Классификация лекарственных препаратов передовой терапии

Подробнее

Размер

280.84K

Добавлен

22.10.2020

Скачиваний

4

Добавил

nomen appellativum
Текстовая версия:

Классификация лекарственных препаратов передовой терапии

Содержание

1. Краткий обзор

2. Пояснения

2.1. Правовая основа классификации препаратов передовой терапии

2.2. Научная основа классификации препаратов передовой терапии

2.2.1. Утверждение механизма действия

2.2.2. Критерии для препаратов генной терапии

2.2.3. Критерии для препаратов терапии соматическими клетками и тканеинженерных препаратов

2.2.4. Критерии для комбинированных препаратов передовой терапии

2.3. Развивающиеся и пограничные области

2.3.1. Препараты передовой терапии в сравнении с трансплантацией/трансфузией

2.3.2. Препараты генной терапии в сравнении с биопрепаратами, состоящими из ГМО или содержащими ГМО (генетически модифицированные организмы)

2.3.3. Препарат генной терапии в сравнении с препаратом клеточной терапии

2.3.4. Комбинированные препараты передовой терапии в сравнении с некомбинированными клеточными препаратами (если устройство выступает в качестве вспомогательного вещества или больше не выступает в качестве устройства)

2.4. Пояснения, касающиеся организационных аспектов предоставления информации заявителем

Ссылки

1. Краткий обзор

После вступления в силу Статьи 17 Постановления (ЕС) № 1394/2007i (в дальнейшем именуемого «Постановление о лекарственных препаратах передовой терапии» (АТМР)) заявители получили доступ к факультативной процедуре, а именно научной консультации САТ (Комитета по передовой терапии) по классификации АТМР, в дальнейшем именуемой «классификация АТМР». Процедура осуществляется на основе Постановления о АТМР, которое дает Европейскому агентству по лекарственным средствам (ЕМА) право определятьв тесном сотрудничестве с Европейской Комиссиейотвечает ли конкретный препарат научным критериям, характеризующим АТМРii. Процедура классификации АТМР была утверждена с целью максимально раннего рассмотрения вопросов пересечения АТМР с другими областями, например, косметическими средствами или медицинскими устройствами, трансплантатами и т.д.

САТ издает научные рекомендации, определяющие, отвечает ли заявленный препарат определению АТМР, используемому в странах Европейского Союза.

Постановление о АТМР и Приложение I, Часть IV Директивы 2001/83/EC ii дают точные юридические определения АТМР. Необходимым условием любой дальнейшей классификации АТМР является соответствие разрабатываемого препарата определению биологического лекарственного средства для применения у человека, содержащемуся в Директиве 2001/83/ECiii .

Классификация АТМР основывается на проведении оценки соответствия конкретного препарата одному из определений: определению препарата генной терапии (GTMP), препарата терапии соматическими клетками (sCTMP) или тканеинженерного препарата (ТЕР), а также проверке соответствия препарата определению комбинированного АТМР. Однако необходимо отметить, что ввиду комплексной природы подобных терапевтических препаратов, ограниченного набора данных на раннем этапе разработки препарата и стремительного развития науки и технологии, могут возникать вопросы, связанные с пересечением понятийiv.

Классификация АТМР является добровольной, бесплатной и не имеющей обязательной юридической силы процедурой, которая помогает разработчикам прояснить применимые регуляторные принципы. Она также помогает определить план разработки препарата и научное и регуляторное руководство, требования которого должен учитывать заявитель. Классификация АТМР иногда также помогает заявителям инициировать целенаправленное взаимодействие с регуляторным органом по вопросам, касающимся разработки их препарата. Благодаря простому и быстрому порядку проведения классификация АТМР, наряду с другими процедурами (например, брифингами специальной группы по инновации (ITF)1), должна рассматриваться в качестве первой возможности начать сотрудничество с регуляторным органом. После того, как будет выяснено и подтверждено место препарата в классификации АТМР, можно продолжать диалог с регуляторным органом при помощи других регуляторных процедур, например, научной консультации и сертификации АТМР последняя проводится исключительно под руководством профильного комитета (САТ). Кроме того, в зависимости от вида разрабатываемого препарата, заявителю может быть рекомендовано взаимодействие с другими комитетами, например Комитетом по орфанным препаратам (СОМР) и/или Педиатрическим Комитетом (PDCO). Классификация АТМР также может помочь заявителям получить доступ ко всем важным услугам и инициативам, предлагаемым ЕМА.

Хотя клинические испытания относятся к сфере ответственности Национальных компетентных органов, необходимо отметить, что рекомендации по классификации, изданные САТ, могут оказаться полезными при подаче досье для клинических испытаний, поскольку и заявитель и соответствующие компетентные органы будут осведомлены о позиции ЕМА в отношении классификации препарата, что поможет прояснить и упростить определение наиболее важных применимых критериев и процедур.

Кроме того, заявка на классификацию АТМР может быть подана на любом этапе разработки препарата, даже на очень раннем, когда еще не были получены ни доклинические, ни клинические данные. Необходимо отметить, что научные рекомендации САТ всегда относятся к конкретному препарату. Поэтому невозможно классифицировать научные «понятия», не имея подробного описания самого препарата. При этом процедура классификации АТМР выполняется только для препаратов, основанных на генах, клетках или тканях2.

Если в процессе разработки препарата становится известной дополнительная научная информация, которая может оказать влияние на предоставленную ранее информацию о классификации АТМР, заявитель может подать повторную заявку.

Краткие заключения по всем заявкам на классификацию АТМР, рассмотренным САТ, размещены в открытом доступе на сайте ЕМА. Эта информация обновляется каждый месяц.

Сфера действия

Целью данной пояснительной записки является консультирование по процедуре классификации АТМР с учетом накопленного к данному моменту опыта, а именно:

установление правовой основы для классификации АТМР;

разъяснение научных принципов, применяемых к классификации АТМР;

определение информации, которая должна предоставляться заявителями для классификации АТМР;

информирование о текущем статусе обсуждений некоторых пограничных случаев и некоторых областей, в которых стремительно развивается научный прогресс, или в отношение которых не накоплено достаточно опыта.

Необходимо отметить, что в данной пояснительной записке рассматриваются только те препараты, которые прошли процедуру классификации в САТ к настоящему моменту; поэтому возможны ситуации, не предусмотренные в настоящем документе.

2. Пояснения

2.1. Правовая основа классификации АТМР

Согласно Статье 2(1)(a) Постановления (EC) No.1394/2007, ‘лекарственный препарат передовой терапииможет означать любое из нижеперечисленных лекарственных средств для применения у человека:

препарат генной терапии согласно определению Части IV Приложения I к Директиве 2001/83/EC в последней редакции

препарат терапии соматическими клетками согласно определению Части IV Приложения I к Директиве 2001/83/EC в последней редакции

тканеинженерный препарат согласно определению Статьи 2(1)(b) Постановления (EC) . 1394/2007.

Постановление о АТМР также дает определение Комбинированному ATMP, в чей состав входит медицинское устройство (см. ниже).

Определения препарата генной терапии и препарата терапии соматическими клетками согласно Части IV Приложения I Директивы 2001/83/EC в последней редакции (вводящей в действие Директиву 2009/120/EC) представлены ниже:

Препарат генной терапии

Лекарственный препарат генной терапии означает биологическое лекарственное средство, которое имеет две следующие характеристики:

(а) содержит активную субстанцию, частично или полностью состоящую из рекомбинантной нуклеиновой кислоты, применяемой у человека или вводимой человеку с целью регулирования, восстановления, замены или удаления генетической последовательности;

(b) его терапевтическое, профилактическое или диагностическое действие напрямую связано с содержащейся в нем последовательностью рекомбинантной нуклеиновой кислоты или с продуктом генетической экспрессии этой последовательности.

К лекарственным препаратам генной терапии не относятся вакцины против инфекционных заболеваний.

Препарат терапии соматическими клетками

Лекарственный препарат терапии соматическими клетками означает биологическое лекарственное средство, которое имеет две следующие характеристики:

(a) частично или полностью состоит из клеток или тканей, которые претерпели значительную обработку, в результате которой были изменены биологические характеристики, физиологические функции или структурные свойства, важные для предполагаемого клинического применения, или из клеток и тканей, которые не должны использоваться для выполнения одной и той же основной функции (функций) у реципиента и донора;

(b) преподносится, как имеющее свойства, необходимые для лечения, профилактики или диагностики заболевания, или используется/вводится человеку для достижения одной из этих целей благодаря фармакологическому, иммунологическому или метаболическому действию клеток или тканей.

В контексте пункта (а) не будут считаться значительной обработкой следующие манипуляции (в частности, перечисленные в Приложении I к Постановлению (ЕС) №1294/2007): разрезание, измельчение, изменение формы, центрифугирование, обработка растворами антибиотиков или антибактериальными растворами, стерилизация, облучение, а также разделение, концентрирование или очистка клеток, фильтрация, лиофилизация, замораживание, криоконсервация и витрификация. Необходимо отметить, что данный список не является исчерпывающим. САТ может, опираясь на научные представления, признать «незначительной обработкой» и другие манипуляции. В качестве примера можно привести случай, когда САТ признал незначительной манипуляцией введение радиоактивной метки в лейкоциты. Данный метод, который используется в клинической практике и в больничных условиях на протяжении многих лет и который не оказывает значительного влияния на биологические свойства клеток, не должен считаться значительной манипуляцией. Поэтому САТ постановил, что радиоактивно-меченные лейкоциты не должны считаться АТМР, если они не были подвергнуты другим значительным модификациям.

Далее, ‘Тканеинженерный препаратсогласно Статье 2(1)(b) Постановления (EC) 1394/2007 означает препарат, который:

“- частично или полностью состоит из инженерных клеток или тканей и

- преподносится, как имеющий свойства, необходимые для регенерации, восстановления или замены человеческой ткани, или используется/вводится человеку для достижения одной из этих целей.

Тканеинженерный препарат может содержать клетки или ткани человеческого или животного происхождения или и те, и другие. Клетки и ткани могут быть жизнеспособными или нежизнеспособными. Препарат также может содержать дополнительные субстанции, такие как клеточные продукты, биомолекулы, биоматериалы, химические субстанции, каркасы или матрицы.

Препараты, частично или полностью состоящие из нежизнеспособных человеческих или животных клеток и/или тканей, которые не содержат никаких жизнеспособных клеток или тканей, и чье действие не сводится, главным образом, к фармакологическим, иммунологическим или метаболическим механизмам, не соответствуют данному определению

В Статье 2(1)(c) Постановления (EC) 1394/2007 также указано:

Клетки или ткани считаются «инженерными», если они выполняют хотя бы одно из следующих условий:

- клетки или ткани были подвергнуты значительной обработке, которая позволила им приобрести биологические характеристики, физиологические функции или структурные свойства, необходимые для планируемой регенерации, восстановления или замены. Манипуляции, перечисленные в Приложении I, в частности, не считаются значительной обработкой,

- клетки и ткани не планируется использовать для выполнения одной и той же основной функции или функций у реципиента и донора.

Согласно Статье 2(1)(d) Постановления (EC) 1394/2007, ‘Комбинированный лекарственный препарат передовой терапииозначает препарат передовой терапии, который выполняет следующие условия:

- он должен включать в качестве неотъемлемой части одно или несколько медицинских устройств, соответствующих определению Статьи 1(2)(a) Директивы 93/42/EEC, или одно или несколько активных имплантируемых медицинских устройств, соответствующих определению Статьи 1(2)(c) Директивы 90/385/EEC, и

-его клеточный или тканевый компонент должен содержать жизнеспособные клетки или ткани, или

- его клеточный или тканевый компонент, содержащий нежизнеспособные клетки или ткани, должен оказывать действие на человеческий организм, которое может считаться первичным по отношению к упомянутым устройствам.

Требования к медицинским устройствам и имплантируемым медицинским устройствам содержатся в соответствующих руководствах Европейской Комиссии и в законодательных документах, посвященных медицинским устройствам.

Кроме того, в отношении препаратов, содержащих клетки или ткани, в Статье (1)(2) Постановления (EC) 1394/2007 говорится, что:

Если препарат содержит жизнеспособные клетки или ткани, фармакологическое, иммунологическое или метаболическое действие этих клеток или тканей считается основным механизмом действия препарата.”

Однако механизм действия тканеинженерных препаратов основан на регенерации, восстановлении или замене человеческой ткани согласно Статье 2(1)(b).

Кроме того, препарат передовой терапии, содержащий как аутологичные, так и аллогенные клетки или ткани, будет рассматриваться как предназначенный для аллогенного применения.

В довершении всего, Статья 1(5) Постановления (EC) 1394/2007 утверждает:

Препарат, который может отвечать определению тканеинженерного препарата и определению препарата терапии соматическими клетками, будет считаться тканеинженерным препаратом. Препарат, который может отвечать определению препарата терапии соматическими клетками или определению тканеинженерного препарата, а также определению препарата генной терапии, будет считаться препаратом генной терапии.

2.2. Научная основа классификации АТМР

Согласно Статье 17 Постановления о ATMP, препараты классифицируются в соответствии с определениями препарата генной терапии, препарата терапии соматическими клетками, тканеинженерного препарата и комбинированного АТМР на основе научной информации, предоставленной заявителем.

Данный раздел объясняет научные критерии, применяемые к классификации АТМР. Следующий список критериев, главным образом, основывается на опыте, полученном САТ в ходе предоставления рекомендаций по классификации АТМР3. Список не является исчерпывающим и может быть изменен со временем по мере развития науки.

2.2.1. Утверждение механизма действия (MoA)

В контексте рассматриваемого материала информация об утверждаемом МоА особенно важна для установления предназначения препаратасвязано ли оно с лечением, профилактикой или диагностикой заболевания, и осуществляется ли его действие на основе фармакологических, иммунологических или метаболических механизмов, или же предполагаемым МоА препарата является регенерация, восстановление или замена клеток/тканей.

Например, если мезенхимальные стволовые клетки используются для лечения нездорового органа, лечебный эффект может достигаться за счет сочетания механизмов, среди которых могут быть метаболические, иммунологические, фармакологические механизмы, регенерация и восстановление. В этом случае утверждаемый преобладающий механизм действия повлияет на классификацию препарата либо как препарата терапии соматическими клетками либо как тканеинженерного препарата.

Утверждение может основываться или на данных и/или на современных научных знаниях, но в любом случае оно должно быть надлежащим образом обосновано. В противном случае САТ может сделать заключение лишь о том, что препарат является АТМР, но не сможет уточнить, является ли он, например, тканеинженерным препаратом или препаратом для терапии соматическими клетками.

2.2.2. Критерии для препаратов генной терапии (GTMP)

Определение препарата генной терапии согласно Приложению I, части IV, раздела 2.1 Директивы 2001/83/EC в последней редакции сводится к двум условиям, которые должны выполняться одновременно: 1) препарат должен иметь биологическое происхождение и содержать рекомбинантную нуклеиновую кислоту (кислоты) и 2) рекомбинантная нуклеиновая кислота (кислоты) должна быть непосредственно задействована в механизме действия (и, следовательно, терапевтическом действии препарата). В связи с этим могут быть сделаны следующие комментарии:

Требование (a) определения препарата генной терапии:

Рекомбинантные нуклеиновые кислоты должны иметь биологическое происхождение вне зависимости от происхождения используемой векторной системы (например, вирусные/бактериальные векторы или мицеллярные и липосомные составы и т.д.).

Требование (b) определения препарата генной терапии:

его терапевтическое, профилактическое или диагностическое действие напрямую связано с содержащейся в нем последовательностью рекомбинантной нуклеиновой кислоты или с продуктом генетической экспрессии этой последовательности: при условии выполнения требования (а) определения, механизм действия и предлагаемое показание, сформулированные заявителем для определенных препаратов, имеют значение при рассмотрении «прямой» связи между эффектом и используемой генетической последовательностью или экспрессируемым продуктом. В качестве иллюстрации, САТ издал две научные рекомендации по классификации генетически модифицированных Т-клеток, кодирующих экзогенный ген тимидинкиназы. Препараты на основе Т-клеток были предназначены для восстановления иммунитета в качестве вспомогательного средства терапии при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Данные препараты на основе Т-клеток были классифицированы как препараты терапии соматическими клетками, учитывая что лечение было вспомогательным и терапия Т-клетками использовалась для восстановления иммунитета у пациентов, больных лейкемией, которым был пересажен костный мозг после проведения миелоаблативного режима кондиционирования. В обоих случаях генетическая модификация, приводящая к экспрессии экзогенного гена тимидинкиназы вируса простого герпеса – путем добавления соответствующей генетической последовательности – связана с лечением (с введением ганцикловира) потенциальной реакции «трансплантата против хозяина», которая может иметь место у некоторых пациентов, получающих терапию гемопоэтическими стволовыми клетками (HSCT). Рекомендации по классификации препаратов в качестве терапии соматическими клетками учитывали основную роль клеток по «восстановлению иммунитета» пациентов, в то время как генетическая модификация ограничивалась второстепенной ролью по контролю потенциального риска возникновения реакции «трансплантат против хозяина». Однако необходимо отметить, что к препаратам терапии генетически модифицированными соматическими клетками могут также относиться большинство принципов и требований, как правило, касающихся препаратов генной терапии (т.е. классификация не обязательно освобождает от выполнения релевантных и применимых регуляторных требований, применяемых по отношению к GTMP).

Генетическая манипуляция не обязательно должна иметь место в организме человека, например, препараты, состоящие из генетически модифицированных клеток, полученных ex vivo, также классифицировались в качестве препаратов генной терапии (например, аутологичные гемопоэтические стволовые клетки (HSCs) CD34+, трансдуцируемые лентивирусным вектором Lenti-D, кодирующим человеческую кДНК ABCD1 и аутологичные гемопоэтические стволовые клетки (HSCs) CD34+, трансдуцируемые лентивирусным вектором LentiGlobin, кодирующим человеческий ген βA-T87Q-globin).

В законодательстве также предусмотрено, что Препараты генной терапии не должны включать вакцины против инфекционных заболеваний. Живые рекомбинантные вирусные векторы (доставляющие гены, кодирующие последовательности определенных антигенов, в соматические клетки человека) могут отвечать определению лекарственного препарата генной терапии (GTMP) при использовании, например, в онкологии, но сходные препараты не будут классифицироваться как GTMP (основываясь на данном юридическом исключении) при профилактическом или терапевтическом применении в отношении инфекционных заболеваний.

Например, САТ классифицировал живой рекомбинантный лентивирусный вектор, кодирующий вирусные антигенные детерминанты и предназначенный для терапевтической вакцинации против данного вируса, как не принадлежащий к АТМР, на основе вышеизложенного исключения. Однако в случае с рассмотренным выше примером необходимо отметить, что к препарату на основе рекомбинантного вирусного вектора могут также быть применимы принципы и требования, обычно применяемые к препаратам генной терапии, поэтому их необходимо принимать во внимание при разработке.

Схема 1. Дерево решений для GTMP

Следующие вопросы могут помочь заявителям классифицировать их препарат:

Пояснительные примечания: *) Препарат может содержать генетически модифицированные клетки, в отношении которых следует выполнять специфические требования (см. «Руководство по препаратам на основе клеток человека» (EMEA/CHMP/410869/2006)).

2.2.3. Критерии для препаратов терапии соматическими клетками (sCTMP) и тканеинженерных препаратов (TEP):

Как sCTMP, так и TEP частично или полностью состоят из инженерных клеток или тканей (см. определение раздела 2.1). Чтобы считаться «инженерными» клетки или ткань (ткани) должны соответствовать как минимум одному из следующих критериев:

1. Значительная обработка: во время производственного процесса клетки или ткань (ткани) прошли значительную обработку, в результате которой их биологические характеристики, физиологические функции или структурные свойства были изменены с целью выполнения желаемой функции. Примерами значительной обработки являются размножение (культивирование) клеток, генетическая модификация клеток, дифференцировка клеток при помощи использования факторов роста и т.д.

Размножение клеток путем культивирования в настоящее время считается значительной обработкой. Несмотря на то, что оно не обязательно приводит к немедленным изменениям функциональных свойств клеток или фенотипа клеток до и после культивирования, нельзя исключить, что биологические характеристики, физиологическая функция (функции) или структурные свойства клеток изменятся в результате культивирования. На большинство адгезивных клеток, например, оказывают воздействие повторные циклы соединения и отделения. Было показано, что даже методы, применяемые для отделения клеток, могут привести к различным необратимым фенотипическим изменениям, особенно белков клеточной поверхности. Другим примером могут служить первичные клетки, у которых генотипические изменения, приводящие к старению, начинают появляться на этапе культуры клеток in vitro. Некоторые виды клеток являются особенно чувствительными к условиям культивирования и легко подверженными генотипическим изменениям.

2. Негомологичное использование: клетки или ткани (вне зависимости от того, прошли они значительную обработку или нет) не должны использоваться для выполнения той же основной функции или функций у реципиента, что и у донора. Иллюстративным примером могут служить аутологичные клетки костного мозга, которые проходят только минимальную обработку (например, пунктат костного мозга) и вводятся в сердце пациента с целью регенерации миокарда. В этом связи важно отметить, что только функция и механизм действия клеток (или клеточных популяций) имеют значение для негомологичного использования, анатомическая же область, в которую они вводятся, не играет роли.

Некоторые препараты, используемые для трансплантации и содержащие гемопоэтические стволовые клетки (HSC) – либо аутологичные либо аллогенныене относятся к АТМР, если они не прошли значительную обработку и/или не предназначены для гомологичного использования. Однако если данные препараты используются для выполнения разных функций у реципиента и у донора, они считаются АТМР. Типичным примером использования препарата для выполнения другой функции у реципиента, нежели чем у донора, являются полученные из костного мозга и не подвергавшиеся значительной обработке клетки, вводимые в миокард для восстановления сердечной ткани после инфаркта миокарда.

Основное различие между sCTMP и TEP устанавливается на основе предполагаемой функции препарата, сформулированной заявителем. sCTMP предназначены для профилактики, диагностики и/или лечения заболеваний посредством фармакологического, метаболического действия, в то время как ТЕР используются/вводятся человеку с целью регенерации, восстановления или замены человеческой ткани. Решение о том, удовлетворяет ли препарат требованиям sСТМР или ТЕР, принимается на основе заявленного механизма действия и связанной с ним заявленной предполагаемой функции.

Терапевтическое действие препарата, т.е. «регенерация-восстановление-замена» является важным элементом при классификации препарата как ТЕР. Они могут выступать в качестве взаимосвязанных процессов, которые нельзя рассматриваться по отдельности, а только вместе. Три процесса могут проистекать одновременно или последовательно (например, имплантация хондроцитов с целью замены недостающего хряща, с последующим восстановлением и индукцией регенерации).

Изолированные панкреатические бета-клетки, помещенные в альгинатную матрицу, могут служить примером разграничения между терапией соматическими клетками и тканевой инженерией: данный препарат на основе клеток вводится пациентам с целью восстановления, исправления или модификации физиологической функции посредством метаболического действия содержащихся в нем клеток (секреции инсулина). Следовательно, целевой функцией является не регенерация, восстановление или замена органа или ткани. На решение Комитета повлияло то, что заявленный механизм действия препарата сводился к временному восстановлению активности бета-клетокзамене функции»), но не регенерации, восстановлению и не к замене самой человеческой ткани. Согласно этому подходу, человеческие прогениторные клетки печени были также классифицированы как терапия соматическими клетками, поскольку клетки служат, в первую очередь, для замены функции (лечения врожденных нарушений метаболизма в печени), а не самой ткани.

Напротив, препарат на основе клеток, полученных из скелетной мышечной ткани взрослого человека, предназначенный для лечения недержания мочи при напряжении, был классифицирован как ТЕР. В данном случае клетки вводятся, главным образом, с целью регенерации, восстановления или замены человеческой ткани (в данном случае – замены клеток мышечной ткани сфинктера уретры) или восстановления поврежденной ткани.

Необходимо отметить, что эффект тканеинженерного препарата может быть временным, например аутологичные человеческие кератиноциты, предназначенные для лечения серьезных ожогов, могут только временно восстановить исходную структуру и позже быть заменены.

Схема 2. Дерево решения для sCTMP и TEP

Следующие вопросы могут помочь заявителям классифицировать их препарат:

Пояснительные примечания:

*) жизнеспособные клетки согласно определению Руководства по препаратам на основе клеток человека’ (EMEA/CHMP/410869/2006); т.е.: определение жизнеспособных человеческих клеток дается в монографии Европейской Фармакопеи, описывающей биологический анализ для определения количества и жизнеспособности ядросодержащих клеток [Ph. Eur. Общая глава 2.7.29 (01/2008:20729)]. В частности, данный метод описывает окрашивание клеток специальным раствором для определения жизнеспособных клеток и проведение ручного или автоматического анализа клеточной суспензии при помощи оптического микроскопа или проточной цитометрии, позволяющего определить процентное содержание жизнеспособных клеток. Методы дают информацию о целостности цитоплазматической мембраны, которая является важным фактором определения жизнеспособности клеток.

**) См. пункт 2 раздела 2.2.3. Критерии для препаратов терапии соматическими клетками (sCTMP) и тканеинженерных препаратов (TEP)

2.2.4. Критерии для комбинированных АТМР

Препарат классифицируется как комбинированный АТМР, если он отвечает определению, содержащемуся в Статье 2(1)(d) Постановления о АТМР (EC) 1394/2007 (см. раздел 2.1 выше).

Комбинированные АТМР содержат активную субстанцию, т.е. рекомбинантную нуклеиновую кислоту, клеточный компонент, состоящий из жизнеспособных или нежизнеспособных клеток или тканей, и одно или несколько медицинских устройств или одно или несколько активных имплантируемых медицинских устройств, являющихся неотъемлемой частью препарата. Если клетки или ткани являются нежизнеспособными, они должны оказывать первичное действие в комбинированном препарате.

Примеры комбинированных ATMP:

Размноженные аутологичные хондроциты, посеянные на коллагеновую мембрану и вводимые, будучи прикрепленными к этой мембране, в поврежденный участок хряща коленного сустава. Первичное действие комбинированного препарата осуществляется жизнеспособными клетками, которые восстанавливают поврежденную ткань, в то время как медицинское устройство служит для физического удержания клеток в поврежденном участке хряща.

Аутологичные остеопрогениторные клетки, изолированные из костного мозга, выращиваются внутри и вокруг биорассасывающегося каркаса, который выступает в качестве физической опоры. Готовый комбинированный препарат представляет собой объединенный препарат, состоящий из клеточного компонента и матрицы. Эффект восстановления/замены дефекта костной ткани достигается живыми клетками, которые продолжают расти в месте повреждения, в то время как биорассасывающаяся матрица постепенно исчезает. Однако, как и в первом примере, матрица всё же выполняет свою целевую функцию во время имплантации.

Генно-инженерные клеткикогда рекомбинантный человеческий ген, присутствующий в экспрессирующем векторе для работы с клетками млекопитающих, вводится в человеческие клетки посредством трансфекции, и получившиеся клетки затем культивируются in vitro – в сочетании с двумя неотъемлемыми частями препарата: капсула из полупроницаемой мембраны с системой полых волокон (HFM) и каркас из полос, образованных волокнами полиэтилентерефталата (РЕТ). Оба компонента отвечают определению медицинского устройства и/или активного имплантируемого медицинского устройства, поскольку они необходимы для сохранения клеток (поддержания роста, доставки питательных веществ), а полупроницаемая капсула служит для высвобождения терапевтической молекулы. Поскольку комбинированный препарат отвечает определению как тканеинженерного препарата, так и препарата генной терапии, он был классифицирован как комбинированный препарат генной терапии.

Необходимо отметить, что, как правило, медицинское устройство должно сохранять свою оригинальную форму и функцию, чтобы быть признанным «неотъемлемой частью» готового препарата и, таким образом, квалифицировать данный препарат как комбинированный. Например, САТ классифицировал препарат, содержащий панкреатические бета-клетки, включенные в альгинатную матрицу, как некомбинированный препарат передовой терапии (препарат терапии соматическими клетками), поскольку функция матрицы больше не была связана с ее структурными свойствами (см. также обсуждение пограничных случаев ниже).

Примеры некомбинированных ATMP:

Примером некомбинированного АТМР могут служить человеческие эндотелиальные клетки, культивируемые на желатиновой матрице и используемые для лечения сосудистых повреждений. Заявитель утверждает, что препарат уменьшает утолщение интимы сосудов, поврежденных из-за частого установления артериовенозных графтов и фистул пациентам, которым проводят гемодиализ. Основной механизм действия основывается на том, что аллогенные эндотелиальные клетки секретируют биологические факторы, которые предотвращают гиперплазию интимы, сокращают тромбоз графта и заживляют сосудистое повреждение. Желатиновая матрица является медицинским устройством, имеющим маркировку соответствия требования директив ЕС и предназначенным для использования в хирургических процедурах в качестве вспомогательного средства для гемостаза. Желатин, на который посеяны клетки, выступающие в качестве активной субстанции, является частью состава готового препарата. Заявитель предполагает, что функция желатиновой матрицы заключается в удержании клеток вокруг сосудистого повреждения с целью секретирования терапевтических факторов, и, кроме того, что матрица в некотором отношении обеспечивает направление правильных сигналов клеткам. Таким образом, матрица выступает в качестве активной субстанции готового препарата, который поэтому считается препаратом терапии соматическими клетками, а не комбинированным препаратом передовой терапии.

2.3. Развивающиеся и пограничные области

Процедура классификации АТМР также должна разъяснить пограничные случаи, требующие разграничения между АТМР и не-АТМР, а также между различными категориями АТМР. Ниже приводятся несколько примеров, когда отнесение АТМР к той или иной категории вызывало споры; данные примеры будут служить моделью для принятия решений в отношении любых подобных случаев в будущем, если не придется принимать во внимание новые факторы.

2.3.1. Препараты передовой терапии в сравнении с трансплантацией/трансфузией

Препараты, содержащие клетки или ткани, могут с научной точки зрения находиться на границе между Директивой по тканям и клеткам (Директива 2004/23/ЕС) и Постановлением о АТМР. Примером может служить заключение САТ, не рекомендовавшего классифицировать препарат на основе панкреатических островков Лангерганса в качестве АТМР (в противоположность описанному выше препарату, состоящему из панкреатических бета-клеток, включенных в альгинатную матрицу). САТ решил, что описанные этапы обработки данного препарата не представляют собой значительных манипуляций, необходимых для обеспечения целевого применения, поэтому биологические характеристики островков не претерпевают изменений. Кроме того, препарат был предназначен для выполнения той же основной функции у реципиентов, что и у доноров, как при аллогенных, так и при аутологичных условиях применения. Однако данное заключение не может распространяться на любые другие препараты на основе панкреатических бета-клеток, которые могут быть поданы на классификацию, поскольку они могут быть получены при помощи совсем других и весьма сложных процессов и значительной обработки, суть которой рассматривалась в других разделах настоящего документа (см. предыдущий пример в разделе 2.2.3).

Напротив, некоторые препараты, которые прежде не считались АТМР из-за минимальных манипуляций или сохранения первоначальных биологических свойств и аутологичного происхождения, САТ классифицировал как АТМР ввиду их целевого гетерологичного применения. Например, аутологичные прогениторные клетки, полученные из костного мозга, предназначенные для лечения пациентов с инфарктом миокарда или другими сосудистыми заболеваниями, считаются негомологичным применением и поэтому АТМР (в данном случае тканеинженерными препаратами) (см. раздел 2.2.3).

2.3.2. Препараты генной терапии в сравнении с биопрепаратами, состоящими из ГМО или содержащими ГМО (генетически модифицированные организмы)

САТ обсуждал несколько примеров генетически модифицированных бактерий, экспрессирующих нуклеотидную последовательность гена человека. Решающим фактором для классификации было установление, вводится ли препарат человеку с целью регулирования, восстановления, замены, добавления или удаления генетической последовательности. В данном случае можно было бы утверждать, что генетическая последовательность не «добавляется» к клеткам человека, а остается в бактерии, как и экспрессируемый ею белок. С другой стороны, несмотря на то, что генетическая последовательность не интегрируется в человеческие клетки, можно также утверждать, что лекарственный препарат добавляет генетическую последовательность в организм человека для получения фармакологического эффекта. Было уточнено, что юридическое определение «содержит активную субстанцию, частично или полностью состоящую из рекомбинантной нуклеиновой кислоты, применяемой у человека или вводимой человеку с целью регулирования, восстановления, замены или удаления генетической последовательности» должно трактоваться «как есть», т.е. без добавлений, например, «в организм человека». Соответственно, САТ классифицировал данный препарат как препарат генной терапии, поскольку происходит добавление генетической последовательности, и эффект вызван продуктом экспрессии данной добавленной генетической последовательности.

2.3.3. Препарат генной терапии в сравнении с препаратом клеточной терапии

Другой пограничный случай, это препараты, модифицированные добавлением последовательности мРНК, например, дендритные клетки (DC), электропорированные мРНК in vitro и вводимые пациенту с целью получения специфического иммунного ответа. Можно было бы утверждать, что заявленный механизм действия напрямую связан с экспрессией кодируемых мРНК антигенов, предназначенных для стимуляции, например, специфичного противоопухолевого иммунного ответа. Однако ввиду относительно короткого периода полувыведения мРНК, во время повторного введения дендритных клеток пациенту, в его организме может быть очень мало остаточных мРНК или их может вовсе не быть. Таким образом, можно утверждать, что рекомбинантная нуклеиновая кислота вводиться человеку не с целью добавления генетической последовательности, скорее, дендритные клетки, электропорированные мРНК, могут рассматриваться как промежуточный продукт процесса производства, когда фенотип в конечном итоге изменяется, а генотип клеток не подвергается изменениям. Следовательно, было решено, что препарат не отвечает определению препарата генной терапии. САТ заключил, что препарат предназначен для терапии соматическими клетками, поскольку он содержит клетки, которые вводятся человеку с целью лечения заболевания за счет иммунологического действия модифицированных клеточных популяций.

2.3.4. Комбинированные АТМР в сравнении с некомбинированными клеточными препаратами (если устройство выступает в качестве вспомогательного вещества или больше не выступает в качестве устройства)

Граница между комбинированными и некомбинированными АТМР часто обсуждается в ходе процедуры классификации. Необходимо принимать во внимание две ситуации: первая - медицинское устройство является активной, неотъемлемой частью готового (комбинированного) препарата и, вторая - компонент комбинации (несмотря на маркировку соответствия требованиям директив ЕС) не считается медицинским устройством и не используется в этом качестве, а считается «вспомогательным веществом» в составе готового (следовательно, некомбинированного) препарата.

Эндотелиальные клетки аорты человека, культивируемые в матрице из свиного желатина и предназначенные для лечения сосудистых повреждений, были классифицированы как некомбинированный sСТМР. Матрица сама по себе получила в Европейском Союзе статус медицинского устройства, но САТ принял во внимание, что матрица из свиного желатина, являясь компонентом данного лекарственного препарата, модифицировалась клетками и вносила свой вклад в эффективность препарата. Таким образом, использование матрицы в процессе производства отличается от ее целевого применения в качестве медицинского устройства. В данном готовом препарате (т.е., матрице из свиного желатина в сочетании с эндотелиальными клетками аорты человека) матрица больше не считается медицинским устройством. Поэтому САТ классифицировал препарат как sСТМР, а не как комбинированный АТМР.

Такая же ситуация имеет место и в другом примере, который уже был рассмотрен, а именно, смеси панкреатических бета-клеток и сопутствующих популяций эндокринных клеток, включенных в альгинатную матрицу, предназначенных для лечения диабета. САТ придерживался мнения, что инертная альгинатная матрица претерпевает изменения благодаря воздействию клеток во время культивирования и становится неотъемлемой частью препарата, которая удерживает/сохраняет биологические характеристики и функциональную активность клеток. Поэтому САТ классифицировал препарат как некомбинированный sСТМР.

Напротив, человеческие фибробласты, культивируемые на биоразрушаемой коллагеновой матрице, были классифицированы как комбинированные ТЕР. В этом случае матрица является неотъемлемой, но не активной частью препарата, и выполняет функцию медицинского устройства (с маркировкой соответствия требованиям ЕС) при введении пациентам.

2.4. Пояснения, касающиеся организационных аспектов предоставления информации заявителем

Чтобы упростить доступ к процедуре классификации АТМР, САТ опубликовал справочную информацию о процедуре классификации АТМР4, которая описывает процедуру и дает рекомендации, касающиеся действий заявителя для подачи запроса на классификацию АТМР.

После получения действительной заявки5 САТ должен в течение 60 дней подготовить научную рекомендацию по классификации АТМР и согласовать ее с Европейской Комиссией.

Чтобы САТ мог классифицировать препарат, необходимо предоставить достаточную научную информацию, важную для принятия решения и касающуюся, например, следующих областей:

Активная субстанция: описание активной субстанции (включая, при необходимости, исходные материалы), любых дополнительных субстанций (например, при необходимости: структурных компонентов, таких как каркасы, матрицы, биоматериалы, биомолекулы и/или других компонентов), медицинского устройства или активного имплантируемого медицинского устройства (в том числе, при необходимости, информацию о классификации медицинского устройства Компетентным органом по медицинским устройствам).

Готовый препарат: качественный и количественный (по возможности) состав, способ введения, лекарственная форма и описание готового препарата, который может использоваться в клинической практике.

Механизм действия/ Предлагаемое применение: утверждаемый механизм действия, свойства (в том числе, при необходимости, фармакологические, иммунологические или метаболические), предлагаемое применение/показание (в том числе терапевтическое, профилактическое, диагностическое). См. также раздел 2.2.1 выше. Заявители должны предоставить подробную информацию о том, как работает препарат, и какие имеются данные для подтверждения механизма действия. Это важно, поскольку результат классификации будет зависеть от утверждения заявителя и обоснованности подтверждающих данных. Например, в одном случае САТ не смог классифицировать препарат ни как тканеинженерный, ни как препарат терапии соматическими клетками, поскольку механизм действия не был достаточно ясно определен, и было предоставлено недостаточно данных (вне зависимости, будь то данные о препарате или опубликованные данные, касающиеся данного класса препаратов) для подтверждения утверждений заявителя.

Краткий обзор статуса разработки препарата: основные элементы производства, вопросы качества (включая, при необходимости, описание и уровень манипуляций с клетками и тканями). Обзор доклинической и клинической разработки, важной для классификации АТМР.

В зависимости от этапа разработки, на котором предоставляется запрос на классификацию, некоторые представленные выше параметры могут быть не до конца сформулированы. В этом случае бывает достаточно предоставить целевой профиль и описание предполагаемого препарата.

В дополнение к количественному и качественному описанию препарата, для которого была запрошена классификация, заявителям предлагается представить их понимание регуляторного определения разрабатываемого препарата. Они должны прокомментировать любые аспекты в поддержку или не в поддержку применимости фармацевтической основы разработки и экспертизы препарата. Следует также рассмотреть, при необходимости, пограничные вопросы, связанные с медицинскими устройствами, косметическими средствами, человеческими тканями и клетками, препаратами крови, пограничное медицинское применение и другие вопросы.

Чтобы получить полное представление о регуляторном статусе препарата, заявляемого как АТМР, необходимо предоставить подробную информацию о регуляторном статусе препарата (в том числе, при необходимости, медицинского устройства/активного имплантируемого устройства), истории его реализации на рынке ЕС и других стран, а также текущем медицинском применении во всех странах мира.

Заявители могут включить в запрос любую дополнительную информацию или библиографические ссылки в качестве дополнительного обоснования их позиции по классификации их препарата в свете действующих юридических определений.

Ссылки

i Статья 17(1) Любой заявитель, разрабатывающий препарат, основанный на генах, клетках или тканях, может запросить у Агентства научные рекомендации с целью получения научно-обоснованного мнения о соответствии или несоответствии препарата определению препарата передовой терапии. Агентство должно подготовить подобную рекомендацию после консультации с Комиссией в течение 60 дней после получения запроса.

(2). Агентство должно публиковать краткие обзоры рекомендаций, подготовленных в соответствии с параграфом 1, после удаления из них всей конфиденциальной коммерческой информации.

ii Директива 2001/83/EC, Приложение I, Часть IV с учетом изменений, внесенных Директивой 2009/120/EC:

Электронная ссылка на Директиву 2009/120/EC:

http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2009:242:0003:0012:EN:PDF

iii Лекарственный препарат по определению Статьи 1(2) Директивы 2001/83/EC в последней редакции:

(a) Любая субстанция или комбинация субстанций, которые должны иметь свойства, необходимые для лечения или профилактики болезней у человека;

или

(b) Любая субстанция или комбинация субстанций, которые могут применяться у человека или вводиться человеку либо для восстановления, коррекции или модификации физиологических функций посредством оказания фармакологического, иммунологического или метаболического действия, либо для постановки диагноза»

iv Пункт 24 декларативной части постановления о АТМР: Агентство должно быть уполномочено предоставлять научные рекомендации, касающиеся соответствия конкретного продукта, основанного на генах, клетках или тканях, научным критериям, определяющим препараты передовой терапии, с тем чтобы на максимально раннем этапе рассмотреть вопросы пересечения с другими областями, такими как косметические средства или медицинские устройства, которые могут возникнуть по мере развития науки. Комитет по передовой терапии, обладающий компетенцией в данной области, должен играть основную роль в предоставлении подобных рекомендаций.


См. сайт ЕМА: Европейское агентство по лекарственным средствам – Лекарственные средства для применения у человека – Специальная группа по инновациям (ITF)

Учитывая сферу компетенции Европейского агентства по лекарственным средствам согласно Статье 17 Постановления 1394/2007, а именно «Любой заявитель, разрабатывающий препарат, основанный на генах, клетках или тканях, может запросить у Агентства научные рекомендации с целью получения научно-обоснованного мнения о соответствии или несоответствии препарата определению препарата передовой терапии…»

Полный перечень научных рекомендаций по классификации АТМР можно найти на сайте: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000301.jsp&mid=WC0b01ac05800862c0Reflection paper on classification of Advanced Therapy Medicinal Products EMA/CAT/600280/2010 7/18

Справочная информация о подготовке научных рекомендаций, касающихся классификации препаратов передовой терапии в соответствии со Статьей 17 Постановления (ЕС) № 1394/2007

Для подачи запроса на классификацию АТМР заявители должны заполнить предварительную форму запроса (выбрав в раскрывающемся меню АТМР–классификация АТМР) и форму запроса на классификацию АТМР вместе с информационной справкой и выслать всё на адрес: AdvancedTherapies@ema.europa.eu