Элементные примеси. Предельные значения

Подробнее
Текстовая версия:

Элементные примеси. Предельные значения

Введение

В настоящей главе определяются предельные значения содержания элементных примесей в лекарственных препаратах. Независимо от используемого подхода, соблюдение указанных предельных значений требуется для всех лекарственных препаратов, если иное не указано в отдельной монографии или намерено не исключено в данном разделе.

Элементные примеси включают катализаторы и экзогенные загрязняющие вещества, которые могут присутствовать в действующих и вспомогательных веществах, а также в лекарственных препаратах. Эти примеси могут возникать естественным путем, быть добавлены преднамеренно или внесены самопроизвольно (например, при взаимодействии с оборудованием технологической обработки или системой упаковки/укупорки). Если известно о наличии элементных примесей (или их возможном внесении), требуется обеспечение соответствия определенным пределам, которое может быть достигнуто с помощью стратегии контроля на основе оценки рисков. Из-за повсеместного распространения мышьяка, кадмия, свинца и ртути они (как минимум) должны учитываться при оценке риска.

Настоящая глава не распространяется на:

Предельные значения, изложенные в настоящей главе, не распространяются на вспомогательные и действующие вещества, за исключением случаев, указанных в частной фармакопейной статье. Однако для обеспечения соответствия критериям данной главы производителям фармацевтической продукции необходима определенная информация о содержании элементных примесей в действующих и вспомогательных веществах. Производители лекарственных препаратов могут использовать результаты испытаний элементных примесей, проведенных производителями вспомогательных и действующих веществ и, если это применимо, оценку рисков. Данные об элементных примесях, полученные аттестованным поставщиком компонентов лекарственного средства, приемлемы для использования производителем лекарственного препарата для демонстрации соответствия требованиям в готовом лекарственном препарате. Производители действующих или вспомогательных веществ, решившие провести оценку риска, должны её провести с использованием таблицы 2 данного документа. Элементы, присущие веществу в силу его свойств, также должны учитываться при оценке риска.

Определение формы нахождения

Определение степени окисления, органического комплекса или комбинации называется формой нахождения. Каждая из элементных примесей может присутствовать в различных состояниях окисления или комплексообразования. Однако мышьяк и ртуть требуют особого внимания в силу отличающейся токсичности их неорганических и сложных органических форм.

Предельные значения мышьяка разработаны на основе неорганической (наиболее токсичной) формы. Мышьяк может быть измерен с использованием методики определения общего содержания мышьяка исходя из предположения, что весь мышьяк, содержащийся в исследуемом веществе, находится в неорганической форме. В тех случаях, когда с использованием методики определения общего содержания мышьяка предельный показатель превышается, то можно с помощью метода, который количественно определяет различные формы, показать, что неорганическая форма соответствует спецификации.

Предельные значения ртути разработаны на основе степени окисления (2+) неорганической формы. Форма метилртути (наиболее токсичная) редко представляет проблему для фармацевтических препаратов. Таким образом, предельные значения были установлены в предположении наиболее распространенной (ртутной) неорганической формы. Предельные значения для препаратов, которые потенциально могут содержать метилртуть (например, вещества, полученные из рыбы), должны быть указаны в монографии.

Пути воздействия

Элементы, включенные в нижеприведенные таблицы, были разделены на три класса в зависимости от их токсичности и вероятности появления в лекарственном препарате. Схема классификации предназначена для сосредоточения оценки риска на тех элементах, которые являются наиболее токсичными, но также имеют достаточную вероятность включения в лекарственный препарат (см. таблицу 2).

Токсичность элементной примеси связана с длительностью экспозиции (биодоступностью). Длительность экспозиции была определена для каждой исследуемой элементной примеси для трёх путей введения: перорального, парентерального и ингаляционного. Предельные значения основаны на длительном воздействии. Обратите внимание на допустимую ежедневную экспозицию (ДЕЭ) при пероральном приеме в таблице 1 в качестве отправной точки при разработке соответствующих ДЕЭ для других путей введения, если иное не указано в отдельной монографии.

Лекарственные препараты

Предельные значения, описанные в третьем-пятом столбцах таблицы 1, представляют собой суточные дозы ДЕЭ исследуемых элементных примесей в лекарственном препарате, принимаемым пациентом в соответствии с указанными способами применения.

Парентеральные препараты

Парентеральные препараты с максимальными суточными объемами до 2 л могут использовать максимальный суточный объем для расчета допустимых концентраций по ДЕЭ. Для препаратов, суточные объемы которых, как указано в маркировке и/или установлено клинической практикой, могут превышать 2 л (например, физиологический и ирригационный растворы, декстроза), объем 2 л может быть использован для расчета разрешенных концентраций по ДЕЭ.

Таблица 1. Допустимое ежедневное воздействие элементных примесей.

Элемент

Класс

ДЕЭ при пероральном введении (мкг/день)

ДЕЭ при парентеральном введении (мкг/день)

ДЕЭ при ингаляционном введении (мкг/день)

Кадмий

1

5

2

3

Свинец

1

5

5

5

Мышьяк

1

15

15

2

Ртуть

1

30

3

1

Кобальт

50

5

3

Ванадий

100

10

1

Никель

200

20

5

Таллий

2B

8

8

8

Золото

2B

100

100

1

Палладий

2B

100

10

1

Иридий

2B

100

10

1

Осмий

2B

100

10

1

Родий

2B

100

10

1

Рутений

2B

100

10

1

Селен

2B

150

80

130

Серебро

2B

150

10

7

Платина

2B

100

10

1

Литий

3

550

250

25

Антимоний

3

1200

90

20

Барий

3

1400

700

300

Молибден

3

3000

1500

10

Медь

3

3000

300

30

Олово

3

6000

600

60

Хром

3

11000

1100

3

В таблице 2 указаны элементные примеси для включения в оценку риска. Данная таблица может быть применена ко всем источникам элементных примесей в лекарственном препарате.

Таблица 2. Элементы, подлежащие учету при оценке риска.

Элемент

Класс

При специальном добавлении (все пути введения)

При непреднамеренном добавлении

Пероральное введение

Парентераль-ное введение

Ингаляцион-ное введение

Кадмий

1

Свинец

1

Мышьяк

1

Ртуть

1

Кобальт

Ванадий

Никель

Таллий

2B

Золото

2B

Палладий

2B

Иридий

2B

Осмий

2B

Родий

2B

Рутений

2B

Селен

2B

Серебро

2B

Платина

2B

Литий

3

Антимоний

3

Барий

3

Молибден

3

Медь

3

Олово

3

Хром

3

Возможный способ анализа лекарственного препарата

Результаты, полученные из анализа стандартной единицы дозирования, отмасштабированные до максимальной суточной дозы, сравниваются с суточной дозой ДЕЭ.

Суточная доза ДЕЭ измеренное значение (мкг/г) × максимальная суточная доза (г/день)

Измеренное количество каждой примеси составляет не более суточной дозы ДЕЭ, если в частной фармакопейной статье не указано иное.

Вариант суммирования

Отдельно прибавляют каждую элементную примесь (в мкг/г), присутствующую в каждом из компонентов лекарственного препарата:

Суточная доза ДЕЭ ≥ [ΣM1 (CM × WM)] × DD

ΣM1 каждый компонент, используемый для изготовления единицы дозирования

CM концентрация элемента в компоненте (действующее или вспомогательное вещество) (мкг/г)

WM масса компонента в единице дозирования (г/единица дозирования)

DD количество единиц в максимальной суточной дозе (единиц /день)

Результат суммирования каждой примеси составляет не более суточной дозы ДЕЭ, если в частной фармакопейной статье не указано иное. Прежде чем препараты будут оценены с использованием данного варианта, производитель должен убедиться, что дополнительные элементные примеси не могут быть непреднамеренно добавлены в процессе производства или через систему упаковки/укупорки в течение срока годности ЛП.

Возможный вариант для отдельных компонентов

В случае лекарственных препаратов с суточной дозой не более 10 г, если все действующие и вспомогательные вещества в составе соответствуют пределам концентрации, указанным в таблице 3, эти компоненты могут использоваться в любой пропорции. Никакие дальнейшие расчёты не требуются. Хотя элементные примеси, обусловленные производственным процессом или попавшие через систему упаковки/укупорки, прямо не предусмотрены в настоящем разделе, предполагается, что производитель лекарственного препарата обеспечит, чтобы эти источники существенно не влияли на общее содержание элементных примесей.

Действующие и вспомогательные вещества

Допустимые уровни элементных примесей зависят от конечного потребления вещества. Поэтому производителям фармацевтической продукции необходима определенная информация о содержании элементных примесей в действующих и вспомогательных веществах для того, чтобы соответствовать критериям настоящей главы. Производители лекарственных препаратов могут использовать результаты испытаний элементных примесей, проведенных производителями вспомогательных и действующих веществ и, если это применимо, оценку рисков. Данные об элементных примесях, полученные аттестованным поставщиком компонентов лекарственного средства, приемлемы для использования производителем лекарственного препарата для демонстрации соответствия требованиям в готовом лекарственном препарате. Производители действующих или вспомогательных веществ, решившие провести оценку риска, должны её провести с использованием таблицы 2 данного документа. Элементы, присущие веществу в силу его свойств, также должны учитываться при оценке риска.

Значения, представленные в таблице 3, являются примерами предельных концентраций компонентов (действующих и вспомогательных веществ) ЛП, дозированных в максимальной суточной дозе 10 г/день. Эти показатели служат предельными значениями концентраций по умолчанию для облегчения обсуждения между производителями лекарственных препаратов и поставщиками компонентов для их ЛП. [Примечание: отдельные компоненты могут нуждаться в ограничениях на уровнях, отличных от указанных в таблице, в зависимости от смягчающих факторов конкретной монографии].

Таблица 3. Допустимые концентрации элементных примесей в случае варианта для отдельных компонентов.

Элемент

Класс

Концентрация при пероральном введении (мкг/г)

Концентрация при парентеральном введении (мкг/г)

Концентрация при ингаляционном введении (мкг/г)

Кадмий

1

0,5

0,2

0,3

Свинец

1

0,5

0,5

0,5

Мышьяк

1

1,5

1,5

0,2

Ртуть

1

3

0,3

0,1

Кобальт

5

0,5

0,3

Ванадий

10

1

0,1

Никель

20

2

0,5

Таллий

2B

0,8

0,8

0,8

Золото

2B

10

10

0,1

Палладий

2B

10

1

0,1

Иридий

2B

10

1

0,1

Осмий

2B

10

1

0,1

Родий

2B

10

1

0,1

Рутений

2B

10

1

0,1

Селен

2B

15

8

13

Серебро

2B

15

1

0,7

Платина

2B

10

10

0,1

Литий

3

55

25

2,5

Антимоний

3

120

9

2

Барий

3

140

70

30

Молибден

3

300

150

1

Медь

3

300

30

3

Олово

3

600

60

6

Хром

3

1100

110

0,3

Испытание

Если с помощью контроля технологического процесса и регулирования цепочки поставок производители могут продемонстрировать соответствие, то дальнейшее испытание может не потребоваться. При проведении испытания для подтверждения соответствия действуют в соответствии с главой 233 Элементные примеси. Методы испытаний.