Безопасность вакцин против сезонного гриппа в странах ЕС
Безопасность вакцин против сезонного гриппа в странах ЕС
Вакцинация против сезонного гриппа порождает некоторые специфические задачи при осуществлении фармаконадзора. К ним относятся массовая иммунизация в больших группах населения за относительно короткий и установленный период времени каждый год, сезонные факторы (например, дифференциация сезонных пиков фоновых заболеваний, вызванных поствакцинальной реакцией) и разнообразие имеющихся в продаже сезонных вакцин с необходимостью проведения соответствующего фармакологического надзора. Также происходили случаи, когда изменения спецификации качества определённого препарата, возникающие в результате модификаций производственного процесса в течение жизненного цикла продукта, приводили к непредвиденной вариации реактогенности или другому нежелательному иммунному ответу. Кроме того, недавнее расширение национальных программ вакцинации за счёт включения дополнительных целевых групп (например, здоровых детей и всех беременных женщин) вызвало большую потребность в информации и подтверждении соотношения пользы и риска.
В силу данных обстоятельств системы фармаконадзора за применением противогриппозных вакцин нуждаются в способности быстро выявлять и оценивать потенциальные новые вопросы безопасности в каждый сезон гриппа. Эти меры направлены на снижение рисков до пиковой нагрузки во время сезонной иммунизации (т.е., по крайней мере, в течение первого месяца после начала иммунизации).
В соответствии с Пояснительной запиской1 в данном документе основное внимание уделяется требованиям к ежегодному расширенному надзору за безопасностью для быстрого выявления любой повышенной местной и системной реактогенности или другого непредвиденного нежелательного иммунного ответа, который может возникнуть в течение жизненного цикла противогриппозной вакцины, например, в связи с существенными изменениями в производственном процессе. В настоящем руководстве также излагаются принципы, которым необходимо следовать для улучшения непрерывного повседневного наблюдения за противогриппозными вакцинами. Такие системы эпиднадзора должны обладать способностью своевременно обнаруживать, оценивать и реагировать на новые сигналы по безопасности, которые могут возникнуть во время кампаний по вакцинации.
Хотя на сезон гриппа 2014-2015 годов смена штамма не предполагается, ожидается, что держатели регистрационных удостоверений начнут процесс осуществления усиленного эпиднадзора. Таким образом, предлагаемая форма надзора будет опробована и проверена до того, как произойдет следующее изменение штамма.
Данный документ следует рассматривать совместно с Руководством по надлежащей практике фармаконадзора: аспекты, касающиеся конкретных препаратов или групп населения I: – вакцины для профилактики инфекционных заболеваний2.
Рынок вакцин против сезонного гриппа в ЕС довольно разнообразен как с точки зрения широкого ассортимента доступных вакцин, так и с точки зрения различных способов получения регистрационных удостоверений, государственной политики в области иммунизации и производственной инфраструктуры для проведения вакцинации. Говоря о расширенном надзоре за безопасностью, для всех ситуаций нет одной-единственной стратегии – программы действий должны быть адаптированы к конкретной продукции и месту её использования.
В то время как основное повседневное наблюдение должно осуществляться во всех государствах-членах, где препарат зарегистрирован, стратегия расширенного надзора за безопасностью должна применяться в одном или нескольких государствах-членах, в которых держатель регистрационного удостоверения (РУ) может быстро получить оптимально доступные данные для реализации цели, описанной в разделе 2.2. Например, это может быть государство-член, которому была поставлена большая часть вакцины (таким образом, у него больше возможностей получить информацию и быстро собрать данные), и /или это может быть государство-член, имеющее подходящую систему сбора данных, доступную для держателя РУ, из которой необходимые данные могут быть извлечены оперативнее. Главным фактором является то, что держатель РУ должен выбрать регион, в котором, исходя из имеющихся у него сведений о вероятных поставках и региональной/национальной политике, вакцина с высокой вероятностью будет использована в первую очередь. Держателям РУ рекомендуется заблаговременно провести диалог со своими контрагентами для определения подходящего региона (регионов).
Основной целью расширенного надзора за безопасностью является выявление потенциального увеличения реактогенности и аллергических реакций (см. раздел 2.2), которые присущи препарату (т.е. не связаны с отклонениями от требуемых параметров конкретной серии или локальными программными вопросами), почти в режиме реального времени в самых ранних вакцинированных когортах. Главное – чтобы любой план расширенного надзора осуществлялся каждый год.
Выявление сигналов по безопасности, характерных для серии, и сигналов по безопасности, связанных с локальными или отдельными нарушениями осуществления программы (например, ненадлежащее обращение или несоблюдение требований холодовой цепи, неверное применение или техника введения и т.д.), следует проводить посредством повседневного наблюдения. Однако во избежание ложного отнесения таких сигналов к общему профилю безопасности продукта, рекомендуется проводить расширенный надзор за безопасностью по крайней мере в двух регионах или иным образом охватывать регион, где в течение периода усиленного надзора было реализовано более одной серии препарата.
Соответствующие данные о безопасности определённого препарата могут быть получены в результате предыдущего использовании вакцины в Южном полушарии (ЮП). В таком случае и при отсутствии каких-либо выявленных сигналов после подтвержденного использования препарата, держатель РУ может обосновать значимость применения препарата в ЮП и предложить не проводить какие-либо действия по усилению контроля безопасности3. Эта стратегия должна быть обсуждена с компетентными органами, как только будут получены данные о безопасности применения в ЮП, и в любом случае до представления ежегодной процедуры замены штамма.
Главная цель состоит в быстром обнаружении клинически значимых изменений (по сравнению с тем, что было известно или ожидалось для предыдущей вакцинной композиции) в частоте и/или тяжести ожидаемой реактогенности (местные, системные или аллергические реакции), которые могут указывать на возможность более серьезных рисков по мере увеличения воздействия вакцины. Например, раннее выявление заметного увеличения частоты и/или степени тяжести лихорадки может указывать на потенциальный повышенный риск фебрильных судорог, что позволяет снизить риск на ранней стадии.
Изучаемые конечные точки реактогенности – это те, которые обычно исследуются в клинических исследованиях и считаются стандартными. Основное внимание должно быть сосредоточено на обнаружении сигналов о явно необычном увеличении частоты и/или тяжести таких реакций, а не на демонстрации эквивалентной реактогенности или обнаружении редких нежелательных явлений.
В зависимости от исследуемых возрастных групп изучаемые нежелательные явления (НЯ) могут включать:
В отношении аттенуированных интраназальных вакцин представляют интерес следующие дополнительные НЯ:
Для оценки таких явлений следует использовать стандартизированные определения.
Расширенный надзор за безопасностью должен продолжаться ежегодно до тех пор, пока не будет получен обоснованный уровень воздействия вакцины и объём данных о безопасности, чтобы иметь возможность обнаружить клинически значимое изменение реактогенности (по сравнению с препаратом предыдущего сезона). Учитывая заявленные цели и предполагаемую общую частоту НЯ, не ожидается, что потребуется последующее наблюдение за большими группами, подвергшимися воздействию. Как минимум, цель должна состоять в том, чтобы выявить изменения в частоте и/или тяжести определенных местных и общих явлений у 100 вакцинированных в каждой определённой возрастной группе (например, в возрасте от 6 месяцев до 5 лет, от 6 до 12 лет, от 13 до 18 лет, ≥ 18 лет-65 лет и > 65 лет). Как уже упомянуто выше, держателю РУ следует тщательно выбирать регион, где вакцина, скорее всего, будет использована в первую очередь и где эта численность группы риска при подсчёте показателя инфекционной заболеваемости может быть достигнута в течение одного месяца.
Однако не ожидается, что расширенный надзор может исключить изменение реактогенности или обнаружить сигналы редких явлений, и поэтому, как и в случае с любым другим лекарственным препаратом, стандартные мероприятия по фармаконадзору (см. раздел 4) должны продолжаться на протяжении всего жизненного цикла продукта, чтобы гарантировать обнаружение любых новых, непредвиденных или редких рисков.
Учитывая, что отдельные нежелательные явления, представляющие интерес, можно ожидать и перечислить в инструкции по применению лекарственного препарата (ИПЛП), одного отчёта по безопасности применения препарата у отдельных пациентов (ICSR) недостаточно для раннего обнаружения сигнала. Следовательно, обнаружение сигналов должно быть сосредоточено на частоте возникновения НЯ или показателях отчётности, которые следует сравнивать с ожидаемыми исходными показателями конкретного препарата (например, показатель в предыдущем сезоне (сезонах) или последний показатель из клинического исследования).
Держатели РУ на вакцины против сезонного гриппа должны рассмотреть приведённые ниже варианты (см. раздел 2.4) и принять решение о внедрении расширенной системы фармаконадзора, которая способна достичь целей, описанные выше.
Расширенный эпиднадзор должен быть способен быстро генерировать результаты каждый сезон для представления компетентным органам в течение одного месяца после начала использования вакцины в странах ЕС. Держателю РУ следует разработать мероприятия по расширенному надзору, чтобы предоставлять своевременные данные каждый год.
В целях поддержки ежегодного и своевременного внедрения держатель РУ должен создать основу для выявления/регистрации вакцинированных и сбора данных наблюдения или данных знаменателя и числителя. Затем эта основа может использоваться ежегодно. Держателям РУ следует также изучить вопрос о том, могут ли соответствующие региональные инфраструктуры/структуры уже существовать, и облегчить сбор релевантных данных. К ним могут относиться сети дозорного эпиднадзора за гриппом или имеющиеся общие основы научных исследований.
Если соответствующие инфраструктуры эпиднадзора, которые бы быстро предоставляли соответствующие данные и отвечали целям расширенного надзора, уже созданы, и если вышеупомянутые мероприятия по фармаконадзору применимы к новому сезону и уже включены в план управления рисками (ПУР), дальнейшее обновление ПУР не предусматривается (см. раздел 3.1).
Поскольку любое требование к большим объёмам выборки, вероятно, сделало бы систему расширенного надзора, функционирующую почти в режиме реального времени, неприемлемой, основной целью ежегодной стратегии усиленного эпиднадзора не является подтверждение эквивалентной реактогенности, выявление редких случаев или количественная оценка риска редких случаев. Такие случаи следует выявлять с помощью стандартного непрерывного наблюдения (см. раздел 4) и, при необходимости, оценивать путём дальнейшего расследования с помощью специальных мер или пострегистрационных исследований безопасности (например, для подтверждения риска фебрильных судорог; см. раздел 2.4.1).
Однако при наличии достаточных данных количественная оценка редких рисков может быть включена в качестве второстепенной цели стратегии расширенного надзора.
Для расширенного надзора предусмотрены три варианта:
При возможности держателям РУ следует попытаться внедрить активное наблюдение, поскольку ожидается, что это обеспечит наиболее достоверную оценку частоты и степени тяжести НЯ для достижения цели. Когда держатель РУ предлагает внедрить расширенное пассивное наблюдение или интеллектуальный анализ данных с помощью иных средств, должно быть предоставлено обоснование. Обоснования должны отвечать соответствующим требованиям и согласовываться с компетентными органами.
В рамках подачи заявки на регистрацию расширенное активное наблюдение состоит из пострегистрационного исследования безопасности (ПРИБ), которое должно быть включено в План по фармаконадзору в ПУР как исследование категории 3 (см. Модуль XIII и Модуль V). Протоколы ПРИБ должны быть согласованы с соответствующим компетентным органом (органами) с учётом ПУР. Государства-члены, где будет проводиться исследование, также должны быть проинформированы.
ПРИБ должен быть разработан и введён в действие с участием определённых когорт детей и взрослых, активно наблюдаемых через 7 дней (или до 14 дней в случае живой аттенуированной вакцины) после иммунизации. Цель должна состоять в том, чтобы обнаружить явное изменение (по сравнению с установленным исходным уровнем) частоты и/или тяжести определённых местных и общих явлений по меньшей мере у 100 вакцинированных в каждой возрастной группе (например, в возрасте от 6 месяцев до 5 лет, от 6 до 12 лет, от 13 до 18 лет, ≥ 18 лет-65 лет и > 65 лет).
Предполагается, что такое наблюдение будет неинтервенционным и будет направлено на раннее выявление/включение вакцинированных в рамках обычной клинической практики. Для обеспечения адаптируемости дизайна следует рассмотреть такие методы определения эффективности в условиях реальной клинической практики, как активное наблюдение за вакцинированными по телефону, которые были выявлены или добровольно зарегистрированы для участия в опросе. Неслучайной выборки должно быть достаточно для целей обнаружения сигнала в контексте поставленных задач.
В первый год проведения мероприятий по расширенному надзору частоту явлений следует сравнивать с ожидаемой частотой, основанной на определённых данных по конкретному препарату. В последующие годы данные, полученные в результате активного наблюдения за предыдущий год, станут базой для обнаружения сигналов с использованием таких же или эквивалентных планов наблюдения.
Сообщения о спонтанно сообщенных серьёзных нежелательных явлениях могут обсуждаться в контексте ожидаемой фоновой заболеваемости в соответствующей популяции, чтобы определить вероятность того, что случай(ы) является случайным наблюдением или возможным сигналом. Это особенно важно в отношении серьёзных явлений, которые, исходя из предыдущего опыта применения той же вакцины, потенциально могут быть связаны с изменением реактогенности (например, случай фебрильных судорог или серьёзное аллергическое явление). При необходимости следует рассмотреть возможность использования наблюдаемых и ожидаемых методов.
Планы по расширенному пассивному наблюдению должны быть включены в План по фармаконадзору в ПУР в качестве стандартных мероприятий по фармаконадзору.
Расширенный пассивный надзор должен применяться в одном (если надзору подлежит более одной серии и центра иммунизации) или нескольких регионах, где вакцина, вероятно, будет использована впервые и где, скорее всего, будет достаточное раннее воздействие вакцины в каждой из возрастных групп, определённых выше. Принцип расширенного пассивного надзора заключается в быстрой оценке использования вакцины (количество вакцинированных или введённых доз) и способствованию отчётности по нежелательной лекарственной реакции, чтобы получить показатели отчётности в качестве косвенного показателя частоты явлений, описанных как НЯ в разделе 2.2. Анализ чувствительности следует применять в случае предполагаемого занижения отчётных показателей, чтобы облегчить обнаружение сигнала. Как указывалось выше, следует изучить возможность использования любых существующих региональных структур (например, сетей дозорного эпиднадзора за гриппом) для сбора соответствующих данных.
Знаменатель
Основное требование заключается в том, чтобы в (а) указанном регионе (регионах) собирались достоверные данные в почти реальном времени о фактическом использовании вакцины (а не данные о продажах/распространении), стратифицированные по возрастным группам, указанным в разделе 2.4.1.
Это требует от держателей РУ заранее определить регион(ы) в ЕС, где, как им известно, будет использоваться их вакцина (например, когда каждый год заключаются предварительные контракты на поставку вакцины) и в котором существует региональная/национальная политика иммунизации соответствующих взрослых и детский целевых групп, и разработать индивидуальную стратегию. В таком регионе (регионах) держатели РУ должны стремиться к развитию отношений с органами здравоохранения и/или потребителями, что облегчило бы обмен информацией о фактическом использовании вакцины с течением времени или доступ к другим источникам данных о воздействии, таким как базы данных электронных медицинских карт.
Стратегия расчёта экспозиции должна быть указана заранее вместе с анализом любых недостатков метода.
Числитель
В одном и том же регионе (регионах) следует заранее разработать планы, чтобы облегчить почти в режиме реального времени представление отчётов об НЯ, связанных с конкретной вакциной и конкретной серией (а также о спонтанно сообщённых нежелательных серьёзных явлениях), и свести к минимуму занижение отчётности. Этому может способствовать облегчённый доступ к формам отчёта (либо целевое распространение бумажных форм, либо внедрение веб-интерфейса), включая формы, установленные компетентными органами здравоохранения в данной области, если таковые имеются. Поскольку многие из этих мероприятий могут не сопровождаться медицинским вмешательством, следует уделять особое внимание сообщениям о вакцинированных/лицах, осуществляющих уход за больным.
Держателям РУ следует взаимодействовать с соответствующим компетентным органом в выбранном(ых) регионе(ах) для облегчения обмена данными, использовать любые возможности для сотрудничества и избегать ненужного дублирования.
В первый год реализации стратегии расчётную «частоту случаев» (коэффициент регистрации случаев с учётом допущения занижении отчётности) НЯ следует сравнивать с ожидаемой частотой, основанной на определённых данных по конкретному препарату. В последующие годы данные, полученные в предыдущем году расширенного пассивного наблюдения, станут базой для сравнения с использованием идентичного метода надзора.
Спонтанные сообщения о серьёзных нежелательных реакциях на препарат следует обсуждать в контексте ожидаемой фоновой заболеваемости в соответствующей популяции, чтобы определить вероятность того, что случай(ы) является случайным наблюдением или возможным сигналом. Это особенно важно в отношении серьёзных явлений, которые, исходя из предыдущего опыта применения той же вакцины, потенциально могут быть связаны с изменением реактогенности (например, случай фебрильных судорог или серьёзное аллергическое явление). При необходимости следует рассмотреть возможность использования наблюдаемых и ожидаемых методов.
В то время как использование баз данных электронных медицинских карт может быть информативным при оценке риска любых серьёзных нежелательных явлений, связанных с повышенной реактогенностью, такие базы данных имеют ограниченное применение в случае расширенного надзора за этими НЯ (см. раздел 2.4.1), учитывая, что большинство из них не требуют медицинского вмешательства, и поэтому такие данные могут быть недоступны для извлечения в требуемый период времени. Однако такие базы данных могут использоваться для получения данных о применении вакцин.
Если существуют подходящие варианты использования таких баз данных, может быть предложено ПРИБ с использованием этих баз, включая возможности интеллектуального анализа данных.
После предварительных консультаций с Агентством или соответствующим национальным компетентным органом держатели регистрационных удостоверений, у которых есть ПУР, но нет дополнительных мер по расширенному надзору за безопасностью, должны представить предложение по усиленному надзору за безопасностью с обновленным Планом управления рисками (ПУР). Это позволит добиться того, что предлагаемая форма надзора будет опробована и проверена до того, как произойдет следующее изменение штамма. Обновленный ПУР, включающий описание предлагаемого метода, должен быть включен в досье для процедуры внесения изменения 2014/15 с целью обновления информации о продукте и данных о стабильности или представлен на рассмотрение, если иное не согласовано с компетентным органом. К рассмотрению и утверждению представленных планов обеспечения безопасности на сезон 2014-2015 гг. предусмотрен конструктивный подход, и держателям регистрационных удостоверений рекомендуется заблаговременно начать диалог с соответствующим компетентным органом.
Держателям РУ, у которых в настоящее время нет утвержденного ПУР, следует включить отдельный документ (временный план по надзору) в Модуль 1.8.2 заявки на регистрацию для процедуры внесения изменений 2014/15 г. с целью обновления информации о продукте и данных о стабильности.
Начиная с сезона гриппа 2015–2016 гг., всем держателям РУ рекомендуется внедрить ПУР в отношении вакцин против сезонного гриппа. Формат и содержание нововведённого ПУР должны быть адаптированы к сфере применения расширенного надзора за безопасностью (например, Часть I, Часть II, Часть III ограничиваются описанием уже выполняемой штатной деятельностью, Часть V, Часть VI и приложения – планом по расширенному надзору). Представление нового ПУР не обязательно должно совпадать с будущими ежегодными процедурами замены штаммов; однако планы по надзору за безопасностью должны быть предусмотрены во время ежегодной процедуры обновления штаммов.
Ежегодное обновление ПУР для описания стратегии расширенного надзора не требуется, если системы уже действуют и должным образом отражены в ПУР, при условии, что система подходит и применима к новому сезону.
Независимо от характера расширенного надзора за безопасностью, необходимо, чтобы отчётные данные о нежелательных реакциях оценивались постоянно, по крайней мере, еженедельно в течение первого месяца реализации на рынке (см. также раздел 4). Сводный отчёт о безопасности должен быть представлен соответствующим компетентным органам в течение одного месяца после первых доз препарата, используемого в ЕС, или как только в ЕС будет достигнуто ранее согласованное воздействие (знаменатель) и/или объём данных о безопасности. В случае препаратов, зарегистрированных по централизованной процедуре (CAP), результаты должны быть представлены в PRAC (Комитет по оценке фармаконадзорных рисков) в качестве пострегистрационной оценки (юридическое обязательство).
Отчёт должен иметь стандартизированный и упрощённый формат, чтобы обеспечить быструю оценку. Предполагается, что объём отчёта должен составлять не более пяти страниц со следующими стандартными разделами:
Требования к расширенному надзору за безопасностью не должны заменять стандартные или дополнительные мероприятия по фармаконадзору, которые считаются необходимыми для препарата и предварительно согласованы с компетентными органами (например, для расследования конкретной проблемы безопасности). Также применяются все требования фармаконадзора, подробно изложенные в законодательстве и во всех модулях Надлежащей практики фармаконадзора (GVP).
Помимо любого изменения реактогенности, возможно выявление новых и редких нежелательных реакций, особенно для новых лекарственных препаратов. Как поясняется в разделе 2.3.1, такие явления вряд ли будут обнаружены посредством расширенного надзора в небольших когортах, поэтому следует проводить плановое непрерывное наблюдение и анализ соотношения риска и пользы в странах ЕС и на глобальном уровне (см. Модули IX и XII GVP и раздел 2.3.1 настоящего документа) в дополнение к усиленному надзору за безопасностью.
Учитывая трудности, связанные с фармакологическим надзором за противогриппозными вакцинами (см. Введение), обнаружение сигналов и управление ими следует проводить не реже одного раза в месяц в течение всего жизненного цикла продукта и не реже одного раза в неделю в течение первого месяца использования. О любых возможных сигналах следует незамедлительно сообщать компетентным органам.
Любая проблема безопасности, которая может повлиять на соотношение пользы и риска вакцины или иметь последствия для здоровья населения и которая может потребовать немедленного внимания со стороны регуляторного органа, должна быть незамедлительно извещена EMA и компетентным органам государств-членов, в которых зарегистрирован препарат, в качестве возникающей проблемы безопасности. В уведомлении следует описать проблему безопасности и предлагаемые или уже предпринятые действия.
Чтобы поддержать общую цель усиления надзора за безопасностью, при подготовке своих годовых планов расширенного надзора держателям регистрационных удостоверений следует пересмотреть свои системы фармаконадзора и управления рисками (см. Модули I и V GVP), чтобы убедиться, что они оптимальны в отношении противогриппозных вакцин и отвечают требованиям соответствующих положений главы P.I.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/02/WC500161022.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/12/WC500157839.pdf
Применимо с сезона 2015-2016 годов и далее.