Фармацевтические лекарственные формы. Общие аспекты

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

ОБЩИЕ АСПЕКТЫ

В данной главе даются общие описания и определения для лекарственных средств и лекарственных форм, обычно используемых для введения фармацевтической субстанции (активный фармацевтический ингредиент, API). В ней рассматриваются общие принципы производства или приготовления лекарственных форм. В настоящий документ включен словарь терминов.

Лекарственная форма представляет собой комбинацию фармацевтической субстанции(-ий) и/или вспомогательного вещества, обеспечивающей дозирование, введение и доставку лекарственного средства пациенту. Разработка, вещества, производство и испытания всех лекарственных форм составляют целевой показатель качества лекарственного средства.1 Протокол испытаний должен учитывать не только физические, химические и биологические свойства лекарственной формы, но также способ введения и желаемый режим дозирования. Соответствие лекарственной формы и способа ее введения представлено в фармакопейной классификации фармацевтических лекарственных форм (см. Рисунок 1).2 Данная глава в основном ориентирована на физические свойства каждой конкретной лекарственной формы (Второй уровень), как правило, без конкретной привязки к способу введения. Названия лекарственных форм со звездочкой (*) не являются предпочтительными и не используются для наименований новых лекарственных средств. Информация о способе введения предоставляется при необходимости.

ПЕРВЫЙ УРОВЕНЬ
СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ

ВТОРОЙ УРОВЕНЬ
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

ТРЕТИЙ УРОВЕНЬ
ТИП ВЫСВОБОЖДЕНИЯ

Рис.1. Фармакопейная классификация фармацевтических лекарственных форм

Испытания для обеспечения соответствия параметров лекарственных форм стандартам USP попадают в одну из следующих областей.

Однородность дозирования

(См. также Однородность единиц дозирования 〈905〉): Однородность дозирования для пациента или потребителя требует, чтобы изменения содержания фармацевтической субстанции каждой единицы дозирования были точно проконтролированы во всей выпущенной партии или партии, изготовленной по экстемпоральной рецептуре. Однородность единиц дозирования обычно подтверждается одним или двумя способами: однородностью состава или изменением массы вещества. Процедура установления однородности состава требует соответствующего количественного определения содержания фармацевтической субстанции в отдельной единице. При проведении анализа изменения массы вещества используется масса отдельных единиц для оценки их содержания. Изменение массы можно использовать в тех случаях, когда исходное распределение фармацевтической субстанции в смеси считается однородным и тщательно контролируется, как в растворах. В таких случаях содержание фармацевтической субстанции может быть оценено по весу нетто. Однородность состава не зависит от предположения однородности смеси и может применяться во всех случаях. Успешная разработка и производство лекарственных форм требуют тщательного анализа размера частиц или капель фармацевтической субстанции или, свойств вспомогательного вещества и учета технологии производства.

Стабильность

Стабильность лекарственного средства предусматривает оценку химической и физической стабильности и показателей эффективности за определенный период времени. Химическая стабильность фармацевтической субстанции в матрице лекарственной формы должна обеспечивать срок годности готовых лекарственных форм в промышленных масштабах и срок годности экстемпоральных лекарственных форм. Методики испытаний активности лекарственного средства должны характеризовать стабильность (см. Валидация фармакопейных методик 〈1225〉). Продукты распада должны подвергнуться количественной оценке. В случае дисперсной или эмульгированной систем необходимо учитывать возможность оседания или разделения структурных компонентов. Физическое состояние лекарственной формы должно легко изменяться (например, путём встряхивания) перед дозированием или приемом лекарства. Для таблеток, капсул, пероральных суспензий и имплантатов аттестационная методика испытаний in vitro, таких как растворение и распадаемость, обеспечивает измерение постоянства эффективности с течением времени (см. Растворение 〈711〉, Распадаемость 〈701〉, и Высвобождение активного вещества 〈724〉).

Биодоступность

(См. также Оценка лекарственных форм in vivo и in vitro 〈1088〉, и Оценка биодоступности, биоэквивалентности и растворимости лекарственного средства 〈1090〉): биодоступность находится под влиянием таких факторов, как метод изготовления, размер частиц, кристаллическая форма (полиморфы) фармацевтической субстанции, свойства вспомогательных веществ, используемых для разработки лекарственной формы, физические изменения лекарственного средства в процессе хранения. Гарантия постоянства биодоступности с течением времени (биоэквивалетности) требует пристального внимания ко всем аспектам производства (в том числе экстемпоральных рецептур) и испытаний лекарственных форм. С надлежащим основанием контроль готовой продукции in vitro (в том числе, на распадаемость и растворение) может быть использован в качестве упрощенного метода для обоснования постоянной доступности фармацевтической субстанции в дозированном составе.

Производство

Были включены общие принципы изготовления, несмотря на то, что подробные инструкции изготовления всех данных лекарственных форм выходят за рамки сферы охвата настоящей главы.3 Информация относительно экстемпоральной рецептуры лекарственных форм может быть найдена в главах Изготовление экстемпоральных нестерильных лекарственных препаратов 〈795〉 и Изготовление экстемпоральных стерильных лекарственных препаратов 〈797〉.

Способ введения

Основные способы введения фармацевтических лекарственных форм могут быть определены как парентеральный (см. Инъекционные и имплантируемые лекарственные средства 〈1〉), гастроинтестинальный (см. Пероральные лекарственные средства - испытания качества препарата 〈2〉), для местного применения / кожный (см. Топикальные и трансдермальные лекарственные средства – испытания качества препарата 〈3〉), мукозальный, и ингаляции (см. Ингаляционные и интраназальные лекарственные средства - Общая информация и испытания качества препарата 〈5〉), и каждый из них имеет подкатегории по мере необходимости. Многие испытания, используемые для обеспечения качества, обычно применяются ко всем способам введения, но некоторые предназначены лишь для конкретных способов. К примеру, препараты, предназначенные для инъекционного введения, должны оцениваться с использованием Анализа на стерильность 〈71〉, Испытания на бактериальные эндотоксины 〈85〉, или Испытания на пирогенность 〈151〉, а процесс производства (и методы стерилизации), используемые для лекарственных средств для парентерального применения (путем инъекций), должны обеспечить соблюдение данных испытаний. В зависимости от способа введения для некоторых лекарственных форм могут потребоваться испытания на механические включения (например, путем инъекций – Механические включения в инъекциях 〈788〉, или при мукозальном способе – Механические включения в офтальмологических растворах 〈789〉). Кроме того, лекарственные формы, предназначенные для ингаляционного способа введения, должны быть проконтролированы в отношении размера частиц, формы распыления (для дозированного или порошкового ингалятора) и размера капли (для назального спрея). Дополнительную информацию о способах введения и рекомендуемых испытаниях можно найти в Указателе по общим главам, Графики 4–8, 10, и 13.

Соответствующий процесс производства и проведение испытаний помогают удостовериться, что лекарственная форма удовлетворяет показателям качества для предполагаемого способа введения.

Упаковка и хранение

Пригодная упаковка определяется для каждого препарата. Для получения дополнительной информации о требованиях к упаковке в отдельной маркировке см. Требования к упаковке и условиям хранения 〈659〉, Эксплуатационные испытания контейнеров 〈671〉, Надлежащая практика упаковки 〈1177〉 и Надлежащая практика переоформления упаковки 〈1178〉. Маркировка препарата должна указывать требования к хранению, которые описывают условия окружающей среды и ограничения. Например, воздействие высокой температуры, влажности или света может влиять на качество лекарственных препаратов.

Маркировка

Некоторые лекарственные формы и готовые изделия имеют обязательную маркировку, которая излагается в Своде федеральных постановлений (например, 21 CFR 201.320 и 21 CFR 369.21). К директиве 21 CFR следует обращаться в случае определения существующих рекомендаций.

ПРОВЕРКА КАЧЕСТВА ПРЕПАРАТА, ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Руководство ICH Q6A (доступное на www.ich.org) рекомендует технические требования (перечень испытаний, ссылки на методики анализа и критерии приемлемости) для гарантии безопасности и эффективности лекарственных средств на момент выпуска и в течение срока годности. Испытания, повсеместно применяемые для обеспечения безопасности, эффективности, качества и беспримесности включают описание, идентификацию, количественное определение и испытание на предельное содержание примесей.

Описание

Раздел «Описание» (см. Общие замечания и требования 4.10) в монографии USP описывает лекарственное средство и задает диапазон допустимого установленного в ходе количественного определения содержания фармацевтической субстанции в лекарственной форме. Для некоторых препаратов Описание включает соответствующую дополнительную информацию, такую как наличие или отсутствие других компонентов, вспомогательных веществ или адъювантов, предупреждения о токсичности, стабильности и т.д. Полученная информация о физических свойствах используется в заявке на регистрацию (например, качественная характеристика размера, формы, цвета и т.д.), но обычно не требуется в рамках монографии USP. Данная информация предоставляется для конкретного лекарственного средства.

Идентификация

Испытания на идентификацию рассматриваются в Общих замечания и требованиях 5.40. Они определяют подлинность фармацевтической субстанции в лекарственном средстве и разделяют отдельные компоненты, тесно связанные по структуре, которые могут присутствовать в составе. Испытания на идентификацию должны отвечать конкретной фармацевтической субстанции. Например, часто используется инфракрасный спектр поглощения (см. Средняя инфракрасная спектроскопия 〈854〉 и Идентификация спектрофотометрическими методами 〈197〉). В случае отсутствия подходящего спектра инфракрасного излучения могут использоваться другие методы анализа. Методы ближней инфракрасной (БИК) и Рамановской спектрофотометрии могут также быть приемлемы в качестве единственного метода идентификации состава лекарственного средства (см. Ближняя инфракрасная спектрофотометрия 〈1119〉 и Рамановская спектрофотометрия 〈1120〉). Определение идентификации путем хроматографического времени удерживания в рамках одного метода не рассматривается в качестве специального испытания. Может быть приемлемым использование времени удерживания двух хроматографических методов анализа, для которых разделение основано на различных принципах, или комбинированных испытаний в рамках одной методики (см. Хроматографический анализ 〈621〉 и Идентификация методом тонкослойной хроматографии 〈201〉).

Количественное определение

Специальное и характеризующее стабильность испытание применяется для определения дозировки (содержания действующего вещества) в лекарственной форме. Некоторыми подобными методиками испытания являются Антибиотики – Количественное определение антимикробной активности 〈81〉, 〈621〉, или Количественное определение стероидов 〈351〉. В случае, когда применение неспецифического метода является оправданным (например, Титриметрия 〈541〉), должны быть использованы другие методики анализа для выявления специфичности. Методика определения с установленной специфичностью используется при установлении влияния вспомогательных веществ на неспециальное количественное определение.

Испытание на предельное содержание примесей

Технологические примеси, синтетические отходы производства и другие органические и неорганические примеси могут присутствовать в фармацевтической субстанции и вспомогательных веществах, используемых в производстве лекарственного средства. Оценка содержания примесей происходит на основании испытаний, проводимых в монографиях на фармацевтические субстанции и вспомогательные вещества. Должен осуществляться контроль над примесями, возникающими в процессе распада фармацевтической субстанции или в процессе производства лекарственного средства. Глава Остаточные органические растворители 〈467〉 применяется ко всем препаратам в соответствующих случаях. В некоторых случаях уместно испытание на примеси тяжелых металлов (с 01 января 2018 года).

В дополнение к перечисленным универсальным испытаниям, следующие испытания могут быть рассмотрены в зависимости от конкретного случая.

Физико-химические свойства

Например, pH 〈791〉, Капиллярные методики измерения вязкости 〈911〉 или Ротационные методики измерения вязкости 〈912〉 и Относительная плотность 〈841〉.

Размер частиц

Для некоторых лекарственных форм размер частиц может оказать сильное влияние на скорость растворения, биодоступность, терапевтический эффект и стабильность. Могут применяться следующие методики испытаний, приводимые в главах Проверка качества ингаляционных и назальных препаратов: аэрозоли, спреи и порошки 〈601〉, (01 мая 2017), и Определение распределения частиц по размерам методом ситового анализа 〈786〉.

Однородность единиц дозирования

См. исследование однородности дозирования в разделе «Общие аспекты».

Содержание воды

Испытание на содержание воды проводится по мере необходимости (см. Определение содержания воды 〈921〉).

Микробиологическая чистота

Тип микробиологических испытаний и критерии приемлемости основаны на происхождении нестерильных лекарственных средств, способе производства и способе введения (см. Микробиологическое исследование нестерильных лекарственных средств: испытания на определение микробного числа 〈61〉, Микробиологическое исследование нестерильных лекарственный средств: испытания на наличие специфических микроорганизмов 〈62〉, и Микробиологическое исследование нестерильных лекарственных средств: критерии приемлемости для фармацевтических препаратов и субстанций медицинского назначения 〈1111〉.

Содержание антимикробных консервантов

Должны быть установлены критерии приемлемости для содержания консерванта в многодозовых препаратах. Они основаны на уровнях антимикробного консерванта, необходимых для поддержания микробиологической чистоты препарата на всех этапах его предполагаемого использования и срока годности (см. Испытание эффективности антимикробных консервантов 〈51〉).

Содержание антиоксидантов

Если антиоксиданты присутствуют в лекарственном средстве, то должны быть выполнены испытания на их содержание для поддержания качества препарата на всех этапах его предполагаемого использования и срока годности.

Стерильность

В зависимости от способа введения (например, офтальмологические препараты, имплантаты, препараты на водной основе для пероральной ингаляции и инъекции) стерильность препарата демонстрируется по мере необходимости (см. 〈71〉).

Растворение

Испытание, измеряющее высвобождение фармацевтической субстанции из лекарственного средства, обычно применяется к таким лекарственным формам, как таблетки, гранулы, суспензии, гранулы для суспензий, имплантаты, трансдермальные системы доставки и медицинские жевательные резинки. Однократное измерение обычно применяется для лекарственных форм с немедленным высвобождением. Соответствующие условия испытаний и методика отбора для лекарственных форм с модифицированным высвобождением устанавливаются по мере необходимости (см. 〈711〉 и 〈724〉). В некоторых случаях испытание растворения может быть заменено на испытание распадаемости (см. 〈701〉).

Прочность на разрыв и истирание

Данные параметры оцениваются и контролируются в процессе производства. Критерии приемлемости зависят от способа упаковки, цепочки поставок и целевого назначения (см. Прочность таблеток на истирание 〈1216〉 и Прочность таблеток на разрыв 〈1217〉).

Продукты вымывания

При наличии доказательств, что продукты вымывания из систем контейнер/укупорка (например, резиновая пробка, прокладка для колпачка или пластмассовый флакон) оказывают влияние на безопасность или эффективность лекарственного средства, включают испытания для оценки присутствия продуктов вымывания.

Другие испытания

В зависимости от типа и состава лекарственной формы могут потребоваться другие испытания, такие как содержание спирта, повторная растворимость, распределение частиц по размерам, реологические свойства, время растворения, эндотоксины/пирогены, механические включения, оценка функциональности системы доставки, однородность доставленной дозы, вязкость и осмолярность.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Аэрозоли

Аэрозоли – это лекарственные формы, упакованные под давлением и содержащие лекарственное средство (а) и пропеллент, высвобождаемые после активации соответствующей клапанной системы. При активации клапанной системы одна доза фармацевтической субстанции высвобождается в виде шлейфа мелких частиц или капель. При использовании топикальных лекарственных средств и в зависимости от типа фармацевтической субстанции и состояний, требующих лечения, клапан может осуществлять как непрерывное, так и дискретно-дозированное распыление.

Аэрозольная лекарственная форма относится только к тем упакованным под давлением препаратам, которые высвобождают мельчайшие частицы или капельки жидкости при нажатии на клапан (см. Глоссарий). Другие медицинские средства, выпускаемые в виде дисперсии мелких частиц или капель, будут рассмотрены в последующих разделах (например, Порошки и Спреи).

ОСНОВНЫЕ КОМПОНЕНТЫ

Основными компонентами аэрозолей являются состав, содержащий фармацевтическую субстанцию и пропеллент, контейнер, клапан и пускатель. Каждый компонент играет свою роль в определении различных характеристик испускаемого вещества, таких как распределение размера частиц или капель, однородность доставки лекарственного средства, показатель подачи расхода выпуска, скорость и конфигурация струи. Дозирующий клапан и пускатель действуют одновременно для создания струи мелких частиц или капель. Дозирующий клапан испускает точный объем сжатого жидкого лекарственного средства из контейнера. Пускатель направляет дозированный объем в небольшое отверстие для выпуска лекарственного состава наружу. При приведении в действие пускателя лекарственный состав проходит через отверстие, образуя мелкодисперсные частицы, направленные на участок введения.

Аэрозоли могут состоять из двухфазных (газ и жидкость) или трехфазных (газ, жидкость и твердое вещество или жидкость) систем. Двухфазный аэрозоль состоит из фармацевтической субстанции, растворенной в сжиженном пропелленте. Могут быть добавлены такие сорастворители, как спирт, для улучшения растворимости действующих компонентов. Трехфазный ингалятор и интраназальные аэрозольные системы состоят из суспендированной активной субстанции в пропелленте(-ах), сорастворителей и других возможных вспомогательных веществ. Суспензия или эмульсия мелкодисперсной фармацевтической субстанции обычно диспергирована в сжиженном пропелленте при помощи подходящих биологически совместимых сурфактантов или других вспомогательных веществ.

Пропелленты для аэрозольных препаратов обычно включают низкомолекулярные фторуглеводороды или углеводороды, которые находятся в контейнере в жидком состоянии и подаются при необходимом давлении при комнатной температуре, а также являются биосовместимыми и не вызывают раздражение. Сжатые газы не обеспечивают постоянное давление в процессе использования и, как правило, не используются в качестве пропеллентов.

Металлические контейнеры могут выдержать производимое пропеллентом давление пара. Для гарантии полного наполнения и возможности введения количества доз, указанных на этикетке, возможно добавление излишнего объема состава в контейнер. Контейнер и механизм укупорки должны выдерживать давление в нормальных условиях использования, а так же при воздействии повышенных температур.

ТИПЫ АЭРОЗОЛЕЙ

Аэрозольные лекарственные формы могут быть доставлены различными способами. Контейнер, пускатель, клапан, а так же лекарственный состав, разработаны с учетом места введения.

Ингаляционные аэрозоли, широко известные как дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), предназначены для создания мелкодисперсных частиц и мелких капель для ингаляций через рот и осаждения в легких. Конструкция системы доставки призван высвобождать определенное количество вещества и обеспечивать надлежащее качество фармацевтической субстанции при каждом нажатии.

Интраназальные аэрозоли, широко известные как назальные ДАИ, предназначены для создания мелкодисперсных частиц и мелких капель для ингаляций через преддверие носа и осаждения в носовой полости. Каждое нажатие клапана высвобождает определенное количество фармацевтической субстанции с соответствующими качественными характеристиками.

Лингвальные аэрозоли предназначены для создания мелкодисперсных частиц и мелких капель для осаждения на поверхности языка. Конструкция системы доставки высвобождает одну дозу с каждым нажатием.

Аэрозоли для местного применения предназначены для создания мелкодисперсных частиц и мелких капель для применения на кожу.

МАРКИРОВКА

Соответствующая информация содержится в директиве 21 CFR 201.320 и 21 CFR 369.21.

Капсулы

Капсулы представляют собой твердые лекарственные формы, в которых лекарственное средство или вспомогательные вещества заключены в твердый или мягкий растворимый контейнер или «оболочку» или нанесены изнутри на оболочку капсулы. Оболочки могут состоять из двух (крышечка и корпус) или одного элемента. Состоящие из двух элементов капсулы обычно именуются твёрдыми капсулами, а из одного - капсулами в мягкой желатиновой оболочке. Различие между двумя видами капсул, хотя и неточное, заключается в количестве пластификаторов в составе, и того факта, что мягкие желатиновые капсулы более пластичны.

Оболочки обычно изготавливают из желатина. Однако они так же могут быть сделаны из целлюлозы или другого подходящего вещества. Большинство капсул предназначено для перорального введения. Если скорость высвобождения активной субстанции не подвергалась преднамеренному модифицированию, такие капсулы называют капсулами с немедленным высвобождением.

ТВЕРДЫЕ КАПСУЛЫ

Капсулы с твердой оболочкой состоят из двух вставляющихся одна в другую частей: крышечки и корпуса в диапазоне стандартных размеров.

КАПСУЛЫ В МЯГКОЙ ОБОЛОЧКЕ

Капсулы в мягкой оболочке обычно используются для доставки лекарственного вещества в растворенном или суспендированном виде. Жидкие лекарственные формы, помещенные в мягкую желатиновую капсулу, имеют свои преимущества в обеспечении однородности дозирования сильнодействующего фармацевтической субстанции или приемлемого растворения фармацевтической субстанции с плохой растворимостью в воде. Поскольку контакт между стенкой оболочки и содержащейся жидкостью более тесный, чем в твердых капсулах, весьма вероятны нежелательные взаимодействия (включая сшивание желатина и образование пленки).

КАПСУЛЫ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ

Высвобождение лекарственного вещества можно модифицировать несколькими способами. Существует 2 вида капсул с модифицированным высвобождением лекарственного вещества, признанных USP.

Капсулы с отсроченным высвобождением: Капсулы зачастую имеют в своем составе гранулы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, для защиты кислотонеустойчивых фармацевтических субстанций от желудочной среды или для предотвращения нежелательной реакции в виде раздражения слизистой желудка. Капсулированные кишечнорастворимые лекарственные формы, состоящие из множества частиц, могут снизить вариабельность биодоступности, связанную со временем опорожнения желудка для более крупных частиц (т.е. таблеток) и уменьшить вероятность терапевтической неэффективности в случае возникающих в процессе производства дефектов оболочки. Кроме того, покрытие может наноситься на оболочку капсулы для достижения отсроченного высвобождения активной субстанции.

Капсулы с замедленным высвобождением: Капсулы с замедленным высвобождением имеют такой состав, который позволяет продлить доступность активной субстанции после проглатывания. Для описания данной лекарственной формы также используют определения «с пролонгированным высвобождением», «с повторным высвобождением», «с контролируемым высвобождением» и «с замедленным высвобождением». Однако для фармакопейных целей принято использовать «капсулы с замедленным высвобождением». Требования к растворимости (см. Главу 〈711〉) обычно изложены в отдельных частных фармакопейных статьях.

В случае твердых желатиновых капсул методы изменения высвобождения фармацевтической субстанции включают нанесение покрытия на оболочку капсулы или в состав содержимого.

ИЗГОТОВЛЕНИЕ

Твердые капсулы: Твердые желатиновые капсулы обычно состоят из желатиновой смеси, которая имеет относительно высокую прочность желатинового покрытия для обеспечения прозрачности и прочности оболочки, или из гипромеллозы. Капсулы с твердой оболочкой могут также содержать красители, такие как краски D&C и FD&С и различные пигменты, вещества, снижающие прозрачность, такие как диоксид титана, диспергирующие вещества, пластификаторы и консерванты. Оболочка желатиновой капсулы обычно содержит 12-16 % воды.

Оболочки изготавливаются в рамках одного комплекса работ, а после заполняются в процессе отдельного этапа производства. Твердые желатиновые капсулы производят путем процесса, включающего погружение формованных стержней в раствор желатина или гипромеллозы, после чего желатиновые оболочки высушивают, подрезают и удаляют со стержней, а заготовки крышечек и корпуса соединяют.

Порошкообразные составы для твердых капсул, как правило, состоят из активной субстанции и как минимум одного вспомогательного вещества. Как состав, так и способ заполнения оболочки могут повлиять на высвобождение действующего вещества. Корпус и крышечку капсулы разъединяют перед наполнением твердой желатиновой капсулы. После заполнения капсулы специальная установка соединяет две части капсулы, обеспечивая плотное закрытие путем приложения надлежащей силы к обеим частям капсулы. Соединенные крышечка и корпус после заполнения могут так же быть запечатаны с помощью концентрических желобков (один на корпусе недалеко от края и один на крышечке), обеспечивающих взаимную блокировку. В экстемпоральной рецептурной практике капсулы с твердой оболочкой могут быть заполнены ручным способом. Это дает выписывающему лекарство врачу свободу выбора между отдельной активной субстанцией или комбинацией лекарственных средств в точной дозировке, считаемой наилучшей для каждого отдельного пациента.

Капсулы в мягкой оболочке: Доступные в широком диапазоне размеров, форм и цветов мягкие капсулы формируются, наполняются и запаиваются на одном оборудовании. Чаще всего этот процесс осуществляют на ротационной машине, в результате чего получают капсулу с продольным швом спайки. Мягкая желатиновая оболочка несколько толще, чем оболочка твердых капсул, и более пластичная за счет добавления высокомолекулярных спиртов, таких как глицерин, сорбитол или других подходящих веществ. Соотношение содержания сухого пластификатора и сухого желатина определяет пластичность оболочки и может варьироваться в зависимости от содержимого, его предполагаемого использования или условий окружающей среды.

Как правило, капсулы в мягкой оболочке заполняются жидким составом. Как правило, это активные субстанции, растворенные или суспендированные в жидкой основе. Традиционно использовали маслянистую основу, такую как растительный жир. Однако в настоящее время более распространены неводные, смешивающиеся с водой жидкие носители, такие как низкомолекулярные полиэтиленгликоли. Физико-химические свойства основы выбираются таким образом, чтобы обеспечить стабильность активной субстанции, а так же влиять на профиль высвобождения из оболочки капсулы.

Кремы

(См. Эмульсии)

Эмульсии

Эмульсии – это коллоидная (дисперсная) система, состоящая из двух несмешивающихся жидких фаз, обычно стабилизирующая одним или более соответствующими агентами.

Классические фармацевтические эмульсии изготавливают из несмешивающихся водного и органического (масляного) растворов. Также может иметь место многофазная эмульсионная система. Является ли органическая или водная фаза дисперсной фазой, зависит от объема двух фаз, выбранного эмульгатора и способа приготовления. Когда масляная фаза диспергирована в водной фазе, эмульсию называют «масло в воде» (O/W). Эмульсии, как правило, имеют дисперсные фазы в диапазоне от 0,1 до 100 мкм. Эмульсии непрозрачны, в то время как микроэмульсии являются прозрачными или полупрозрачными. Микроэмульсии имеют дисперсные фазы менее 0,1 мкм. Эмульсиям свойственны 3 вида нестабильности: образование хлопьев (флокуляция), расслаивание, слияние (коалесценция). Флокуляция представляет собой процесс, при котором частицы дисперсной фазы при выходе из суспензии образуют крупные хлопья. Коалесценция – иной вид нестабильности, сопровождающийся сливанием мелких капель в более крупные. Эмульсии также могут подвергаться расслаиванию, когда одна из фаз оседает на дно или всплывает на поверхность в зависимости от относительной плотности двух фаз. Для предотвращения флокуляции, коалесценции и расслаивания и повышения устойчивости эмульсий производители обычно добавляют поверхностно-активные вещества, регуляторы pH или эмульгаторы с тем, чтобы эмульсия существенно не изменялась с течением времени.

Эмульсии широко используются в качестве фармацевтических лекарственных форм. Эмульсии для перорального введения были разработаны для улучшения вкуса, растворимости, стабильности и биодоступности. Также они используются для местного применения в виде кремов, лосьонов и иногда мазей. Эмульсии для парентерального введения используются в качестве парентерального питания, анестезирующих средств или для доставки плохо водорастворимых лекарственных средств.

КРЕМЫ

Кремы – полутвердые эмульсионные лекарственные формы, обычно содержащие более 20% воды и летучих веществ и/или менее 50% углеводородов, восков и полиолов в качестве основы для активной субстанции. Кремы, как правило, предназначены для наружного применения – нанесения на кожу или слизистые оболочки. Кремы имеют относительно мягкую распределяемую консистенцию и могут относиться к типу эмульсии «вода в масле» (например, Кольдкрем или Жирный крем согласно Европейской Фармакопее), либо «масло в воде» (например, Бетаметазона валерат). Кремы обычно описывают как смываемые и несмываемые, что отражает тот факт, что эмульсия с внешней водной фазой легче удаляется, чем с неводной (тип эмульсии «вода в масле»).

ЛОСЬОНЫ

Лосьоны – эмульгированная жидкая лекарственная форма, предназначенная для нанесения на кожу. Первоначально некоторые суспензии для местного применения, такие как каламин лосьон, назывались лосьонами, но в настоящее время данная терминология не является предпочтительной. Лосьоны имеют много общих характеристик с кремами. Отличительным фактором является то, что лосьоны более жидкие, чем мягкая лекарственная форма и, соответственно, текучие. Благодаря своей текучести лосьоны наносятся на большие поверхности кожи легче, чем мягкие лекарственные формы. Лосьоны могут содержать противомикробные вещества в качестве консервантов.

ЭМУЛЬСИИ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

Эмульсии для инъекций – это стерильные жидкие лекарственные формы, где активная субстанция растворена или диспергирована в соответствующей эмульсионной среде, и предназначающиеся для парентерального введения плохо водорастворимых лекарственных средств.

МАЗИ

Мази в некоторых случаях являются мягкими эмульгированными лекарственными формами (см. Мази).

ИЗГОТОВЛЕНИЕ

В главе 〈795〉 содержатся общие сведения относительно изготовления эмульсий. Кремы: кремы могут быть изготовлены из различных масел (минеральных и растительных), жирных спиртов, жирных кислот и сложных жирных эфиров. Эмульгаторы включают в себя неионогенные поверхностно-активные вещества, детергенты и мыла. Мыла обычно образуются непосредственно на месте в процессе производства кремов из жирных кислот в масляной фазе, гидролизованной с помощью основы, растворенной в водной фазе.

Изготовление обычно подразумевает разделение компонентов формулы на две части: жировую и водную. Жировая часть содержит все нерастворимые в воде компоненты, а водная – водорастворимые. Обе части нагревают до температуры выше точки плавления самого высокоплавкого компонента. Затем их смешивают, и смесь размешивается до достижения температуры окружающей среды или до застывания. Обычно замешивание продолжается в течение процесса охлаждения в целях обеспечения однородности. Как правило, водная фаза добавляется к жировой, но сопоставимые результаты были получены и при обратной процедуре. Для уменьшения размера частиц или капель и для улучшения физической стойкости полученной лекарственной формы можно использовать гомогенизаторы с высоким сдвиговым усилием.

Активная субстанция(-и) может быть добавлена в фазу, в которой она растворима, в начале процесса производства или может быть добавлена после того, как крем будет готов с помощью подходящего процесса диспергирования, такого как растирание или размалывание с помощью вальцовой мельницы. Кремы, как правило, требуют добавления консерванта(-ов), если они не изготовлены в аптеке непосредственного перед применением или предназначены для использования в течение относительно короткого периода времени.

Лосьоны: лосьоны обычно изготавливают путем растворения или диспергирования активной субстанции в более подходящей фазе (масляной или водной) с добавлением подходящих эмульгаторов и суспендирующих веществ и смешения масляной и водной фаз до образования однородной жидкой эмульсии.

Эмульсии для инъекций: Глава 〈1〉 содержит указания по стерильным препаратам. Эмульсии, предназначенные для парентерального введения, могут быть изготовлены с использованием тех же принципов, что кремы и лосьоны. Лекарственная форма предусматривает простоту введения препарата. Размер частиц дисперсной фазы может варьироваться в зависимости от способа введения. Например, предназначенные для внутривенного введения эмульсии должны соответствовать требованиям главы Распределение частиц по размерам в липидных эмульсиях для инъекций 〈729〉. Процедура обеспечения стерильности должна быть подтверждена путем наполнения сред. Консерванты в большинстве случаев не используются в эмульсиях для инъекций.

Мази: (см. Мази).

Плёнки

Плёнки представляют собой тонкие пластинки, помещаемые в ротовую полость. Они содержат один или несколько слоев. Слой может содержать или не содержать активную субстанцию. Как правило, тонкие пластинки получают методом отлива или экструзии, что приводит к диспергированию компонентов через пленку. Пленки классифицируются по месту применения. Плёнки для перорального введения доставляют лекарственное вещество в ротовую полость, например, препараты гигиены полости рта, или в желудочно-кишечный тракт для всасывания. Буккальные и сублингвальные пленки разработаны для всасывания активной субстанции через проксимальные слизистые оболочки во избежание пресистемного метаболизма или распада в желудочно-кишечном тракте и для обеспечения быстродействия.

Плёнки могут быть изготовлены с использованием пищевых полимеров (пуллулан) или водорастворимых полимеров (модифицированная целлюлоза, пищевые камеди, сополимеры). Скорость растворения плёнки регулируется с целью упрощения высвобождения лекарственного средства при растворении в слюне и всасывания слизистой оболочкой. Плёнки должны быть достаточно прочными с целью сохранения своей целостности в процессе производства и упаковки и должны выдерживать обращение с ними пациента. Вкусовые ощущения являются важным аспектом в связи с быстрым растворением.

Пены

Пены представляют собой составы, содержащие распределенные в жидкости пузырьки газа. Жидкость содержит активную субстанцию и подходящие вспомогательные вещества. Лекарственные пены могут быть упакованы в контейнеры под давлением или другие специальные устройства для дозирования. Для получения пены из контейнеров не под давлением требуется механическое усилие. Пены предназначены для нанесения на кожу и слизистые оболочки. Лекарственная пена образуется в момент самого применения. Поверхностно-активные вещества (ПАВ) используются для обеспечения распределения газа в жидкости и стабилизации пены. Лекарственные пены имеют мягкую консистенцию и могут быть составлены таким образом, чтобы быстро преобразовываться в жидкую форму или оставаться в виде пены для более длительного контакта с поверхностью.

Пены, предназначенные для лечения открытых ран или тяжелых повреждений кожи, должны быть стерильны.

ИЗГОТОВЛЕНИЕ

Пена может содержать одно или несколько действующих веществ, ПАВ, водные или неводные растворы и производится с добавлением пропеллентов или без. Если пропеллент не добавляют, для создания пены требуется механическое усилие. Если пропеллент находится в дисперсной (внутренней) фазе, образуется стабильная пена. Если пропеллент находится в дисперсионной (внешней) среде, выделяется быстро распадающаяся пена. Быстро распадающиеся пены, изготовленные с использованием спирта, создают ощущение охлаждения после нанесения на кожу и могут обладать антимикробными свойствами.

Газы

Медицинские газы представляют собой препараты, вводимые непосредственно в виде газа. Они имеют прямое фармакологическое действие или выступают в качестве разбавителя для другого медицинского газа. Газы, используемые в качестве наполнителей для препаратов в аэрозольной упаковке, вспомогательного лекарственного вещества в упаковке или для производства других лекарственных форм, не включены в данное определение.

КОМПОНЕНТЫ

Медицинские газы могут представлять собой отдельные компоненты или определенные смеси компонентов. Смеси могут изготавливаться для немедленного применения в месте использования.

ВВЕДЕНИЕ

Медицинские газы могут вводиться в организм пациента несколькими способами: через носовую полую иглу, респираторы, дилататоры, эндотрахеальные трубки для легочного введения, гипербарокамеры для ингаляционного и дермального способа введения, трубки для подачи струи газа, направленные на зубную ткань для ускорения высыхания при подготовке к пломбированию или установке зубных коронок; трубки для расширения кишечного тракта для облегчения диагностической визуализации во время колоноскопии, трубки для расширения таза посредством чрезутробного наполнения при подготовке к лигированию маточных труб; трубки для расширения сосудов при ангиопластике. Доза медицинского газа обычно измеряется объемным расходом в условиях температуры и давления окружающей среды. Введение сильно сжатого газа обычно требует регулятора для снижения давления, регулятора расхода переменного объема и подходящую трубку для подачи газа пациенту. При легочном введении поток газа направляют в нос или в рот с помощью подходящего устройства или в трахею с помощью аппарата механической вентиляции. При длительном введении медицинских газов требуется обеспечивать дополнительное увлажнение. Необходимо проявлять осторожность во избежание загрязнения микроорганизмами.

ОСОБЫЕ ПРИМЕЧАНИЯ

Контейнер и соединительные элементы системы должны быть пригодны для медицинского газа. Переходники не должны использоваться для подсоединения контейнеров к системам подачи газа по трубке или оборудованию, используемым пациентом. Большие объемы таких газов, как кислород или азот, может храниться в жидком состоянии в криогенном контейнере и, при необходимости, превращаться в газ путем испарения. Дополнительные нормы, касающиеся разработки и использования криогенных контейнеров, вводятся в действие государственными учреждениями (например, Министерством торговли США).

Контейнеры, трубки и маски для введения препарата, используемые для содержащих кислород газов, не имеют в себе никаких чувствительных к окислению и вызывающих раздражение дыхательных путей соединений.

Значительная часть дозы медицинского газа может быть выпущена в непосредственной близости от пациента в связи с неполной абсорбцией. Для защиты медицинских работников и других лиц от воздействия газа (например, оксида азота) может потребоваться соответствующая вентиляция.

Гели

Гели представляют собой мягкие системы, состоящие либо из суспензии небольших частиц неорганической природы, либо больших органических молекул, взаимопроникаемых жидкостью. Желе – это разновидность геля, которая, как правило, имеет более высокое содержание воды. Гели могут быть классифицированы как однофазные или двухфазные системы.

Двухфазный гель состоит из совокупности маленьких дискретных частиц (например, Гель гидроокиси алюминия или Гемицеллюлоза подорожника). Эти гели могут быть тиксотропными, в покое находящиеся в мягком состоянии, а при взбалтывании становящиеся менее вязкими. Перед использованием, для гомогенизации, их необходимо встряхивать, о чем должно быть упомянуто на этикетке.

Однофазные гели содержат органические макромолекулы, равномерно распределенные в жидкости таким образом, чтобы не наблюдалось разделения между диспергированными макромолекулами и жидкостью. Однофазные гели могут быть изготовлены из природных и синтетических макромолекул (например, карбомер, гипромеллоза, крахмал) или природных смол (например, Трагакант). Последние также называются экстрактами слизи растительного происхождения. Хотя эти гели в основном водные, спирты и масла могут быть использованы в качестве основной фазы.

Гели можно использовать для нанесения на поверхность либо в полости тела. В ветеринарии гели можно вводить в ткани молочной железы.

ИЗГОТОВЛЕНИЕ

С общим порядком действий можно ознакомиться в главе 〈795〉. Информация о технологии изготовления гелей, содержащих неорганические компоненты и лекарственные вещества в твердом состоянии, также находится в разделе Суспензии. Порядок изготовления таких стерильных гелей, как Лидокаина гидрохлорид, см. в главе 〈797〉.

Гели, состоящие из больших органических молекул, могут быть образованы путем диспергирования молекул в непрерывной фазе (например, при нагревании крахмала), путем перекрестного связывания диспергированных молекул с помощью изменения pH (как для карбомер сополимера) или путем сокращения непрерывной фазы (как для образованных с помощью сахарозы желе).

Если препарат достаточно вязок, следует принять меры для обеспечения однородности активных субстанций с помощью интенсивного перемешивания, измельчения или встряхивания.

Гранулы

Гранулы – это твёрдая лекарственна форма, состоящая из скоплений более мелких частиц. Данное многокомпонентное соединение предназначено для перорального введения и используется для облегчения гибкого режима дозирования посредством гранул или суспензий, разрешает проблемы стабильности, маскирует вкус, и универсально в применении (например, для пациентов детского или старческого возраста, животных). Гранулы могут разрабатываться для прямого перорального введения и могут использоваться в качестве заготовки нескольких фармацевтических субстанций, позволяя фармацевтам сочетать множественные гранулометрические составы в розничной и больничной аптеках. Чаще всего гранулы разбавляются путём добавления воды или поставляемого в комплекте с препаратом жидкого разбавителя для приготовления суспензии непосредственно перед приемом. Шипучие гранулы при взаимодействии с водой выделяют углекислый газ. Распространенные примеры шипучих гранул включают антацидное средство и добавки калия. Фармакотерапевтические группы препаратов, которые часто выпускают в виде гранул, включают в себя антибиотики, некоторые слабительные средства (Сенны экстракт), электролиты, различные средства от простуды и кашля, содержащие множество фармацевтических субстанций.

ИЗГОТОВЛЕНИЕ

Гранулы часто являются предшественниками, используемыми при прессовании таблеток или заполнении капсул. Несмотря на то, что данная форма выпуска представляет собой промежуточный продукт, а не готовую лекарственную форму, многочисленные имеющиеся в продаже готовые препараты основаны на гранулах. В традиционном производстве гранул лекарственное вещество смешивается с вспомогательным (технологическая добавка, используемая в производственном процессе) и смачивается соответствующим фармацевтическим гранулирующим раствором, растворителем или смесью растворителей, что способствует агломерации. Данный состав сушится и доводится до размера, необходимого для обеспечения желаемых свойств.

Зачастую гранулы используются по той причине, что фармацевтическое вещество неустойчиво в водной среде и не может подвергаться воздействию воды в течение периода времени, охватывающего срок производства, хранения и распространения препарата в форме суспензии. Изготовление из гранул жидких лекарственных форм непосредственно перед отпуском лекарственного средства обеспечивает приемлемую стабильность на протяжении всего срока использования. Изготовленные для этой цели гранулы упаковываются в количестве, достаточном для ограниченного периода времени – обычно для одного курса лечения, который не превышает 2-х недель. Для обеспечения приемлемой стабильности или в целях придания цвета, вкуса а для суспензий – в целях обеспечения приемлемой вязкости частиц для однородного дозирования – к лекарственному веществу могут быть добавлены другие компоненты (например, буферные смеси, антиоксиданты, хелатообразующие вещества).

Шипучие гранулы обычно производятся с использованием натрия или бикарбоната калия, и кислоты – лимонной или винной. В целях предотвращения преждевременного выброса углекислого газа производители должны предпринимать специальные меры предосторожности, чтобы ограничить связанную с производством остаточную воду в препарате и выбрать упаковку, защищающую препарат от влаги. Производство шипучих гранул может требовать специальных условий и оборудования, предназначенных для поддержания очень низкой влажности (приблизительно 10% относительной влажности воздуха). Смеси шипучих порошков специально преобразуют в относительно крупнозернистые гранулы, чтобы снизить скорость растворения и обеспечить регулируемое высвобождение.

Восстановление гранул должно проходить в условиях, обеспечивающих полное размачивание всех компонентов, а также достаточное время и интенсивность взбалтывания для растворения компонентов. Особые указания по разведению, предоставленные изготовителем, должны быть тщательно соблюдены.

Восстановленную суспензию следует тщательно смешивать и взбалтывать перед применением для ресуспендирования диспергированных частиц. Особенно это касается приготовления суспензии, дозированной из упаковки для многократного приёма. Для особо вязких суспензий, склонных к вовлечению воздуха, инструкция может сообщать пользователю, как встряхнуть препарат для ресуспендирования осевших частиц и сведения к минимуму попадание воздуха.

Для восстановленных из гранул суспензий для перорального применения допустимая степень дисперсности зависит от размера частиц дисперсной фазы и вязкости наполнителя. Температура может повлиять на вязкость, от которой зависят свойства суспензии, и на легкость удаления порции из флакона. Кроме того, циклическое изменение температуры может повлиять на изменение размеров частиц дисперсной фазы через переконденсацию (эффект Оствальда). Таким образом, должны быть представлены чёткие инструкции в отношении соответствующей температуры хранения препарата.

Жевательные резинки

Лекарственная жевательная резинка – пластичная лекарственная форма, предназначенная для жевания, а не проглатывания. Фармацевтическая субстанция в медицинских жевательных резинках всасывается через слизистую оболочку, и доставляется для местного действия в ротовой полости или системной абсорбции трансбуккальным или гастроинтестинальным способом введения (например, никотин или аспирин). Большинство жевательных резинок производят с помощью традиционного процесса плавления, используемого в кондитерской промышленности, или непосредственно путем прессования порошка смолы. Они изготавливаются из таких нерастворимых синтетических гуммиоснов, как полиизопрен, полиизобутилен, бутилкаучук, бутадиенстирольный каучук, поливинилацетат, полиэтилен, эфир гарпиуса или политерпены. Добавляются такие пластификаторы и смягчители, как пропиленгликоль, глицерин, олеиновая кислота или обработанные растительные масла в целях сохранения пластичности жевательной основы и способствовании интегрированию активной субстанции, подсластителей или вкусовых добавок. Сахара, а также искусственные подсластители и ароматизаторы добавляются для улучшения вкуса, а красители – для улучшения внешнего вида. Некоторые лекарственные жевательные резинки покрыты стеаратом магния для уменьшения липкости и улучшения обращения во время упаковывания. Может быть добавлен консервант.

ИЗГОТОВЛЕНИЕ

Сплавленная жевательная резинка: гуммиоснова плавится при температуре около 115° до тех пор, пока она не приобретет вязкость густого сиропа, после чего фильтруется через сетку с мелкими отверстиями. Затем расплавленная жевательная основа переносится в смесительные резервуары, куда также добавляют подсластители, пластификаторы и действующее вещество, после чего их смешивают. В момент охлаждения расплавленной жевательной массы добавляются красители, вкусовые добавки и консерванты. Охлажденной смеси придают форму путем экструзии, раскатки или обрезки. Единицы дозирования желаемой формы и с требуемой активностью упаковывают индивидуально. Для улучшения вкуса и упрощения расфасовки может быть добавлено дополнительное покрытие – сахарная оболочка, плёнка или порошковое покрытие для снижения липкости.

Прессованные жевательные резинки: жевательная основа поставляется в виде сыпучего гранулированного порошка. Порошкообразная сухая смесь жевательной основы смешивается с подсластителями, вкусовыми добавками, действующим веществом и смазывающим веществом. Затем смесь пропускается через таблеточный пресс для получения желаемой формы. Полученные лекарственные жевательные резинки затем могут быть покрыты сахаром или не содержащими сахар вспомогательными веществами. По мере необходимости они могут быть упакованы в контурную ячейковую упаковку или флаконы.

ОСОБЫЕ ПРИМЕЧАНИЯ

Лекарственные жевательные резинки, как правило, поставляются в порционной упаковке. Инструкция для пациентов может содержать предупреждение об избежании чрезмерного нагрева.

Имплантаты

Имплантаты – это лекарственные формы пролонгированного действия, обеспечивающие постоянное высвобождение лекарственного вещества в течение длительного периода времени (от нескольких месяцев до нескольких лет). Они вводятся парентеральным путем: подкожно для системной доставки, или в конкретную область тела для целенаправленной доставки, например, в носовую пазуху, артерию, глаз, головной мозг и т.д.

Существует несколько видов имплантатов. Имплантаты в виде пеллет представляют собой небольшие стерильные твердые массы, состоящие из действующего вещества и, в некоторых случаях, вспомогательных веществ. Они вводятся посредством подходящих специальных шприцов (например, троакара) или путем хирургических надрезов. Высвобождение действующего вещества из пеллет обычно регулируется за счет кинетики диффузии и растворения. Размер пеллет и скорость эрозии влияют на скорость высвобождения, которая обычно соответствует кинетике первого порядка. Возможно высвобождение действующего вещества в течение 6 месяцев и более.

Рассасывающиеся микрочастицы представляют собой вид имплантата, обеспечивающий замедленное высвобождение лекарственного вещества в период от нескольких недель до нескольких месяцев. Их можно вводить подкожно или внутримышечно для системной доставки или в конкретную область тела для локальной доставки. Рассасывающиеся микрочастицы (или микросферы) для инъекций имеют диаметр от 20 до 100 мкм. Они состоят из действующего вещества, диспергированного в биосовместимом, биорассасывающемся полимерном вспомогательном веществе (матрице). Зачастую используют сополимеры полилактида-ко-гликолида. Данные вспомогательные вещества, как правило, резорбируются путем гидролиза сложноэфирных связей. Микрочастицы вводят в виде суспензии на водной основе путем инъекции обычным шприцем или иглой. Высвобождение действующего вещества из микрочастиц начинается после того, как физиологический раствор попадает в полимерную матрицу, растворяя часть действующего вещества, которое затем высвобождается с помощью контролируемых диффузией процессов. Высвобождение действующего вещества может также происходить по мере разрушения матрицы.

Полимерные имплантаты представляют собой однообразную массу, например, в виде цилиндра. Полимерная матрица должна быть биологически совместимой (см. Биосовместимость материалов, используемых в фармацевтических контейнерах, медицинских изделиях и имплантатах 〈1031〉), но она также может быть как биоразлагаемой, так и бионеразлагаемой. Формованные полимерные имплантаты вводят с помощью подходящего специального шприца. Кинетика высвобождения чаще всего ненулевого порядка, однако, кинетика нулевого порядка также возможна. Высвобождение действующего вещества регулируется с помощью диффузии действующего вещества из матрицы блок-полимера или за счет свойств полимерного мембранного покрытия, ограничивающих скорость высвобождения. Полимерные имплантаты используют для доставки высокоактивных малых молекул, таких как стероиды (например, эстрадиола для крупного рогатого скота) и макромолекул, таких как пептиды (например, рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (ЛГРФ)). Примерная продолжительность высвобождения лекарственного вещества составляет 2-3 месяца для биоразлагаемых имплантатов и до 3 лет для бионеразлагаемых. Преимущество биоразлагаемых имплантатов заключается в том, что они не требуют удаления после высвобождения всего действующего вещества. Бионеразлагаемые полимерные имплантаты могут быть удалены до или после того, как высвобождение действующего вещества завершено, или оставлены на месте. Имплантат может иметь вкладку с отверстием для облегчения его зашивания (например, при интравитреальном введении имплантата для локальной доставки субстанции внутрь глаза). Такие имплантаты могут обеспечивать высвобождение лекарственного вещества до 2,5 лет.

Стенты с лекарственным покрытием сочетают механическое воздействие стента для поддержания артериальной проходимости с пролонгированным фармакологическим действием действующего вещества (для снижения риска повторного стеноза, ингибирования образования сгустков или борьбы с инфекциями). К примеру, металлический стент может быть покрыт биоразлагаемым или бионеразлагаемым полимерсодержащим действующим веществом. Полученное покрытие представляет собой полимерную матрицу, которая регулирует замедленное высвобождение действующего вещества.

В ветеринарии действующее вещество(-а) в пеллетах можно имплантировать подкожно в ухо животного (крупный рогатый скот).

ИЗГОТОВЛЕНИЕ

Имплантаты в виде пеллет изготавливаются при помощи прессования или литья лекарственного вещества

ъ. Цилиндрические полимерные имплантаты изготавливаются методом экструзии смеси действующего вещества и полимера, в результате чего получаются стержни, которые затем разделяются на более короткие отрезки. Полимерные имплантаты могут также изготавливаться с помощью литьевого прессования. Некоторые имплантаты собираются из металлических трубок и пластмассовых компонентов, полученных литьем под давлением.

Стерильность может быть достигнута путем терминальной стерилизации или асептического производства.

Инъекции

(См. Эмульсии, Порошки, Растворы, Суспензии).

В данной главе инъекции не рассматриваются в качестве лекарственной формы. Глава 〈1〉 содержит информацию о качестве и другие сведения в отношении инъекционных препаратов. Термины для отдельных лекарственных форм можно найти в Глоссарии. Надлежащая номенклатура инъекций изложена в главе Номенклатура 〈1121〉.

Избыточный объем в инъекциях: каждый контейнер с инъекционным раствором заполнен объемом, несколько превышающим объем, необходимый для введения, указанный на этикетке. Рекомендуемые лишние объемы в Таблице 1, как правило, достаточны для того, чтобы пациент получил указанное на этикетке количество препарата.

Таблица 1

Вкладыши

Инсерты представляют собой твердые лекарственные формы, вводимые естественные (образованные нехирургическим путем) полости тела, кроме ротовой полости и прямой кишки (см. Суппозитории). Действующее вещество во вкладышах доставляется для оказания местного или системного действия на организм. Вагинальные вкладыши обычно имеют сферическую или овальную форму и массу около 5 граммов каждый. Вкладыши, предназначенные для растворения во влагалищном секрете, обычно изготавливаются из водорастворимых или смешиваемых с водой основ, например, этиленгликоля или глицинозированного желатина.

ИЗГОТОВЛЕНИЕ

Общие аспекты описаны в главе 〈795〉. Вкладыши значительно различаются в изготовлении. Вкладыши могут быть изготовлены формованием (с использованием аналогичной технологии, что и при изготовлении пастилок для рассасывания, суппозиториев или полимерных материалов), спрессованы из порошков (как при таблетировании), или разработаны как особая форма введения капсул (мягкие и твердые желатиновые капсулы используют как экстемпоральные препараты). Вкладыши могут быть изготовлены таким образом, чтобы плавиться при температуре тела или распадаться после введения. При разработке лекарственной формы должно учитываться количество жидкости в месте введения и минимизировать потенциальную возможность вызвать местное раздражение. Большинство вкладышей предназначено для длительного удержания в месте введения.

Растворы для орошения

(См. Растворы).

Жидкости

Как лекарственная форма, жидкость состоит из чистого химического вещества в жидком состоянии. Примерами могут служить минеральное масло, изофлуран и эфир. Этот термин лекарственной формы не применяется к растворам.

Лосьоны

(См. Эмульсии).

Пастилки

Пастилки – это твердые лекарственные формы для перорального применения, способные растворяться или медленно распадаться во рту. Они содержат одно или несколько действующих веществ, которые медленно высвобождаются из, как правило, ароматной подслащенной основы. Часто они предназначены для обеспечения местного воздействия в горле или ротовой полости, но существуют и предназначенные для системной абсорбции после растворения. Стандартные фармакотерапевтические группы действующих веществ, выпускаемые в виде пастилок, включают антисептики, анальгетики, противозастойные субстанции, противокашлевые средства и антибиотики. Пастилки, полученные формованием, называют, собственно, пастилками или леденцами от кашля, но эти термины не используются в названии фармакопейных препаратов. Пастилки, полученные путем компрессии или путем штамповки или вырезки из однородного пласта пасты, иногда называются пастилками-троше (термин не используется для наименования фармакопейных препаратов). Прессованные и штампованные пастилки часто выпускаются в круглой форме.

Пастилки могут быть изготовлены с использование таких сахаров, как сахароза и декстроза, или иметь преимущества не содержащего сахар состава, за основу которого обычно берут сорбитол или маннитол. Иногда добавляют полиэтиленгликоль и гипромеллозу для замедления скорости растворения.

ИЗГОТОВЛЕНИЕ

Вспомогательные вещества, используемые в производстве формованных пластинок, включают желатин, сахарозу, сорбитол и другую углеводородную основу.

Формованные пастилки на основе сахарозы или сорбитола, содержащие такие действующие вещества, как фенол, декстрометорфан, фентанил, диклонина гидрохлорид и ментол, получают путем нагревания сахара (сахарозы, кукурузного сиропа и сорбитола) и воды при температуре около 150° для уменьшения содержания воды ниже 2 %. Жидкий сахарный раствор переносят на охлаждающую конвейерную ленту или охлаждающий стол и добавляют лекарственные средства, вкусовые добавки и красящие вещества, тщательно перемешивая в процессе охлаждения. Отдельные единицы дозирования желаемой формы формируют путем заполнения форм расплавленной массой. Такие пластинки быстро охлаждают в формах, чтобы зафиксировать основу в застеклованном состоянии. После формовки пластинки удаляют из форм и упаковывают. Во избежание кристаллизации сахарной основы необходимо избегать чрезмерной влажности во время хранения.

Прессованные пастилки изготавливают с использованием вспомогательных веществ, которые могут включать наполнитель, связующее вещество, подсластитель, вкусовую добавку и смазывающее вещество. Также добавляются такие сахара, как сахароза, сорбитол и маннитол, действующие как наполнитель и связующее вещество, а также служащие в качестве подсластителей. Могут также присутствовать разрешенные красители FD&C и D&C или пигменты (красители адсорбируются на нерастворимом гидроксиде алюминия).

Изготовление прессованных пастилок мало чем отличается от обычного таблетирования, за исключением того, что таблеточный пресс способен изготовлять более крупные таблетки и более твердые таблетки за счет воздействия большего давления (см. Таблетки).

Паста, используемая для производства пастилок путем штамповки или вырезки, содержит увлажняющее вещество, сахарозу, ароматизаторы и подсластители. Однородную пасту распределяют в виде слоя равномерной толщины, после чего из него вырезают или штампуют пастилки, которым затем оставляют высохнуть. Некоторые пастилки производят путем прессования увлажненного порошка при низком давлении в отливные формы, затем их извлекают из форм и сушат на специальных сушилках при умеренной температуре.

Мази

Мази – мягкие лекарственные формы, предназначенные для наружного применения для нанесения на кожу или слизистые оболочки. Действующие вещества, доставляемые в виде мази, предназначены для местного действия или системной абсорбции. Мази обычно содержат менее 20% воды и летучих веществ и более 50% углеводородов, восков или высокомолекулярных спиртов в качестве основы. Мазевые основы, пригодные в качестве несущей среды, делят на 4 основных класса: углеводородные основы, абсорбирующие основы, гидрофильные основы и водорастворимые основы.

УГЛЕВОДОРОДНЫЕ ОСНОВЫ

Также известные как маслянистые мазевые основы, углеводородные основы позволяют включать лишь небольшой объем водного компонента. Мази, изготовленные из углеводородных основ, применяют в качестве лекарственных средств для использования в окклюзионных повязках и обеспечивают длительный контакт действующего вещества с кожей. Они сложны в удалении и не меняют своих физических характеристик со временем.

АБСОРБИРУЮЩИЕ ОСНОВЫ

Позволяют добавлять водные растворы. Такие основы включают только безводные компоненты (например, гидрофильный вазелин) или эмульсии типа «вода в масле» (например, ланолин). Абсорбирующая мазевая основа также пригодна в качестве смягчающего вещества.

ГИДРОФИЛЬНЫЕ ОСНОВЫ

Эмульсии типа «масло в воде» (например, гидрофильная мазь) иногда называют кремами (см. Эмульсии). Они хорошо смываются с кожи и одежды водой, в связи с чем применяются для косметических целей. Другие преимущества таких основ заключаются в том, что они могут быть разведены водой и благоприятствуют абсорбции серозных выделений при дерматологических заболеваниях.

ВОДОРАСТВОРИМЫЕ ОСНОВЫ

Эта группа также называется «нежировые мазевые основы» и изготавливается только из водорастворимых компонентов. Полиэтиленгликолевая мазь – единственная официально признанная основа данной группы. Основы подобного типа имеют множество преимуществ водоудаляемых основ, а также не содержат нерастворимые в воде вещества, такие как вазелин, безводный ланолин или воски. Более корректно они называются «Гели» (см. Гели).

Выбор мази зависит от желаемого действия, характеристик входящей в состав активной субстанции и ее биодоступности в случае системного действия. Стабильность препарата может потребовать использование основы, некоторые показатели качества которой могут быть несовершенными. Например, действующие вещества, которые быстро гидролизуются, более стабильны в углеводородных основах, чем в основах, содержащих воду.

ИЗГОТОВЛЕНИЕ

Мази обычно производят путём непосредственного введения в предварительно приготовленную мазевую основу или путем слияния (нагревания в процессе изготовления мази). Часто добавляется выщелачивающий агент для облегчения введения активной субстанции в мазевую основу путем прямого инкорпорирования. При применении метода слияния компоненты нагревают. Часто необходима гомогенизация. Скорость охлаждения является важной деталью производства, так как быстрое охлаждение может ухудшить свойства препарата, полученного методом слияния.

Пасты

Пасты – мягкие лекарственные формы плотной консистенции, содержащие высокий процент (20 % – 50 %) мелкодисперсных твердых частиц. Пасты предназначены для нанесения на кожу, ротовую полость и слизистые оболочки. Пасты не растекаются при температуре тела, вследствие чего могут служить в качестве окклюзионной, защитной пленки. Как следствие, пасты чаще используют для защитного действия, чем мази.

Маслянистые пасты с высоким содержанием гидрофильных твердых частиц кажутся менее жирными и абсорбируют лучше, чем мази. Они используются для абсорбции серозных выделений и часто предпочтительны для применения при глубоких повреждениях, для которых характерно образование корок, везикуляция и мокнутие.

Зубные пасты наносят на зубы. Другие перорально применяемые пасты могут предназначаться для адгезии на слизистой оболочке для локального действия.

В ветеринарии пасты обычно вводят перорально для системной доставки действующих веществ. Пасту выдавливают в ротовую полость животного, в основном, на заднюю поверхность языка или распространяют внутри рта.

Пеллеты

Пеллеты – это лекарственные формы, состоящие из маленьких твердых однородных по составу частиц, иногда называемых микросферами, хотя использование термина «микросферы» в качестве лекарственной формы не является предпочтительным. Как правило, пеллеты по своей форме практически шарообразны, однако это не является обязательным требованием. Пеллеты могут вводиться перорально или путем инъекций (см. также «Имплантаты»). Данная лекарственная форма обеспечивает ряд преимуществ, включая физическое разделение химически или физически несовместимых веществ, пролонгированное высвобождение лекарственного вещества, или отсроченное высвобождение в целях защиты кислотно-неустойчивого лекарственного вещества от распадаемости в желудке или в целях защиты тканей желудка от раздражения. Лекарственная форма пролонгированного высвобождения может быть разработана с лекарственным веществом, диспергированным в матрице, либо пеллет может быть покрыт соответствующим полимерным покрытием, изменяющим характеристики высвобождения активного вещества. При разработке пеллет так же можно совместить оба этих подхода. В случае лекарственной формы с отсроченным высвобождением, полимерное покрытие подбирается таким образом, чтобы противостоять растворению при низком показателе pH внутрижелудочной среды, но обеспечивать растворение при высоких показателях pH желудочно-кишечного тракта. Введенные через иглу или хирургическим путём препараты в форме пеллетов (см. «Имплантаты») часто используются для обеспечения непрерывного лечения на протяжении нескольких месяцев или лет.

Лекарственная форма «пеллеты» может содержать одно или несколько соединений. Зачастую имплантированные пеллеты содержат желаемое количество лекарственного вещества в одной или нескольких единицах. Пеллеты для перорального введения обычно помещают в твердые желатиновые капсулы. Хотя не существует обязательных требований к размерам, приемлемая градация размеров пеллетов определяется практическими ограничениями, связанными с объемом, и потребностью включать пеллеты в достаточном количестве в каждую дозу лекарства для обеспечения однородности дозирования лекарственного вещества. В результате большинство пеллетов для перорального введения попадают в диапазон размеров от 710 мкм до 2,5 мм. Пеллеты иногда используются для сведения к минимуму вариабельности, связанной с удерживанием в желудке более крупных лекарственных форм в желудке от сложных лекарственных форм.

ЛФ пеллеты с отсроченным высвобождением и некоторые ЛФ пролонгированного высвобождения производятся путем нанесения оболочки на частицы лекарственных веществ. Оболочка наносится непрерывной плёнкой на всю поверхность каждой частицы. Поскольку возможен небольшой процент неидеально покрытых частиц, пеллеты для перорального введения разрабатываются таким образом, чтобы одна доза включала большое количество пеллетов, что позволяет свести к минимуму любое негативное влияние неидеально покрытых частиц на доставку лекарственного средства.

ИЗГОТОВЛЕНИЕ

Метод изготовления определяется желаемыми характеристиками действия препарата. Обычно пеллеты производятся путём экструзии-сферонизации, путём сжатия, либо с помощью сухого или влажного нанесения покрытия. Производство пеллет с помощью влажного покрытия обычно предполагает нанесение последовательных слоев на сахарную крупку (нонпарель). Данная технология производства использует установки для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое. Покрытие сухим порошковым материалом или наслоение порошков часто выполняется на специальных роторных грануляторах. Достигаемая степень увеличения размера частицы при влажном покрытии обычно более ограничена, чем при покрытии порошковым материалом, но оба метода позволяют производителю разработать и применить несколько слоев покрытия для достижения желаемого профиля высвобождения. Изготовление пеллетов путём сжатия в значительной степени ограничено производством материалов для подкожного введения. Данный метод изготовления обеспечивает необходимый контроль однородности дозирования и, как правило, лучше соответствует требованиям процесса асептической обработки. Кроме того, для изготовления пеллетов может использоваться технология микроинкапсуляции. Способы покрытия путём коацервации обычно производят намного меньшие по размеру частицы, чем те, которые были изготовлены другими способами.

Пилюли

Пилюли – небольшие шарообразные твердые тела, содержащие действующее вещество, и предназначенные для перорального введения. Пилюли, как лекарственная форма, в значительной степени вытесняются прессованными таблетками и капсулами. В отличие от таблеток, производство пилюль заключается во влажном гранулировании, раскатывании и разрезке пилюльного стержня и формовании. Данный термин часто используется некорректно в качестве общего термина для описания твердых лекарственных форм для перорального применения, таких как таблетки и капсулы.

ИЗГОТОВЛЕНИЕ

Вспомогательные вещества выбираются на основании их способности производить твердую и пластичную массу. Действующее вещество перетирается с порошкообразными вспомогательными веществами в серии разведений для получения однородной смеси. Затем к сухим материалам добавляются жидкие вспомогательные вещества для связывания и обеспечения пластичности массы. Масса образуется путем замешивания. Свойства твердости и пластичности необходимы для дальнейшей обработки и сохранности полученной формы. Из порций массы формируют пилюльный стержень, который затем режется на отдельные отрезки в соответствии с предполагаемым размером пилюли, и пилюли раскатываются до окончательной формы. Для формования, резки пилюльного стержня и раскатывания пилюль пользуются специальными пилюльными машинами.

Пластыри

Пластырь – мягкая лекарственная форма для наружного применения, закрепленная на материале основы. Пластыри используют в течение длительного времени для обеспечения защиты, поддержки и окклюзии. Данный термин не является предпочтительным и не должен использоваться для наименований новых лекарственных препаратов. Пластыри состоят из клеевого слоя, который может содержать активные субстанции. Этот слой равномерно распределяется по соответствующей подложке, которую, как правило, изготавливают из резиновой основы или синтетической смолы. Пластыри без включения лекарственных средств предназначены для обеспечения защиты и механической поддержки в месте нанесения. Пластыри доступны в различных размерах и формах с целью обеспечить длительный эффективный контакт с местом применения. Они прочно прилегают к коже и удаляются без каких-либо повреждений.

Порошки

Порошки представляют собой твердое вещество или смесь твердых веществ в тонкоизмельченном состоянии. Порошки, используемые в качестве фармацевтических лекарственных форм, могут содержать одно или несколько действующих веществ; для введения они могут быть также смешаны с подходящим основой. Порошки распределяют по группам в соответствии со следующими характеристиками: грубозернистые, крупнозернистые, среднезернистые, мелкозернистые и тонкозернистые (см. Степень измельчения порошка 〈811〉). Порошки могут использоваться для наружного и внутреннего введения. Порошки для наружного применения, как правило, распыляются на кожу или наносятся на перевязочные материалы. Порошки для внутреннего введения могут наноситься подходящими аппликаторами на доступные слизистые оболочки или подаваться в дыхательные пути в нос или легкие.

На свойства порошковой лекарственной формы могут влиять физические характеристики порошка. Например, размер частиц может влиять на скорость растворения и, следовательно, биодоступность и/или эффективность в месте действия. Наружно применяемые порошки должны иметь размер частиц не более 150 мкм (как правило, в диапазоне от 50 до 100 мкм для предотвращения ощущения шероховатости, что может дополнительно раздражать травмированную кожу). Размер частиц порошка, доставляемого в легкие или нос, влияет на то, где порошок осядет. Размер частиц также может влиять на смешивание, сегрегацию и агрегацию частиц, что может отразиться на доставке и однородности лекарственной формы.

В ветеринарии порошок, который необходимо развести перед введением, называется концентратом (например, лекарственные препараты, вводимые с питьевой водой). Такое использование термина «концентрат» более не является предпочтительным.

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ И НАЗАЛЬНЫЕ ПОРОШКИ

Ингаляционные и назальные порошки состоят из тонкоизмельченного твердого вещества и подходящей системы контейнера/укупорки для доставки активной субстанции. Для получения дополнительной информации см. главы 〈5〉 и 〈601〉.

ИЗГОТОВЛЕНИЕ

Порошкообразные лекарственные формы могут быть получены путем объединения нескольких компонентов в однородную смесь. Данное приготовление может подразумевать уменьшение размера частиц – процесс, называемый измельчением. Для уменьшения размера частиц порошка могут быть использованы размол, сушка распылением, сверхкритическая жидкость, гомогенизация под высоким давлением, метод осаждения и технологии изготовления пористых микрочастиц. По мере уменьшения размера частиц увеличивается их количество и суммарная поверхность, что может увеличить скорость растворения, биодоступность, а также скорость и степень локального действия действующего вещества.

Смешение порошков может осуществляться различными способами. В производственных процессах возможно применение просеивания или перемешивания во вращающемся контейнере. Одним из наиболее распространенных барабанных смесителей является V-образный смеситель, доступный в различных размерах, и подходящий как для мелкосерийного и крупносерийного приготовления, так и для промышленного производства. В зависимости от размера частиц действующего вещества может быть использована случайная смесь порошков. Способы смешения порошков включают также спатуляцию и тритурацию, используемые в практике рецептурного производства (см. главу 〈795〉).

На сыпучесть порошка влияет как размер частиц, так и их форма. Крупные частицы, как правило, двигаются свободней, чем мелкие. Сыпучесть порошка является важным свойством, которое может повлиять на способ упаковки и дозировку порошка.

Мыла и шампуни

Мыла и шампуни являются твердыми или жидкими составами, предназначенными для местного нанесения на кожу или кожу головы с последующим смыванием водой. Они представляют собой эмульсии, суспензии или поверхностно-активные композиции, которые легко образуют эмульсии, мицеллы и пены при добавлении воды с последующим растиранием. Включение действующих веществ в мыла и шампуни сочетает в себе очищающие/обезжиривающие свойства несущей среды и облегчает местное нанесение действующего вещества на поврежденные участки кожи и крупные участки тела. Поверхностно-активные свойства несущей среды содействуют контакту действующего вещества с кожей или кожей головы. Лекарственная рецептура мыл и шампуней часто содержит соответствующие противомикробные вещества для защиты от бактерий, дрожжевых и плесневых грибков.

ИЗГОТОВЛЕНИЕ

Изготовление мыл и шампуней, содержащих лекарственные вещества, часто происходит по методике изготовления эмульсионных систем. В случае мыл для обеспечения однородности необходимо добавить действующее вещество (-а) в несущую среду до застывания с последующим тщательным смешением. Если лекарственное средство представляет собой суспензию, то должен контролироваться размер частиц с целью однородного распределения действующего вещества и возможной оптимизации эффективности. Поскольку производство мыла часто включает в себя обработку компонентов при повышенной температуре, необходимо соблюдать осторожность, чтобы избежать распада действующего вещества во время обработки.

Растворы

Раствор представляет собой состав, содержащий одно или несколько химических веществ, растворенных в подходящем растворителе или смеси взаимопроникающих растворителей. Так как молекулы активной субстанции в растворе однородно распределены, то использование растворов в качестве лекарственных форм гарантирует получение однородных доз и точность при разведении или смешивании растворов.

Субстанции, содержащиеся в растворах, более подвержены химическому разложению, чем в твердом состоянии и, в зависимости от дозы, являются более тяжелыми и массивными, чем твердые лекарственные формы. Эти факторы увеличивают стоимость упаковки и транспортировки по сравнению с твердыми лекарственными формами. Растворы как лекарственная форма могут быть введены путем инъекций, ингаляций, мукозальным, топикальным/кожным и гастроинтестинальным способами введения. Раствор, вводимый путем инъекций, официально называется «Инъекцией» (см. 〈1〉).

Некоторые растворы предназначены для образования массы в месте введения; они содержат полимер, действующее вещество и растворитель для полимера. Полимерным растворителем может быть вода или органический растворитель. После подкожного или внутримышечного введения раствора пациенту он образует гель или твердую полимерную матрицу, которая удерживает действующее вещество и продлевает его высвобождение в течение нескольких дней или месяцев.

Растворы, предназначенные для перорального применения, обычно содержат ароматизаторы и красители для придания раствору приятного внешнего вида и вкуса. При необходимости они также могут содержать стабилизаторы для поддержания химической и физической стабильности и консерванты для предотвращения роста микроорганизмов.

Иногда для применения растворами смачивают марлевые тампоны, салфетки или губки.

В ветеринарии раствор, который необходимо развести перед введением, называется концентратом (например, лекарственные препараты, вводимые с питьевой водой). Такое использование термина «концентрат» более не является предпочтительным.

Спреи

Составы в виде спрея могут доставлять точно дозированное либо недозированное количество препарата.

Лекарственный препарат в виде спрея – это лекарственная форма, содержащая действующее вещество в жидком состоянии в виде раствора или суспензии и предназначенная для введения в виде тонкого распыления. Аэрозоли отличаются от спреев тем, что контейнеры последних не находятся под давлением. Большинство спреев распыляется путем ручного нажима на мягкий контейнер или нажатия на производящий впрыскивание дозатор, который высвобождает содержимое через выпускное отверстие.

В зависимости от разработки состава и клапанного механизма, образующиеся мелкие частицы могут быть предназначены для немедленного вдыхания через ротовую полость и отложения в бронхиальном дереве или для вдыхания через нос и оседания в носовой полости.

Различают несколько видов спреев в зависимости от механизма образования мелких частиц и предполагаемого использования препарата. Спрей может состоять из ёмкости, дозатора, пускателя, клапана, выпускного отверстия или мундштука в дополнение к составу, содержащему лекарственные вещества, растворители и любые вспомогательные вещества. Разработка каждого компонента имеет значение для надлежащего качества лекарственного средства и определения наиболее важных характеристик распределения размера капель. Распределение капель и частиц по размерам, однородность доставляемой дозы, конфигурация струи и скорость мелких частиц являются основными параметрами, влияющими на эффективность доставки лекарственного средства. Если препарат поставляется в виде многодозового контейнера, может потребоваться добавление соответствующего противомикробного консерванта. Состав для распыления, предназначенный для местного или системного действия, обычно имеет водную основу и может содержать вспомогательные вещества для регулирования уровня pH и вязкости. В зависимости от способа введения раствор может быть изотоническим. Для получения дополнительной информации см. главы 〈5〉 и 〈601〉.

МАРКИРОВКА И ПРИМЕНЕНИЕ

См. Руководство CDER для промышленности: Спрей назальный и раствор для ингаляций, суспензия, лекарственные препараты в форме спрея – химический состав, производство и контроль качества.

Полоски

Полоски – это лекарственная форма или медицинское изделие в виде продолговатого, узкого, тонкого, абсорбирующего твердого вещества, такого, как фильтрованная бумага. Обычно они стерильны и могут быть пропитаны лекарственным препаратом или иметь шкалу для проведения измерений в диагностических целях, например, при измерении выработки слёзной жидкости. Термин «полоски» не следует использовать в тех случаях, когда наиболее подходящим определением является термин «пленки».

Суппозитории

Суппозитории представляют собой лекарственные формы, предназначенные для введения в прямую кишку. Они расплавляются, размягчаются или растворяются при температуре тела. Суппозиторий может иметь местное защитное или паллиативное действие. Основы для суппозиториев обычно включают масло какао, глицинозированный желатин, гидрогенизированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей с различными молекулярными массами и полиэтиленгликолевые эфиры жирных кислот. Используемая основа может оказывать существенное влияние на высвобождение заключенного в ней активного компонента. Несмотря на то, что масло какао быстро расплавляется при температуре тела, оно не смешивается с биологическими жидкостями, что замедляет диффузию жирорастворимых активных субстанций к пораженным участкам. Полиэтиленгликоль – подходящая основа для некоторых антисептиков. В случаях, когда требуется системное действие, предпочтительнее включить в состав суппозитория ионизированную, чем неионизированную форму активной субстанции с целью обеспечения максимальной биодоступности. Хотя неионизированные действующие вещества быстрее распределяются из смешиваемых с водой основ, таких как глицинозированный желатин и полиэтиленгликоль, сами основы имеют тенденцию растворяться очень медленно и таким образом замедляют высвобождение. Масло какао и его заменители (например, твердый жир) – лучшие среды для смягчения раздражения, например, в препаратах, предназначенных для лечения внутреннего геморроя. Суппозитории для взрослых сужены на одном или обоих концах и обычно имеют массу 2 г.

ИЗГОТОВЛЕНИЕ

Суппозитории, имеющие в качестве основы масло какао, могут быть изготовлены посредством включения в состав твердого масла тонко измельченной при комнатной температуре активной субстанции и соответствующего формования полученной массы, или путем использования масла в расплавленном состоянии и охлаждения полученной суспензии в подходящих формах. Чтобы препятствовать тенденции размягчения основы некоторыми активными субстанциями, такими как хлоралгидрат и фенол, может добавляться требуемое количество отвердителей. Готовый суппозиторий плавится при температуре тела.

В качестве заменителей масла какао используют растительные масла, такие как кокосовое или пальмовое, которые модифицируются путем этерификации, гидрирования или фракционирования для получения продуктов с варьированным составом и температурой плавления (например, Гидрогенизированное растительное масло и Твердый жир). Эти продукты также могут быть предназначены для сокращения прогорклости с одновременным учетом необходимых характеристик качества, таких как узкий интервал между температурами плавления и отвердевания и температурный интервал плавления для обеспечения надлежащего качества различных составов лекарственных форм в разных климатических условиях.

Действующие вещества могут быть включены в основы из глициноризованного желатина путем добавления предписанных количеств в несущую среду, состоящую приблизительно из 70 частей глицерина, 20 частей желатина и 10 частей воды.

Некоторые комбинации полиэтиленгликолей, имеющие температуры плавления, превышающие температуру тела, используются как основы для суппозиториев. Поскольку высвобождение из этих основ зависит, скорее, от растворения, чем от плавления, при их приготовлении и хранении возникает значительно меньше проблем, чем с несущими средами плавящегося типа. Однако высокие концентрации высокомолекулярных полиэтиленгликолей могут увеличить время растворения, что приведет к трудностям с удерживанием.

Некоторые неионогенные поверхностно-активные вещества, химически близкие к полиэтиленгликолям, могут использоваться в качестве несущей среды для суппозиториев. Примеры таких сурфактантов – жирнокислотные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и стеараты полиоксиэтилена. Эти сурфактанты используются по отдельности или в комбинации с другими средами, давая широкий диапазон температур плавления и консистенций. Одно из главных преимуществ таких носителей – их растворимость в воде. Однако использовать сурфактанты следует с осторожностью, так как они могут увеличивать скорость абсорбции лекарственного вещества или взаимодействовать с его молекулами, приводя к уменьшению терапевтической активности.

Приготовление суппозиториев с использованием основ, как правило, предполагает плавление основы для суппозитория и растворение или диспергирование действующего вещества в расплавленной основе (см. 〈795〉). При рецептурном приготовлении готовят избыточное количество препарата с тем, чтобы предоставить предусмотренное количество для точного дозирования. При приготовлении суппозиториев следует избегать разъедающих и раздражающих компонентов, тщательно выбирать основу, которая позволить действующему веществу добиться желаемого эффекта, и для того, чтобы свести к минимуму разрушение ректальных мембран, уменьшить твердые наполнители до приемлемого размера мелких частиц.

Суспензии

Суспензия – это двухфазный препарат, состоящий из твердых частиц, диспергированных в жидкой фазе. Лекарственные формы «Суспензии» могут быть составлены для конкретных способов введения, таких как пероральный, ингаляционный, офтальмологический, ушной, инъекционный и для местного назначения. Некоторые суспензии производят готовыми к применению, в то время как другие изготавливают как твердые смеси, предназначенные для разведения с соответствующей несущей средой непосредственно перед использованием.

Некоторые суспензии для инъекций, для офтальмологического, ушного и ингаляционного применения (см. 〈5〉) изготавливают стерильными. Суспензии не вводятся внутривенно, интратекально и эпидурально, если в маркировке препарата не указаны данные способы введения.

Некоторые липосомальные лекарственные препараты называются суспензиями в силу того, что они могут оседать и требуют ресуспендирования перед введением (см. 〈1〉). Некоторые суспензии предназначены для образования массы в месте введения; они содержат полимер, действующее вещество и растворитель для полимера. Полимерным растворителем может быть вода или органический растворитель. После подкожного или внутримышечного введения, они образуют гель или твердую полимерную матрицу, которая удерживает действующее вещество и продлевает его высвобождение в течение нескольких дней или месяцев.

Традиционно термин «молочко» иногда использовали в отношении суспензий в водных средах, предназначенных для перорального применения (например, Молочко магнезии (Гидроокись магния)). Термин «болтушка» часто используют для характеристики суспензий неорганических веществ, таких как глины в воде, где имеется тенденция к сильной гидратации и агрегации твердой фазы, порождающей гелеобразную консистенцию и тиксотропное реологическое поведение (например, Бентонитовая болтушка). Раньше термин «лосьон» обозначался как для местных суспензий, так и эмульсий, но в настоящее время используется лишь для эмульсий для местного применения (см. Эмульсии).

Ограниченная растворимость действующего вещества в воде является наиболее распространенной причиной для разработки суспензии. Другие потенциальные преимущества пероральной суспензии включают маскировку вкуса и улучшение комплаентности в силу более удобной лекарственной формы. По сравнению с растворами суспензии могут быть более химически стабильны. В идеале суспензия должна содержать небольшие однородные частицы, которые быстро суспендируются и легко восстанавливают дисперсность после осаждения. Если диспергированное твердое вещество не является коллоидным, твердые примеси в суспензии, вероятно, осядут на дно контейнера при нахождении в неподвижном состоянии. Такое осаждение может привести к загустению и затвердеванию осадка и затруднить повторное диспергирование суспензии при взбалтывании. Во избежание подобных проблем производители обычно добавляют компоненты для увеличения вязкости и придания гелеобразного состояния суспензии или флокуляции, включая глины, поверхностно-активные вещества, высокомолекулярные эфиры, полимеры и сахара. Часто используются тиксотропные основы для предотвращения осаждения частиц, но подобные среды не должны снижать текучесть и препятствовать повторному диспергированию. Кроме того, плотность дисперсной и непрерывной фаз может быть изменена для дополнительного регулирования скорости оседания. Для суспензий для местного применения является желательным быстрое высыхание после нанесения.

Температура может влиять на вязкость (и, следовательно, свойства суспензии и легкость удаления дозы из флакона), а цикл изменения температур может привести к изменению размера частиц дисперсной фазы благодаря эффекту Оствальда. Когда производители проводят исследования стабильности для определения срока годности и условий хранений препарата, они должны изменять условия циклически (заморозка-оттаивание) для исследования влияния температуры.

Если исследования не подтвердят, что препарат не способствует росту микроорганизмов, суспензии, упакованные для многократного приема, должны содержать подходящие антимикробные вещества, чтобы обеспечить защиту от бактериального, дрожжевого и плесневого заражения (см. главу 〈51〉).

Суспензия для разведения представляет собой сухой порошок или гранулированную смесь, которая перед введением требует добавления воды или готового разбавителя. Такая технология изготовления используется часто, когда химическая или физическая стабильность действующего вещества не позволяет обеспечить достаточный срок хранения для предварительно смешанной суспензии. Как правило, такие суспензии хранят в холодильнике после их разведения для увеличения срока годности. Для такого типа суспензии порошковая смесь является однородной, и порошок легко диспергируется при разведении.

Суспензии для инъекций, как правило, предназначены для подкожного или внутримышечного введения и должны иметь контролируемый размер частиц, обычно в диапазоне менее 5 мкм. Обоснованием для разработки суспензий для инъекций могут служить плохая растворимость действующего вещества, повышенная химическая стабильность, пролонгированная продолжительность действия и уклонение от пресистемного метаболизма. Необходимо проявлять осторожность при выборе метода стерилизации, поскольку он может повлиять на стабильность препарата или изменить физические свойства вещества.

В ветеринарии суспензия, которую необходимо развести перед введением, называется концентратом (например, лекарственные препараты, вводимые с питьевой водой). Такое использование термина «концентрат» не является более предпочтительным.

ИЗГОТОВЛЕНИЕ

Суспензии изготавливают путем добавления суспендирующих компонентов или других вспомогательных веществ, очищенной воды или масла к твердым действующим веществам и смешивания до достижения однородности. При изготовлении суспензии следует учитывать характеристики как дисперсной фазы, так и дисперсионной среды. При разработке производители должны определять для суспендируемого вещества подходящее распределение частиц по размерам для достижения желаемой эффективности и минимизации возможного изменения размера частиц во время хранения.

В некоторых случаях дисперсная фаза имеет сродство с несущей средой и легко размачивается при ее добавлении. Для некоторых веществ удаление воздуха с твердой поверхности затруднено, и твердые частицы могут сгущаться или держаться на поверхности основы. Во втором случае для некоторых типов суспензий может использоваться увлажняющее средство в целях содействия вытеснению воздуха с поверхности порошка. В качестве увлажняющих средств могут использоваться поверхностно-активные вещества, спирт, глицерин, и другие водовосприимчивые жидкие препараты, в то время как водный растворитель будет использоваться в качестве дисперсионной среды. Эти вещества действуют путем вытеснения воздуха из трещинок частиц и диспергирования частиц. При крупномасштабном производстве суспензий облегчить смачивание дисперсной фазы может мощное оборудование для смешивания, например, коллоидные мельницы или другие роторно-статорные смесительные установки. После того, как порошок смочили, дисперсионную среду (содержащую такие растворимые компоненты, как красители, вкусовые добавки, консерванты) порционно добавляют в порошок и тщательно смешивают перед последующим добавлением несущей среды. Часть несущей среды используют для промывки смесительного оборудования, не содержащего взвешенного вещества, и эта часть используется для доведения суспензии до конечного объёма и желаемой концентрации твердого вещества. Конечный препарат можно пропускать через коллоидную мельницу или другое смесительное устройство для обеспечения однородности.

Суспензии ресуспендируют перед отделением дозы. Из-за вязкости большинства основ для суспензий во время дозирования может произойти вовлечение воздуха. Процесс разработки позволяет оценить подобную вероятность; корректировка вязкости основы или добавление низких уровней противовспенивающих агентов являются основными подходами для уменьшения вовлечения воздуха. Также могут быть предусмотрены специальные инструкции для ресуспендирования состава, чтобы свести к минимуму вовлечение воздуха и обеспечить точное дозирование.

Системы

Системы – это препараты активных субстанций в изделии-носителе, часто содержащие клейкую основу, наносимые местно или вводимые в полость тела. Активная субстанция имеет контролируемое высвобождение в течение определенного периода времени, либо скорость ее высвобождения зависит от ее концентрации в препарате. Если иное не указано в маркировке, изделие-носитель удаляется после использования. Не следует использовать термин «система», если другой термин лекарственной формы является более подходящим (например, вкладыш и имплантат).

Дозировка определяется либо с точки зрения высвобождаемого количества действующего вещества из системы в течение определенного времени, либо в виде концентрации действующего вещества в составе (например, процентное содержание активной субстанции). Возможны различные способы введения, поэтому способ применения всегда должен указываться в фармакопейном наименовании, если определенное место введения определяет правильность применения (например, внутриматочные, офтальмологические, периодонтальные способы введения). К примеру, применяемые на глазах системы называются интраокулярными. Трансдермальным называют такой способ, при котором системная абсорбция лекарственного вещества может проходить через кожу без указания области тела, к которой должна быть приложена система.

В некоторых случаях используется термин «трансдермальный пластырь», но он не является предпочтительным для использования в монографиях на лекарственные препараты, если речь идет о системе.

Внутриматочные системы предназначены для помещения в матке. Продолжительность высвобождения лекарственного вещества может составлять до 5 лет. Интраокулярные системы предназначены для введения в конъюнктивальный свод, из которого лекарственный препарат проникает через мембрану с постоянной скоростью.

Периодонтальные системы предназначены для помещения в карман между зубом и десной. В некоторых случаях периодонтальные системы могут создавать локально в периодонтальном кармане для высвобождения активной субстанции в течение нескольких недель.

Трансдермальные системы, будучи приложенными к поврежденной коже, служат для доставки препарата через нее в системный кровоток. Они рассчитаны для замедленного высвобождения (до 7 дней). Испытания качества трансдермальных систем содержатся в главе 〈3〉.

Таблетки

Таблетки – это твердая лекарственная форма, содержащая активную субстанцию, смешанную со вспомогательными веществами, спрессованная в готовую лекарственную форму. Таблетки являются наиболее широко применяемой лекарственной формой в США. Для производства прессованных таблеток в таблеточных прессах используются специальные стальные пуансоны и матрицы, с помощью которых под высоким давлением спрессовывают порошковые или гранулированные смеси. Таблетки можно производить разнообразных размеров, форм, с различными рисунками поверхности. Таблетки в форме капсулы зачастую называют «капсуловидными таблетками», однако, данный термин не рекомендуется использовать в качестве наименования лекарственной формы. Существуют специализированные таблеточные прессы для изготовления многослойных таблеток и таблеток с особым центром внутри готовой лекарственной формы. Данные специализированные типы таблеток позволяют модифицировать (отсрочить или замедлить) высвобождение активной субстанции (субстанций) или физически разделить несовместимые лекарственные субстанции. Таблетки могут быть покрыты с использованием различных технологий для маскирования вкуса, защиты светочувствительных активных субстанций, отсроченного или замедленного высвобождения или уникального внешнего вида (цвета). Если какое-либо преднамеренное модифицирование высвобождения активного вещества не применялось, такую лекарственную форму называют «таблетки с немедленным высвобождением».

таблетки защечные (буккальные)

Предназначены для помещения в защечную область полости рта, где происходит абсорбция активной субстанции непосредственно через слизистую ротовой полости. Лишь отдельные активные субстанции полностью всасываются подобным образом (например, нитроглицерин и некоторые стероидные гормоны).

таблетки жевательные

Их состав и способ производства направлены на то, чтобы таблетка оставляла приятный привкус во рту и способствовала проглатыванию (попаданию в пищеварительный тракт). Твердые жевательные таблетки обычно производят путем прессования, как правило, с использованием маннитола, сорбитола или сахарозы в качестве связующего вещества и наполнителя, а также добавляют красители и ароматизаторы для улучшения внешнего вида и вкуса. Мягкие жевательные таблетки обычно производят путем прессования или экструзии, зачастую с содержанием воды выше 10 % для получения пластичного мягкого продукта. В твердые жевательные таблетки, применяемые в ветеринарии, зачастую добавляют усилители вкуса со вкусом пивных дрожжей или мяса/рыбы.

Таблетки для медицинского применения, в названии которых содержится слово «жевательные», необходимо прожевывать или измельчать перед проглатыванием для обеспечения надлежащего высвобождения активной субстанции или стимуляции глотания. Если форма таблеток позволяет их разжевывание (но оно не требуется для высвобождения активной субстанции или упрощения проглатывания), в названии лекарственной формы не должно содержаться указание «жевательные». В подобных случаях термин «жевательные» может быть приведен в дополнительной информации к лекарственному препарату.

Таблетки для применения в ветеринарии, которые предназначены для разжевывания, будут иметь слово «жевательные» в названии. Однако подразумевается, что гарантировать разжевывание таблетки перед ее проглатыванием невозможно. Жевательные таблетки можно дробить на части и давать животным, которые обычно едят пищу целиком.

таблетки шипучие

Производятся путем прессования и содержат, помимо активной субстанции, смеси кислот (например, лимонной или винной) и карбонатов и/или натрия бикарбоната. В результате растворения данных веществ в воде выделяется диоксид углерода, который отвечает за характерное шипучее действие.

таблетки для подкожного введения (гиподермальные)

Формованные таблетки, производимые из компонентов, моментально и полностью растворимых в воде; ранее применялись при изготовлении препаратов для подкожного введения. Предназначены для перорального или сублингвального введения, когда требуется мгновенная доступность активной субстанции.

таблетки с модифицированным высвобождением

Существует две категории таблетированных форм с модифицированным высвобождением, признаваемых USP:

Таблетки с отсроченным высвобождением. Зачастую таблетки покрывают устойчивой к кислотам или кишечнорастворимой оболочкой для защиты кислотонеустойчивых активных субстанций от желудочной среды или для предотвращения развития нежелательных явлений, таких как раздражение.

Таблетки с замедленным высвобождением. Таблетки с замедленным высвобождением имеют такой состав, который позволяет продлить доступность активной субстанции после проглатывания. Для описания данной лекарственной формы используют определения «с пролонгированным высвобождением», «с контролируемым высвобождением» и «с замедленным высвобождением». Однако для фармакопейных целей принято использовать «с замедленным высвобождением». Требования к растворимости (см. Главу 〈711〉) обычно изложены в отдельных частных фармакопейных статьях.

таблетки для рассасывания (ПЕРОРАЛЬНО РАСПАДАЮЩИЕСЯ)

Таблетки для рассасывания предназначены для немедленного растворения в ротовой полости с целью образования дисперсной смеси перед проглатыванием, активная субстанция в которой предназначена для доставки в желудочно-кишечный тракт и/или для всасывания. Отдельные типы таблеток для рассасывания имеют в своем составе компоненты, способствующие мгновенному растворению, и производятся традиционными способами или путем лиофилизации или прессования. Более подробные сведения приводятся Центром по оценке и исследованию лекарственных препаратов (CDER) в Отраслевой инструкции: Таблетки для рассасывания.

таблетки подъязычные (сублингвальные)

Подъязычные таблетки предназначены для помещения под язык, где активная субстанция всасывается непосредственно через слизистую ротовой полости. Как и в случае с защечными таблетками, ограниченное число активных веществ полностью всасывается подобным образом, и большая часть принятой активной субстанции проглатывается и доступна для всасывания в желудочно-кишечном тракте.

таблетки для приготовления раствора для перорального применения

Перед введением таблетки для приготовления раствора для перорального применения требуется растворять в жидкости. В некоторых случаях таблетки для приготовления раствора могут разжевываться и проглатываться.

таблетки для приготовления суспензии для перорального применения

Перед применением таблетки для приготовления суспензии для перорального применения необходимо растворять в жидкости. Лекарственная форма является таблеткой для приготовления суспензии для перорального применения, если активная субстанция или вспомогательные вещества не растворяются при разведении в жидкости. В некоторых случаях таблетки для приготовления суспензии могут разжевываться и проглатываться.

таблетки тритурационные

Небольшие, обычно цилиндрической формы, формованные или пресованные таблетки. Тритурационные таблетки традиционно использовались для получения установленного количества сильнодействующей активной субстанции в удобной для приготовления лекарственных составов форме, однако, они редко используются в настоящее время.

изготовление

Большинство компактированных (прессованных) таблеток состоит из активного вещества (веществ) и ряда вспомогательных веществ. В число вспомогательных веществ входят наполнители (разбавители), связующие и разрыхляющие вещества, смазывающие и скользящие вещества. Разрешенные для химической и пищевой промышленности красители или пигменты, вкусоароматические добавки и подсластители также могут присутствовать.

Наполнители или разбавители добавляют в случае, если количество активной субстанции (субстанций) слишком мало, или свойства активной субстанции не позволяют проведение прессования при отсутствии других ингредиентов. Связующие вещества придают адгезивные свойства порошковым смесям и обеспечивают формирование таблетки и поддержание однородности активной субстанции в смеси для приготовления таблеток. Разрыхляющие вещества служат для обеспечения распадаемости таблетки на небольшие частицы при контакте с водой или биологическими жидкостями. Смазывающие вещества снижают трение в процессе циклов прессования и выталкивания. Скользящие вещества повышают текучесть порошков, улучшают их обрабатываемость и контроль массы таблеток. Красители зачастую добавляют в состав таблеток для придания им особого внешнего вида для идентификации продукта или с целью улучшения внешнего вида.

Таблетки изготавливают из лекарственных составов, обработанных одним из трех общепринятых методов: влажным гранулированием, сухим гранулированием (компактированием или брикетированием) и прямым прессованием.

Влажное гранулирование проводится путем смешивания сухих порошков с гранулирующей жидкостью для получения влажных масс, которые протираются через сита и высушиваются перед прессованием. Целесообразно для получения однородных смесей низкодозированных активных субстанций и размачивания и растворения плохорастворимых, гидрофобных активных субстанций.

Сухое гранулирование может осуществляться путем продавливания порошков через гидравлические валики (компактирование). Сухое гранулирование также может осуществляться путем прессования порошков под высоким давлением в таблеточных прессах; этот процесс известен как брикетирование. В любом случае, спрессованные порошки просеиваются перед прессованием. Сухое гранулирование улучшает обрабатываемость и сыпучесть порошкового состава без вовлечения в процесс жидкости.

Прямое прессование. Обработка таблеток включает сухое смешивание активных субстанций и вспомогательных веществ, за которым следует прессование. Самая простая технология производства – прямое прессование – приемлема только если активная субстанция и вспомогательные вещества обладают надлежащими характеристиками сыпучести и прессования без предварительной обработки.

Таблетки могут быть покрыты оболочкой для защиты ингредиентов от воздуха, влаги или света, для маскирования неприятного вкуса и запаха, для улучшения внешнего вида и для обеспыливания. Кроме того, оболочка может служить для защиты активной субстанции от кислотных показателей pH, ассоциированных с желудочными соками, или для контроля скорости высвобождения активной субстанции в желудочно-кишечном тракте.

Самым распространенным видом оболочки на сегодняшний день является тонкая пленочная оболочка из полимера, получаемого из целлюлозы. В качестве менее распространенной альтернативы выступает сахарная оболочка. Таблетки, покрытые сахарной оболочкой, значительно толще; сахарная оболочка состоит преимущественно из сахарозы с добавлением неорганических разбавителей. Доступное разнообразие полимеров для пленочной оболочки позволяет разрабатывать профили со специализированным высвобождением. Подобные составы используют для защиты кислотонеустойчивых активных субстанций от кислотной желудочной среды, а также для замедления высвобождения активной субстанции с целью сокращения частоты введения лекарственного средства (см. Главу 〈711〉 или 〈701〉).

Ленты

Лента – это лекарственная форма, предназначенная для доставки активной фармацевтической субстанции в кожу. Лента представляет собой активную субстанцию (субстанции), которой импрегнированна прочная, но при этом эластичная тканая материя или экструдированный синтетический материал, покрытые адгезивным веществом. Как правило, импрегнированная активная субстанция находится в сухом состоянии. Липкий слой необходим для надежного закрепления ленты на месте без дополнительной перевязки. В отличие от трансдермальных систем, интенсивность высвобождения активной субстанции в ленте не контролируется. Термин «лента» не является предпочтительным, и его не следует использовать в отношении новых лекарственных средств.

Содержание активной субстанции в ленте выражается в количестве вещества на единицу площади поверхности по отношению к всей площади поверхности ленты, взаимодействующей с кожей. Применение окклюзионной повязки вместе с лентой увеличивает интенсивность и скорость доставки активной субстанции в глубокие слои кожи и может вести к более существенному системному всасыванию активной субстанции.

Глоссарий

В настоящем глоссарии приводятся определения медицинских терминов, используемых в официальных названиях официальных статей, за исключением случаев, когда в определении указано, что его не следует использовать в названиях лекарственных средств. Примеры общих номенклатурных форм для большинства наиболее распространенных категорий приводятся в Главе 〈1121〉. Настоящий глоссарий был составлен без учета текущих общепринятых норм номенклатуры с целью получения наиболее исчерпывающего списка терминов. Для четкого определения и различения между предпочтительными и непредпочтительными терминами в соответствующих записях глоссария приводится указание на непредпочтительные термины и предпочтительную их замену. Если термин представляет собой характеристику лекарственной формы, он предназначен для разграничения между термином и настоящим наименованием лекарственной формы. Как правило, термины-определения не используют в качестве официального наименования лекарственной формы, однако, при употреблении они служат для установления особой физической презентации или характеристики лекарственной формы. Например, определение «жевательные» может использоваться с термином лекарственной формы «таблетки» для определения конкретного типа таблеток, который необходимо разжевывать перед тем, как проглотить.

Аэрозоль: лекарственная форма, представляющая собой жидкое или твердое лекарственное средство, упакованное под давлением и предназначенное для введения в виде мелкодисперсного впрыскивания. Описательный термин «аэрозоль» также может означать сами мелкодисперсные капли или твердые частицы, испускаемые флаконом с лекарственным средством.

Ароматная вода (непредпочтительно; см. Раствор): прозрачный насыщенный водный раствор эфирных масел или других ароматных или летучих субстанций.

Аурикулярный (непредпочтительно; см. Ушной): для введения в ухо или через ухо.

Крупинка (непредпочтительно; см. Пеллеты): твердая лекарственная форма в виде небольшой сферы. Для большинства лекарственных средств однократная доза включает несколько крупинок.

Болюс (непредпочтительно; см. Таблетка): большая таблетка, предназначенная для введения крупным животным. Иногда термин «болюс» используют для описания способа введения.

Буккальный: вводимый в организм перорально через защечную область ротовой полости.

Капсуловидная таблетка (непредпочтительно; см. Таблетка): лекарственная форма в виде таблетки в форме капсулы.

Капсула: твердая лекарственная форма, представляющая собой активную фармацевтическую субстанцию в комбинации с иными ингредиентами или без них, помещенную в твердую или мягкую оболочку или нанесенную на оболочку капсулы. Большинство капсульных оболочек состоят преимущественно из желатина.

Жевательный: характеристика твердой лекарственной формы, предназначенной для разжевывания или измельчения перед проглатыванием.

Оболочка: характеристика («покрытый оболочкой») твердой лекарственной формы, предполагающая внешнее твердое покрытие. Внешний слой называют оболочкой или пленкой. В качестве характеристики данный термин используют в отношении твердых лекарственных форм для перорального применения. Покрытие оболочкой может иметь функциональные или эстетические цели, например, маскирование вкуса, стабилизацию состава, модифицирование высвобождения, идентификацию лекарственного средства, его внешний вид.

Коллодий (непредпочтительно; см. Раствор): лекарственная форма в виде раствора нитроцеллюлозы (коллоксилина) в смеси растворителей из спирта и эфира, применяемая наружно.

Коллоидная дисперсия: характеристика состава, в котором частицы коллоидного размера (как правило, от 1 нм до 1 мкм) равномерно распределены по всему объему жидкости.

Концентрат (непредпочтительный термин для средств медицинского применения и используемых в ветеринарии): В настоящий момент используется для активных субстанций, не предназначенных для непосредственного применения в медицине или ветеринарии. Данный термин выводится из обращения при наименовании лекарственных средств (см. Главу 〈1121〉 и Руководства по номенклатуре5).

Обычное высвобождение (непредпочтительно; см. Немедленное высвобождение): описательный термин для лекарственной формы, скорость высвобождения активной субстанции в которой не подвергалась преднамеренному модифицированию. В случае капсул и таблеток включение или исключение разрыхляющих веществ не рассматривается как модифицирование. Данный термин не используют в наименовании лекарственных средств.

Леденцы от кашля: (непредпочтительно; см. Леденцы)

Крем: мягкая лекарственная форма в виде эмульсии, зачастую содержащая более 20 % воды и летучих веществ, и/или содержащая менее 50 % углеводородов, восков или высокомолекулярных спиртов, используемых в качестве основы для активной субстанции. Кремы, как правило, предназначены для наружного применения на кожу или слизистые оболочки.

Отсроченное высвобождение: вид лекарственной формы с модифицированным высвобождением. Описательный термин для лекарственной формы, преднамеренно модифицированной с целью отсрочки высвобождения активной субстанции на определенный период после первоначального введения. Например, высвобождение активной субстанции предотвращается в желудочной среде, но стимулируется в кишечной среде. Данный термин является синонимом термина «покрытый кишечнорастворимой оболочкой».

Стоматологический: Описательный термин для состава, применяемого для зубов для оказания местного действия.

Дермальный (кожный): местный способ введения, при котором лекарственное средство предназначено для нанесения или воздействия на кожу.

Окунание (непредпочтительно; см. Погружение).

Диспергируемые таблетки (непредпочтительно; см. Таблетки, Таблетки для приготовления суспензии для перорального применения или Таблетки для приготовления раствора для перорального применения).

Распадающиеся таблетки (непредпочтительно; см. Таблетки, Таблетки для приготовления суспензии для перорального применения или Таблетки для приготовления раствора для перорального применения): см. также Распадающиеся в полости рта.

Лекарственная форма: комбинация активных фармацевтических субстанций (субстанции) и/или вспомогательных веществ в таком количестве и физической форме, которые позволят точно и эффективно доставить активную субстанцию в организм человека или животного. Термин не используют в названиях лекарственных средств.

Ингалятор сухого порошка: устройство, используемое для введения сухого порошка в мелкодисперсном виде, подходящем для проведения пероральной ингаляции пациентом. Термин не используют в названиях лекарственных средств.

Шипучий: характеристика лекарственной формы для перорального применения, как правило, таблеток или гранул, которые содержат ингредиенты, которые при контакте с водой мгновенно выделяют двуокись углерода. Данная лекарственная форма требует растворения или диспергирования в воде для активации шипучего действия перед проглатыванием.

Эликсир (непредпочтительно; см. Раствор): состав, как правило, представляющий собой прозрачный, ароматизированный, подслащенный водно-спиртовой раствор для перорального применения. Данный термин не следует использовать для новых лекарственных средств в USP–NF, но его часто можно встретить в экстемпоральной рецептурной практике.

Мягчительный: характеристика крема или мази, указывающая на увеличение содержания влаги в коже после применения смягчающих, жировых или маслянистых веществ. Термин не используют в названиях лекарственных средств.

Эмульсия: лекарственная форма, представляющая собой двухфазную систему, состоящую из, как минимум, двух несмешивающихся жидкостей, одна из которых распределяется в виде капель (внешняя или дисперсная фаза) внутри другой жидкости (внутренняя или дисперсионная фаза), в целом стабилизированных одним или несколькими эмульгаторами. Эмульсию не используют в качестве термина лекарственной формы, если применим более узкоспециализированный термин (например, Крем, Лосьон или Мазь).

Кишечнорастворимый (непредпочтительно; см. Отсроченное высвобождение): описательный термин для твердой лекарственной формы с оболочкой из полимера, нанесенной с целью препятствия высвобождению активной субстанции в желудочной среде.

Вспомогательное вещество: ингредиент лекарственной формы, отличный от активной субстанции. Термин не используют в названиях лекарственных средств. Термин «вспомогательное вещество» синонимичен термину «неактивный компонент».

Замедленное высвобождение: описательный термин для лекарственной формы, преднамеренно модифицированной таким образом, чтобы замедлить скорость высвобождения активной субстанции по сравнению с лекарственной формой с немедленным высвобождением. Данный термин синонимичен термину «пролонгированное высвобождение». У множества лекарственных форм с замедленным высвобождением механизм высвобождения начинается с «взрывного эффекта», который имитирует немедленное высвобождение, за которым следует фаза более медленного высвобождения остальной части активной субстанции в лекарственной форме.

Пленка: термин, используемый для описания тонкого слоя материала, обычно состоящего из полимера. Пленки используют для различных способов введения, включая лекарственные средства для перорального применения в быстрорастворимой форме.

Пена: лекарственная форма, представляющая собой пузырьки газа, распределенные в жидкости. Медицинская пена имеет полутвердую консистенцию и может иметь такой состав, чтобы быстро превращаться в жидкость или оставаться пеной для обеспечения длительного контакта поверхностью.

Газ: одно из агрегатных состояний вещества, не характеризующееся определенной формой или объемом и занимающее весь предоставленный объем емкости.

Гель: лекарственная форма, представляющая собой мягкую дисперсию малых частиц или раствор крупных молекул, взаимно проникнутый раствором, содержащим желирующий агент для обеспечения густоты.

Гранулы: лекарственная форма, состоящая из сухих скоплений порошковых частиц, которые могут содержать одну и более активных субстанций наряду с другими ингредиентами или без них. Они могут быть предназначены для непосредственного проглатывания, разведения в пище или растворения в воде. Гранулы зачастую спрессовывают в таблетки или заполняют ими капсулы с добавлением дополнительных ингредиентов или без них. В большинстве случаев гранулы используют для приготовления суспензий.

Жевательная резинка: лекарственная форма, основа которой представляет собой пластичное вещество, которое при пережевывании высвобождает активную субстанцию в ротовую полость.

Твердая капсула (непредпочтительно; см. Капсулы): вид капсулы, состоящей из одной или нескольких активных субстанций с добавлением дополнительных ингредиентов или без них, находящихся в оболочке из двух частей. Большинство твердых капсул состоят преимущественно из желатина и производятся до заполнения их активной субстанцией.

Немедленное высвобождение: описательный термин для лекарственной формы, скорость высвобождения активной субстанции в которой не подвергалась какому-либо преднамеренному модифицированию. В случае капсул и таблеток включение или исключение разрыхляющих веществ не рассматривается как модифицирование. Термин не используют в наименованиях лекарственных средств.

Погружение: способ введения лекарственного вещества, применяемый в ветеринарии, заключающийся в частичном или полном погружении в специальную среду, например жидкую или воздушную.

Имплантат: лекарственная форма, представляющая собой твердый или полутвердый материал, содержащий активную субстанцию, который помещают в организм. Процесс вставления имплантата инвазивный; материал предназначен для нахождения в месте имплантации в течение установленного периода, учитывающего кинетику высвобождения или профиль активной субстанции (субстанций).

Ингаляция (путем ингаляции): способ введения аэрозолей, характеризующийся дисперсией активной субстанции в дыхательных путях в процессе вдыхания.

Инъекция (путем инъекции): способ введения жидкого или полутвердого вещества в полость, жидкость или ткань с помощью иглы.

Инъекция: жидкий состав, который может содержать активные субстанции и/или вспомогательные вещества или их растворы. Термин «для инъекций» указывает на сухие твердые вещества, которые после добавления подходящего несущего вещества, образуют растворы, отвечающие всем требованиям к инъекциям.

Эмульсия для инъекций: жидкий состав из активных субстанций, растворенных или диспергированных в подходящей эмульсионной среде.

Суспензия для инъекций: жидкий состав из твердых веществ, суспендированных в жидкой среде. Термин «для инъекционной суспензии» указывает на сухие твердые вещества, которые после добавления подходящего несущего вещества, образуют составы, отвечающие всем требованиям к суспензиям для инъекций.

Суспензия для инъекций с замедленным высвобождением: жидкие препараты твердых веществ, суспендированных в подходящей несущей среде, составленные таким образом, чтобы обеспечивать доступность активной субстанции в течение продолжительного периода. Термин «для суспензий для инъекций с замедленным высвобождением» указывает на сухие твердые вещества, которые после добавления подходящего несущего вещества, образуют составы, отвечающие всем требованиям к суспензиям для инъекций с замедленным высвобождением.

Вкладыш: твердая лекарственная форма, вводимая в естественную (образовавшуюся нехирургическим путем) полость организма, за исключением ротовой полости и прямой кишки. Следует отметить, что суппозитории для введения в прямую кишку не считаются вкладышем (см. Суппозиторий).

Интраокулярный: способ введения для доставки стерильного препарата внутрь глаза.

Ирригация: стерильный раствор или жидкость для омовения или промывания открытых ран или полостей.

Желе (непредпочтительно; см. Гель): мягкая дисперсия небольших частиц или раствор крупных органических молекул, взаимно проникнутый раствором, содержащим желирующий агент для обеспечения густоты.

Липосомы: характеристика препаратов амфифильных липидов с низкой растворимостью в воде (см. 〈1〉).

Жидкость: лекарственная форма, представляющая собой чистое химическое вещество в жидком состоянии. Данный термин не следует применять к растворам. Термин не используют в наименованиях лекарственных средств. Использование описательного термина «жидкий» указывает на текучее вещество, полностью заполняющее емкость при комнатной температуре.

Лосьон: жидкая эмульсионная лекарственная форма, применяемая на наружной поверхности тела. Традиционно данный термин применяли к суспензиям и эмульсиям для местного применения. Текущее определение лосьона ограничивается только эмульсией.

Пастилка: твердая лекарственная форма, предназначенная для медленного распадения или растворения в ротовой полости.

Модифицированное высвобождение: Описательный термин для лекарственной формы с механизмом высвобождения активной субстанции, преднамеренно измененным и отличающимся от лекарственной формы с немедленным высвобождением такой же активной субстанции. Существует два типа модифицированного высвобождения: замедленное и отсроченное. Термин «модифицированное высвобождение» не используют в наименованиях лекарственных средств.

Формованная таблетка: Таблетка, сформированная путем увлажнения ингредиентов и прессования их в форме, а затем удаления и высушивания получившейся твердой массы. Термин не используют в названиях лекарственных средств.

Ополаскиватель для полости рта (непредпочтительно; см. Жидкость для полоскания): термин, применяемый к раствору для полоскания ротовой полости.

Назальный: способ введения (мукозальный), заключающийся в введении в нос или через нос лекарственного вещества для получения местного или системного эффекта.

Глазной (непредпочтительно; см. Интраокулярный): способ введения, заключающий в помещении активной субстанции внутрь глаза.

Мазь: мягкая лекарственная форма, как правило, содержащая менее 20 % воды и летучих веществ и более 50 % углеводородов, восков или высокомолекулярных спиртов в качестве основы. Данная лекарственная форма, в целом, предназначена для наружного применения на коже или слизистых оболочках.

Офтальмологический: способ введения, заключающийся в наложении стерильного состава на наружные части глаза.

Пероральный: способ введения лекарственного средства через ротовую полость или его доставки в желудочно-кишечный тракт через ротовую полость.

Перорально распадающийся: описательный термин для твердой лекарственной формы, быстро распадающейся в ротовой полости до проглатывания. Активная субстанция предназначена для доставки в желудочно-кишечный тракт и/или всасывания. См. также информацию Центра по оценке и исследованию лекарственных препаратов (CDER) в Отраслевой инструкции: Таблетки для рассасывания.

Диспергируемый в полости рта: (непредпочтительно; см. Перорально распадающийся)

Орофарингеальный (ротоглоточный): способ введения препарата в ротовую полость и/или ротоглоточную область для получения местного или системного эффекта.

Ушной: способ введения препарата в ухо или через него. Иногда называют также Аурикулярный (Аурикулярный – непредпочтительный термин).

Парентеральный: основной способ введения, заключающийся в инъекции лекарственного вещества через кожу или иную наружную ткань или имплантат. Специальные парентеральные способы введения включают: внутривенный, интравентрикулярный, внутриартериальный, внутрисуставной, подкожный, внутримышечный, интратекальный, интрацистернальный, интраокулярный (см. 〈1〉).

Паста: мягкая лекарственная форма, состоящая из высокого процента (20-50%) мелкодисперсных твердых частиц с густой консистенцией. Данная лекарственная форма предназначена для нанесения на кожу, ротовую полость или слизистые оболочки.

Пастилка: (непредпочтительно; см. Леденцы)

Трансдермальный пластырь (непредпочтительно; см. Трансдермальная терапевтическая система): зачастую некорректно используют для описания Трансдермальной терапевтической системы.

Пеллеты: небольшие твердые лекарственные формы одной, зачастую сферической, формы для прямого введения в виде пеллетов. Сферические пеллеты иногда называют Крупинками. Пеллеты, предназначенные для имплантации, должны быть стерильными. Использование термина «пеллеты» для имплантируемых лекарственных форм более не является предпочтительным (см. Имплантаты).

Периодонтальный: описательный термин для препарата, применяемого около зубов для оказания местного действия.

Пилюля: твердая сферическая лекарственная форма, получаемая методом влажного гранулирования, раскатыванием и разрезкой с последующим формованием. Данный термин зачастую некорректно используют как общий термин для обозначения твердых лекарственных форм для перорального применения, таких как таблетки или капсулы.

Пластырь (непредпочтительно): лекарственная форма, в состав которой входит мягкая композиция на определенном материале основы для наружного применения. Пластырь применяют в течение длительного периода для обеспечения защиты, поддержки или окклюзии (для достижения размачивания).

Порошок: лекарственная форма, состоящая из твердого вещества или смеси твердых веществ в тонкоизмельченном состоянии, предназначенная для внутреннего и наружного применения.

Порошок для ингаляций: порошок, содержащий активную субстанцию для пероральных ингаляций. Данный порошок используют в специальных устройствах, распыляющих и доставляющих точно взвешенное количество вещества.

Премикс: (непредпочтительно; см. Продукты с содержанием медицинских препаратов Типа A и Типа B в Главе Лекарственные средства, добавляемые в животные корма 〈1152〉)

Пролонгированное высвобождение: (непредпочтительно; см. Замедленное высвобождение)

Ректальный: способ введения, при котором лекарственное вещество вводят в прямую кишку для получения местного или системного эффекта.

Раствор для полоскания (см. Раствор): жидкий состав для очищения путем промывания. Используют для полоскания рта с последующим сплевыванием. Непредпочтительный термин «ополаскиватель для ротовой полости» иногда используют вместо «раствора для полоскания».

Мягкий: характеристика материала, обладающего качествами пластического вещества. Мягкий материал не текуч, не занимает полностью предоставляемую емкость при комнатной температуре и не течет при низком напряжении сдвига. Термин не используют в названиях лекарственных средств.

Шампунь: лекарственная форма в виде раствора, эмульсии или суспензии, применяемых для очищения волос и кожи головы. Может содержать активную субстанцию для местного применения на кожу головы.

Мыло: щелочная соль (соли) жирной кислоты или смеси жирных кислот, используемая для очищения кожи. Мыла, используемые в качестве лекарственных форм, могут содержать активную субстанцию для местного применения на кожу. Мыло также используют в качестве линимента или клизмы.

Мягкая желатиновая капсула (непредпочтительно; см. Капсула): специальный вид капсулы, для которого характерно повышенное содержание смягчителей для получения более пластичного и толстостенного материала, в отличие от твердых желатиновых капсул. Мягкие желатиновые капсулы также можно отличить по тому, что они представляют собой цельную лекарственную форму в оболочке. Зачастую используются для доставки жидких составов.

Растворимые таблетки: (непредпочтительно; см. Таблетки и Таблетки для приготовления раствора для перорального применения).

Раствор: прозрачная гомогенная жидкая лекарственная форма, содержащая одно химическое вещество и более, растворенное в растворителе или в смеси смешивающихся между собой растворителей.

Раствор спиртовой (непредпочтительно; см. Раствор): жидкая лекарственная форма, представляющая собой спиртовой или водно-спиртовой раствор летучих веществ.

Точечное нанесение (капельное): способ доставки жидкого лекарственного средства в ветеринарии путем его нанесения на кожу животного, обычно между лопатками (точечно) или вниз по спине (капельно).

Спрей: лекарственная форма, содержащая активную субстанцию в жидком состоянии в виде раствора или суспензии, предназначенная для применения путем распыления. Спрей отличается от аэрозоля тем, что емкость, содержащая спрей, не находится под давлением. Большинство спреев действуют путем механического сжатия мягкого контейнера или нажатия на дозатор, который создает распыление путем выпуска содержимого контейнера через клапан.

Как описательный термин, спрей представляет собой создание капель жидкости или раствора для нанесения на предназначенную для этого зону.

Стент с лекарственным покрытием: специальная форма имплантата, применяемая для продолжительной доставки активной субстанции в место непосредственного введения стента.

Полоска (используется только для диагностических средств, в иных случаях непредпочтительно; см. Пленка): лекарственная форма или устройство в виде длинного, узкого, тонкого куска абсорбирующего материала, например, фильтровальной бумаги.

Подъязычный (сублингвальный): способ введения, для которого характерно помещение лекарственного вещества под язык для высвобождения активной субстанции с последующим всасыванием в данной зоне.

Суппозиторий: твердая лекарственная форма, состоящая из одной или нескольких активных субстанций, диспергированных в соответствующей основе и формованных или изготовленных в требуемой форме для введения в прямую кишку для получения местного или системного эффекта.

Суспензия: жидкая лекарственная форма, состоящая из твердых частиц вещества, распределенных в жидкой фазе.

Сироп (непредпочтительно; см. Раствор): Раствор, содержащий высокие концентрации сахарозы или других сахаров. Данный термин широко распространен в аптечной практике приготовления лекарственных средств.

Система (трансдермальная терапевтическая система): препарат активной субстанции (субстанций) в изделии-носителе, применяемом местно или вводимом в полость тела. Активная субстанция имеет контролируемое высвобождение в течение определенного периода, или скорость высвобождения активной субстанции зависит от ее концентрации в составе препарата. Изделие-носитель удаляется после использования, если не указано иное.

Таблетка: твердая лекарственная форма, изготавливаемая из порошков или гранул путем прессования.

Таблетки для приготовления раствора для перорального применения: таблетки, предназначенные для диспергирования в жидкости перед введением. В результате диспергирования образуется раствор.

Таблетки для приготовления суспензии для перорального применения: таблетки, предназначенные для диспергирования в жидкости перед введением. В результате диспергирования образуется суспензия.

Лента (непредпочтительно): лекарственная форма или изделие, состоящее из тканого или синтетического материала, на который помещена активная субстанция, обычно с клейким слоем на одной или обеих сторонах для местного применения. Степень высвобождения активной субстанции не контролируется.

Настойка (непредпочтительно; см. Раствор): спиртовой или водно-спиртовой раствор, изготавливаемый из растительных материалов или химических субстанций.

Местный (топикальный): способ введения лекарственного вещества, для которого характерно его нанесение на наружную поверхность тела.

Трансдермальный (чрескожный): способ введения лекарственного вещества через дермальный слой кожи в системный кровоток.

Пастилка (троше) (непредпочтительно; см. Леденцы): твердая лекарственная форма, предназначенная для медленного распадения или растворения в ротовой полости, обычно изготовляемая путем прессования подобно таблеткам.

Уретральный: способ введения лекарственного вещества через уретру.

Вагинальный: способ введения лекарственного вещества через влагалище.

Несущая среда (основа, наполнитель): термин, часто встречающийся в экстемпоральной рецептурной практике, который обозначает компонент для внутреннего или наружного применения, используемый в качестве носителя или разбавителя, в котором растворяют или суспендируют жидкости, полужидкие или твердые вещества. Примерами могут служить: вода, сиропы, эликсиры, маслянистые жидкости, твердые и полужидкие основы, а также запатентованные лекарственные средства (см. Вспомогательное вещество). Термин не используют в названиях лекарственных средств.

Ветеринарный: описательный термин для лекарственных форм, не предназначенных для медицинского применения.

1   В США лекарственный препарат с названием, утвержденные в USP–NF, должен отвечать фармакопейным стандартам идентификации, в противном случае он считается фальсифицированным, поддельным или и тем, и другим. Во избежание расценивания препарата как фальсифицированного, лекарственные средства должны также отвечать фармакопейным стандартам в отношении эффективности, качества и чистоты при отсутствии указаний на все имеющиеся расхождения со стандартами. Более подробная информация приводится в Федеральном законе о продуктах питания, лекарственных и косметических средствах (FDCA), разделы 501(b) и 502(e)(3)(b), а также в нормативных указаниях Управления по контролю над пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) в директиве 21 CFR 299.5. Кроме того, во избежание расценивания препарата как поддельного, лекарственные средства, признаваемые в USP–NF, также должны отвечать фармакопейным стандартам упаковки и маркировки, FDCA, раздел 502(g). Термин «качество» используется в настоящем контексте как подходящее условное обозначение всех подобных фармакопейных требований. Настоящий подход также согласуется с участием США и FDA в Международной конференции по гармонизации (ICH). В руководстве ICH по спецификациям Q6A отмечается, что «спецификации выбираются таким образом, чтобы подтверждать качество активной субстанции и лекарственного средства…», и приводится определение термина «качество», как «пригодность активной субстанции либо лекарственного средства для предполагаемого применения. Данный термин включает в себя такие характеристики, как идентификацию, эффективность и чистоту».

2   Marshall K, Foster TS, Carlin HS, & Williams RL. Development of a compendial taxonomy and glossary for pharmaceutical dosage forms. Pharm Forum. 2003;29(5):1742–1752.

3   Термины «производство» и «изготовление/приготовление» взаимозаменяемы в данной общей главе.

4   В 1960 г. Конгресс принял поправки по добавкам-красителям, согласно которым FDA должно было регламентировать использование красителей, пигментов и других красящих агентов в пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах отдельно от пищевых добавок. Согласно законодательству добавки-красители считаются небезопасными при использовании не в соответствии с регламентом FDA. Законодательство предоставляет базу для составления списков и сертификации добавок-красителей. Более подробную информацию можно получить в документе FDCA раздел 721; нормативных указаниях FDA в директиве 21 CFR Часть 70. Красители также должны быть перечислены в соответствующих директивах FDA для определенных способов применения; список добавок-красителей для лекарственных средств, не подлежащих сертификации, опубликован в директиве 21 CFR Часть 73, подраздел B. FDA также проводит программу сертификации партий добавок-красителей, которые требуют сертификации перед продажей; см. директиву 21 CFR Часть 74 (подраздел B: лекарственные средства). Нормативные указания касаемо процедур сертификации, общих спецификаций и перечисления предварительно перечисленных красителей приводятся в директиве 21 CFR Часть 80. FDA администрирует интернет-сайт по добавкам-красителям, на котором приводятся ссылки на различные юридические и нормативные ресурсы по электронному адресу: http://www.fda.gov; поиск осуществляется по названию документа.

5 Руководства по номенклатуре, http://www.usp.org/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/2012-11-07_nom_guidelines.pdf.