Управление рисками при обеспечении качества

Содержание

Принципы управления рисками эффективно применяются во многих направлениях коммерческой и административной деятельности, в том числе в таких областях как финансы, страхование, охрана труда, здравоохранение, фармаконадзор. Также этими принципами пользуются организации, которые регламентируют такую деятельность. Несмотря на то, что сейчас можно привести ряд примеров управления рисками при обеспечении качества в фармацевтической отрасли, такие примеры немногочисленны и не показывают всех преимуществ, которые можно получить благодаря управлению рисками. При этом в фармацевтической отрасли признали важность систем качества и начинают осознавать, что управление рисками при обеспечении качества — ценный компонент эффективной системы качества.

Считается, что риск — совокупность вероятности причинения вреда и серьезности этого вреда. Однако сложно достичь общего для разных причастных сторон понимания, как применять управление рисками, поскольку каждая из сторон может видеть разный потенциальный вред, по-разному воспринимать вероятность, что он будет иметь место, и приписывать каждому случаю разную степень серьезности. Применительно к лекарственным средствам, хотя причастные стороны здесь тоже разные, например, пациенты, медицинские специалисты, государство, представители фармацевтической отрасли, самым важным следует считать защиту пациента путем управления рисками для качества.

Производство и использование лекарственного препарата (для медицинского применения), в том числе его компонентов, обязательно несут некий риск. Риск для качества — всего лишь компонент общего риска. Важно понимать, что качество ЛС должно оставаться неизменным на протяжении всего жизненного цикла этого ЛС. Так чтобы показатели, которые важны для качества лекарственного препарата (для медицинского применения) оставались такими же, какие были у того, который применялся в рамках клинических исследований. Эффективный подход к управлению рисками при обеспечении качества может дать пациентам лекарственные препараты (для медицинского применения) высокого качества путем предоставления подходящих для использования на опережение средств для выявления и контроля потенциальных проблем с качеством во время разработки и производства. Кроме того, использование управления рисками при обеспечении качества может помочь более удачно принимать решения, если возникнет какая-нибудь проблема с качеством. Эффективное управление рисками при обеспечении качества может облегчить принятие более удачных и взвешенных решений, может дать регуляторным органам бόльшую уверенность, что в компании смогут справиться с потенциальными рисками, и может сократить объемы и строгость непосредственного надзора со стороны регуляторных органов.

Цель этого документа — предложить системный подход к управлению рисками при обеспечении качества. Он служит основополагающим или справочным документом, который не зависит от других документов ICH по качеству, но подкрепляет их, а также дополняет практики, требования, стандарты и руководства, существующие в фармацевтической отрасли и регуляторных кругах. В нем, в частности, представлены рекомендации по принципам и некоторые инструменты для управления рисками при обеспечении качества. Они могут помочь как регуляторным органам, так и представителям отрасли более эффективно и одинаково принимать решения, которые касаются качества фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов (для медицинского применения), на протяжении жизненного цикла ЛС, исходя из оценки рисков. В задачи документа не входило создание каких-либо новых ожиданий, помимо существующих регуляторных требований.

Не всегда целесообразно и не всегда необходимо использовать формальный процесс управления рисками (с признанными инструментами и/или внутренними процедурами, например, СОП). Применение неформальных процессов управления рисками (с использованием опирающихся на опыт инструментов и/или внутренних процедур) также можно считать приемлемым. Надлежащее использование управления рисками при обеспечении качества может облегчить выполнение накладываемого на фармацевтическую отрасль обязательства соблюдать требования регуляторных органов, но не следать его ненужным, а также не заменяет соответствующий обмен информацией между представителями отрасли и регуляторными органами.

В этом руководстве представлены принципы и примеры инструментов для управления рисками при обеспечении качества, которые можно применять к различным аспектам качества лекарственных средств: процессам разработки, производства, распространения, а также проведения инспекций и представления/рассмотрения документации на протяжении всего жизненного цикла фармацевтических субстанций, лекарственных препаратов (для медицинского применения), биологических и биотехнологических препаратов (включая использование сырья, растворителей, вспомогательных веществ, материалов для упаковки и маркировки для лекарственных препаратов (для медицинского применения), биологических и биотехнологических препаратов).

Два первостепенных принципа управления рисками при обеспечении качества следующие:

Управление рисками при обеспечении качества — это длящийся на протяжении жизненного цикла лекарственного препарата (для медицинского применения) систематический процесс оценки и контроля рисков для его качества, передачи информации о них и повторного рассмотрения этих рисков. На схеме (рисунок 1) представлена одна из моделей управления рисками при обеспечении качества. Могут использоваться и другие модели. Количество внимания к каждому из компонентов структуры может отличаться от случая к случаю, но надежный процесс будет включать рассмотрение всех элементов настолько подробно, насколько нужно в связи с конкретным риском.

Рисунок 1. Типичный процесс управления рисками при обеспечении качества.

На схеме выше не показаны точки принятия решений, поскольку это можно делать в любой момент процесса. Например, это решение вернуться к предыдущему шагу и искать дополнительную информацию, скорректировать модели риска или даже завершить процесс управления рисками на основе информации, на которую опирается такое решение. Примечание: слово «неприемлемо» в блок-схеме относится не только к статутным, законодательным или регуляторным требованиям, но также к необходимости пересмотреть процесс оценки риска.

Управление рисками при обеспечении качества обычно, но не всегда, осуществляется группами специалистов в разных областях знаний. Когда формируются эти группы, следует помимо лиц, разбирающихся в управлении рисками при обеспечении качества, включать экспертов из соответствующих областей (например, специалистов по качеству, развитию бизнеса, инженерным и регуляторным вопросам, производственным операциям, продажам и маркетингу, юриспруденции, статистике и клинической практике).

Лица, принимающие решения, должны

Управление рисками при обеспечении качества должно включать систематические процессы, предназначенные для координации, облегчения и улучшения принятия решений на основании научных данных с учетом риска. Возможные шаги, используемые для начала и планирования процесса управления рисками при обеспечении качества, могут включать следующее:

Оценка риска состоит из выявления опасностей, а также анализа и оценки значимости рисков, связанных с воздействием этих опасностей (как определено ниже). Оценки рисков для качества начинаются с четко сформулированного описания проблемы или вопроса о риске. Когда рассматриваемый риск четко определен, будет легче выбрать соответствующий инструмент управления рисками (см. примеры в разделе 5) и типы информации, необходимые для ответа на вопрос о риске. В качестве помощи для четкого определения риска (или нескольких) для целей оценки риска часто полезно задать три фундаментальных вопроса:

Идентификация риска — это систематическое использование информации для выявления опасностей, связанных с описанием вопроса о риске или проблемы. Информация может включать ранее полученные данные, теоретический анализ, информированные мнения и опасения причастных сторон. Идентификация риска задается вопросом: «Что может пойти не так?», в том числе с определением возможных последствий. Это обеспечивает основу для дальнейших шагов в процессе управления рисками при обеспечении качества.

Анализ риска — это расчет степени риска, связанного с выявленными опасностями. Это качественный или количественный процесс соединения вероятности возникновения вреда с его серьезностью. В некоторых инструментах управления рисками на расчет степени риска также влияет способность обнаруживать вред (обнаруживаемость вреда).

Оценка значимости риска — сравнение выявленного и проанализированного риска с заданными критериями риска. При оценке значимости учитывается весомость доказательств по всем трем фундаментальным вопросам.

Для выполнения эффективной оценки риска важна робастность набора данных, поскольку она определяет качество результата на выходе. Построение предположений и выявление обоснованных факторов неопределенности повысит уверенность в этом результате и/или поможет выявить его недостатки. Неопределенность возникает из сочетания неполноты знаний о процессе с его ожидаемой или неожиданной вариабельностью. Типичные факторы неопределенности включают пробелы в знаниях, в частности, в знании фармакологии и недостаток понимания процессов, источники вреда (например, характер отказов процесса, источники вариабельности), а также вероятность обнаружения проблем.

На выходе результатом оценки риска является либо количественная оценка его степени, либо качественное описание диапазона риска. Если риск выражается количественно, вероятность выражается численно. Или же риск может быть выражен с помощью качественных описаний, таких как «высокий», «средний» или «низкий», которым следует дать как можно более подробное определение. Иногда для более точного определения слов для качественного описания риска при ранжировании используются «баллы риска». При количественной оценке риска расчет степени риска позволяет узнать вероятность наступления конкретного последствия с учетом ряда обстоятельств, порождающих риск. Таким образом, количественная оценка степени риска полезна для рассмотрения одного конкретного последствия за раз. В качестве альтернативы, некоторые инструменты управления рисками опираются на измерение относительного риска для объединения нескольких уровней серьезности и вероятности в общую оценку относительного риска. Иногда количественный расчет степени риска может проводиться на промежуточных этапах в процессе подсчета баллов риска.

Контроль риска включает в себя принятие решений по снижению и/или принятию рисков. Цель контроля риска — снизить риск до приемлемого уровня. Количество усилий, затрачиваемых на контроль риска, должно быть пропорционально значимости риска. Для понимания оптимального уровня контроля риска лица, принимающие решения, могут использовать различные процессы, включая экономическую оценку окупаемости вложений.

Контроль риска может сосредоточиться на следующих вопросах:

Сокращение риска фокусируется на процессах снижения или избегания риска для качества, когда он превышает заданный (допустимый) уровень (см. рис. 1). Сокращение риска может включать меры, принимаемые для уменьшения серьезности и вероятности вреда. Также в рамках стратегии по контролю риска могут использоваться процессы, улучшающие обнаруживаемость опасностей и связанных с качеством рисков. Осуществление мер по сокращению рисков может привести к появлению в системе новых рисков или повышению значимости других существующих рисков. Следовательно, может быть целесообразно пересмотреть оценку риска, чтобы выявить и оценитьзначимость любого возможного изменения рисков после осуществления на практике процесса сокращения риска.

Принятие риска — это решение пойти на риск. Принятие риска может быть формальным решением о признании остаточного риска приемлемым или вынужденным решением, когда остаточные риски не определены. Полностью устранить риск некоторых типов вреда не могут даже самые лучшие методы управления рисками при обеспечении качества. В этих обстоятельствах можно согласиться с тем, что была применена соответствующая стратегия управления рисками при обеспечении качества и что риск для качества снижен до определенного (приемлемого) уровня. Этот (определенный) приемлемый уровень будет зависеть от многих параметров и должен определяться отдельно для каждого случая.

Оповещение о риске — это обмен информацией о риске и управлении рисками между лицами, принимающими решения, и всеми остальными. Стороны могут общаться на любом этапе процесса управления рисками (см. пунктирные стрелки на рис. 1). Следует надлежащим образом сообщить о результате, полученном на выходе или во время процесса управления рисками при обеспечении качества, и задокументировать этот результат (см. сплошные стрелки на рис. 1). Оповещение о риске может включать общение между заинтересованными сторонами; например, регуляторными органами и представителями отрасли, представителями отрасли и пациентами, между сотрудниками одной компании, отрасли или регуляторного органа и т. д. Задействованная информация может относиться к существованию, природе, форме, вероятности, серьезности, приемлемости, контролю, устранению, обнаруживаемости или другим аспектам риска для качества. Оповещение не обязательно в каждом случае принятия риска. Общение между представителями отрасли и регуляторными органами по вопросам принятия решений при управлении рисками при обеспечении качества может осуществляться по существующим каналам, которые определены в нормативных и рекомндательных текстах.

Управление рисками должно быть постоянной частью процесса управления качеством. Должен быть реализован механизм повторного рассмотрения рисков или мониторинга событий.

Результаты, получаемые на выходе или во время процесса управления рисками, следует рассматривать повторно с учетом новых знаний и опыта. После запуска процесса управления рисками при обеспечении качества его следует продолжать использовать для событий, которые могут повлиять на исходное решение по управлению рисками при обеспечении качества, независимо от того, запланированы эти события (например, результаты проверки продукции, инспекций, аудитов, контроля изменений) или нет (например, это выявленная первопричина отказа или отзыв продукции в связи с проблемами с качеством, эффективностью, безопасностью). Частота повторного рассмотрения должна основываться на уровне риска. Повторное рассмотрение риска может включать пересмотр решений о принятии риска (раздел 4.4).

Управление рисками при обеспечении качества предполагает научно-практический подход к принятию решений. Это документированные, прозрачные и воспроизводимые методы для поэтапного процесса управления рисками при обеспечении качества, основанные на текущих знаниях об оценке вероятности, серьезности, а иногда и обнаруживаемости риска.

Традиционно для оценки рисков для качества и для управления ими пользуются различными неформальными способами (основанными на опыте и/или внутренних процедурах), например, на основе данных наблюдений, тенденций и другой информации. Такие подходы продолжают предоставлять полезную информацию, которая может быть полезна в таких делах, как рассмотрение жалоб, работа с недостатками качества или отклонениями и распределение ресурсов.

Кроме того, фармацевтическая отрасль и регуляторные органы могут оценивать риски и управлять ими, используя признанные инструменты управления рисками и/или внутренние процедуры (например, СОП). Ниже приведен неполный список некоторых из этих инструментов (подробности см. в приложении 1 и в главе 8):

Возможно, было бы целесообразно адаптировать эти инструменты для использования в конкретных областях, касающихся качества фармацевтической субстанции и лекарственного препарата (для медицинского применения). Методы управления рисками при обеспечении качества и вспомогательные статистические инструменты можно использовать вместе (в качестве примера можно привести вероятностную оценку риска). Комбинированное использование дает гибкость, которая может облегчить применение принципов управления рисками при обеспечении качества.

Степень строгости и формальности управления рисками при обеспечении качества должна отражать имеющиеся знания и соразмеряться со сложностью и/или важностью решаемой проблемы.

Управление рисками при обеспечении качества — это процесс, который, в случае интеграции в систему качества, предполагает научно обоснованные и практические решения (см. приложение II). Как описано во введении, надлежащее использование управления рисками при обеспечении качества не отменяет накладываемое на фармацевтическую отрасль обязательство соблюдать требования регуляторных органов. Однако эффективное управление рисками при обеспечении качества может способствовать принятию более удачных и обоснованных решений, может предоставить регуляторным органам большую уверенность в способности компании справляться с потенциальными рисками и может повлиять на степень и уровень прямого надзора. Кроме того, управление рисками при обеспечении качества может способствовать лучшему использованию ресурсов всеми сторонами.

Обучение как представителей отрасли, так и сотрудников регуляторных органов процессам управления рисками при обеспечении качества позволяет лучше понимать, как принимаются решения, и укрепляет уверенность в результатах управления рисками при обеспечении качества.

Управление рисками при обеспечении качества должно быть интегрировано в существующие операции и соответствующим образом задокументировано. В приложении II приведены примеры ситуаций, в которых использование процесса управления рисками при обеспечении качества может предоставить информацию, которая затем может быть использована в различных фармацевтических операциях. Эти примеры приведены только в качестве иллюстрации и не должны рассматриваться как определяющий или исчерпывающий список. При разработке этих примеров не планировалось создания каких-либо новых требований, помимо изложенных в действующих нормативных документах.

Примеры операций представителей отрасли и регуляторных органов (см. приложение II):

Примеры операций и деятельности представителей отрасли (см. приложение II):

Примеры операций регуляторных органов (см. приложение II):

Хотя регуляторные органы по-прежнему будут принимать решения на региональной основе, общее понимание и применение принципов управления рисками при обеспечении качества может способствовать взаимному доверию и принятию разными регуляторными органами более согласованных решений на основе одной и той же информации. Это сотрудничество может быть важным при разработке политик и руководств, которые будут продвигать интеграцию практик управления рисками при обеспечении качества и обеспечивать им поддержку.

Лица, принимающие решения — лица, обладающие профессиональными знаниями и полномочиями, позволяющими им надлежащим образом и своевременно принимать решения по вопросам управления рисками при обеспечении качества.

Обнаруживаемость — способность выявлять или устанавливать существование, присутствие или факт опасности.

Вред — вред для здоровья, в том числе и тот, что может иметь место из-за недоступности препарата или из-за того, что он перетал быть качественным.

Опасность — потенциальный источник вреда (ИСО/МЭК, руководство №51).

Жизненный цикл ЛС — все фазы жизненного цикла ЛС от первоначальной разработки к выходу на рынок и вплоть до прекращения производства.

Качество — степень, до которой набор характеристик, присущих ЛС, системе или процессу, соответствует требованиям (см. определение в руководстве ICH Q6A, специализированное для фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов (для медицинского применения).

Управление рисками при обеспечении качества — процесс систематической оценки, контроля, информационного обеспечения и повторного рассмотрения рисков для качества лекарственных препаратов (для медицинского применения) на протяжении их жизненного цикла.

Система качества — совокупность всех аспектов системы, которая обеспечивает выполнение политики и задач в области качества.

Требования — явные или подразумеваемые нужды или ожидания пациентов или заменяющих их лиц (например, это специалисты в области здравоохранения, регуляторные или законодательные органы). В данном тексте слово «требования» распространяется не только на статутные, законодательные или регуляторные требования, но и на указанные нужды и ожидания пациентов.

Риск — сочетание вероятности причинения вреда и его серьезности (ИСО/МЭК, руководство №51).

Принятие риска — решение признать риск приемлемым (ИСО, руководство №73).

Анализ риска — расчет степени риска, связанного с определенными опасностями.

Оценка риска — систематический процесс организации информации, на которую будут опираться решения по рискам, которые предстоит принимать в рамках процесса управления рисками. Оценка риска состоит из выявления опасностей и анализа и оценки значимости рисков, которые ассоциируются с воздействием данных опасностей.

Оповещение о риске — распространение информации о риске и управлении рисками среди лиц, принимающих решения, и прочих причастных сторон.

Контроль риска — действия по практическому осуществлению решений по управлению рисками (ИСО, руководство №73).

Оценка значимости риска — сравнение рассчитанной степени риска с заданными критериями с использованием количественной или качественной шкалы для определения значимости риска.

Идентификация риска — систематическое использование информации для выявления потенциальных источников вреда (опасностей), относящихся к описанию проблемы или вопроса о риске.

Управление рисками — систематическое применение политик, процедур и практик по менеджменту качества к задачам оценки, контроля, информационного обеспечения и повторного рассмотрения риска.

Сокращение риска — действия, предпринятые для снижения вероятности причинения вреда и его серьезности.

Повторное рассмотрение риска — повторное рассмотрение или мониторинг получаемых на выходе или во время процесса управления рисками результатов с учетом (в соответствующих случаях) новых знаний и опыта, касающихся конкретного риска.

Серьезность — мера возможных последствий опасности.

Причастная сторона — любое лицо, группа лиц или организация, которые могут повлиять на риск, на которых может повлиять этот риск или которые считают, что он на них влияет. Лица, принимающие решения, тоже могут быть причастными сторонами. В целях этого руководства основные причастные стороны следующие: пациент, специалист в сфере здравоохранения, представитель регуляторных органов или отрасли.

Тенденция — статистический термин, обозначающий направление или скорость изменения какой-либо переменной или нескольких.

ICH Q8 Pharmaceutical Development.

ISO/IEC Guide 73:2002 - Risk Management - Vocabulary - Guidelines for use in Standards.

ISO/IEC Guide 51:1999 - Safety Aspects - Guideline for their inclusion in standards.

Process Mapping by the American Productivity & Quality Center, 2002, ISBN 1928593739.

IEC 61025 - Fault Tree Analysis (FTA).

IEC 60812 Analysis Techniques for system reliability—Procedures for отказ mode and effects analysis (FMEA).

Отказ Mode and Effect Analysis, FMEA from Theory to Execution, 2nd Edition 2003, D. H. Stamatis, ISBN 0873895983.

Guidelines for Отказ Modes and Effects Analysis (FMEA) for Medical Devices, 2003 Dyadem Press, ISBN 0849319102.

The Basics of FMEA, Robin McDermott, Raymond J. Mikulak, Michael R. Beauregard 1996, ISBN 0527763209.

WHO Technical Report Series No 908, 2003, Annex 7 Application of Hazard Analysis and Critical Control Point (HACCP) methodology to pharmaceuticals.

IEC 61882 - Hazard Operability Analysis (HAZOP).

ISO 14971:2000 - Application of Risk Management to Medical Devices.

ISO 7870:1993 - Control Charts.

ISO 7871:1997 - Cumulative Sum Charts.

ISO 7966:1993 - Acceptance Control Charts.

ISO 8258:1991 - Shewhart Control Charts.

What is Total Quality Control? The Japanese Way, Kaoru Ishikawa (Translated by David J. Liu), 1985, ISBN 0139524339.

Приложение I: Методы и инструменты управления рисками

Цель этого приложения — предоставить общий обзор и список литературы для некоторых основных инструментов, которые могут использовать представители отрасли и регуляторных органов в управлении рисками при обеспечении качества. Список литературы приводится в помощь, как возможность получить больше знаний и подробностей о конкретном инструменте. Список далеко не полный. Важно отметить, что ни один инструмент или набор инструментов не применим ко всем ситуациям, в которых используется процедура управления рисками при обеспечении качества.

Вот некоторые из простых техник, которые обычно используются для структурирования управления рисками путем организации данных и облегчения принятия решений:

FMEA (см. МЭК 60812) позволяет оценить значимость возможных режимов отказа процессов и их вероятного влияния на результаты этих процессов и/или рабочие характеристики ЛС. После того, как режимы отказов установлены, снижение риска можно использовать для устранения, сдерживания, уменьшения или контроля потенциальных отказов. FMEA полагается на понимание продукции и процесса. FMEA методично разбивает анализ сложных процессов на более мелкие и удобные для работы шаги. Это мощный инструмент для обобщения важных режимов отказов, факторов, вызывающих эти отказы, и вероятных последствий этих отказов.

Возможные области использования

FMEA можно использовать для определения приоритетности рисков и мониторинга эффективности мероприятий по контролю риска.

FMEA может применяться к оборудованию и объектам и для анализа производственной операции и ее влияния на продукцию или процесс. FMEA определяет, какие элементы/операции в системе делают ее уязвимой. Результаты, получаемые на выходе или во время FMEA, могут использоваться в качестве основы для проектирования или дальнейшего анализа или в качестве опоры при перераспределении ресурсов.

FMEA можно расширить, включив исследование степени серьезности последствий, соответствующих им вероятностей наступления и обнаруживаемости, тем самым превратив его в анализ видов, последствий и критичности отказов (FMECA; см. МЭК 60812). Для проведения такого анализа должны быть утверждены спецификации на ЛС и процесс. FMECA может определить места, где для минимизации рисков могут потребоваться дополнительные профилактические действия.

Возможные области использования

В фармацевтической отрасли FMECA следует, в основном, использовать для отказов и рисков, связанных с производственными процессами; однако его применение этим не ограничивается. Получаемый на выходе результат FMECA — это «баллы» каждого относительного риска для каждого вида отказа, которые используются для ранжирования видов отказа на основе относительного риска.

Инструмент FTA (см. МЭК 61025) — это подход, предполагающий отказ функциональности продукции или процесса. Этот инструмент оценивает значимость отказов системы (или подсистемы) по одному, но может комбинировать несколько причин отказа, идентифицируя причинно-следственные цепочки. Результаты представляются графически в виде дерева видов отказов. На каждом уровне дерева комбинации видов отказа описываются логическими операторами (И, ИЛИ и т. д.). Для определения причинных факторов FTA полагается на понимание процесса экспертами.

Возможные области использования

FTA можно использовать, чтобы установить, почему произошел отказ, чтобы расследовать случаи, в которых поступают жалобы или наблюдаются отклонения, чтобы полностью понять их основную причину и гарантировать, что запланированные улучшения полностью решат проблемы и не приведут к другим проблемам (то есть не приведут к другой проблеме после решения существующей). Анализ дерева отказов — эффективный инструмент для оценки того, как на одну проблему влияют несколько факторов. Данные на выходе FTA включают визуальное представление режимов отказа. Это полезно как для оценки рисков, так и при разработке программ мониторинга.

HACCP — это систематический, упреждающий, превентивный инструмент для обеспечения качества, надежности и безопасности продукции (см. приложение 7 к Серии технических отчетов ВОЗ № 908, 2003 г.). Это структурированный подход, при котором технические и научные принципы применяются для анализа, оценки значимости, предотвращения и контроля риска или неблагоприятных последствий опасности (одной или нескольких), связанной с проектированием, разработкой, производством и применением ЛС.

HACCP состоит из следующих семи шагов:

Возможные области использования

HACCP может служить для выявления рисков, связанных с физическими, химическими и биологическими опасностями (включая контаминацию микроорганизмами), и для управления этими рисками. Этот инструмент наиболее полезен, когда продукция и процесс достаточно понятны, чтобы определить критические контрольные точки. Результатом анализа HACCP на выходе является информация по управлению рисками, которая облегчает мониторинг критических точек не только в производственном процессе, но и на других этапах жизненного цикла.

HAZOP (см. МЭК 61882) основан на теории, что случаи риска вызывают отклонения от цели проекта или текущей деятельности. Это техника систематического проведения «мозгового штурма» для выявления опасностей с использованием так называемых «управляющих слов». «Управляющие слова» (например, «не» или «нет», «больше», «другой, чем», «часть» и т. д.) применяются к соответствующим параметрам (например, это контаминация, температура), чтобы облегчить выявление возможных отклонений от предполагаемого использования в номальных условиях или от целей проекта. В этом анализе часто задействуют группу спецалистов, обладающих опытом проектирования процесса или продуции и их применения.

Возможные области использования

HAZOP может применяться к производственным процессам, в том числе к производству и изготовлению лекарственных форм, которые поручаются сторонним исполнителям, а также к поставщикам продукции начального этапа производственного цикла, к оборудованию и объектам для производства фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов (для медицинского применения). В фармацевтической отрасли он также используется в основном для оценки опасностей, угрожающих процессу. Как и в случае с HACCP, на выходе анализа HAZOP получается список критических операций для управления рисками. Это облегчает регулярный мониторинг критических точек производственного процесса.

PHA — это инструмент анализа, основанный на применении имеющегося опыта или знаний об опасности или неспособности идентифицировать будущие опасности, опасные ситуации и события, которые могут причинить вред, а также для расчета степени их вероятности для рассматриваемого вида деятельности, объекта, продукции или системы. Инструмент состоит из: 1) определения, насколько вероятно событие риска, 2) качественной оценки, насколько значима возможная травма или ущерб здоровью, которые могут возникнуть, 3) относительного ранжирования опасности по комбинации серьезности и вероятности возникновения и 4) определения возможных мер по исправлению положения.

Возможные области использования

PHA может быть полезен при анализе существующих систем или определении приоритетности опасностей, когда обстоятельства не позволяют провести более подробный анализ. PHA можно использовать для проектирования продукции, процессов и объектов, а также для оценки значимости типов опасностей для общего типа, затем для класса и, наконец, для конкретного ЛС. PHA чаще всего используется на ранних этапах разработки, когда мало информации о деталях проекта или операционных процедурах; поэтому он часто выступает предварительной ступенью для дальнейших исследований. Обычно опасности, идентифицированные с помощью PHA, дополнительно оценивают другими инструментами управления рисками, например, описанными в этом разделе

Ранжирование и фильтрация рисков — это инструмент для сравнения и ранжирования рисков. Ранжирование рисков для сложных систем обычно требует оценки значимости множества разнообразных количественных и качественных факторов для каждого риска. Этот инструмент включает в себя разбиение основного вопроса о риске на столько компонентов, сколько необходимо для выявления факторов, составляющих этот риск. Эти факторы объединяются в единую относительную оценку риска в баллах, которую затем можно использовать для ранжирования. Для масштабирования или подгонки ранжирования риска для решения задач управления или политики могут использоваться «фильтры» в форме весовых коэффициентов или пороговых значений для баллов.

Возможные области использования

Ранжирование и фильтрация рисков могут использоваться для определения, на каких производственных площадках приоритетнее провести инспекцию или аудит со стороны регуляторных органов или представителей отрасли. Методы ранжирования рисков особенно полезны в ситуациях, когда портфель рисков и подразумеваемые последствия, которыми предстоит управлять, разнообразны, и их трудно сравнить с помощью одного инструмента. Данный инструмент полезен, когда руководству необходимо оценить значимость рисков в рамках одной организационной структуры как количественно, так и качественно.

Статистические инструменты могут поддержать и облегчить управление рисками при обеспечении качества. Они могут обеспечить эффективную оценку данных, помочь в определении значимости набора (или нескольких наборов) данных и сделать механизм принятия решений более надежным. Ниже приведен список некоторых основных статистических инструментов, обычно используемых в фармацевтической отрасли:

Приложение II: Возможные способы применения управления рисками при обеспечении качества

Это приложение предназначено, чтобы указать на возможные способы использования принципов и инструментов для управления рисками при обеспечении качества представителями отрасли и регуляторными органами. Однако выбор конкретных инструментов для управления рисками полностью зависит от конкретных фактов и обстоятельств.

Приведенные здесь примеры даются в иллюстративных целях и исключительно как предположение о потенциальном использовании управления рисками при обеспечении качества. Это приложение предназначено не для того, чтобы у регуляторных органов появились какие-либо новые ожидания, помимо уже существующих требований.

Документация

Для повторного рассмотрения, как на данный момент понимаются ожидания регуляторных органов и как им соответствовать;

Для определения желательности разработки и/или содержания СОП, руководств и т. д.

Обучение практике и теории

Для определения целесообразности начального и/или текущего практического обучения на основе образования, опыта и рабочих привычек персонала, а также периодической оценки ранее проведенных практических занятий (например, оценки их эффективности);

Для определения практической подготовки, опыта, квалификации и физических способностей, которые позволяют персоналу выполнять операции надежно и без отрицательного воздействия на качество продукции.

Недостатки качества

Чтобы обеспечить основу для выявления предполагаемых недостатков качества, жалоб, тенденций, отклонений, расследования результатов, выходящих за рамки спецификации, и т.д., для оценки потенциального влияния перечисленного на качество и для информирования об этом;

Чтобы легче оповещать о рисках и определять соответствующие действия по устранению значительных недостатков продукции совместно с регуляторными органами (например, отзывать ЛС с рынка в связи с проблемами с качеством, эффективностью или безопасностью).

Аудиты/Инспекции

Чтобы определить частоту и объемы аудитов, как внутренних, так и внешних, с учетом таких факторов, как:

Периодическое повторное рассмотрение

Для отбора, оценки значимости и интерпретации составляющих тенденции данных, полученных в рамках повторного рассмотрения качества продукции;

Для интерпретации данных, полученных в ходе мониторинга (например, чтобы подкрепить оценку целесообразности повторной валидации или изменение отбора проб).

Управление изменениями/контроль изменений

Для управления изменениями на основании знаний и информации, накопленных при разработке фармацевтических препаратов и в процессе производства;

Для оценки влияния изменений на доступность готовой продукции;

Для оценки, насколько значимо влияют на качество продукции изменения, касающиеся объекта, оборудования, материалов, процесса производства или передачи научно-технических разработок;

Для определения соответствующих действий, предшествующих внедрению изменения, например, это дополнительные испытания, (повторная) квалификация, (повторная) валидация или общение с регуляторными органами.

Постоянное улучшение

Чтобы способствовать постоянному улучшению процессов на протяжении жизненного цикла ЛС.

Деятельность по проведению инспекций и оценок

Чтобы помочь с распределением ресурсов, в том числе, например, с планированием инспекций, а также с определением их частоты и серьезности инспекций и оценок (см. раздел «Аудиты» в приложении II.1);

Чтобы оценить значимость, например, недостатков качества, потенциальных отзывов ЛС и результатов инспекций;

Чтобы определить целесообразность и тип регуляторного контроля после инспекции;

Чтобы оценить значимость информации, подаваемой на рассмотрение представителями отрасли, в том числе о разработке ЛС;

Чтобы оценить значимость влияния предлагаемых вариаций или изменений;

Чтобы выявить риски, о которых следует сообщать проводящим инспекции и оценки, и облегчить понимание того, как контролируются или могут контролироваться эти риски (например, выпуск стерилизованной продукции на основе учёта условий стерилизации, процессно-аналитическая технология (PAT)).

Чтобы разработать качественную продукцию и процесс ее производства и постоянно получать запланированные характеристики (см. ICH Q8);
Чтобы расширить знания о рабочих характеристиках продукции по широкому спектру физических показателей (таким как гранулометрический состав, содержание влаги, текучесть), вариантам обработки и параметрам процесса;

Чтобы оценить критические показатели сырья, растворителей, исходных материалов для изготовления действующих веществ, действующих веществ, вспомогательных веществ или упаковочных материалов;

Чтобы создать соответствующие спецификации, определить критические параметры процесса и установить меры производственного контроля (например, используя информацию из исследований, проводимых при разработке ЛС, касающуюся клинической значимости показателей качества и способности контролировать эти показатели во время обработки);

Чтобы уменьшить вариабельность показателей качества:

Чтобы оценить необходимость дополнительных исследований (например, биоэквивалентности, стабильности), связанных с масштабированием производства и переносом технологий;

Чтобы использовать концепцию «проектного поля» (см. ICH Q8).

Проект объекта/оборудования

Для определения соответствующих зон при проектировании зданий и помещений, например:

Для определения подходящих материалов для оборудования и емкостей, контактирующих с продукцией (например, выбор марки нержавеющей стали, уплотнителей, смазочных материалов);
Для определения соответствующих инженерных коммуникаций (например, пар, газы, источник электроэнергии, сжатый воздух, отопление, вентиляция и кондиционирование воздуха (HVAC), вода);
Для определения соответствующего профилактического обслуживания затронутого оборудования (например, резерв необходимых запасных частей).

Вопросы гигиены в помещениях

Для защиты продукции от опасностей из окружающей среды, в том числе химических, микробиологических и физических (например, определение подходящей одежды и халатов, гигиенические требования);
Для защиты окружающей среды от опасностей (например, от персонала, возможности перекрестной контаминации), связанных с производимой продукцией.

Квалификация помещения/оборудования/инженерных коммуникаций

Для определения объемов и степени квалификации объектов, зданий и производственного оборудования и/или лабораторных приборов (включая надлежащие методы калибровки).

Очистка оборудования и контроль окружающей среды

Чтобы дифференцировать усилия и решения, основанные на предполагаемом использовании (например, многоцелевое или одноцелевое, серийное или непрерывное производство);
Чтобы определить допустимые (заданные) пределы валидации очистки.

Калибровка/профилактическое обслуживание

Чтобы установить соответствующие графики калибровки и обслуживания.

Компьютерные системы и управляемое компьютером оборудование

Чтобы выбрать дизайн компьютерного оборудования и программного обеспечения (например, модульная, структурированная конструкция, сохранение работоспособности системы при отказе отдельных элементов);

Чтобы определить объемы валидации, например,

Оценка поставщиков и контрактных производителей

Чтобы обеспечить всестороннюю оценку поставщиков и работающих по контракту производителей (например, аудит, соглашения с поставщиками о качестве).

Исходный материал

Чтобы оценить различия и возможные риски для качества, связанные с изменчивостью исходных материалов (например, срок, в течение которого они уже хранятся, способ синтеза).

Использование материалов

Чтобы определить, уместно ли использовать материал, находящийся на карантине (например, для дальнейшей внутренней обработки);

Чтобы определить целесообразность повторной переработки, переделки, использования возвращенного товара.

Условия хранения, логистики и распространения

Чтобы оценить адекватность мер по поддержанию надлежащих условий хранения и транспортировки (например, температуры, влажности, конструкции емкостей);
Чтобы определить влияние несоответствий в условиях хранения или транспортировки (например, в управлении холодовой цепью) на качество продукции (в сочетании с другими руководствами ICH);

Чтобы поддерживать инфраструктуру (например, способность обеспечивать надлежащие условия доставки, временное хранение, обращение с опасными материалами и контролируемыми веществами, таможенное оформление);
Чтобы предоставлять информацию для обеспечения доступности лекарственных средств (например, ранжирование рисков для цепочки поставок).

Валидация

Чтобы определить область применения и объем деятельности по верификации, квалификации и валидации (например, аналитические методы, процессы, оборудование и методы очистки);

Чтобы определить объем последующих действий (например, отбор проб, мониторинг и повторная валидация);

Чтобы различать критические и некритические этапы процесса для облегчения разработки валидационных исследований.

Внутрипроизводственный отбор проб и испытания

Чтобы оценить значимость частоты и объем внутрипроизводственного контрольного тестирования (например, чтобы оправдать сокращение испытаний, если доказано, что все под контролем);

Чтобы оценить и обосновать использование процессных аналитических технологий (PAT) в сочетании с выпуском стерилизованной продукции на основе учёта условий стерилизации и с проведением испытаний для выпуска в реальном времени.

Производственное планирование

Для определения соответствующего производственного планирования (например, специально посвященных чему-либо, планово-периодических и параллельных производственных процессов).

Результаты, выходящие за рамки спецификации

Для выявления потенциальных первопричин и корректирующих действий во время расследования случаев, когда результаты выходят за рамки спецификации.

Период до повторного тестирования/срок годности

Чтобы оценить соответствие условий хранения и испытаний промежуточных продуктов, вспомогательных веществ и исходных материалов.

Дизайн упаковки

Чтобы разработать вторичную упаковку для защиты продукции в первичной упаковке (например, для обеспечения подлинности продукции, разборчивого шрифта этикетки).

Выбор систем упаковки и укупорки

Чтобы определить критические параметры системы упаковки и укупорки.

Меры контроля маркировки

Чтобы разработать процедуры контроля этикеток, исходя из возможного перепутывания продукции с разными этикетками, включая разные версии одной и той же этикетки.