Этнические факторы, влияющие на приемлемость зарубежных клинических данных

Этнические факторы, влияющие на приемлемость зарубежных клинических данных

Содержание

1. ВВЕДЕНИЕ

1.1 Цели

1.2 Предпосылки

1.3 Сфера применения

2. ОЦЕНКА КОМПЛЕКТА КЛИНИЧЕСКИХ ДАННЫХ, ВКЛЮЧАЯ ЗАРУБЕЖНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ С ЦЕЛЬЮ УСТАНОВЛЕНИЯ ВЫПОЛНЕНИЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ ТРЕБОВАНИЙ НОВОГО РЕГИОНА

2.1 Дополнительные исследования для удовлетворения нормативным требованиям нового региона

3. ОЦЕНКА ЗАРУБЕЖНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ДАННЫХ ДЛЯ ЭКСТРАПОЛЯЦИИ НА НОВЫЙ РЕГИОН

3.1 Описание чувствительности лекарственного средства к этническим факторам

3.2 Комплект связующих данных

3.2.1 Определение комплекта связующих данных и связующего исследования

3.2.2 Природа и объем связующего исследования

3.2.3 Связующие исследования эффективности

3.2.4 Связующие исследования безопасности

4. СТРАТЕГИИ ГЛОБАЛЬНОЙ РАЗРАБОТКИ

5. РЕЗЮМЕ

ГЛОССАРИЙ

Приложение A: Классификация внутренних и внешних этнических факторов

Приложение B: Оценка комплекта клинических данных (ККД) на приемлемость

Приложение C: Принятие во внимание аспектов фармакокинетики, фармакодинамики

и зависимости доза-эффект

Приложение D: Чувствительность лекарственного препарата к этническим факторам

Целью настоящего руководства является содействие регистрации лекарственных средств в регионах ICH* (см. Глоссарий) путем рекомендации модели оценки влияния этнических факторов* на эффекты лекарственного препарата, т.е. его эффективность и безопасность в определенной дозировке* и при определенном режиме дозирования*. В нем приводится регуляторный план действий и стратегии разработки, позволяющие провести должную оценку влияния этнических факторов с минимизацией дублирования клинических исследований и быстрым обеспечением пациентов требуемыми лекарственными препаратами. Настоящее руководство необходимо применять вкупе с прочими руководствами ICH. В целях настоящего документа под этническими факторами понимают факторы, затрагивающие генетические и физиологические (внутренние*), а также культурные и связанные с окружающей средой (внешние*) свойства популяции (Приложение A).

Все регионы признают желательность использования зарубежных клинических данных, удовлетворяющих регуляторным стандартам и практике проведения клинических исследований, приемлемым для региона, в котором рассматривается заявление на регистрацию лекарственного препарата.

Однако вопросы этнических различий, которые могут влиять на безопасность, эффективность, дозировку и режим дозирования лекарственного препарата в новом регионе, ограничивают готовность полагаться на зарубежные клинические данные. Исторически сложилось, что это одна из причин, по которой регуляторный орган нового региона зачастую требует дублирования всех или большинства зарубежных клинических данных, представленных в качестве обоснования в новом регионе. Несмотря на то, что этнические различия между популяциями могут обусловливать различия в безопасности, эффективности, дозировке и режиме дозирования лекарственного препарата, многие из них имеют сопоставимые свойства и эффекты в разных регионах. Требования к значительному дублированию клинической оценки для каждого соединения могут отсрочить появление новой терапии и без необходимости вести к трате ресурсов на разработку.

В основе настоящего руководства лежит допущение, что полностью воспроизводить всю программу клинической разработки лекарственного препарата в новом регионе не требуется; оно призвано рекомендовать стратегии принятия зарубежных клинических данных в качестве полного или частичного обоснования разрешения регистрации в новом регионе. Крайне важно понимать, что целью настоящего руководства не является изменение требований к данным для регистрации в новом регионе; его цель состоит в приведении рекомендаций, при каких обстоятельствах такие требования к данным можно удовлетворить с помощью зарубежных клинических данных. Все данные в комплекте клинических данных, включая зарубежные, должны отвечать стандартам нового региона в части дизайна и проведения исследований, имеющиеся данные должны отвечать регуляторным требования нового региона. Для выполнения требований нового региона в части объема клинических данных может потребоваться проведение дополнительных исследований в каком-либо регионе.

После того как регуляторные требования нового региона, предъявляемые к клиническим данным, будут удовлетворены, последним требующим решения вопросом, стоящим на пути принятия зарубежных клинических данных, является возможность экстраполяции полученных данных на популяцию нового региона. Если уполномоченный орган или спонсор подозревают, что различия в этнических факторах могут сказаться на эффективности или безопасности лекарственного препарата у популяции нового региона, с целью экстраполяции или «связывания» клинических данных между двумя регионами может потребоваться ограниченный объем клинических данных, полученных в новом регионе.

Если для выполнения требований нового региона спонсору необходимо получить дополнительные клинические данные, можно спланировать такие клинические исследования как связующие.

Таким образом, спонсор и уполномоченный орган нового региона проверят заявление на регистрацию препарата на предмет:

Региональный уполномоченный орган проверяет комплект клинических данных, включая зарубежные, на предмет его соответствия всем регуляторным стандартам по характеру и качеству независимо от географического происхождения данных, т.е. полностью полученных в другом регионе (регионах), или данных исследований, проведенных как за рубежом, так и в регионе, в котором регистрируется лекарственный препарат. Комплект клинических данных, удовлетворяющий всем регуляторным требованиям, называют полным комплектом клинических данных* для подачи и потенциальной регистрации препарата. Приемлемость зарубежного компонента клинических данных полного комплекта данных зависит от возможности их экстраполяции на популяцию нового региона.

До решения вопроса об экстраполяции полный комплект клинических данных, включая зарубежные, подаваемый в новый регион, должен содержать:

Ряд руководств ICH, в которых рассматриваются вопросы планирования, проведения, анализа клинических исследований и отчетности по ним, способствуют реализации концепции полного комплекта клинических данных. Среди них: руководство по GCP (E6), оценке зависимости доза-эффект (E4), адекватности данных о безопасности (E1 и E2), проведению исследований у пожилых (E7), ведению отчетности по результатам исследования (E3), общим подходам к проведению клинических исследований (E8) и статистическим аспектам (E9). Руководство по отбору контрольной группы в клинических исследованиях (E10) находится на стадии разработки.

В случае если зарубежные клинические данные не отвечают региональным нормативным требованиям, регуляторный орган может запросить проведение дополнительных клинических исследований, таких как:

Для оценки чувствительности лекарственного препарата к этническим факторам должны быть известны фармакокинетические и фармакодинамические свойства, которые учитывались при оценке клинической эффективности и безопасности. Надлежащая модель оценки описана в Приложении С. Отдельные свойства лекарственного препарата (химический класс, метаболический путь, фармакологическая группа) обусловливают интенсивность влияния на него этнических факторов (Приложение D). Характеристика лекарственного препарата как нечувствительного к этническим факторам, т.е. такого, который с малой долей вероятности будет действовать иначе в разных популяциях, обычно упрощает процесс экстраполяции данных из одного региона на другой и требует меньшего объема связующих данных.

Более полное понимание и документирование факторов, определяющих этническую чувствительность лекарственного препарата, возможно при сравнении действия препарата в разных регионах. Однако в настоящий момент очевидно, что такие характеристики, как клиренс ферментом с генетическим полиморфизмом и крутая кривая зависимости доза-эффект увеличивают вероятность наличия этнических различий. И наоборот, отсутствие метаболизма или активной экскреции, широкий терапевтический диапазон* и плавная кривая зависимости доза-эффект снижают вероятность наличия этнических различий. Опыт клинических исследований других препаратов одной лекарственной группы в новом регионе также будет полезен при оценке чувствительности препарата к этническим факторам. Заключение о сходности фармакодинамических характеристик и клинического действия препарата в зарубежном и новом регионах проще всего сделать в том случае, если другие препараты данной фармакологической группы уже были исследованы и прошли регистрацию в новом регионе в режиме дозирования, сходном с таковым в изначальном регионе исследования.

Комплект связующих данных состоит из: 1) сведений из полного комплекта клинических данных, отобранных на основании значимости для популяции нового региона, включая данные фармакокинетики, а также предварительные фармакодинамические данные и данные зависимости доза-эффект, и 2) при необходимости, связующего исследования для экстраполяции зарубежных клинических данных об эффективности и/или безопасности на новый регион.

Связующее исследование представляет собой исследование, проводимое в новом регионе с целью получения фармакодинамических или клинических данных об эффективности, безопасности, дозировки и режима дозирования в новом регионе, которое позволит экстраполировать зарубежные клинических данные на популяцию в новом регионе. Связующее исследование эффективности также может предоставить дополнительные данные о фармакокинетике препарата у популяции в новом регионе. При отсутствии необходимости проведения связующего исследования для предоставления клинических данных об эффективности фармакодинамическое исследование в новом регионе может рассматриваться в качестве связующего исследования.

Согласно рекомендации настоящего руководства, регуляторный орган нового региона после получения комплекта клинических данных, отвечающих его требованиям, должен дополнительно запрашивать только данные, необходимые для оценки возможности экстраполяции зарубежных данных из полного комплекта клинических данных на новый регион. Чувствительность лекарственного препарата к этническим факторам способствует определению объема требуемых данных. В большинстве случаев достаточно одного исследования, полностью предоставляющего все необходимые данные в новом регионе и подтверждающего возможность экстраполяции данных оригинального исследования. Дублирование исследования требоваться не должно. Обратите внимание, несмотря на то, что одного исследования должно быть достаточно, чтобы «связать» данные об эффективности, спонсор может посчитать целесообразным проведение нескольких исследований для получения всех необходимых данных. Например, когда в качестве связующего требуется исследование зависимости доза-эффект с введением фиксированной дозы с использованием конечной точки клинической эффективности, может быть проведено непродолжительное фармакологическое исследование с использованием конечной точки для выбора дозировки для проведения более крупного исследования (с использованием конечной точки клинической эффективности).

В случае если регуляторный орган запрашивает проведение связующего исследования, или спонсор принимает решение о его проведении, по возможности рекомендуется организовать обсуждение между региональным регуляторным органом и спонсором для определения типа необходимого связующего исследования. Относительная этническая чувствительность препарата позволяет определить потребность в связующем исследовании и его природу. В регионах с небольшим опытом регистрации лекарственных препаратов на основании зарубежных клинических данных регуляторные органы могут запросить связующее исследование даже для регистрации веществ, не имеющих чувствительности к этническим факторам. Поскольку практика межрегионального подтверждения данных растет, со временем установится более ясное понимание ситуаций, требующих проведение связующих исследований. Есть основания надеяться, что с наработкой опыта сократится потребность в проведении связующих исследований.

Общие руководящие принципы экстраполяции данных, полученных в связующем исследовании, предписывают:

В целом, тип необходимого связующего исследования (при необходимости) для лекарственных препаратов, описываемых как нечувствительные к этническим факторам, будет зависеть от опыта исследований отдельной группы лекарственных средств и от вероятности влияния внешних этнических факторов (включая дизайн и проведение клинических исследований) на безопасность, эффективность и зависимость доза-эффект препарата. Для лекарственных препаратов с чувствительностью к этническим факторам связующее исследование зачастую может требоваться при различии между популяциями двух регионов. Следующие примеры иллюстрируют типы связующих исследований, используемых в различных ситуациях:

В некоторых ситуациях экстраполяция клинических данных возможна без связующего исследования:

Если этнические популяции в регионах различаются, и лекарственный препарат имеет чувствительность к этническим факторам, при этом внешние факторы, в целом, сходны (например, клиническая практика, дизайн и проведение клинических исследований), а также группа лекарственного средства не является новой для нового региона, контролируемое фармакодинамическое исследование в новом регионе с использованием конечной точки, которая должна отражать относительное действие лекарственного средства (это может быть принятая суррогатная конечная точка) может предоставить подтверждение, что данные об эффективности, безопасности, дозировке и режиме дозирования, полученные для первого региона, применимы к новому региону. Одновременные фармакокинетические измерения (т.е. концентрации в крови) могут упростить интерпретацию подобных исследований.

Как правило, необходимо проведение контролируемого клинического исследования, зачастую рандомизированного, исследования с фиксированной дозой, зависимости доза-эффект в новом регионе, если:

1. есть сомнения по поводу выбора дозы;

2. опыт регистрации контролируемых клинических исследований в зарубежном регионе ограничен или отсутствует;

3. клиническая практика, например, использование сопутствующих лекарственных средств, и дизайн и/или проведение клинических исследований отличаются, или

4. группа лекарственного препарата в новом регионе ранее не применялась.

В зависимости от ситуации исследование может либо дублировать зарубежное исследование, либо в нем может быть использована стандартная конечная точка клинического эффекта из исследования с меньшей продолжительностью, чем зарубежные исследования, либо в нем может быть использована подходящая суррогатная конечная точка, например, давление крови или содержание холестерина (в зарубежных клинических исследованиях III фазы может использоваться более длительное изучение или другие конечные точки).

Если на основании фармакодинамических данных можно сделать предположение о межрегиональных различиях в клиническом ответе, общей рекомендацией будет проведение контролируемого исследования с клиническими конечными точками в новом регионе. Различия в фармакокинетике не всегда обусловливают данную необходимость, поскольку корректировка дозы в некоторых случаях возможна без проведения новых исследований. Однако любые существенные различия в метаболическом пути зачастую указывают на необходимость проведения контролируемого клинического исследования.

Если медицинская практика применения сопутствующих лекарственных средств существенно различается в регионах, или вспомогательная терапия может повлиять на эффективность и безопасность препарата, контролируемое клиническое исследование должно быть проведено в качестве связующего.

Несмотря на то, что данные зарубежных исследований подтверждают эффективность и безопасность лекарственного препарата в зарубежном регионе, в новом регионе могут оставаться некоторые вопросы в отношении его безопасности. В их число могут входить: точное определение вероятности появления относительно распространенных нежелательных явлений в новом регионе и установление серьезных нежелательных явлений (в диапазоне 1 %, требуется около 300 пациентов для оценки). В зависимости от природы вопроса данные по безопасности могут быть получены в следующих ситуациях:

Определение на ранних этапах программы разработки не только фармакокинетики, но и фармакодинамики и зависимости доза-эффект может помочь в установлении потребности в любых запрашиваемых связующих данных и их природы. Любой препарат-кандидат для глобальной разработки должен быть охарактеризован как чувствительный или нечувствительный к этническим факторам (Приложение D). В идеале данную характеристику необходимо получить на ранних клинических этапах разработки лекарственного препарата, то есть в ходе фармакологического исследования у человека и терапевтического поискового исследования. В некоторых случаях обсуждение дизайна связующих исследований с регуляторными органами до завершения формирования комплекта клинических данных может иметь свои преимущества. Однако необходимость связующего исследования и его тип определяются на основании анализа данных, входящих в полный комплект клинических данных. При глобальной разработке препарата исследования должны проводиться с участием репрезентативных популяций регионов, в которых лекарственный препарат будет проходить регистрацию, и в соответствии с руководящими принципами ICH.

Спонсор может выдвинуть пожелание о проведении оценки фармакокинетики, фармакодинамики, дозировки и режима дозирования в популяциях, относящихся к новому региону, позднее в программе разработки лекарственного препарата. Оценка фармакокинетических показателей может быть проведена на основании формальных фармакокинетических исследований или путем применения методов популяционной фармакокинетики к клиническим исследованиям, проводимым либо у популяций, относящихся к новому региону, либо в новом регионе.

Настоящее руководство описывает возможный подход спонсора, занимающегося разработкой лекарственного препарата для нового региона, к вероятности влияния этнических факторов на эффекты (безопасность и эффективность) лекарственного препарата и оценку соотношения риск-польза в разных популяциях. Результаты зарубежных клинических исследований могут содержать большую часть или, в некоторых случаях, весь пакет клинических данных для регистрации в новом регионе, если они проводятся в соответствии с требованиями, действующими в новом регионе. Приемлемость подобных зарубежных клинических данных в новом регионе может быть достигнута за счет создания «связующих» данных для экстраполяции данных по безопасности и эффективности, полученных для популяций в зарубежном регионе (регионах), на популяцию в новом регионе.

Адекватное и строго контролируемое исследование: адекватное и строго контролируемое исследование имеет следующие характеристики:

Комплект связующих данных: информация, отобранная из полного комплекта клинических данных, значимых для популяции нового региона, включая фармакокинетические данные, а также любые предварительные данные фармакодинамики и зависимости доза-эффект и, при необходимости, дополнительные данные, полученные в связующем исследовании в новом регионе, благодаря которым возможна экстраполяция зарубежных данных об эффективности и безопасности на популяцию нового региона.

Связующее исследование: под связующим исследованием понимают дополнительное исследование, проводимое в новом регионе с целью получения фармакодинамических или клинических данных об эффективности, безопасности, дозировке и режиме дозирования в новом регионе, которое позволит экстраполировать зарубежные клинические данные на новый регион. В такие исследования дополнительно могут быть включены фармакокинетические данные.

Полный комплект клинических данных: комплект клинических данных для регистрации препарата, отвечающих нормативным требованиям нового региона и содержащих фармакокинетические данные, значимые для популяции в новом регионе.

Вещество, не имеющее чувствительности к этническим факторам: вещество, характеристики которого указывают на минимальный потенциал клинически значимого влияния этнических факторов на безопасность, эффективность или зависимость доза-эффект.

Вещество, имеющее чувствительность к этническим факторам: вещество, фармакокинетические, фармакодинамические или какие-либо иные характеристики которого указывают на потенциал клинически значимого влияния внутренних и/или внешних этнических факторов на безопасность, эффективность или зависимость доза-эффект.

Дозировка: количество лекарственного средства, даваемого в один прием или за сутки.

Режим дозирования: способ, частота и продолжительность применения дозы лекарственного препарата за отрезок времени.

Этнические факторы: термин «этническая принадлежность» происходит от греческого «этнос» – народ или люди. Под этническими факторами понимают факторы, относящиеся к расам или крупным популяциям, сгруппированным по принципу общности характерных черт и обычаев. Обратите внимание, что данное определение этнической принадлежности шире, чем обычное расовое понимание, поскольку включает как культурные коннотации, так и генетические аспекты. Этнические факторы могут быть внутренними или внешними. (Приложение A)

Экстраполяция зарубежных клинических данных: обобщение и перенос данных о безопасности, эффективности и зависимости доза-эффект, полученных у одной популяции зарубежного региона, на популяцию нового региона.

Зарубежные клинические данные: клинические данные, полученные за пределами нового региона (то есть в зарубежном регионе).

Регионы ICH: Европейский Союз, Япония, США.

Новый регион: Регион, в котором планируется регистрация препарата.

Репрезентативная популяция нового региона: Популяция, в которую входят крупные расовые группы нового региона.

Фармакокинетическое исследование: исследование процесса переработки лекарственного средства организмом, в которое обычно входит измерение концентраций самого вещества и его метаболита(ов) в крови (иногда концентрации в моче или тканях) по времени. Фармакокинетические исследования используются для описания абсорбции, распределения, метаболизма и выведения лекарственного средства, происходящих в крови, либо в иных жидкостях или тканях. Вместе с фармакодинамическими показателями (исследование фармакокинетики и фармакодинамики) может использоваться для описания взаимосвязи концентраций вещества в крови с продолжительностью и интенсивностью фармакодинамических эффектов.

Фармакодинамическое исследование: исследование фармакологического или клинического действия лекарственного средства у человека для описания действия вещества в зависимости от его дозы или концентрации. Фармакодинамический эффект может проявляться как потенциально нежелательный эффект (антихолинергический эффект у трициклических антидепрессантов), как показатель действия, предположительно связанного с клинической пользой (различные способы блокады бета-адренорецепторов), влияние на интервалы ЭКГ, угнетение ангиотензин-превращающего фермента или реакции ангиотензина I или II), кратковременный желаемый эффект, зачастую как суррогатная конечная точка (кровяное давление, холестерин) или как итоговая предполагаемая клиническая польза (воздействие на боль, депрессию, внезапную смерть).

Популяционные фармакокинетические методы: популяционные фармакокинетические методы представляют собой оценку (в масштабах популяции) измерений системных концентраций лекарственных средств, как правило, двух и более в равновесном состоянии у каждого пациента всей группы или определенной подгруппы участников клинических исследований.

Диапазон терапевтических доз: диапазон от минимальной эффективной дозы до максимальной дозы, представляющей клиническую пользу.

Приложение A: Классификация внутренних и внешних этнических факторов

Приложение B: Оценка комплекта клинических данных (ККД) на приемлемость

Приложение C: Принятие во внимание аспектов фармакокинетики, фармакодинамики и зависимости доза-эффект

Оценка показателей фармакокинетики и фармакодинамики и их сопоставимость у трех основных расовых групп, проживающих в регионах ICH (монголоидной, негроидной и европеоидной), является исключительно важным аспектом при регистрации лекарственных препаратов в регионах ICH. Оценка базовых фармакокинетических показателей должна включать всасывание, распределение, метаболизм и выведение, а также, при необходимости, лекарственные взаимодействия и зависимость от приема пищи.

Адекватное сравнение фармакокинетических показателей у популяций двух регионов позволяет принять рациональное решение о типе дальнейших фармакодинамических и клинических (связующих) исследований, требуемых в данном регионе. В отличие от фармакокинетических показателей лекарственного препарата, разница в которых между популяциями может быть связана преимущественно с внутренними этническими факторами и легко устанавливается, на фармакодинамические показатели (клиническую эффективность, безопасность и зависимость доза-эффект) могут влиять как внутренние, так и внешние этнические факторы, которые может быть сложнее установить без проведения клинических исследований в новом регионе.

В документе ICH-E4 приводятся различные подходы к оценке зависимости доза-эффект. В целом, зависимость доза-эффект (или концентрация-эффект) следует оценивать как в рамках фармакологического действия (если оно соответствует), так и по конечным клиническим точкам в зарубежном регионе. Фармакологическое действие, включая зависимость доза-эффект, также может оцениваться в зарубежном регионе на основании популяции, репрезентативной для нового региона. Потребность в данных о клинической эффективности и зависимости доза-эффект в новом регионе может отсутствовать, например, если данная группа препаратов уже применяется на практике, и фармакологическое действие тесно связано с клинической эффективностью и зависимостью доза-эффект, полученные зарубежные данные по фармакодинамике могут стать достаточным основанием для регистрации, в связи с чем клиническая конечная точка и данные о зависимости доза-эффект могут не потребоваться в новом регионе. Оценка фармакодинамических показателей, а также возможная клиническая оценка (включая зависимости доза-эффект) важна в связи с возможностью сдвига кривой зависимости в новой популяции. Подобные примеры надлежащим образом задокументированы, например, снижение действия на кровяное давление у представителей негроидной расы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента.

Приложение D: Чувствительность лекарственного препарата к этническим факторам

Описание свойств лекарственного препарата в соответствии с потенциальным влиянием этнических факторов на его фармакокинетические, фармакодинамические показатели и терапевтический эффект может оказаться полезным при определении типа связующего исследования, которое необходимо провести в новом регионе. Влияние этнических факторов на действие препарата будет варьироваться в зависимости от фармакологической группы лекарственного средства, а также показаний, возраста и пола пациента. Ни одно из свойств препарата не может служить основанием для прогнозирования относительной чувствительности вещества к этническим факторам. Выбор типа связующего исследования, в конечном счете, носит оценочный характер, и принятие во внимание чувствительности к этническим факторам может помочь в принятии данного решения.

Следующие свойства вещества могут свидетельствовать о его меньшей чувствительности к этническим факторам:

Следующие свойства вещества могут свидетельствовать о его большей чувствительности к этническим факторам: