Брэкетинг и построение матриц в исследованиях стабильности новых лекарственных субстанций и средств

Подробнее
Текстовая версия:

БРЭКЕТИНГ И ПОСТРОЕНИЕ МАТРИЦ В ИССЛЕДОВАНИЯХ СТАБИЛЬНОСТИ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СУБСТАНЦИЙ И СРЕДСТВ


СОДЕРЖАНИЕ

2.1. Общие положения

2.2 Применимость планов сокращенных исследований

2.3 Брэкетинг

2.4 Построение матриц

2.5 Оценка данных


БРЭКЕТИНГ И ПОСТРОЕНИЕ МАТРИЦ В ИССЛЕДОВАНИЯХ СТАБИЛЬНОСТИ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СУБСТАНЦИЙ И СРЕДСТВ

1. ВВЕДЕНИЕ

1.1 Цели Руководства

В настоящем руководстве представлены рекомендации по применению методов брэкетинга и построения матриц в рамках исследований стабильности, проводимых в соответствии со всеми принципами, освещенными в Гармонизированном Трехстороннем Руководстве по исследованию стабильности лекарственных субстанций и продуктов ICH Q1A(R) (далее – Исходное Руководство).

1.2 Преамбула

В Исходном руководстве отмечается, что применение методов брэкетинга и построения матриц в исследованиях новых лекарственных субстанций и средств возможно в случае, если подтверждена их необходимость, однако дальнейших указаний по данному вопросу в документе не представлено.

1.3 Сфера применения Руководства

Данный документ является руководством по применению методов брэкетинга и построения матриц при составлении планов исследований. В данном руководстве описаны конкретные подходы для ситуаций, когда возможно применение методов брэкетинга или построения матриц. Примеры ситуаций приведены для наглядности и не должны рассматриваться, как единственно возможные или наиболее подходящие для всех случаев.


2. РУКОВОДСТВО

2.1 Общие принципы

План полного исследования предусматривает исследования образцов под воздействием всех комбинаций факторов в каждой временной точке контроля. План сокращенного исследования не предусматривает исследований всех комбинаций факторов для каждой временной точки контроля. План сокращенного исследования может служить подходящей альтернативой плану полного исследования в том случае, если в нем фигурирует множество факторов. Любой план сокращенных исследований должен позволять точно определять период времени до переконтроля или срок хранения. Перед составлением плана сокращенного исследования, должны быть оценены и обоснованы определенные предположения. Потенциальный риск сокращенного исследования заключается в установлении более раннего срока проведения переконтроля и более короткого срока хранения, вследствие меньшего объема собранных данных, нежели при плане полного исследования.

Возможность перехода к полному или более развернутому исследованию после начала исследований по сокращенному плану, может быть рассмотрена при обосновании такого перехода и соблюдении правил проведения полных и сокращенных исследований. Тем не менее, должны быть внесены необходимые изменения для проведения статистического анализа, чтобы, в случае необходимости, учесть увеличение объема выборки, которое произошло в результате изменения модели исследования. Как только происходит изменение плана исследований, полное или более развернутое исследование стабильности должно быть проведено в оставшихся временных точках контроля.

2.2 Применимость планов сокращенных исследований

Планы сокращенных исследований могут применяться в официальных исследованиях стабильности большинства видов лекарственных средств, однако дополнительного обоснования могут потребовать исследования определенных сложных систем доставки лекарств, в которых существует большое количество взаимодействий между лекарственной субстанцией и устройством. В исследованиях лекарственных субстанций метод построения матрицы имеет ограниченное применение, а брэкетинг вообще не применим.

Возможность использования методов брэкетинга или построения матрицы зависит от обстоятельств, которые подробно описаны ниже. Применение любого плана сокращенных исследований должно быть обосновано. В определенных случаях достаточным обоснованием являются условия, описанные в данном руководстве, в то время как в других случаях должно быть представлено дополнительное обоснование. Вид и уровень обоснования в каждом из этих случаев будет зависеть от доступных дополнительных данных. Если применяется метод построения матриц, то следует учесть вариабельность данных и стабильность лекарственного препарата, установленные при помощи таких дополнительных данных.

Брэкетинг и построение матриц – это планы сокращенных исследований, в основе которых лежат разные принципы. Следовательно, применению методов брэкетинга или построения матриц в одном исследовании должны предшествовать тщательное рассмотрение и научное обоснование.

2.3 Метод брэкетинга

Согласно определению, приведенному в Исходном Руководстве, брэкетинг предусматривает составление плана исследования стабильности таким образом, что исследуются только образцы с предельными значениями определенных факторов (например, концентрации, размера упаковки и/или наполнения) во всех временных точках контроля, как и при проведении полных исследований. Согласно данному плану, стабильность образцов с промежуточными значениями отражается стабильностью исследованных образцов с предельными значениями.

Применение плана исследования по методу брэкетинга, считается нецелесообразным, если с его помощью нельзя продемонстрировать, что значения концентрации или размеры упаковки и/или объем наполнения, выбранные для исследования, действительно являются предельными.

2.3.1 Факторы плана исследования

Факторы дизайна – это переменные (например, концентрация, размер контейнера и/или объем наполнения), влияние которых на стабильность лекарственного средства оценивается согласно плану исследований.

2.3.1.1. Концентрация

Брэкетинг может применяться при исследованиях препаратов разной концентрации, но имеющих одинаковый или очень сходный состав. Примерами могут служить (1) капсулы разной концентрации, изготовленные путем заполнения оболочек разным объемом одной и той же смеси порошков, (2) таблетки разной концентрации, изготовленные путем прессования разных количеств одного и того же гранулята, и (3) растворы для орального применения разной концентрации, состав которых отличается только по содержанию вспомогательных веществ (например, красителей, вкусовых добавок) и др.

При наличии обоснования, метод брэкетинга может применяться в исследованиях лекарственных средств разной концентрации, чей состав изменяется по относительной величине содержания лекарственной субстанции и вспомогательных веществ. Такое обоснование может включать в себя демонстрацию сравнимых профилей стабильности серий лекарственных средств разных концентраций, предназначенных для клинических исследований или находящихся на стадии разработки.

Метод брэкетинга обычно не применяется в случае использования в лекарственных средствах, отличающихся по концентрации, разных вспомогательных веществ.

2.3.1.2 Размеры контейнера и/или объем наполнения

Брэкетинг можно применять в исследованиях одной и той же системы «контейнер/укупорочный элемент», при условии изменения размера контейнера или объема наполнения. Однако, в том случае, если варьирует и размер контейнера, и объем наполнения, нельзя утверждать, что максимальный и минимальный размеры контейнера являются предельными значениями всех конфигураций упаковки. Необходимо позаботиться о том, чтобы предельные значения выбирались путем сравнения различных характеристик системы «контейнер/укупорочный элемент», которые могут повлиять на стабильность продукта. К таким характеристикам относятся: толщина стенок контейнера, геометрия укупорочного элемента, отношение площади поверхности к объему, свободного пространства к объему, скорость проницаемости водных паров или кислорода в расчете на единицу дозирования или объем наполнения единицы продукции.

При наличии обоснования, брэкетинг может применяться в исследованиях с одним контейнером, но разными укупорочными системами. Обоснование может заключаться в рассмотрении относительной проницаемости укупорочной системы контейнера, которая исследуется по методу брэкетинга.

2.3.2 Рекомендации в отношении плана и потенциальные риски.

Если после начала исследований лекарственное средство с одним из предельных значений исследуемого параметра больше не планируется для продажи, его исследования могут продолжаться согласно плану, чтобы общая картина исследования оставалась неизменной. Необходимо предоставить гарантии о продолжении испытаний стабильности уже зарегистрированных лекарственных средств с предельными значениями исследуемых характеристик.

Прежде чем начать исследования по методу брэкетинга, необходимо оценить, какой эффект будет иметь данный метод на установление времени проведения повторного исследования или срока хранения. Если будет установлено, что стабильность лекарственных средств с предельными значениями меняется, то лекарственные средства с промежуточными значениями следует считать не более стабильными, чем наименее стабильное лекарственное средство с предельным значением (т.е. срок хранения для лекарственных средств с промежуточными значениями не должен превышать срок хранения наименее стабильного лекарственного средства с предельным значением).

2.3.3 Пример плана

В таблице 1 представлен пример плана исследования по методу брэкетинга. Данный пример касается лекарственного средства, доступного с тремя значениями концентрации и в контейнерах трех размеров. Данный пример должен продемонстрировать, что контейнеры из полиэтилена высокой плотности, объемом 15 или 500 мл, действительно представляют собой предельные варианты данного параметра. Серии для каждой из выбранных комбинаций факторов должны пройти исследования в каждой временной точке контроля, как в полном исследовании.

Таблица 1: Пример плана исследований по методу брэкетинга

Концентрация

50 мг

75 мг

100 мг

Серия

1

2

3

1

2

3

1

2

3

Размер контейнера

15 мл

T

T

T

T

T

T

100 мл

500 мл

T

T

T

T

T

T

Т – исследуемый образец

2.4 Метод построения матриц

Как определено в исходном руководстве, построение матриц это план исследования стабильности, при котором в определенной точке контроля некоторая часть образцов, отобранных из их общего количества, исследуется для всех комбинаций факторов. В следующей точке контроля для всех комбинаций факторов исследуется следующая часть образцов. Согласно плану, стабильность исследуемых образцов отражает стабильность всех образцов в данной точке контроля. Отличия в образцах одного и того же лекарственного средства должны указываться как, к примеру, отличия, обусловленные разными сериями, концентрацией, различными размерами системы «контейнер/укупорочный элемент» и, в некоторых случаях, разными системами «контейнер/укупорочный элемент».

В тех случаях, когда вторичная упаковка воздействует на стабильность лекарственного средства, матрицы можно строить одновременно для всех упаковочных систем.

Каждое условие хранения должно исследоваться отдельно по собственному плану построения матриц. Построение матриц не должно применяться для всех исследуемых показателей. Однако, при наличии обоснования, альтернативные планы проведения исследования по методу построения матриц могут быть применены для различных исследуемых показателей.

2.4.1 Факторы плана исследования

Планы исследований по методу построения матриц, могут применяться в исследованиях лекарственных средств с разной концентрацией, но одинаковым или схожим составом. Примерами могут служить (1) капсулы разной концентрации, изготовленные путем заполнения оболочек разным объемом одной и той же смеси порошков, (2) таблетки разной концентрации, изготовленные путем прессования разных количеств одного и того же гранулята, и (3) растворы для орального применения разной концентрации, состав которых отличается только по содержанию вспомогательных веществ (например, красителей, вкусовых добавок) и др.

Другими примерами факторов, по которым могут быть построены матрицы, являются различные серии лекарственного средства, изготовленные с использованием одного и того же процесса, оборудования и размеров контейнеров и/или разного объема наполнения для одной и той же системы «контейнер/укупорочный элемент».

При наличии обоснования, планы исследований по модели построения матриц могут применяться, к примеру, при исследовании лекарственных средств различной концентрации, в составе которых либо изменяется относительное количество действующей субстанции и вспомогательных веществ, либо используются разные вспомогательные вещества, а также при исследовании различных систем «контейнер/укупорочный элемент». Как правило, обоснование должно базироваться на подтверждающих данных. Например, если матрицы строят относительно двух различных контейнеров или систем «контейнер/укупорочный элемент», подтверждающие данные могут представить значения относительного скорости переноса водяного пара или продемонстрировать одинаковую защиту от света. В качестве альтернативы могут быть представлены данные, свидетельствующие об отсутствии воздействия на лекарственное средство кислорода, влаги или света.

2.4.2 Рекомендации в отношении плана

План исследования по методу построения матриц, должен быть, насколько это возможно, сбалансированным так, чтобы каждая комбинация факторов была исследована в одинаковом объеме до конечной точки контроля, которая предшествует подаче документов. Несмотря на то, что, рекомендуется проводить полный комплекс исследований в определенных временных точках контроля, как это описано ниже, бывает трудно достичь полной сбалансированности в плане, предусматривающем построение матриц по точкам временного контроля.

При использовании плана исследований по методу построения матриц, следует предусматривать, чтобы в начальной и финальной временных точках контроля были исследованы образцы всех комбинаций факторов, а в промежуточных точках контроля были исследованы только определенные выбранные комбинации. Если на момент представления заявки отсутствуют полные данные долгосрочных исследований, касающиеся предложенного срока хранения, то, перед его подачей, все выбранные комбинации серий, концентраций, размеров контейнера и объемов наполнения (наряду с другими показателями), должны быть исследованы в течение 12 месяцев или к последнему моменту времени, предшествующему подаче документов. Кроме того, для образцов каждой выбранной комбинации факторов должны иметься данные, полученные во время исследований, проведенных, как минимум, в трех точках контроля на протяжении первых 12 месяцев исследования, включая первоначальную точку контроля. При построении матриц при ускоренных или промежуточных условиях хранения, необходимо гарантировать исследование каждой выбранной комбинации факторов как минимум в трех точках контроля, включая начальную и финальную.

Если применяется матрица факторного планирования, и лекарственное средство с одним из значений концентрации или с одним из размеров контейнера и/или объемов наполнения больше не планируется для продажи, исследование стабильности относительно лекарственного средства с такой концентрацией, размером контейнера и/или объемом наполнения может быть продолжено с целью подтверждения значений других, предусмотренных планом, концентраций или размеров контейнера и/или других объемов наполнения.

2.4.3 Примеры планов

В таблице 2 приведены примеры матричного планирования точек контроля для лекарственного средства в двух концентрациях (S1 и S2). Термины «сокращение вдвое» и «сокращение на треть» относятся к стратегии сокращения первоначального плана полного исследования. Например, «сокращение вдвое» это исключение каждой второй точки контроля, предусмотренной планом полного исследования, а «сокращение на треть» - это устранение каждой третьей точки контроля. В примерах, приведенных в таблице 2, сокращения составляют менее половины и одной трети, поскольку в некоторых точках контроля включены полные исследования всех комбинаций факторов, как описано в разделе 2.4.2. Данные примеры включают проведение полного исследования в первоначальной, финальной и 12-месячной точках контроля. Таким образом, максимальное сокращение составляет менее половины (24/48) или одной трети (16/48) и равно 15/48 или 10/48 соответственно.

Таблица 2 – Примеры матричного планирования точек контроля для средств с двумя значениями концентрации

«Сокращение вдвое»

Точки контроля (месяцы)

0

3

6

9

12

18

24

36

Концент-рация

S1

Серия 1

T

T

T

T

Т

Т

Серия 2

T

T

T

T

Т

Т

Серия 3

T

T

T

Т

Т

S2

Серия 1

T

T

T

Т

Т

Серия 2

T

T

T

T

T

Т

Серия 3

T

T

T

Т

Т

Т – исследуемый образец

«Сокращение на треть»

Точки контроля (месяцы)

0

3

6

9

12

18

24

36

Концент-рация

S1

Серия 1

T

T

T

T

Т

Т

Серия 2

T

T

Т

T

Т

Т

Серия 3

T

T

Т

T

Т

Т

Т

S2

Серия 1

T

T

Т

T

Т

Т

Т

Серия 2

T

T

T

T

Т

Т

Серия 3

T

T

T

T

Т

Т

Т – исследуемый образец

В таблицах 3а и 3b представлены дополнительные примеры матричного планирования точек контроля для средств с тремя значениями концентрации и тремя размерами контейнеров. В таблице 3а продемонстрирован пример матричного планирования только для временных точек контроля, а таблица 3b отображает пример матричного планирования для временных точек контроля и факторов. В таблице 3а представлено исследование всех комбинаций серий, концентраций и размеров контейнера, тогда как в таблице 3b приводится исследование лишь некоторых из них.

Таблицы 3а и 3b – Примеры матричного планирования для средства с тремя значениями концентрации и тремя размерами контейнера

. Построение матрицы по точкам контроля

Концентрация

S1

S2

S3

Размер контейнера

A

B

C

A

B

C

A

B

C

Серия 1

T1

T2

T3

T2

T3

T1

T3

T1

T2

Серия 2

T2

T3

T1

T3

T1

T2

T1

T2

T3

Серия 3

T3

T1

T2

T1

T2

T3

T2

T3

T1

3b. Построение матрицы по точкам контроля и факторам

Концентрация

S1

S2

S3

Размер контейнера

A

B

C

A

B

C

A

B

C

Серия 1

T1

T2

T2

T1

T1

T2

Серия 2

T3

T1

T3

T1

T1

T3

Серия 3

T3

T2

T2

T3

T2

T3

Обозначения:

Точки контроля (месяцы)

0

3

6

9

12

18

24

36

Серия 1

Т

Т

T

T

Т

T

T

Серия 2

Т

T

T

Т

Т

T

Серия 3

T

Т

T

T

T

Т

S1, S2 и S3 – это разные концентрации. А, В и С – разные размеры контейнера.

Т – исследуемый образец

2.4.4 Применимость и степень сокращения

При разработке плана исследования с использованием метода построения матриц, необходимо учитывать следующий, не исчерпывающий, перечень факторов:

В целом, планирование исследования по методу построения матриц может применяться в случае, когда подтверждающие данные говорят в пользу стабильности средства.

Статистическое обоснование может базироваться на оценке предложенного плана исследования по методу построения матриц путем анализа его способности выявить разницу между скоростями распада средств с учетом предложенных факторов или точно определить срок хранения.

Если план исследования по методу построения матриц признается применимым, то степень, до которой можно сократить изначальный план исследования, зависит от количества рассматриваемых комбинаций факторов. Чем больше предусмотрено факторов, и чем больше уровней в каждом из факторов, тем более значительное сокращение может быть рассмотрено. Тем не менее, любой сокращенный план должен адекватно прогнозировать срок хранения средства.

2.4.5 Потенциальный риск

По причине меньшего объема полученной информации, исследование, в котором построение матриц основывается не на временных точках контроля, традиционно считается менее точным для прогнозирования срока хранения и предписывает более короткий срок хранения, нежели соответствующий полный план исследования. В дополнение к этому, подобное матричное планирование может быть неэффективным для выявления некоторых основных эффектов или эффектов, возникающих в результате взаимодействия, что, в результате, при оценке срока годности, приводит к некорректной группировке данных, полученных при анализе разных факторов исследования. При чрезмерном сокращении количества исследуемых комбинаций факторов и в случае, когда информация, полученная в результате исследованных комбинаций факторов, не позволяет установить единый срок хранения, определение срока годности для недостающих комбинаций факторов может оказаться невыполнимым.

Только план исследования по методу построения матриц по временным точкам контроля часто оказывается настолько же эффективным, как и полный план исследования, для определения отличий в интенсивности изменений факторов и прогнозирования объективного срока хранения. Данное свойство обусловлено заданной линейностью и проведением полного исследования всех комбинаций факторов, как в начальной точке контроля, так и в конечной, предшествующей подаче документов на регистрацию.

2.5 Оценка данных

Данные о стабильности, полученные в результате проведения исследований по сокращенному плану, должны обрабатываться аналогично данным, полученным при полном плане исследований.