Вакцина против стрептококка группы В Последние достижения

Содержание

Ведение 3

Новые возможности материнской вакцины против СГБ 5

Разработка вакцины: обзор текущих усилий 7

Капсульные полисахаридные конъюгированные вакцины 9

Серокорреляты защиты 11

Анализы для количественного определения и оценки антител 13

Белковые вакцины 15

Следующие шаги, новые перспективы 18

Другие области для будущих исследований 20

Введение

Стрептококк группы В (СГБ) вызывает высокое бремя неонатальных и младенческих заболеваний во всем мире. Получение вакцины для беременных женщин является наиболее многообещающей стратегией профилактики СГБ у новорожденных и младенцев, одобренной Всемирной организацией здравоохранения. Конъюгированные вакцины GBS находятся на продвинутой стадии разработки, но для проведения клинических испытаний эффективности III фазы потребуется большое число участников. Поэтому в настоящее время усилия сосредоточены на установлении серокоррелятов защиты в исследованиях естественного иммунитета в качестве альтернативного пути получения лицензии на вакцину против СГБ с последующим исследованием фазы IV для оценки ее эффективности. Белковые вакцины находятся на более ранних стадиях разработки, но являются весьма перспективными, поскольку они обеспечивают защиту независимо от серотипа. Дальнейшие эпидемиологические, иммунологические и экономические исследования также необходимы для разработки вакцины, чтобы как можно скорее охватить целевую группу населения.

Стрептококк группы В (СГБ) является ведущей причиной неонатального и младенческого сепсиса и менингита во всем мире. СГБ также может вызывать заболевание у беременных женщин, взрослых с ослабленным иммунитетом и пожилых людей, но самая высокая частота заболевания приходится на первую группу.

Систематический обзор и метаанализ, проведенные в 2017 году, оценили глобальную заболеваемость инвазивным детским СГБ в 0,49 (95% Cl 0,43-0,56) на 1000 живорождений (1).  По оценкам, в 2015 году СГБ стал причиной 319 000 случаев инвазивного неонатального заболевания СГБ во всем мире, что привело к 90 000 смертей (2). Однако стремительное развитие большинства случаев в первые часы жизни и технические трудности в постановке этиологического диагноза во многих странах с низким и средним уровнем дохода могут привести к значительной недооценке истинного бремени заболевания СГБ. Эпидемиологические данные, особенно из многих африканских и азиатских стран, где происходит большинство случаев младенческой смертности, необходимы для информирования о региональных различиях и возможных профилактических стратегиях (3).

Интранатальная антибиотикопрофилактика (ИАП) снизила частоту раннего начала заболевания (ВП, возникающего с 0 по 6 день) во многих странах, использующих эти стратегии, особенно в тех, которые проводят скрининг всех беременных женщин на предмет ректовагинальной колонизации СГБ. Тем не менее, IAP не оказывает влияния на заболевание с поздним началом (LOD, возникающее с 7 по 90 день), а также оказывает ограниченное воздействие на беременных женщин (4) (5). Стратегии IAP также могут быть проблемой, учитывая международные усилия по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам. Кроме того, применение антибиотиков и их влияние на кишечную флору младенцев было связано с повышением частоты аллергии, астмы и ожирения (6).

Новые возможности материнской вакцины против СГБ

Подходящая вакцина против СГБ, вводимая беременным женщинам, могла бы обеспечить эффективное решение этой проблемы, поскольку вакцина была бы более доступной, чем культура СГБ и IAP, для всех учреждений и позволила бы избежать необходимости введения противомикробных препаратов.

Иммунизация матерей уже является успешным средством профилактики столбняка (7), гриппа (8) и коклюша (9) у новорожденных и младенцев. Трансплацентарный перенос материнских антител от матери к ребенку уменьшает уязвимость младенцев в течение первых месяцев жизни к развитию инфекций (10). Поэтому то же самое обоснование было использовано для исследования новых вакцин против распространенных неонатальных инфекций, таких как респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) и СГБ. Особенность этих новых вакцин заключается в том, что они специально разработаны для беременных женщин, в отличие от первых вакцин, использовавшихся для той же цели, описанной выше.

Разработка вакцины: обзор текущих усилий

В апреле 2016 года Инициатива Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по исследованию вакцин определила разработку вакцин против СГБ для иммунизации матерей в качестве приоритета, исходя из неудовлетворенной потребности глобального здравоохранения в содействии снижению неонатальной и младенческой смертности во всем мире (11). Недавние оценки показывают, что эффективная материнская вакцина против СГБ (эффективность> 80%) с высоким (90%) глобальным охватом может предотвратить 231 000 случаев СГБ у младенцев и матерей, 41 000 мертворождений и 66 000 случаев смерти младенцев ежегодно (2).

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что иммунизация матерей капсульными полисахаридами, конъюгированными с белком GBS, может снижать риск заболевания у новорожденных и младенцев раннего возраста специфичным для серотипа образом. Кандидаты на вакцины на основе белка, направленные на обеспечение защиты по всему спектру серотипов, также находятся в стадии оценки (12).

Капсульные полисахаридные конъюгированные вакцины

Ряд факторов вирулентности, которые экспрессируются СГБ, обычно участвуют в его колонизации, адгезии, инвазии и уклонении от иммунитета (13-15), и они могут быть использованы в качестве потенциальных кандидатов на вакцину. Одним из наиболее хорошо изученных факторов вирулентности СГБ является его уникальный богатый сиаловой кислотой капсульный полисахарид (CPS), который ингибирует отложение комплемента и защищает бактерии от опсонофагоцитоза иммунными клетками, тем самым способствуя уклонению от механизмов иммунной защиты хозяина (16-18). Последнее также усиливает образование биопленки, ингибирует связывание антимикробных пептидов и внеклеточных ловушек нейтрофильных клеток (NET), а также нарушает прилипание бактерий к эпителию и слизи, тем самым увеличивая инвазивность СГБ (19-21).

СГБ экспрессирует по меньшей мере 10 типов CPS (Ia, Ib, II-IX), которые структурно и антигенно различны (22). Различные упорядоченные моносахариды и остаток сиаловой кислоты на разветвляющемся конце повторяющегося звена составляют CPS. Согласно недавним системным метаанализам, 97% инвазивных изолятов во всех географических регионах обусловлены пятью наиболее распространенными серотипами СГБ (Ia, Ib, II, III и V) (1). Кроме того, появляется серотип IV, который увеличивает бремя инвазивных заболеваний, особенно у небеременных взрослых, и потенциально может стать важной причиной неонатальных заболеваний, поскольку в этой группе в разных странах уже сообщалось о некоторых случаях заболевания (23) (24) (25) (26).

Поскольку полисахариды являются независимыми от Т-клеток антигенами, антигенный полисахарид конъюгируют с белковым носителем, чтобы вызвать защитную реакцию памяти. Более ранние вакцины были конъюгированы со столбнячным токсином, который в настоящее время может быть полезен в странах с низким и средним уровнем дохода (LMIC), где столбняк новорожденных по-прежнему вызывает озабоченность. Однако основным используемым в настоящее время белком-носителем является CRM197, нетоксичный мутант дифтерийного токсина. Исследования с использованием обоих белков-носителей продемонстрировали лучшую иммуногенность при высоких уровнях защитных антител с CPS-конъюгатами по сравнению с неконъюгированными вакцинами (27) (28).

Первые клинические испытания были проведены с моновалентными вакцинами (Ia, Ib, II, III и V) (28) (29) (27) (30) (31). Однако отдельные серотипы не вырабатывают перекрестно-реактивный иммунитет против других серотипов, поэтому начали разрабатываться поливалентные вакцины. Клинические испытания фазы I / II (NCT01193920) трехвалентной (Ia, Ib и III)197конъюгированной вакцины CRM 197 у младенцев, рожденных от женщин, получавших вакцину, показали более высокие уровни специфических к CPS антител у младенцев при рождении, демонстрируя хорошую иммуногенность, а также безопасность (32). Клинические испытания (NCT03170609) полисахаридной конъюгированной вакцины GBS, нацеленной на серотипы Ia, Ib, II, III и V, начались в 2017 году и в настоящее время достигли I / II фаз с многообещающими результатами. Совсем недавно, в связи с ростом заболеваемости, вызываемой серотипом IV, он был добавлен в шестивалентную вакцину (Ia, Ib, II, III, IV и V) с целью охвата по меньшей мере 98% изолятов СГБ, вызывающих инвазивное заболевание новорожденных (33). Для проверки клинической безопасности и иммуногенности этой шестивалентной вакцины потребуются дальнейшие клинические испытания.

Было показано, что опсонофагоцитоз является основным механизмом, позволяющим хозяину избавиться от СГБ-инфекции (34). Недавнее исследование II фазы (NCT01446289) продемонстрировало, что материнские антитела беременных женщин, вакцинированных трехвалентной вакциной, состоящей из CPS Ia, Ib и III, влияют на титры opsono-phagocytic killing (OPK) против каждого серотипа GBS. Сыворотки пуповины, которые также были протестированы и проанализированы, также выявили сильную положительную корреляцию между концентрациями IgG и титрами OPK, что является показателем функциональной активности против инфекции СГБ (35).

Роль антикапсулярных антител в предотвращении материнской колонизации СГБ, а также восходящей инфекции и неонатальной передачи была недавно оценена в исследовании на животных (36). Результаты показывают, что системная иммунизация гликоконъюгатной вакциной III типа приводит к высоким уровням IgG, которые могут снизить вагинальное заражение серотипом III во время беременности. Потребуются дальнейшие исследования, чтобы подтвердить те же результаты у беременных женщин.

В немногих исследованиях оценивалось количество доз, которые потребуются для одной беременности и для полного охвата. Никакого увеличения уровня антител не было показано после введения второй дозы трехвалентной вакцины GBS через месяц (37)(38). В недавнем исследовании, опубликованном в 2019 году (NCT02690181), оценивалась безопасность и иммуногенность второй дозы трехвалентной (Ia, Ib и III)197конъюгированной вакцины CRM 197 у небеременных женщин в течение длительного периода времени (от 4 до 6 лет) после введения первой дозы. Уровень антител у ранее вакцинированных женщин, вакцинированных против СГБ, увеличился более чем в 200 раз после второй дозы.  У женщин с неопределяемым уровнем антител также наблюдалось увеличение концентрации анти-СГБ после второй дозы (39). Эти результаты свидетельствуют о том, что при последующих беременностях могут потребоваться дополнительные дозы.

Серокорреляты защиты

Хотя несколько вакцин-кандидатов проходят клинические и доклинические испытания, для разработки эффективной вакцины против СГБ необходимо не только провести клинические испытания III фазы, но и провести их в очень больших масштабах, чтобы продемонстрировать эффективность в странах, способных проводить такие испытания (40). Поскольку существует хорошая корреляция между иммунным ответом и клинической защитой, было высказано предположение, что одобрение вакцины против СГБ может основываться на антителах, коррелирующих с защитой от инфекции, с использованием анализа иммуногенности (41-43). Систематический обзор, проведенный в 2019 году, обобщил научные данные для определения серокорреляции защиты от заболевания СГБ, подтвержденной исследованиями, основанными на естественной инфекции (44). Этот обзор показал, что лицензирование вакцины против СГБ было бы значительно ускорено, если бы был установлен серокоррелят защиты. Лицензирование в таком сценарии потребует исследования фазы IV, чтобы установить эффективность после лицензирования. Это тот же подход, который используется для лицензирования вакцин против менингококка С и менингококка В Соединенном Королевстве (45). Такой анализ потребовался бы для измерения количества и качества специфичных к CPS антител соответственно (22,46–48). Такая стандартизация анализа в настоящее время проводится в рамках консорциума GASTON, глобальной инициативы, которая была недавно создана с этой целью.

Анализы для количественного определения и оценки антител

Концентрацию антител против серотип-специфических антигенов CPS можно количественно определить с помощью стандартных иммуногенных анализов (IA). Однако существует несколько ограничений использования текущего IA, поскольку измерение концентрации очень зависит от того, насколько хорошо CPS иммобилизован на планшете ELISA. Существуют и другие технические трудности, включая непоследовательное связывание иммобилизованных CPS с твердой фазой или неспецифическое независимое от серотипа связывание антител с более низкой авидностью (28). Было много споров о методах связывания, и для преодоления этих проблем были предложены два современных метода, которые используются: анализы на пневмококки с использованием ply-l-lycin или новые методы с биотином и стрептавидином (44). Преимущество метода биотинилирования заключается в возможности использования масс-спектроскопии для определения точного сайта связывания биотина с CPS, что позволяет отслеживать любые потенциальные конформационные изменения CPS (49).  Более того, иммуногенность CPS у разных серотипов может сильно отличаться, несмотря на то, что их повторяющаяся структура очень схожа.

Анализ связывания с радиоантигеном (RABA) был успешно использован для количественного определения уровней антител против GBS, поскольку он измеряет антитело в его нативном состоянии (50); однако, как и в большинстве анализов, существует несколько ограничений, включая низкую чувствительность обнаружения, различные трудности в получении и использовании радиоизотопов и ограниченные способность к количественному определению изотопов IgG. Поэтому крайне важно, чтобы методы количественного определения капсульных серотип-специфических антител в сыворотке были чувствительными, а также серотип-специфичными (51). Мультиплексные иммуноанализы (MIAs), основанные на технологии Luminex, очень полезны для одновременного количественного определения концентрации антител IgG против капсулы нескольких серотипов GBS. Недавно был разработан прямой иммуноанализ (dLIA) на основе Luminex для пневмококкового CPS (52). Последний может генерировать до 143 результатов теста на одном 96-луночном планшете и работает по тому же принципу, что и анализ ELISA для оценки клинических испытаний вакцины. MIAs количественное определение IgG-антител против пяти наиболее частых капсульных вариантов СГБ (Ia, Ib, II, III и V) оказалось бы чрезвычайно полезным при стандартизации анализа, используемого для разработки вакцины против СГБ.

Функциональность антител также играет важную роль в защите от СГБ-инфекций. ELISA ограничены в этом аспекте, поскольку они не могут отличить антитела с низкой авидностью от антител с высокой авидностью. Следовательно, анализ уничтожения опсонизацией (OPkA) позволяет измерять функциональность антител путем опсонизации GBS для фагоцитоза (48). Для валидации пневмококковой вакцины была использована гранулоцитарная клеточная линия (HL60), что сделало анализ более специфичным и воспроизводимым (53). Анализ также представлял собой мультиплексированный OPkA, который оказался выгодным, поскольку он занимал меньше времени и количество сыворотки, необходимое для анализа, было уменьшено (54,55). Хотя мультиплексированный OPkA для СГБ (GBS-MOPA) был разработан для использования у новорожденных, он нацелен только на серотипы IA, III и V (56). Следовательно, GBS-OPA, нацеленный на все возможные серотипы вакцины, необходим для будущей разработки и оценки вакцины против GBS.

Белковые вакцины

Хотя было продемонстрировано, что вакцины против CPS обладают хорошей иммуногенностью, все еще существует ряд ограничений, включая потенциальное нарушение иммунитета при применении других типов конъюгированных вакцин, таких какHaemophilus influenzae типа b, менингококковые и пневмококковые конъюгированные вакцины. Существует также возможность замены серотипа и переключения после вакцинации, а также увеличения количества неинкапсулированных штаммов GBS (57-59). Альтернативные кандидаты на вакцину включают структурно консервативные белковые антигены, которые могут вызывать сильный иммунный ответ против большинства штаммов СГБ. Чтобы разработать вакцину, которая может обеспечить широкую защиту от СГБ, в нескольких исследованиях были идентифицированы белки, общие для всех штаммов СГБ.

Члены семейства Alp, включая AlphaC, BetaC, Alp1, Alp2, Alp3 (R28), Alp4 и Rib, являются наиболее известными и распространенными поверхностными белками. Хотя были проведены доклинические исследования вакцин с использованием белков AlphaC, Alp3 и Rib, гетерогенность последовательности Alp ограничивает использование белков Alp в качестве потенциальных кандидатов на вакцину (60,61). Тем не менее, белковая вакцина на основе высокоиммуногенных N-концевых доменов AlphaC и Rib (GBS-NN) достигла фазы I клинических испытаний (NCT02459262). В исследовании приняли участие 240 здоровых женщин, которые были иммунизированы одной или двумя дозами GBS-NN, что привело к повышению уровня специфических к GBS-NN антител более чем в 30 раз (62). GBS экспрессирует либо один из двухаллельных белков с богатым серином повтором 1 (Srr1), либо с богатым серином повтором 2 (Srr2) (63), оба из которых могут связываться с фибриногеном Аа по механизму “стыковки, блокировки и защелки”, тем самым способствуя патогенезу менингита GBS и колонизации GBS поверхности влагалища (63-65).

Было показано, что антигенный домен latch, состоящий из 13 аминокислот как в Srr1, так и в Srr2, играет значительную роль в патогенезе СГБ. Мышиные модели демонстрировали независимую от серотипа защиту от инфекции СГБ после вакцинации вакциной с пептидом latch (66). Пептидаза C5a, которая является фактором вирулентности GBS, также рассматривалась в качестве универсальной белковой вакцины или носителя GBS-CPS (67). Пептидаза C5a, инкапсулированная в микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты, запускала системные и слизистые иммунные реакции у мышиных моделей, защищая их таким образом от множественных серотипов GBS (68,69). Другим типом поверхностных белков являются белки pilus, которые, как было обнаружено в доклинических исследованиях, индуцируют иммунный ответ против различных серотипов GBS (18,70).

Следующие шаги, новые перспективы

Подводя итог, можно сказать, что ведущими исследуемыми вакцинами против СГБ являются конъюгированные С CPS вакцины. Наиболее перспективными кандидатами являются шестивалентные вакцины, включая серотипы Ia, Ib, II, III, IV и V, которые в настоящее время проходят испытания фазы I / II. Иммуногенность и безопасность этих кандидатов были продемонстрированы у небеременных и, совсем недавно, у беременных женщин (71).

Существует несколько препятствий для перехода самых современных вакцин к III фазе клинических испытаний. Учитывая относительно низкую заболеваемость СГБ в Европе и США, для определения эффективности вакцины потребуется большое число участников (72). Кроме того, существуют препятствия в определении того, какая концентрация антител требуется для защиты младенца в течение периода риска (около 3 первых месяцев), поскольку в настоящее время не существует международно признанных иммунных маркеров, с помощью которых можно интерпретировать результаты отдельных исследований (73). Следовательно, для ускорения выдачи лицензии на вакцину необходим серокоррелят защиты от СГБ. Стандартизация анализов для определения антител против СГБ имеет решающее значение для установления серологических коррелятов защиты и для разработки вакцин против СГБ. Недавно с этой целью был создан консорциум GASTON (49).

С другой стороны, были предприняты усилия по выявлению общих белков для всех штаммов СГБ, чтобы найти вакцину, которая обеспечивает защиту от всех серотипов СГБ.  Новые молекулярные методы, такие как мультилокусный тип последовательности (MLST) и полногеномное секвенирование (WGS), позволили нам лучше охарактеризовать структуру СГБ, а также идентифицировать вирулентные линии. Важно понимать генетические линии, которые с большей вероятностью вызывают заболевание СГБ, чтобы определить цели вакцинации.

Другие области для будущих исследований

Как упоминалось выше, важно установить показатели материнской колонизации и заболевания СГБ во всем мире, а также понять взаимосвязь между колонизацией и инвазивной инфекцией, поскольку это поможет оценить эффективность вакцины. Также требуется региональное распределение серотипов, особенно по многим фильмам, где имеется очень мало данных.

После получения лицензии на вакцину необходимо определить количество и сроки введения доз для оптимального охвата во время беременности, а также количество доз, необходимых для полной защиты. Кроме того, существуют и другие пробелы в знаниях, которые остаются без ответа в отношении передачи через плаценту иммунных реакций, вызванных вакциной, в особых группах населения, таких как женщины, инфицированные ВИЧ, малярией, сифилисом и гепатитом В, среди прочих. Эти инфекции, широко распространенные при LMIC, могут изменять иммунный ответ на вакцины и ухудшать перенос антител через плаценту.

Исследование II фазы с использованием трехвалентной вакцины GBS (Ia, Ib, III), проведенное в Малави и Южной Африке среди 270 беременных женщин с ВИЧ-инфекцией или без нее (NCT01412801), показало, что иммунный ответ на вакцины и концентрации серотип-специфических антител у младенцев при рождении были ниже в группе ВИЧ-инфицированных (74). Политика иммунизации матерей требует понимания роли этих эндемичных инфекций в выработке иммунных реакций, которые обеспечивают адекватную защиту младенцев в этих сложных условиях (75) (76).

Наконец, требуется оценка экономической эффективности. Это зависит, помимо прочих параметров, от частоты заболевания и эффективности вакцины. В странах с высоким уровнем дохода, где болезнь СГБ хорошо охарактеризована, было показано, что материнская вакцинация была бы более рентабельной по сравнению с IAP и бездействием. Популяционный экономический анализ в США пришел к выводу, что вакцинация 80% беременных женщин вакциной, которая предотвращает 80% случаев среди младенцев, рожденных на 34 неделе беременности или после нее, позволит предотвратить примерно 4100 случаев неонатальных заболеваний ежегодно с чистой экономией в 131 миллион долларов США (77). Исследование, проведенное в Южной Африке, также показало, что вакцинация матерей от СГБ была бы очень эффективной с точки зрения затрат в соответствии с руководящими принципами ВОЗ. Предполагая, что эффективность вакцины варьируется от 50% до 90% при охвате 75%, одна только иммунизация против СГБ, без профилактики ВБД, предотвратила бы 30-54% случаев СГБ у младенцев по сравнению с бездействием.

Напротив, только IAP, основанный на факторах риска, предотвращает 10% случаев СГБ у младенцев по сравнению с бездействием. Кроме того, при стоимости вакцинации от 10 до 30 долларов США и средней эффективности затраты на внедрение вакцины варьируются от 676 до 2390 долларов США за предотвращенный год жизни с поправкой на инвалидность (DALY) (2010 долл. США) по сравнению с бездействием (78).).

Модельное исследование различных стран Африки к югу от Сахары показало, что иммунизация матерей от СГБ может быть экономически эффективным вмешательством с коэффициентами экономической эффективности, аналогичными другим недавно введенным вакцинам. 37 африканских стран были разделены на четыре различные группы в зависимости от их экономических ресурсов и ресурсов здравоохранения, а также результатов в области общественного здравоохранения. В качестве репрезентативной была выбрана одна страна из каждой группы: Гвинея-Бисау, Уганда, Нигерия и Гана.

При равном охвате беременных женщин, посещающих четыре или более дородовых визитов, и при эффективности вакцины в 70% вакцинация матерей предотвратила бы треть случаев СГБ в Уганде и Нигерии, 42-43% в Гвинее-Бисау и 55-57% в Гане. При цене вакцины в 7 долларов за дозу вакцинация матери обойдется от 320 до 350 долларов за предотвращенный ДЕЙЛИ в Гвинее-Бисау, Нигерии и Гане, а также в 573 доллара в Уганде. Вакцина была бы менее рентабельной в Уганде, поскольку неонатальная смертность, по-видимому, ниже. Однако причины смертности неизвестны, как и частота заболевания СГБ (79). Эти исследования вместе с дополнительными эпидемиологическими данными в LMIC могут повысить эффективность стратегии вакцинопрофилактики.

Данные, представленные в этом обзоре, демонстрируют, что получение вакцины для беременных женщин является наиболее многообещающей стратегией профилактики СГБ у новорожденных и младенцев. Хотя некоторые пробелы в знаниях препятствуют оптимальной разработке эффективной вакцины, определены ключевые области исследований, и прилагаются большие усилия для ускорения лицензирования. Консенсус между учреждениями общественного здравоохранения и спонсорами является приоритетом для обеспечения этого прорыва, который поможет снизить неонатальную и младенческую смертность, особенно в наиболее уязвимых группах населения.

Ссылки

1. Мадрид Л., Сил А.С., Коли-Линч М., Эдмонд К.М., Лоун Д.Е., Хит П.Т. и др. Заболеваемость стрептококковой инфекцией младенцев группы В и серотипы во всем мире: систематический обзор и мета-анализ. Том 65, Клинические инфекционные заболевания. 2017. С. 160–72.

2. Сил АС, Бьянки-Джассир Ф., Рассел Нью-Джерси, Коли-Линч М., Танн Си Джей, Холл Джей и др. Оценки бремени стрептококковой инфекции группы В во всем мире для беременных женщин, мертворожденных и детей. Клинический инфекционный дис. 2017;65:S200–19.

3. Лоун Д.Э., Бьянки-Джассир Ф., Рассел Н.Дж., Коли-Линч М., Танн К.Дж., Холл Дж. и др. Стрептококковая инфекция группы В во всем мире среди беременных женщин, мертворожденных и детей: почему, что и как проводить оценки, Клинический инфекционный дис. 2017;65:S89–99.

4. О'Коннор К.А. Стрептококковая инфекция группы В в эпоху внутриутробной антибиотикопрофилактики. Клиника педиатрии (Phila). 2007;40(6):361–361.

5. Ле Доар К., О'Дрисколл М., Тернер К., Сидат Ф., Рассел Н.Дж., Сил А.К. и др. Политика внутриутробной химиопрофилактики антибиотиками для профилактики стрептококковой инфекции группы В во всем мире: систематический обзор. Том 65, Клинические инфекционные заболевания. 2017. С. S143–51.

6. Кастанис-Муньос Э., Мартин М.Дж., Васкес Э. Формирование полезного микробиома с рождения. Adv Нутр. 2016;7(2):323-30.

7. Туэйтс, CL, Бичинг, Нью-Джерси, Ньютон, CR. Столбняк у матерей и новорожденных. В: The Lancet. 2015. стр. 362-70.

8. Мадхи С.А., Катленд К.Л., Куванда Л., Вайнберг А., Хьюго А., Джонс С. и др. Вакцинация беременных женщин против гриппа и защита их младенцев. N Англ J Мед. 2014;371(10):918-31.

9. Амирталингам Г., Эндрюс Н., Кэмпбелл Х., Рибейро С., Кара Э., Донеган К. и др. Эффективность вакцинации матерей от коклюша в Англии: обсервационное исследование. Ланцет. 2014;384(9953):1521-8.

10.  Дэвис Х.Г., Каррерас-Абад К., Ле Доар К., Хит П.Т. Стрептококк группы В: испытания и невзгоды. Педиатр Инфекционный Дис J. 2019;38 (6S Suppl 1): S72–6.

11.  Векеманс Дж., Мурти В., Фриде М., Олдерсон М., Собаньо-Тер Меулен А., Бейкер К.Дж. и др. Иммунизация матерей против стрептококка группы В: технологическая карта исследований и разработок Всемирной организации здравоохранения и предпочтительные характеристики продукта. Вакцина. 2018;

12.  Всемирная организация здравоохранения. Характеристики для вакцин против стрептококка группы В. 2017 г.;

13. Раджагопал Л. Понимание регуляции факторов вирулентности стрептококков группы B. Том 4, Будущая микробиология. 2009. с. 201-21.

14. Герберт Массачусетс, Беверидж Си Джей, Сондерс Нью-Джерси. Факторы бактериальной вирулентности при неонатальном сепсисе: стрептококковая инфекция группы B. Том 17, Современное мнение по инфекционным заболеваниям. 2004. стр. 225-9.

15. Ворнхаген Дж., Адамс Уолдорф К.М., Раджагопал Л. Перинатальные стрептококковые инфекции группы В: факторы вирулентности, иммунитет и стратегии профилактики. Том 25, Тенденции в микробиологии. 2017. с. 919-31.