворяют 25,0 г ацетата аммония в 25 мл воды, прибавляют 38,0 мл 6 N хлористоводородной кислоты. При необходимости корректируют pH до 3,5 6 N аммония гидроксидом или 6 N хлористоводородной кислотой, доводят водой до объема 100 мл и перемешивают.

Подготовка стандартного образца

В 50-мл пробирку для сравнения цвета пипеткой помещают 2 мл стандартного раствора свинца (20 мкг Pb) и доводят водой до объема 25 мл. С помощью измерителя pH или индикаторной бумаги для определения pH в узком диапазоне в качестве внешнего индикатора корректируют pH 1 N уксусной кислотой или 6 N аммония гидроксидом до значения между 3,0 и 4,0, доводят водой до объема 40 мл и перемешивают.

Подготовка испытуемого образца

В 50-мл пробирку для сравнения цвета ▲пипеткой помещают 10,0 мл раствора S и доводят водой до объема 25 мл. С помощью измерителя pH или индикаторной бумаги для определения pH в узком диапазоне в качестве внешнего индикатора, корректируют pH 1 N уксусной кислотой или 6 N аммония гидроксидом до значения между 3,0 и 4,0, доводят водой до объема 40 мл и перемешивают ▲ (Корректировка текста от 1 сентября 2018 года).

Методика

В каждую из двух пробирок, содержащих стандартный и испытуемый образцы, подготовленные, как описано выше, прибавляют 2 мл ацетатного буфера с PH 3,5, затем прибавляют 1,2 мл щелочного раствора тиоацетамида и глицерина TS. [Примечание: в странах или на территориях, где нельзя применять тиоацетамид, в каждую из пробирок прибавляют 10 мл свежеприготовленного сульфида водорода TS, перемешивают, оставляют на 5 минут и осматривают сверху вниз на белом фоне]. Доводят водой до объема 50 мл, перемешивают, оставляют на 2 минуты и осматривают сверху вниз на белом фоне: окраска раствора испытуемого образца не должна быть темнее, чем у раствора стандартного образца ▲ (Бюллетень пересмотра от 1 января 2018 года).

Требование

Раствор S не должен содержать больше 2 ppm тяжелых металлов в пересчете на свинец.

Экстрагируемый цинк

Раствор испытуемой пробы

Подготавливают раствор испытуемой пробы путем доведения 10,0 мл раствора S 0,1 N хлористоводородной кислотой до объема 100 мл. Аналогично подготавливают холостую пробу, используя текст под заголовком «Холостая проба» для раствора S.

Стандартный раствор цинка

Подготавливают раствор (10 ppm Zn) путем растворения цинка сульфата в 0,1 N хлористоводородной кислоте.

Растворы сравнения

Подготавливают не менее трех растворов сравнения путем разбавления стандартного раствор цинка 0,1 N хлористоводородной кислотой. Концентрации цинка в этих растворах сравнения должны охватывать ожидаемые пределы концентраций в растворе испытуемой пробы.

Методика

Используют подходящий атомно-абсорбционный спектрофотометр (см. главу 852 «Атомно-абсорбционная спектроскопия»), оборудованный лампой с полым цинковым катодом и воздушно-ацетиленовой горелкой. Допускается применение альтернативной методики, например, прошедшего надлежащую валидацию анализа с индуктивно связанной плазмой (ICP).

Анализируют растворы сравнения на спектральной линии испускания цинка (213,9 нм) минимум трижды. Записывают устойчивые показания. Каждый раз ополаскивают прибор раствором холостой пробы, чтобы дать ему возможность вернуться к первоначальным показаниям для холостой пробы. Подготавливают калибровочную кривую по средним значениям показаний, полученных для каждого из растворов сравнения. Записывают оптическую плотность раствора испытуемой пробы. Определяют концентрацию цинка в растворе испытуемой пробы  в ppm с помощью калибровочной кривой.

Требование

Раствор S не должен содержать больше 5 ppm экстрагируемого цинка.

Аммоний

Щелочной раствор калия тетрайодомеркурата

Подготавливают 100 мл раствора, содержащего 11 г калия йодида и 15 г ртути иодида в воде. Непосредственно перед применением перемешивают 1 объемную часть этого раствора с равным объемом раствора натрия гидроксида с концентрацией 250 г на литр.

Раствор испытуемой пробы

Доводят 5 мл раствора S до объема 14 мл водой. При необходимости делают щелочным путем прибавления 1 N натрия гидроксида и доводят водой до объема 15 мл. Прибавляют 0,3 мл щелочного раствора калия тетрайодомеркурата и закрывают емкость.

Стандартный раствор аммония

Подготавливают раствор аммония хлорида в воде (1 ppm NH4). Смешивают 10 мл раствора аммония хлорида, содержащего 1 ppm NH4, с 5 мл воды и 0,3 мл щелочного раствора калия тетрайодомеркурата. Закрывают емкость.

Требование

Спустя 5 минут желтая окраска раствора испытуемой пробы не должна быть темнее окраски стандартного раствора аммония (не более 2 ppm NH4 в растворе S).

Летучие сульфиды

Методика

Помещают укупорки, при необходимости нарезанные, с общей площадью поверхности 20 ± 2 см2 в 100-мл колбу и прибавляют 50 мл раствора лимонной кислоты концентрацией 20 г на литр. Точно так же и в то же время в отдельной 100-мл колбе подготавливают контрольный раствор путем растворения 0,154 мг натрия сульфида в 50 мл раствора лимонной кислоты концентрацией 20 г на литр. Помещают кусочек свинцовой индикаторной бумаги поверх горлышка каждой из колб и закрепляют бумагу на месте, надевая сверху перевернутый бюкс. Греют колбы в автоклаве при 121 ± 2 °С в течение 30 минут.

Требование

Черное окрашивание на бумаге от раствора испытуемой пробы не должно быть интенсивнее, чем от контрольного раствора.

ИСПЫТАНИЯ функциональности

[Примечание. Для испытаний функциональности — пригодность для прокалывания, фрагментация, и способность самостоятельно укупориваться — следует использовать образцы, подготовленные, как описано выше для раствора S, и высушенные на воздухе. Испытания функциональности проводят с укупорками, которые предназначены для прокалывания иглой для подкожных инъекций. Испытание на способность самостоятельно укупориваться требуется только для укупорок для многоразовых упаковок. Игла, указанная в описании каждого из испытаний, это смазанная игла для подкожных инъекций с длинным срезом (угол среза 12 ± 2°)1].

Пригодность для прокалывания

Методика

Заполняют 10 подходящих флаконов до номинального объема водой, закрывают укупорками, которые предстоит испытывать, и закрывают крышкой. Прокалывают каждую укупорку новой иглой для подкожных инъекций с вышеописанными характеристиками перпендикулярно поверхности.

Требование

Сила прокалывания не должна быть больше 10 Н (1 кгс) для каждой укупорки при определении с точностью в ±0,25 Н (25 кгс).

Фрагментация

Укупорки для жидких лекарственных средств

Заполняют 12 чистых флаконов водой, количество которой на 4 мл меньше номинальной вместимости. Закрывают укупорками, которые предстоит испытывать, затем крышками. Оставляют на 16 часов.

Укупорки для сухих лекарственных средств

Закрывают укупорками, которые предстоит испытывать, 12 чистых флаконов и на каждый надевают крышку.

Методика

С помощью чистого шприца и вышеописанной иглы для подкожных инъекций в каждый флакон вводят 1 мл воды, убирая 1 мл воздуха. Повторяют эту процедуру по четыре раза для каждой укупорки, каждый раз прокалывая их в другом месте. Для каждой укупорки используют новую иглу, проверяя, чтобы она не затупилась в ходе испытания. Пропускают общий объем жидкости из всех флаконов через один фильтр с номинальным размером пор не больше 0,5 мкм. Подсчитывают фрагменты резины на поверхности фильтра, которые видно невооруженным глазом.

Требование

Не должно быть более пяти видимых фрагментов. Этот предел установлен на основании предположения, что невооруженным глазом видны фрагменты диаметром >50 мкм. В случае сомнений или разногласий частицы рассматривают в микроскоп, чтобы проверить, что это части укупорки, и уточнить их размер.

Способность самостоятельно укупориваться

Методика

Заполняют 10 подходящих флаконов водой до номинального объема. Закрывают укупорками, которые предстоит испытывать, и закрывают крышками. Каждую укупорку прокалывают новой иглой для подкожных инъекций, согласно описанию выше, по 10 раз, каждый раз в другом месте. Погружают 10 флаконов в 0,1 % раствор (1 г на литр) метиленового синего и на 10 минут снижают внешнее давление на 27 кПа. Восстанавливают атмосферное давление и оставляют флаконы в растворе еще на 30 минут. Ополаскивают внешнюю сторону флаконов.

Требование

Ни в одном из флаконов не должно быть следов синего раствора.