Функциональные характеристики вспомогательных веществ

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ ВВЕДЕНИЕ Вспомогательные вещества используются практически во всех лекарственных средствах и очень важны для обеспечения их производства и характеристик. Поэтому для производства надежных лекарственных препаратов нужны хорошо изученные вспомогательные вещества и процессы, в результате которых неизменно получается качественное лекарственное средство. Вспомогательные вещества, применяемые в производстве лекарственных средств, обычно изготавливают и распространяют в соответствии с фармакопейными стандартами. Тем не менее, влияние свойств вспомогательного вещества на критические показатели качества (CQA) лекарственного средства уникально для каждого состава и процесса производства и может оказаться результатом свойств, которые не оцениваются в монографиях Фармакопеи или Национального формуляра США. Последствия вариаций характеристик вспомогательных материалов зависит от функции таких материалов в составе лекарственного средства и от их влияния на критические показатели его качества. В данной общей статье дается основа для применения принципов «запланированного качества» (QBD) к качеству и функциональным характеристикам вспомогательных веществ. Вспомогательное вещество в составе лекарственного средства может использоваться по-разному и служить разным целям, следовательно, для достижения необходимых характеристик потребуются разные свойства материала. Функциональные назначения вспомогательных веществ – широкие, качественные и описательные термины, указывающие на цель, для которой служит вспомогательное вещество в составе лекарственного средства. Во вступительной части Национального формуляра США есть список вспомогательных веществ, сгруппированных по функциональному назначению, в котором сведены воедино некоторые из наиболее распространенных функций вспомогательных веществ в лекарственном средстве. Также важны свойства материалов, из которых состоят ингредиенты. Эти свойства обязательно нужно определять и контролировать, чтобы обеспечить выполнение вспомогательным веществом назначенной функции в составе лекарственного средства. Критические свойства материалов (CMA) – физические, химические, биологические или микробиологические особенности, которые должны вписываться в соответствующие пределы, диапазоны или распределения, чтобы обеспечить сохранение критических показателей качества лекарственного средства на протяжении всего жизненного цикла. В фармакопейных монографиях есть испытания для большинства критических свойств материалов, но не для всех. В некоторых случаях применения вспомогательных веществ поставщикам и пользователям понадобится определить и контролировать свойства материалов в дополнение к спецификациям из монографии. Для определения, какие свойства материалов критические, требуется глубокое понимание критических показателей качества лекарственного средства, процессов производства, а также физических, химических, биологических и микробиологических особенностей каждого из ингредиентов. Производителю следует принимать во внимание, что от партии к партии и от поставщика к поставщику свойства вспомогательных веществ будут варьироваться. Ему нужны соответствующие контрольные меры, чтобы гарантировать, что критические свойства материалов, несмотря на вариабельность, будут соответствовать требуемым пределам. Для определения критичности и приоритетности свойств вспомогательных веществ, а также важных параметров процесса можно использовать накопленные знания, дизайн экспериментов и инструменты для оценки рисков. CMA вспомогательного вещества может не иметь отношения к его основному компоненту, поскольку на стабильности или качестве лекарственного средства могут сказаться, например, второстепенные компоненты (такие как пероксиды, элементные примеси, микроорганизмы). Надлежащая практика разработки лекарственных средств, которая иногда называется подходом QBD, требует понимания CMA вспомогательных веществ, которые способствуют постоянству функциональных характеристик и составляют основу стратегии контроля, учитывающей вариабельность вспомогательных веществ, и позволяет раз за разом добиваться неизменных критических показателей качества готовых лекарственных препаратов. В данной общей статье информационного характера представлен обзор ключевых функциональных назначений вспомогательных веществ и испытаний или процедур, которые могут использоваться для отслеживания и контроля CMA . В этой статье функциональные назначения распределены по принципу наиболее частого использования в составе распространенных лекарственных форм. Связь какого-либо функционального назначения вспомогательного вещества с какой-либо определенной лекарственной формой не означает, что это вещество допускается использовать только для этой лекарственной формы или системы доставки. Для каждого функционального назначения дается общее описание, механизм, с помощью которого вспомогательное вещество выполняет свою функцию, известные физические свойства, химические свойства, список общих статей USP, которые могут оказаться полезны при разработке определенных испытаний, процедур, критериев приемлемости для обеспечения, что CMA надлежащим образом отслеживаются и контролируются. Поскольку ингредиенты состава, обработка и требования к характеристикам лекарственных форм по определению сложны и влияют друг на друга, содержащуюся в данной статье информацию не следует рассматривать как ограничивающую или всеобъемлющую. ТАБЛЕТКИ И КАПСУЛЫ Функциональное назначение: Разбавители ОПИСАНИЕ Разбавители – это компоненты, добавляемые в таблетки или капсулы, чтобы увеличить их объем или вес. Иногда разбавители называют «наполнители». Часто лекарственная форма состоит из разбавителя на значительную часть. Количество и тип разбавителя часто выбирают по его физическим и химическим свойствам, поэтому успешность и надежность производства и получение необходимых характеристик лекарственных форм зависят от измерения и контроля CMA. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Среди важнейших функций разбавителей можно назвать их способность обеспечивать свойства, желательные для производства (например, сыпучесть порошка, прочность таблеток после прессования, влажное или сухое гранулирование, однородность), и функциональные характеристики (например, однородность дозирования, распадаемость, растворение, целостность, истираемость, физическая или химическая стабильность). Некоторые разбавители (например, микрокристаллическую целлюлозу) иногда называют сухими связующими веществами, поскольку они придают таблетке после прессования большую прочность. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА В первую очередь для разбавителя для таблеток/капсул актуальны такие физические свойства, которые могут напрямую отразиться на функциональных характеристиках разбавителя и состава лекарственного средства. Это: 1) размер частиц и распределение частиц по размерам, 2) форма частиц, 3) насыпная плотность до и после уплотнения и абсолютная плотность, 4) удельная площадь поверхности, 5) кристалличность, 6) содержание влаги, 7) сыпучесть порошка, 8) растворимость, 9) геометрическая форма кристалла, 10) особенности прессования (для таблеток). ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА К разбавителям для таблеток относят большое количество разнообразных материалов, включающих неорганические вещества (например, двухосновный фосфат кальция или кальция карбонат), однокомпонентные органические материалы (например, лактозы моногидрат или маннит) и многокомпонентные (например, силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза или сахарная крупка) или комплексные органические вещества (например, микрокристаллическая целлюлоза или крахмал). Они могут быть растворимыми или нерастворимыми в воде, нейтральными, кислыми или щелочными. С точки зрения физической или химической стабильности или функциональных характеристик лекарственного средства эти химические свойства разбавителей могут быть полезны или вредны. Правильный подбор вспомогательных веществ с желаемыми физическими и химическими свойствами может повысить физическую и химическую стабильность, а также функциональные характеристики фармацевтической субстанции и лекарственной формы. Может быть, важен подробный состав вспомогательного вещества, поскольку на его функцию может влиять присутствие небольших количеств сопутствующих компонентов, которые необходимы для соответствующих функциональных характеристик. Ученые-фармацевты могут счесть необходимым для обеспечения надлежащей стабильности и функциональных характеристик лекарственной формы контроль присутствия нежелательных компонентов (например, элементных примесей или пероксидов). ОБЩИЕ СТАТЬИ В обеспечении постоянства функций разбавителя могут оказаться полезными следующие общие статьи: «Измерение размеров частиц методом лазерной дифракции» (№429), «Определение насыпной плотности порошков до и после уплотнения» (№616), «Кристалличность» (№695), «Изучение характеристик кристаллических твердых веществ методами микрокалориметрии и жидкостной калориметрии» (№696), «Определение плотности твердых веществ» (№699), «Потеря в массе при высушивании» (№731), «Оптическая микроскопия» (№776), «Ситовый анализ распределения частиц по размеру» (№786), «Измельченность порошка» (№811), «Удельная площадь поверхности» (№846), «Определение содержания воды» (№921), «Степень сыпучести порошков» (№1174). Функциональное назначение: Связующие вещества для влажного гранулирования ОПИСАНИЕ Связующие вещества для таблеток и капсул добавляют, чтобы облегчить гранулирование порошка во время его смешивания с гранулирующей жидкостью, например, с водой, смесью воды и спирта или с другими растворителями. Связующее вещество и жидкость могут образовывать раствор или дисперсию. Связующее вещество может смешиваться с остальными компонентами в сухом виде. Остальные компоненты и жидкость для гранулирования могут добавляться по отдельности и перемешиваться. После испарения жидкости для гранулирования связующие вещества обычно позволяют получить сухие гранулы с желаемыми свойствами, такими как размер гранулы, распределение гранул по размерам, форма, содержание в целом и содержание действующего вещества, вес. Влажное гранулирование облегчает дальнейшую обработку гранул, улучшая их свойства, такие как сыпучесть, легкость обработки, прочность, сопротивление разделению, количество пыли, внешний вид, растворимость, легкость прессования и высвобождение действующего вещества. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Связующие вещества растворимы или частично растворимы в жидкости для гранулирования или, если это нативные крахмалы, могут быть обработаны так, чтобы быть растворимыми. Концентрированные связующие растворы обладают также адгезивными свойствами. При добавлении жидкости связующие вещества обычно облегчают формирование влажных гранул (агломератов) путем изменения связывания частиц друг с другом. Также они могут повлиять на свойства поверхностей, вязкость или другие параметры. При высушивании из них могут сформироваться твердые связи, которые улучшают остаточную прочность сухих гранул. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА От физических свойств связующего вещества зависит диспергирование и растворение связующего вещества в жидкости для гранулирования. В зависимости от применения, значимость приобретают, помимо прочего, такие свойства как поверхностное натяжение, размер частиц и их распределение по размерам, растворимость и вязкость. Также от физических свойств связующего вещества (размера частиц, их формы и распределения по размерам) зависит однородность перемешивания связующего вещества и сухой смеси. Часто для связующих веществ важна вязкость: она влияет на структурные характеристики полимеров, их молекулярную массу и молекулярно-массовое распределение. Полимерные связующие вещества могут образовывать гели. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Связующие вещества для таблеток и капсул можно разделить на следующие категории: 1) натуральные полимеры, 2) синтетические полимеры, 3) сахара. Химические характеристики, присущие полимерам, включают структуру полимера, свойства и последовательность мономеров, функциональное назначение, степень замещения, вулканизацию. Эти характеристики влияют на сложные взаимодействия, которые могут иметь место в процессе гранулирования. Особенно характерна вариабельность характеристик для натуральных полимеров, поскольку у них более неоднородные источники и, соответственно, состав. ОБЩИЕ СТАТЬИ В обеспечении постоянства функций связывающего вещества могут оказаться полезными следующие общие статьи: «Определение насыпной плотности порошков до и после уплотнения» (№616), «Хроматография» (№621), «Кристалличность» (№695), «Определение плотности твердых веществ» (№699), «Потеря в массе при высушивании» (№731), «Ситовый анализ распределения частиц по размеру» №786), «Удельная площадь поверхности» (№846), «Капиллярная вискозиметрия» (№911), «Степень сыпучести порошков» (№1174). Функциональное назначение: разрыхлители ОПИСАНИЕ Разрыхлители – это функциональные компоненты, добавляемые в лекарственные средства, чтобы обеспечить быструю распадаемость лекарственной формы на мелкие части, и чтобы фармацевтическая субстанция растворилась быстрее. Это натуральные, синтетические или химически модифицированные натуральные полимерные вещества. При контакте с водой или с жидкостями, находящимися в желудке или кишечнике, они осуществляют свою функцию: напитываются жидкостью и разбухают, растворяются или образуют гели. В результате структура таблетки нарушается, и она распадается, тем самым увеличивая поверхность контакта с жидкостью для более быстрого растворения действующего вещества. МЕХАНИЗМ(Ы) ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Для функционирования разрыхлителя необходима способность легко вступать в реакцию с водой. Работа различных разрыхлителей зависит от трех основных механизмов: увеличения объема при набухании, деформации и капиллярного свойства (капиллярного распространения влаги). Функция разрыхлителей в составе таблетки лучше всего описывается комбинацией двух или большего количества перечисленных эффектов. Начало действия в определенном месте и степень распада зависят от различных параметров разрыхлителя, таких как его химические свойства, распределение частиц по размеру, форма частиц, а также от некоторых важных параметров таблетки, таких как твердость и пористость. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА В первую очередь для разрыхлителя важны физические свойства, которыми описывается структура частиц продукции, например, структура сухого порошка при контакте с водой. Эти свойства могут включать: 1) распределение частиц по размеру; 2) скорость поглощения воды; 3) степень или коэффициент набухания, 4) характеристики результата (это еще частицы или уже гель). ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Полимеры, которые используют в качестве разрыхлителей, обычно либо неионные, либо анионные с такими противоионами, как натрий, кальций или калий. Неионные полимеры – натуральные или физически модифицированные полисахариды, например, крахмалы, целлюлозы, пуллулан или структурированный поливинилпирролидон. Анионные полимеры в основном представлены химически модифицированными крахмалами, целлюлозными продуктами или слабосшитыми полиакрилатами. Если используются ионные полимеры, следует учитывать эти свойства. На качество распадаемости влияют изменения pH в ЖКТ или образование комплексов с ионными фармацевтическими субстанциями. ОБЩИЕ СТАТЬИ В обеспечении постоянства функций разрыхлителя могут оказаться полезными следующие общие статьи: «Измерение размеров частиц методом лазерной дифракции» (№429), «Оптическая микроскопия» (№776), «Ситовый анализ распределения частиц по размеру»(№786), «Степень сыпучести порошков» (№1174). Функциональное назначение: смазочные вещества ОПИСАНИЕ Смазочные вещества обычно служат для сокращения силы трения между частицами и между частицами и металлическими контактными поверхностями производственного оборудования, такими как пуансоны и матрицы для производства твердых лекарственных форм. Жидкие смазочные вещества могут впитаться в гранулированную массу до прессования. Жидкие смазочные вещества могут также использоваться для сокращения трения металлических поверхностей производственного оборудования друг о друга. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Вещества для граничной смазки выполняют свою функцию, покрывая твердые поверхности (гранулы и части оборудования) и сокращая трение частиц друг о друга или о металл. Направление, в котором располагаются частицы смазочного вещества, зависит от свойств поверхности основы. Для оптимальных функциональных характеристик частицы вещества для граничной смазки должны состоять из мелких пластинчатых кристаллов или стопок таких кристаллов. Вещества для гидродинамической смазки плавятся под давлением и таким образом создают вокруг частиц и на поверхностях пуансонов и матриц прессов для таблетирования тонкую пленку, которая помогает снизить трение. Вещества для гидродинамической смазки снова затвердевают после того, как давление уменьшается. Жидкие смазочные вещества выделяются из гранул под давлением и образуют на них пленку. Они не затвердевают снова после уменьшения давления, а впитываются или перераспределяются по массе таблетки с течением времени. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Для функционирования веществ для граничной смазки важны такие физические свойства, как размер частиц, площадь поверхности, гидратация, полиморфная модификация. Также могут быть важны чистота (соотношение стеарата и пальмитата) и содержание влаги. Для веществ для гидродинамической смазки могут иметь значение размер частиц, особенности поведения в твердом состоянии или при воздействии температуры. Также может оказаться важной чистота. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Смазочные вещества можно разделить на три категории: предназначенные для граничной смазки, предназначенные для гидродинамической смазки и жидкие. Вещества для граничной смазки представляют собой соли длинноцепочечных жирных кислот (например, магния стеарат) или эфиры жирных кислот (например, натрия стеарилфумарат) с полярной «головкой» и «хвостом» из жирных кислот. Вещества для гидродинамической смазки – твердые жиры (например, гидрогенизированные растительные масла, тип 1), глицериды (глицерил бегенат и дистеарат) или жирные кислоты (например, стеариновая кислота), которые плавятся под давлением. Жидкие смазочные вещества – жидкие материалы, которые высвобождаются из гранул под давлением. ОБЩИЕ СТАТЬИ В обеспечении постоянства функций смазочного вещества могут оказаться полезными следующие общие статьи: «Измерение размеров частиц методом лазерной дифракции» (№429), «Кристалличность» (№695), «Изучение характеристик кристаллических твердых веществ методами микрокалориметрии и жидкостной калориметрии» (№696), «Потеря в массе при высушивании» (№731), «Оптическая микроскопия» (№776), «Ситовый анализ распределения частиц по размеру»(№786), «Удельная площадь поверхности» (№846), «Термальный анализ» (№891), «Определение воды» (№921), «Определение характеристик кристаллических и частично кристаллических твердых веществ методом порошковой рентгеновской дифрактометрии» (№941). ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Некоторые смазочные вещества, в частности те, что используются в шипучих лекарственных формах, в вышеперечисленные категории не попадают. Эти материалы применяются в особых ситуациях и не универсальны. Тальк – неорганический материал, который может иметь некоторые смазывающие свойства. Обычно он используется в комбинации с веществами для гидродинамической смазки, чтобы лекарственная форма не прилипала к пуансонам и матрицам. Функциональное назначение: Вещества, способствующие скольжению, и/или вещества, предотвращающие слеживаемость ОПИСАНИЕ Вещества, способствующие скольжению, и вещества, предотвращающие слеживаемость, используются для улучшения сыпучести порошка и уменьшения слеживаемости или комкования, которые могут иметь место при хранении в нерасфасованном виде. Кроме того, эти вещества сокращают забивание отверстий при опустошении вибрационных питателей и при дальнейшей обработке порошков. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Считается, что вещества, способствующие скольжению, работают за счет сочетания адсорбции на поверхности более крупных частиц и уменьшения сил, с которыми частицы сцепляются друг с другом и с окружающими поверхностями, что позволяет частицам двигаться относительно друг друга довольно легко. Кроме того, способствующие скольжению вещества могут рассеиваться среди более крупных частиц и сокращать трение между ними. Вещества, предотвращающие слеживаемость, могут поглощать свободную жидкость, которая в ином случае поспособствовала бы образованию связей между частицами, которые наблюдаются при слеживании. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Основные физические свойства, потенциально важные для данных веществ, это размер частиц, распределение частиц по размеру и площадь поверхности. Вещества могут быть слегка гигроскопичны. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Вещества, способствующие скольжению, и вещества, предотвращающие слеживаемость, это обычно тонкодисперсные неорганические материалы. Обычно они нерастворимы в воде. Некоторые из них комплексные. ОБЩИЕ СТАТЬИ В обеспечении постоянства функций веществ, способствующих скольжению, и веществ, предотвращающих слеживаемость, могут оказаться полезными следующие общие статьи: «Измерение размеров частиц методом лазерной дифракции» (№429), «Потеря в массе при высушивании» (№731), «Ситовый анализ распределения частиц по размеру»(№786), «Удельная площадь поверхности» (№846), «Определение воды» (№921). Функциональное назначение: красящие вещества ОПИСАНИЕ Красящие вещества добавляют в лекарственные формы, чтобы придать им определенный внешний вид, по которому лекарственное средство можно будет отличить от других, имеющих такую же физическую форму, а в некоторых случаях, чтобы защитить чувствительные к воздействию света компоненты лекарственной формы. Красящие вещества подразделяются на краски (растворимые в воде вещества), красящие лаки (нерастворимые краски, получаемые в результате необратимой адсорбции на гидрооксидах металлов), неорганические пигменты (например, диоксид титана или оксиды железа), натуральные красители (окрашенные соединения, которые не считаются красками как таковые, например, рибофлавин). Красящие вещества регулируются на федеральном уровне, следовательно, перед применением конкретной субстанции обязательно уточнять ее действующий регуляторный статус. В Федеральном законе США о пищевых продуктах, лекарственных средствах и парфюмерно-косметических товарах красящие вещества делятся на три категории: • Для пищевых продуктов, лекарственных средств и парфюмерно-косметических товаров (сертификация для использования в перечисленной продукции); • Для лекарственных средств и парфюмерно-косметических товаров (краски и пигменты для использования в перечисленной продукции считаются безопасными при контакте со слизистыми и при проглатывании); • Для лекарственных средств и парфюмерно-косметических товаров для наружного применения (красители, не получающие из-за своей токсичности при приеме внутрь сертификата для использования в продукции, которая будет проглатываться, но считающиеся безопасными в составе продукции для наружного применения). МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Растворимые в воде красители обычно растворяют в жидкости для гранулирования перед использованием, однако также они могут наноситься на поверхность таких веществ-ниосителей, как крахмал, лактоза или сахар из водных или спиртовых растворов. Последнее обычно высушивают и используют как ингредиент состава. Поскольку лаки нерастворимы в воде, их почти всегда смешивают с другими сухими вспомогательными веществами в процессе изготовления лекарственной формы. Поэтому таблетки, которые получают методом прямого прессования, часто окрашивают лаками. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Размер частиц и распределение частиц по размерам могут повлиять на время обработки лекарственного средства (смешивания и растворения), интенсивность окраски, единообразие внешнего вида. Красящее вещество не должно вступать в физические реакции с другими вспомогательными веществами и фармацевтическими субстанциями. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Наиболее важные свойства красящего вещества – глубина цвета и устойчивость к выцветанию с течением времени. Вещества можно ранжировать по эффективнсоти отражения желаемых цветов видимого спектра, а также по молярным коэффициентам поглощения на характерных длинах волн. Красящие вещества не должны вступать в реакции с другими вспомогательными веществами и с фармацевтическими субстанциями. Обычно качество красящего вещества измеряется по силе, функциональным характеристикам или путем количественного определения. Профиль примесей устанавливается путем определения содержания нерастворимых веществ, неорганических солей, металлов и органических примесей. ОБЩИЕ СТАТЬИ В обеспечении постоянства функций красящих веществ могут оказаться полезными следующие общие статьи: «Измерение размеров частиц методом лазерной дифракции» (№429), «Инструментальные колориметрические методы»(№1061). Для определения абсолютного цвета красящего вещества должны использоваться инструментальные методы. ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Красящие вещества регулируются на федеральном уровне, и следовательно, перед применением конкретной субстанции обязательно уточнять ее действующий регуляторный статус. Функциональное назначение: Оболочка капсулы ОПИСАНИЕ Термин «капсула» происходит от латинского capsula, что означает «ящичек». Среди прочих преимуществ, капсулы делают возможным точное дозирование порошковых и жидких лекарственных форм, а также упрощают их транспортировку. Материал капсулы должен быть совместимым со всеми другими ингредиентами, входящими в состав лекарственного средства. Твердые желатиновые капсулы, как правило, состоят из двух частей цилиндрической формы: корпуса капсулы (более длинная часть) и крышечки капсулы. Крышечка плотно одевается поверх корпуса капсулы. И, наоборот, мягкая желатиновая капсула представляет собой целиковую оболочку, сшитую по бокам или бесшовную. Материал капсулы получают либо путем гидролиза свиного, говяжьего или рыбьего коллагена, либо данный коллаген может быть не животного, а химического происхождения и состоять из целлюлозы или полисахаридов. Помимо этого, оболочка капсул также содержит и другие добавки, например, пластификаторы, красители и консерванты. В некоторых случаях, оболочки капсул стерилизуют, чтобы предотвратить рост микроорганизмов. Оболочка капсулы является неотъемлемой частью лекарственной формы, таким образом, устойчивость производства и эффективности лекарственного средства зависит от измерения и контроля CMA. Капсулы могут использоваться для введения лекарственных средств пероральным, ректальным, вагинальным или ингаляционным путями. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Наполнение капсул может быть твердым, полутвердым или жидким. Капсулы, как лекарственная форма, имеют множество преимуществ: они хорошо маскируют неприятный вкус, удобны для использования в слепых клинических исследованиях, их легко глотать, они имеют привлекательный внешний вид. Традиционные оболочки капсул быстро растворяются в физиологических жидкостях желудка и кишечника при температуре 37°С. Тем не менее, растворимость оболочек капсул может быть модифицирована (например, при добавлении кишечнорастворимых полимеров и полимеров с контролируемым высвобождением) для того, чтобы контролировать скорость высвобождения содержимого капсул. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Основные физические свойства, имеющие отношение к оболочке капсул, это такие свойства, которые оказывают непосредственное влияние на следующие функциональные характеристики лекарственного средства: 1) содержание влаги, 2) газопроницаемость, 3) стабильность при хранении, 4) распадаемость, 5) уплотненность и 6) хрупкость. Содержание влаги зависит от вида капсулы. В твердых желатиновых капсулах, как правило, содержится, 13-16% воды, по сравнению с гипромеллозными (гидроксипропилметилцеллюлозными или HPMC) оболочками капсул, которые обычно содержат 4-7% воды. От содержания воды сильно зависит хрупкость капсул. Мягкие желатиновые капсулы содержат 5-15% влаги. Гигроскопическая влажность также может иметь критическое значение для стабильности лекарственной формы, поскольку миграция воды может происходить между составами оболочки и содержимого капсулы. Такая характеристика, как газопроницаемость, имеет большее значение для гипромеллозных, чем для желатиновых, оболочек капсул, поскольку для первых характерно присутствие открытых структур. В отличие от гипромеллоидных оболочек капсул, которые не образуют поперечных связей, желатиновые капсулы склонны к образованию поперечных связей при контакте с окружающей средой и с химическими веществами. Желатиновые капсулы образуют поперечные связи в условиях хранения при повышенной температуре и влажности (например, 40°(75% RH)). Помимо этого известно свойство желатиновых оболочек капсул образовывать поперечные связи под действием альдегидов, кетонов и определенных красителей, присутствующих в составе оболочек капсул. Таким образом, следует рассматривать целесообразность включения данных материалов в состав желатиновых оболочек в качестве вспомогательных веществ. Образование поперечных связей замедляет растворение в условиях in vitro и часто требует введения ферментов в тестовую среду. Желатиновые капсулы должны распадаться в течение 15 минут при воздействии 0,5% хлороводородной кислоты и при температуре 36-38°С, но не ниже 30°. Гипромеллозные (НРМС) капсулы распадаются и при температуре ниже 30°. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Желатин – это белок, предназначенный для коммерческой реализации, полученный из природного белка коллагена. Данный продукт получают путем частичного гидролиза коллагена, выделенного из кожи, белой соединительной ткани и костей животных. Желатин типа А получают путем обработки кислотами, а желатин типа В – щелочами. Основными источниками коммерческого желатина являются свиная шкура, шкура и кости крупного рогатого скота, кожа трески и кожа тилапии. Желатиновые оболочки капсул также часто содержат красители, плстификаторы, такие как многоатомный спирт, природные камеди и сахара, а также консерванты, например, метабисульфит натрия и эфиры p-гидроксибензойной кислоты. Наиболее распространенными нежелатиновыми капсулами на сегодняшний день являются капсулы, изготовленные из НРМС. Разные виды капсул отличаются разными уровнями содержания влаги и, таким образом, могут оказывать влияние на стабильность лекарственного средства. Важно знать точный состав вспомогательных веществ, поскольку даже небольшое количество примесей, присутствующих во вспомогательных веществах, может менять функции капсульной оболочки (например, пироксиды в маслах или альдегиды в лактозе и крахмале) и приводить к образованию поперечных связей. Присутствие в оболочках капсул таких нежелательных материалов, как металлы, ароматизаторы, нерастворимые в воде субстанции и диоксид сульфура является поводом для проведения экспертизы с целью установления их влияния на показатели стабильность и функциональной эффективности лекарственного средства. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций описанных оболочек капсул рекомендуется ознакомиться со следующими общими статьями: (№61) «Микробиологическая оценка нестерильных лекарственных средств: количественное определение микроорганизмов», (№62) «Микробиологическое исследование нестерильных лекарственных средств: испытания на наличие специфических микроорганизмов», (№211) «Мышьяк», (№232) «Элементные примеси – допустимые значения» и (№233) «Элементные примеси – процедуры», (№281) «Остаток после прокаливания», (№701) «Испытание на распадаемость», (№711) «Растворение», (№921) «Определение содержания воды» и (№1061) «Цвет – измерение с помощью приборов». ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Помимо перечисленных выше общих статей, полезная информация, необходимая для обеспечения постоянства функций выбранного вида оболочек капсул, представлена также в разделах «Желатин», «Сила геля» («Прочность по Блюму»). Функциональное назначение: Материалы покрытия ОПИСАНИЕ Таблетки, предназначенные для перорального введения, могут выпускаться в прессованной, дражированной (сахарной) или пленочной оболочке. Для получения прессованной оболочки (эффективно для получения таблетки внутри таблетки), как правило, используются те же ингредиенты, что и для получения самой таблетки, поэтому данная тема не относится к этой общей статье. Термин «дражированная оболочка» описывает процесс, но не подразумевает, что в ее составе обязательно будет присутствовать сахароза. Для покрытия капсул, предназначенных для перорального введения, могут использоваться технологии пленочного покрытия. Лекарственные формы нуждаются в нанесении покрытия для маскировки неприятного вкуса или запаха лекарственного средства, улучшения его внешнего вида, для облегчения проглатывания, защиты фармацевтических субстанций от воздействия окружающей среды, а также для модификации высвобождения фармацевтической субстанции (например, таргетинг с контролируемым высвобождением или гастроинтестинальный таргетинг). Выбор материалов для покрытия зависит от того, какой процесс будет использоваться. Изначально использовался процесс нанесения дражированного покрытия. Однако в наши дни, по техническим и экономическим причинам, данный вид покрытия в основном замещен пленочным. Изначально, использовался процесс нанесения дражированного (сахарного) покрытия. Однако в наши дни, исходя из экономических и технических соображений, дражированное покрытие по большей части заменено на пленочное покрытие. Нанесение дражированной оболочки подразумевает использование сложного процесса, который, как правило, подразумевает нанесение нескольких разных покрытий, включая защитную оболочку (seal coat), основной слой (key coat), подслой (subcoat), сглаживающий слой (smoothing coat), цветной слой (color coat) и полирующий слой (polishing coat). Растворы или суспензии для покрытия медленно выливают или иным образом наносят на аликвотами на слой таблеток, помещенных в медленно вращающийся котел. Процесс нанесения покрытия, как правило, занимает много времени (обычно несколько дней) и значительно увеличивает массу таблетки. И, наоборот, процесс нанесения пленочного покрытия гораздо более прост и подразумевает распыление раствора покрытия на таблетки, либо вращающиеся в котле, либо помещенные в установку с псевдоожиженным слоем. После такого процесса масса таблетки или капсулы увеличивается незначительно. В состав обоих видов покрытия могут входить натуральные, полусинтетические или синтетические материалы. Они могут быть представлены в форме растворов, суспензий или коллоидной дисперсии (латексы или псевдолатексы), которые могут применяться либо как водные, либо как безводные системы. Помимо этого, в качестве покрытий в расплавленном виде и без добавления растворителей могут также использоваться парафины и жиры. Они также могут применяться в твердом виде как полирующее вещество для верхнего слоя дражированного или пленочного покрытия. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ – ДРАЖИРОВАННОЕ ПОКРЫТИЕ Защитный слой используется для изолирования поверхности ядра таблетки от контакта с водой, присутствующей в составе растворов или суспензий для покрытия, из-за которого ядро таблетки может распадаться. Как правило, защитный слой представляет собой нерастворимый в воде полимер (например, шеллак), который наносится на поверхность таблетки тонким слоем раствора в безводном растворителе. Основным компонентом большинства растворов или суспензий для дражированного покрытия, как правило, является сахароза, которая прекрасно растворяется в воде и формирует липкий вязкий раствор (сироп) с очень высокой концентрацией. Другие материалы разводят в растворе в зависимости от этапа процесса покрытия. После высыхания покрытия, растворенный материал покрытия прилипает к поверхности таблеток. Раствор или суспензия для покрытия обычно наносится в несколько этапов, чередующихся с сушкой, до тех пор, пока не будет достигнуто необходимое качество покрытия. Основной слой представляет собой другой тонкий слой, который наносится на ядро таблетки с защитным слоем, обеспечивая основу для подслоя, чтобы последний мог прилипать к поверхности таблетки. Подслой обычно содержит высокую концентрацию суспендированных твердых веществ и предназначен для сравнительно быстрого увеличения веса таблеток. Сглаживающий слой предназначен для придания таблетке гладкой поверхности, а цветное покрытие обеспечивает окончательный цвет, если он предусмотрен. Наконец, таблетки можно переместить в дражировочный котел и полировать, используя смесь восков для обеспечения глянцевого покрытия. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ МЕХАНИЗМ – ПЛЕНОЧНОЕ ПОКРЫТИЕ Агенты для пленочного покрытия состоят из пленкообразующих веществ (см. раздел «Функциональное назначение: Пленкообразующие вещества»), которые придают таблеткам желаемые фармацевтические характеристики, такие как внешний вид и удобство для пациентов (например, они маскируют неприятный вкус или облегчают проглатывание). Пленкообразующие вещества также могут служить и другим функциональным целям, например, они препятствуют протеканию нежелательных химических реакций или преждевременному высвобождению фармацевтической субстанции. После проглатывания, пленочное покрытие может раствориться с помощью таких процессов, как набухание, солюбилизация или распадаемость, в зависимости от свойств используемого материала. Кишечнорастворимые покрытия нерастворимы в кислой (с низким рН) среде, но легко растворяются в нейтральных условиях pH. Однако наиболее распространенные полимеры для пленочного покрытия не обладают рН-специфической растворимостью. Толщина пленки может варьировать в зависимости от применения и свойств веществ, используемых для пленочного покрытия. При нанесении, полимерные цепи распыляются на ядро таблетки, а затем, после испарения растворителя, образуют сплошную пленку. Полимерные растворы или дисперсии с низкой вязкостью и высокой пигмент-связывающей способностью сокращают длительность нанесения покрытия и обеспечивают относительно простое и экономичное производство. Пластмассовые полимеры, воски и покрытия на основе липидов могут использоваться без растворителей, путем плавления и распыления. Когда растопленные капли раствора попадают на поверхность частиц ожиженного лекарственного средства, они растекаются и снова затвердевают, образуя слои пленки. Таким образом, пленкообразующие материалы обычно образуют цельную и надежную пленку вокруг субстрата. Пленочное покрытие обычно наносят равномерно и тщательно сушат, чтобы обеспечить получение однородного продукта. Для снижения минимальной температуры образования пленки могут потребоваться подходящие пластифицирующие материалы, и тогда необходимо учитывать их потенциальное влияние на высвобождение лекарственного средства. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Покрытие дражированной оболочкой – это длительный и сложный производственный процесс. Важны физические свойства полимера и раствора для нанесения покрытия. Также важны физические свойства компонента сиропа в последующих слоях оболочки и любых растворенных или взвешенных твердых веществ, а материалы покрытия должны быть достаточно стабильными при применении. Нанесение пленочной оболочки является сложным производственным процессом, для которого важны свойства пленкообразующего полимера. Размер частиц коллоидных дисперсий варьирует в зависимости от их состава и способа производства (латекс, псевдолатекс или повторно диспергируемые порошки) и может влиять на процесс пленкообразования. Схема распыления материалов покрытия может зависеть от показателей их поверхностного натяжения. Пленочное покрытие должно обладать достаточной эластичностью и механической прочностью, чтобы выдерживать воздействия в процессе покрытия и упаковки. Для покрытий, которые наносятся в растопленном виде, без прибавления растворителей (пластичные полимеры, воски и покрытия на основе липидов), разработчики в первую очередь должны учитывать такие показатели, как диапазон температур плавления и вязкость в расплавленном состоянии. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Материалы покрытия могут иметь натуральное, полусинтетическое или синтетическое происхождение и также могут быть доступны в разных химических классах. Они представлены многообразием химических материалов. Разработчики должны учитывать происхождение материала и его предполагаемое использование при выборе и определении количества химических CMA, необходимых для обеспечения стабильного производства. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций выбранного вещества покрытия рекомендуется ознакомиться со следующими общими статьями: <401> «Жиры и нелетучие масла» (Fats and Fixed Oils), <429>«Измерение частиц методом дифракции света» (Light Diffraction Measurement of particle size), <711>«Растворение» (Dissolution), <881>«Прочность при растяжении» (Tensile Strength), <891> «Термальный анализ» (Thermal Analysis), <911> Вязкость—капиллярные методы определения» (Viscosity—Capillary Methods), <912> «Вязкость—ротационные методы определения»(Viscosity—Rotational Methods) и <913> «Вязкость—определение методом падающего шарика» (Viscosity—Rolling Ball Method). Также могут оказаться полезными общие статьи, соответствующие функциональной группе материала покрытия: Пленкообразующие вещества (ниже) также может быть полезной при оценке пленкообразующих полимеров. ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ В состав смеси для покрытия часто входят добавки. Наполнители (например, сахарные спирты, микрокристаллическая целлюлоза, кальция карбонад и каолин) могут добавляться для увеличения содержания твердых веществ в составе материала покрытия и не увеличивают при этом вязкость. Стеариновая кислота может использоваться для улучшения защитной функции/гидроизоляционных свойств покрытия. Красители (например, диоксида титана и оксида железа) могут прибавляться для изменения внешнего вида материала покрытия. Функциональное назначение: Пластификаторы ОПИСАНИЕ Пластификаторы – это низкомолекулярные субстанции, которые, при добавлении к другому материалу – обычно к полимеру – делают его гибким, эластичным и более удобным в обращении. Пластификаторы являются ключевыми компонентами, определяющими физические свойства полимерных фармацевтических систем, таких как пленочное покрытие таблеток и оболочки капсул. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Функция пластификаторов заключается в увеличении межмолекулярной и внутримолекулярной подвижности макромолекул, из которых состоят полимерные материалы. Это достигается путем торможения в данных системах нормальных межмолекулярных и внутримолекулярных механизмов связывания. Наиболее эффективные пластификаторы демонстрируют свои свойства при низких концентрациях, как правила, ниже 5% от об. Пластификаторы, как правило, добавляются в состав пленочного покрытия (в водных и безводных системах) и капсульных оболочек (твердых и мягких их разновидностей) для того, чтобы придать им пластичности и механической прочности. Без добавления пластификаторов, такие материалы могут преждевременно треснуть или расколоться. Пластификаторы также добавляют в полутвердые фармацевтические препараты, такие как крема и мази, для усиления их реологических свойств. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Наиболее распространенные пластификаторы – это твердые и жидкие вещества с низкой молекулярной массой (<500Да). Как правило, они отличаются низкой температурой плавления (<100°) и могут быть летучими (т.е. образуют существенное давление паров) при комнатной температуре. Пластификаторы могут снизить температуру стеклования (Tg) системы, в которую они добавлены. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Многие современные пластификаторы являются сложными синтетическими эфирами, такими как цитраты и фталаты. Традиционные фармацевтические пластификаторы включают масла, сахара и их производные. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций выбранного вспомогательного вещества рекомендуется ознакомиться со следующими общими статьями: <467> «Остаточные растворители» (Residual solvents), <741> «Диапазон температур плавления» (Melting Range or Temperatur), <831> «Индекс рефракции» (Refractive index), <841> «Удельная плотность» (Specific Gravity), <891> «Термальный анализ» (Thermal analysis) и <921> «Определение содержания воды» (Water Determination). ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Выбор подходящего пластификатора часто обусловлен тем его параметром растворимости, который связан с плотностью его когезионной энергии. Значения параметров растворимости для многих распространенных материалов приводятся в стандартных справочных текстах. Для обеспечения максимальной эффективности должны быть подобраны ближние друг к другу параметры растворимости пластификатора и пластифицированной полимерной системы. Функциональное назначение: Пленкообразующие вещества ОПИСАНИЕ Пленкообразующие вещества – это, как правило, полимеры, которые могут использоваться в изготовлении полимерных оболочек или капсул для перорального применения с целью изменения их внешнего вида, модификации высвобождения лекарственного средства или в других целях, например, в изготовлении лекарственных форм, растворяющихся в полости рта. Полимерные вещества, используемые в качестве пленкообразующих агентов, могут иметь естественное, полусинтетическое или синтетическое происхождение, и могут поставляться в виде порошка, гранул, предварительно подготовленных растворов или коллоидных дисперсий. Коллоидные дисперсии могут содержать и другие компоненты, такие как пластификаторы, поверхностно-активные агенты, консерванты или стабилизаторы. Пленкообразующие вещества могут применяться в виде коллоидных дисперсий (латексы и псевдолатексы) или в виде водных, водно-спиртовых или безводных полимерных растворов. МЕЗАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Пленкообразующие вещества, как правило, состоят из полимерных материалов, обладающих способностью образовывать пленку после испарения растворителя из раствора полимера или в результате непрерывной фазы коллоидной дисперсии. Таким образом, сам по себе, при комнатной температуре и нормальной влажности воздуха, прибывает в твердом состоянии. Некоторые полимеры обладают свойством образовывать пленку без добавления дополнительных компонентов, тогда как с другими полимерами необходимо использовать дополнительные компоненты, например, пластификаторы. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Многие полимерные пленкообразующие вещества встречаются в разных физических классах, которые обычно основаны на номинальной вязкости конкретного класса. Физическими свойствами полимера обычно являются физические свойства твердого вещества, и многие полимеры встречаются в виде порошков и гранул. В дополнение к нормальным свойствам нерасфасованных порошков и гранул, другое важное физическое свойство полимерного пленкообразующего вещества, это – молекулярно-массовое распределение, которое связано с номинальной вязкостью сорта и температурой стеклования (Tg). Если пленкообразующее вещество поставляется в виде предварительно приготовленного раствора или дисперсии, вязкость раствора или дисперсии может влиять на производительность и должна контролироваться. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Пленкообразующие вещества включают широкую группу материалов, среди которых природные, полусинтетические и синтетические материалы, как обсуждалось выше. Они могут подразделяться на функциональные ионогенные группы с рН-зависимыми свойствами, а также могут быть представлены в разных химических классах (например, с различной степенью химического замещения). В фармакопейных монографиях часто описываются такие классы полимерных материалов, для которых допустим значительный диапазон состава. Разработчики должны учитывать эти факторы при определении критических характеристик материала и при разработке спецификаций для обеспечения постоянства функциональных характеристик. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций выбранного пленкообразующего агента рекомендуется ознакомиться со следующими общими статьями: <401> «Жиры и нелетучие масла» (Fats and Fixed Oils), <429>«Измерение частиц методом дифракции света» (Light Diffraction Measurement of particle size), <616> «Насыпная плотность порошков до и после уплотнения» (Bulk Density and Tapped Density of Powders), <621> «Хроматография» (Chromatography), <699> «Плотность твердых веществ» (Density of Solids), <711> «Растворение» (Dissolution), <776> «Оптическая микроскопия» (Optical microscopy), <791> «pH-фактор» (pH), <881> «Прочность при растяжении» (Tensile Strength), <891> «Термальный анализ» (Thermal Analysis), <911> Вязкость—капиллярные методы определения» (Viscosity—Capillary Methods), <912> «Вязкость—ротационные методы определения»(Viscosity—Rotational Methods) и <913> «Вязкость—определение методом падающего шарика» (Viscosity—Rolling Ball Method),<1097> «Процедуры выборочного контроля нерасфасованного порошка» (Bulk Powder Sampling Procedures), <1119>«Спектроскопия в ближней инфракрасной области» (Near-Infrared Spectroscopy), <1120> «Рамановская спектроскопия» (Raman Spectroscopy), <1115> «Фармацевтические лекарственные формы» (Pharmaceutical Dosage Forms), <1174> «Степень сыпучести порошков» (Powder Flow),<1181> «Сканирующаяэлектронная микроскопия» (Scanning Electron Microscopy). Функциональное назначение: вкусовые добавки и ароматизаторы ОПИСАНИЕ Вкусовая добавка – это одно химическое вещество или смесь химических веществ природного или синтетического происхождения, при пероральном применении или вдыхании которых достигается вкусовой или обонятельный ответ. Главная цель включения вкусовых добавок в состав фармацевтического средства заключается в необходимости частичного или полного изменения вкуса и аромата лекарственного средства при его попадании в рот. Ароматизаторы обычно используются в перорально распадающихся фармацевтических таблетках, растворах и суспензиях для перорального введения для маскировки неприятного вкуса лекарственного средства и для того, чтобы сделать состав лекарственной формы более приятным для пациента. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Химические вещества, растворяющиеся в слюне, возбуждают хеморецепторы на вкусовых сосочках, расположенных, преимущественно, на языке, и, таким образом, вызывают восприятие вкуса. При растворении также выделяются летучие химические вещества, которые, достигая обонятельных рецепторов, вызывают восприятие аромата. Совокупность всех вкусовых и обонятельных откликов формирует вкус. Человек различает пять основных вкусов: кислый, соленый, сладкий, горький, умами (вкусный) и широкий спектр специфических запахов. Усилители и модификаторы вкуса могут использоваться для изменения профиля сладости подсластителя или для маскировки посторонних привкусов. Например, известно, что органические кислоты, такие как аспарагиновая и глутаминовая кислоты, уменьшают горечь. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Восприятие вкуса зависит от физико-химических, физиологических и психологических факторов. Физические свойства, такие как размер частиц, растворимость, влагоудерживающая способность, текстура и цвет – все влияют на восприятие. Помимо вкуса, сенсорные характеристики внешнего вида (например, привлекательный цвет), звука (например, хруст жевательной таблетки) и ощущения во рту (например, вязкий, склизкий, меловой, приторный или водянистый) также влияют на общий сенсорный опыт. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Химические вещества, обеспечивающие один из пяти основных вкусов, представлены широким спектром структур, функциональных групп и молекулярных масс. Химические вещества, используемые для ароматизации фармацевтических препаратов путем придания им как запаха, так и вкуса, имеют низкий молекулярный вес (<250 Да) и принадлежат таким полярным функциональным группам, как сложные эфиры, кетоны, альдегиды, амины или спирты. Для повышения стабильности вкуса (вкусов) твердой дозированной формы и для сведения к минимуму взаимодействия между добавкой и составом лекарственной формы, производители могут добавлять ароматизаторы в инкапсулированной или высушенной распылением форме. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций выбранной вкусовой добавки или ароматизатора рекомендуется ознакомиться со следующими общими статьями: «Измерение размеров частиц методом лазерной дифракции» (№429), «Хроматография»(№621), Температура застывания (№651), «Потеря в массе при высушивании» (№731), «Диапазон температур или температура плавления» (№741), «Оптическое вращение»(№781), «Ситовый анализ распределения частиц по размеру»(№786), «Показатель преломления» (№831), и «Относительная плотность» (№841). Функциональное назначение: Вещества, модифицирующие высвобождение Вещества, модифицирующие высвобождение, используются для контроля за высвобождением лекарственного средства в лекарственных формах с замедленным высвобождением (также называемых лекарственными формами с пролонгированным или контролируемым высвобождением). Вещества, замедляющие высвобождение, а также вещества для получения кишечнорастворимого покрытия описаны в разделе «Функциональное назначение: материалы покрытия». ОПИСАНИЕ Вещества, модифицирующие высвобождение, меняют паттерн высвобождения лекарственного средства для получения желаемого профиля концентрации лекарственного средства в плазме крови в указанный промежуток времени. Большинство веществ, модифицирующих высвобождение, являются полимерами, которые отличаются между собой по показателям растворимости, эрозийности, скоростью набухания или чувствительностью к биологической среде, в которой они расположены. Эти полимеры использовались для изготовления систем доставки лекарственных средств на основе матриц или мембран, предназначенные для перорального, парентерального, трансдермального и других способов введения. Матричные системы доставки лекарственных средств с контролируемым высвобождением (Matrix controlled-release drug delivery systems) можно классифицировать на гидрофильные эродирующие матрицы, гидрофильные неэродирующие матрицы или гидрофобные матрицы. У мембранных систем доставки лекарственных средств с контролируемым высвобождением резервуар покрыт полимерной мембраной, контролирующей скорость высвобождения, которая может состоять из смеси полимеров, необходимых для контролирования высвобождения. Такие устройства могут принимать форму таблеток, капсул, микросфер, везикул, волокон, пластырей и др. Помимо полимеров, некоторые вспомогательные вещества на основе липидов также могут использоваться в качестве агентов, модифицирующих высвобождение, в гидрофобных матричных устройствах и в других типах систем с модифицированным высвобождением. Обычно эти материалы на основе липидов представляют собой жиры и воски или родственные им материалы с диапазонами плавления от 45° и выше. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ При контакте с биологической жидкостью, полимеры, контролирующие высвобождение, могут подвергаться различным физическим изменениям, таким как набухание, гелеобразование, растворение или эрозия, каждое из которых может быть вызвано простым воздействием воды или может модулироваться с помощью рН, осмотического стресса или взаимодействия с желчью или другим содержимым кишечника. Помимо физических изменений, полимеры могут подвергаться химическому разложению кислотами, основаниями, ферментами, водой, теплом и другими. Любой или все эти механизмы можно использовать согласованно, чтобы контролировать скорость, с которой лекарственное средство высвобождается из системы доставки. Для гидрофильных матриц, в которых диффузия лекарственного средства преобладает над скоростью высвобождения, скорость высвобождения лекарственного средства зависит от свойств полимерного геля, а характер непрерывной фазы в пустотах геля влияет на скорость растворения и диффузии лекарственного средства. В случае эродирующих матриц, гель разрушается из-за механического воздействия желудочно-кишечного тракта по мере увеличения поглощения воды, в результате которого гель становится более разбавленным, сокращая, таким образом, диффузионное расстояние или высвобождая частицы лекарственного средства, которые впоследствии растворяются. Гидрофобные материалы, формирующие матрицу, не растворяются. Высвобождение лекарственного средства из таких систем регулируется диффузией лекарственного средства сквозь извилистые поры, которые остаются после растворения растворимых компонентов. В перечень мембранных систем доставки лекарственных средств входят таблетки, капсулы и микросферы с полимерным покрытием. Механизмы высвобождения лекарственных средств из таких систем сложны и зависят от физико-химических характеристик лекарственного средства и используемых полимеров или липидов, так же, как и от биологических факторов в случае биосовместимых и биоразлагаемых систем. Чаще всего, высвобождение лекарственного средства из таких систем регулируется диффузией лекарственного средства через гидратированную мембрану, с помощью которой контролируется скорость высвобождения. Другие системы с модифицированным высвобождением, предназначенные для парентерального применения, включают твердые липидные наночастицы и липосомы. У этих систем механизмы высвобождения часто подразумевают сложное взаимодействие с биологическими процессами, такими как потенциальный клиренс через ретикуло-эндотелиальную систему, таргетированную доставку и клеточное поглощение. Осмотические насосные системы являются особым представителем мембранных систем доставки. Полимер, контролирующий скорость высвобождения лекарственного средства, является нерастворимым и полупроницаемым, т. е. он позволяет воде, но не молекулам лекарственного средства, диффундировать через мембрану. Высвобождение контролируется с помощью осмотического давления основных компонентов и вязкостью полученного раствора или суспензии. Лекарственное средство, в виде раствора, либо в виде суспензии, вытесняется через отверстие в мембране, которое обычно делают лазером на этапе производства. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Физические свойства вспомогательного вещества, контролирующего высвобождение лекарственного средства, зависят от химического типа: гидрофильный полимер, гидрофобный полимер, полупроницаемая полимерная смесь или липидный, восковой или биоразлагаемый полимер (который может быть гидрофильным или гидрофобным). Гидрофильные полимерные гели при контакте с водой или водными средами. Поскольку они должны обеспечивать устойчивость к механическому воздействию желудочно-кишечного тракта во время прохождения по нему, они, как правило, принадлежат к более высокому классу полимеров. При концентрациях, которые обычно используются для высвобождении в условиях in vivo, эти высокомолекулярные полимеры часто не проявляют Ньютоновских свойств, за исключением тех случаев, когда они представлены в виде очень слабого раствора (если они растворимы). Производители должны контролировать кинетические и вязкоупругие свойства гелей, образующихся в среде, в которой должно происходить высвобождение. Гидрофобные полимеры нерастворимы в воде, и свойства их раствора определяются по безводным растворам. Полимеры, которые используются при получении полупроницаемых мембран в осмотических насосных системах, также нерастворимы в воде, и свойства их раствора определяются аналогичным способом – по безводным растворам. Гидрофобные материалы на основе липидов также нерастворимы в воде. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Вещества, контролирующие высвобождение, представлены широким разнообразием видов и происхождений, а также доступны в разных классах, которые отражают многообразие их химических структур и характеристик. Разработчики должны учитывать данное разнообразие в ходе любого химического исследования, а также при рассмотрении воздействия химической структуры на характеристики вспомогательного вещества. Интересующие свойства могут включать следующие: химический состав для сополимеров и целлюлозных производных, степень ионизации, молекулярную массу, степень сшивания или, для липидов, состав жирных кислот. Остаточные производственные примеси, например, мономеры, инициаторы, хладагенты, пероксиды и альдегиды, могут влиять на стабильность лекарственного вещества и их содержание должно контролироваться. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций выбранного агента. Модифицирующего высвобождение, рекомендуется ознакомиться со следующими общими статьями: <401> «Жиры и нелетучие масла» (Fats and Fixed Oils), «Измерение размеров частиц методом лазерной дифракции» (№429), «Кристалличность» (№695), «Изучение характеристик кристаллических твердых веществ методами микрокалориметрии и жидкостной калориметрии» (№696), Растворение (№711), «Потеря в массе при высушивании» (№731), «Диапазон температур или температура плавления» (№741), Ядерная магнитно-резонансная спектроскопия (Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy (№761)), «Оптическая микроскопия» (№776), «Ситовый анализ распределения частиц по размеру»(№786), «Удельная площадь поверхности» (№846), Mid-Infrared Spectroscopy (№854) и «Спектроскопия в ультрафиолетовой и видимой области спектра» (Ultraviolet-Visible Spectroscopy (№857)), «Прочность при растяжении» (№881), «Термальный анализ» (№891), «Капиллярная вискозиметрия» (№911), «Ротационная вискозиметрия» (№912), «Вискозиметрия с падающим шариком»(№913), «Определение воды» (№921), «Определение характеристик кристаллических и частично кристаллических твердых веществ методом порошковой рентгеновской дифрактометрии»(Characterization of Crystalline and Partially Crystalline Solids by X-Ray Powder Diffraction (XRPD) (№941)), «Степень сыпучести порошков» (№1174), and «Сканирующая электронная микроскопия» (№1181). ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Некоторые вещества, контролирующие высвобождение, могут включать такие добавки как антиоксиданты и антислеживающие агенты. ЖИДКОСТИ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Функциональное назначение: Модификаторы pH (окисляющее/ ощелачивающее/буферное вещество) ОПИСАНИЕ Концентрация ионов водорода [H +] в водном растворе выражается как pH = - log (H +). рH чистой воды равен 7 при 25 °С. Водный раствор является кислым при рН <7 и щелочным при рН> 7. Для подкисления раствора можно добавлять кислоты. Аналогичным образом, основание может использоваться для подщелачивания раствора. Буфер представляет собой слабую кислоту (или основание) и ее соль. Когда буфер присутствует в растворе, добавление небольших количеств крепкой кислоты или основания приводит лишь к небольшому изменению рН раствора. На буферную активность влияет соотношение соли/кислоты (или основания/соли) и общая концентрация кислоты (или основания) и соли. рН фармацевтических растворов, как правило, контролируют с помощью окисляющих/ощелачивающих и буферных веществ, чтобы: 1) поддерживать рН, близкий к значению соответствующей биологической жидкости организма, чтобы избежать раздражения; 2) повысить стабильность лекарственного средства, если она зависит от рН; 3) контролировать равновесную растворимость слабых кислот или оснований и 4) поддерживать постоянное ионизированное состояние молекул в ходе проведения химического анализа, например, методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Равновесная ионизация слабых оснований, слабых кислот и воды предоставляет доступ к функциям окисляющих, ощелачивающих и буферных веществ. Реакцию автопролиза воды можно выразить как: Константа автопротолиза (или ионного продукта) воды составляет Kw = 1 × 10-14 при 25°С и сильно варьирует в зависимости от температуры. Поскольку концентрации ионов водорода и гидроксила в чистой воде равны, каждый имеет значение приблизительно 1 × 10-7 моль / л, что дает нейтральное значение рН 7 при 25°С. Когда добавляется кислота, основание или соль слабой кислоты (или основания), ионизационное равновесие воды смещается так, что [H +] [OH-] остается постоянным, что дает отличную от 7 кислотность (рН) раствора. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Модификаторы рН, как правило, растворяются в жидких лекарственных формах. необходимо учитывать их физические свойства, поскольку они могут влиять на требования к производственному процессу (например, размер частиц может обуславливать длительность перемешивания, требуемую для растворения модификатора рН). ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Буферы и модификаторы рН влияют на кислотность (рН) раствора, буферную активность, осмоляльность, осмолярность, проводимость воды. При использовании в химических анализах, буферные растворы должны быть совместимы по химическим характеристикам с реактивами и исследуемой субстанцией. Буферные растворы, которые используются в физиологических системах, не должны влиять на фармакологическую активность лекарственного средства или нормальное функционирование организма. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций выбранного модификатора рН, рекомендуется ознакомиться со следующими общими статьями: «Проводимость воды» (№645), «Осмоляльность и осмолярность» (№785) и «рН» (№791). Функциональное назначение: Смачивающие и/или солюбилизирующие вещества (солюбилизаторы) ОПИСАНИЕ Солюбилизирующие вещества (солюбилизаторы) используются для растворения молекул, которые не растворяются другим способом. Принцип их действия заключается в том, что они способствуют наступлению спонтанного фазового перехода и получению термодинамически устойчивого раствора. Ряд солюбилизаторов доступен в продаже. Солюбилизаторы, пригодные для фармацевтического применения, проходят полный цикл исследований безопасности и токсикологических исследований на животных. Смачивающие агенты увеличивают способность к растеканию и проникающие свойства жидкости путем снижения ее поверхностного натяжения. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Смачивающие и солюбилизирующие вещества представлены различными химическими структурами или классами. Некоторые солюбилизаторы имеют уникальные химические структуры. Например, гидрофильный фрагмент может быть связан с гидрофобным фрагментом для получения различных форм и морфологий мицелл в воде, что облегчает солюбилизацию. Механизм солюбилизации часто связан с благоприятным взаимодействием нерастворимого агента и внутреннего ядра совокупности солюбилизирующих частиц (например, мицелл). В других случаях присутствуют уникальные гидрофобные участки, способные образовывать комплексы включения. Другие типы солюбилизаторов используют ряд полимерных цепей, которые взаимодействуют с гидрофобными молекулами для повышения растворимости путем растворения нерастворимого вещества в полимерные цепи. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Смачивающие и солюбилизирующие вещества, как правило, бывают представлены в твердом, жидком или воскообразном виде. Их физические свойства зависят от их химической структуры. Однако физические свойства и эффективность смачивающих и солюбилизирующих веществ зависят от поверхностно-активных свойств солюбилизаторов, а также от параметров гидрофильно-липофильного баланса (HLB). Материалы с более низкими значениями HLB ведут себя как эмульгаторы, тогда как материалы с высокими значениями HLB обычно проявляют себя как солюбилизаторы. Например, традиционно используемый смачивающий и солюбилизирующий агент лаурилсульфат натрия (HLB 40) является гидрофильным и легко растворяется в воде и, после растворения в воде, самопроизвольно сокращает поверхностное натяжение и формирует мицеллы, функция которых заключается в растворении липофильных материалов. Индивидуальные гидрофильные и гидрофобные свойства солюбилизаторов могут быть охарактеризованы их химическими структурами, общим количеством или критической концентрацией мицелл (CMС). Значение СМС уникально для каждого солюбилизатора, который несет гидрофильные, липофильные и/или гидрофобные цепи. СМС - это мера концентрации, при которой поверхностно-активные молекулы образуют скопления. Эти скопления молекул могут солюбилизировать анализируемое вещество путем включения его части в гидрофобную внутреннюю часть. Такие взаимодействия с нерастворимой молекулой способствуют дальнейшей стабилизации молекул основных скоплений без осаждения. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Химические и поверхностно-активные свойства солюбилизаторов зависят от их структуры. Поскольку взаимодействия аналит-растворитель-солюбилизатор является сложным, научным исследователям в области фармацевтики следует очень внимательно отнестись к определению и контролю СМС солюбилизаторов. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций выбранных смачивающих и/или солюбилизирующих веществ, рекомендуется ознакомиться со следующими общими статьями: «Измерение размеров частиц методом лазерной дифракции» (№429), ),«pH-фактор» (№791), «Удельная плотность» (№841), «Удельная площадь поверхности» (№846), «Удельная площадь поверхности» (№846), «Средняя инфракрасная спектроскопия» (№854), «Спектроскопия в ультрафиолетовой и видимой области спектра» (№857), «Термальный анализ» (№891), «Капиллярная вискозиметрия» (№911), «Ротационная вискозиметрия» (№912), «Вискозиметрия с падающим шариком»(№913), «Сканирующая электронная микроскопия» (№1181). Функциональное назначение: Антимикробные консерванты ОПИСАНИЕ Антимикробные консерванты используются для уничтожения или предотвращения роста числа бактерий, дрожжевых грибов и плесени. МЕХАНИХМ ДЕЙСТВИЯ Консерванты работают с помощью различных механизмов контроля числа микроорганизмов. Большая часть работы проходит на клеточной мембране, что вызывает повреждение мембраны и утечку клеток. Другие функции включают ингибирование транспортировки (transport inhibition), осаждение белков и протонпроводящее расцепление. Некоторые консерванты являются бактерицидными (убивают бактерии или дрожжи и плесень); некоторые из них являются бактериостатическими (ингибируют рост микроорганизмов); и другие – спорицидными (убивают споры). Некоторые из консервантов могут действовать синергидно (например, комбинации парабенов). ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Противомикробные вещества обычно растворимы в воде в диапазонах тех концентраций, при которых они эффективны. Важным аспектом является давление паров данных веществ, особенно если лекарственная форма предназначена для лиофилизации или сушки распылением. Некоторые противомикробные вещества являются легковоспламеняющимися. Важным моментом является понимание коэффициента распределения вспомогательного вещества, поскольку разделение консерванта на масляную фазу может уменьшить концентрацию консерванта в водной фазе, что, в свою очередь, может уменьшить его ценность как консерванта. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Фенольные консерванты могут подвергаться окислению и окрашиванию. Разработку лекарственного средства следует вести с учетом несовместимости некоторых консервантов (катионные и анионные смеси, адсорбция в трубах или фильтрах или связывание с поверхностно-активными веществами и белками). ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций выбранных антимикробных консервантов, рекомендуется ознакомиться со следующими общими статьями: «Испытание антимикробной эффективности» (№51), «Микробиологическая оценка нестерильных лекарственных средств: количественное определение микроорганизмов» (61), «Элементные примеси – допустимые значения» (232), «Железо» (241), «Свинец» (251), «Определение содержания противомикробных консервантов» (351), «Измерение размеров частиц методом лазерной дифракции» (№429), «Потеря в массе при высушивании» (№731), «pH-фактор» (№791), «Определение содержания воды» (№921), «Лекарственные препараты на основе клеток и тканей человека» (1046). Функциональное назначение: Хелатирующие и/или комплексообразующие вещества ОПИСАНИЕ Хелатирующие вещества образуют растворимые сложные молекулы с определенными ионами металлов (например, меди, железа, марганца, свинца и кальция) и, по существу, удаляют данные ионы из раствора, чтобы минимизировать или исключить их способность вступать в реакции с другими элементами и/или осаждаться. Хелатирующие вещества используются в фармацевтических средствах (пероральных, парентеральных и предназначенных для местного применения), косметических средствах и пищевых продуктах для выведения ионов металлов из растворов и образования стабильных комплексов. Хелатирующие вещества также известны как хелаты, хелаторы или связывающие вещества. Комплексообразователи образуют растворимые сложные молекулы (например, комплексы включения) с другими растворенными веществами (например, с фармацевтическими субстанциями) и могут влиять на физические и химические свойства, такие как растворимость и стабильность. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Хелатирующие вещества используются для выведения нежелательных ионов металлов из растворов. Химическая структура хелатирующих веществ позволяет им действовать как «клешня» для связывания с атомом металла путем образования гетероциклической кольцевой структуры. Комплексообразующие вещества функционируют аналогично, но механистически, и (по определению) не нуждаются в двухкончной структуре клешни, потому что они могут связываться через один или несколько участков связывания. Все хелатирующие вещества являются комплексообразующими веществами, но не все комплексообразующие вещества являются хелатирующими веществами. Хелатирующие вещества используются в качестве синергистов антиоксидантов, антимикробных синергистов и умягчителей воды. Отделяя ионы металлов от раствора, хелатирующие вещества снижают их склонность к окислительным процессам. Хелатирующие вещества также могут усиливать антимикробную эффективность путем создания среды с дефицитом ионов металлов, которая, в противном случае, могла бы питать рост микробов. Комплексообразующие вещества обычно образуют сложные растворимые молекулы с растворенными веществами (например, с молекулами лекарственного средства), которые могут влиять на физические, химические характеристики, а также на характеристики доставки лекарственного средства. Комплексующие вещества, которые образуют комплексы включения, обычно содержат гидрофобную полость, в которую может проникать фармацевтическая субстанция, и внешнюю, более гидрофильную, область. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Хелатирующие и комплексообразующие вещества обычно растворимы в воде и в жидких лекарственных формах. Физические свойства могут иметь важное значение и должны учитываться, поскольку они могут влиять на требования к обработке (например, размер частиц может влиять на время смешивания, необходимое для растворения). Хелатирующие и комплексообразующие вещества проявляют разную степень гигроскопичности. Поскольку хелатирующие вещества используются в небольших количествах, распределение частиц по размерам может иметь значение для обеспечения приемлемой однородности содержимого лекарственной формы. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Хелатирующие вещества образуют комплексы с ионами металлов посредством любой комбинации ионных и ковалентных связей. Слабые водные растворы могут быть нейтральными, кислыми или щелочными. Этилендиаминтетрауксусная кислота и ее соли несовместимы с сильными окислителями, сильными основаниями и с ионами многовалентных металлов (например, меди и никеля). Некоторые вещества для образования комплексов выбирают на основе их растворимости, сродства с ионами-мишенями ионам-мишеням и стабильности. Соли этилендиаминтетрауксусной кислоты более растворимы, чем свободные кислоты. В отличие от других эдетатсодержащих солей и свободных кислот, натрия кальция эдетат не связывает кальций и поэтому является предпочтительным для предотвращения гипокальциемии. Также ему отдается предпочтение для хелатирования металлов с высвобождением ионов кальция. Помимо этого, динатриевый эдетат можно использовать для лечения гиперкальциемии. В случае нагревания выше 150 ° эденсиновая кислота будет декарбоксилироваться. Комплексообразующие вещества обычно образуют молекулярные комплексы с фармацевтическими субстанциями, которые зависят от физиологических и химических свойств комплексообразующего вещества. Способность растворенного вещества образовывать комплекс включения зависит от молекулярного веса комплексообразующего вещества, химической структуры и размеров гидрофобной полости. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций выбранных антиоксидантов, рекомендуется ознакомиться со следующими общими статьями: «Испытание антимикробной эффективности» (№51), (№61) «Микробиологическая оценка нестерильных лекарственных средств: количественное определение микроорганизмов», », (№232) «Элементные примеси – допустимые значения» и (№233) «Элементные примеси – процедуры», «Железо» (241), «Свинец» (251), «Содержание антимикробных компонентов» (№341), «Измерение размеров частиц методом лазерной дифракции» (№429), «Потеря в массе при высушивании» (№731), (№791) «pH-фактор» (pH), «Определение содержания воды» (№921), «Лекарственные препараты на основе клеток и тканей человека» (1046). Функциональное назначение: антиоксиданты ОПИСАНИЕ Данное функциональное назначение относится к тем антиоксидантам, которые используются в исследованиях in vitro в качестве стабилизаторов фармацевтических препаратов для сдерживания окислительных процессов. Антиоксиданты, биологическая активность которых используется в условиях in vivo, могут рассматриваться как фармацевтические субстанции, и не обсуждаются в рамках данной статьи. Антиоксиданты отсрочивают начало и/или значительно замедляют скорость протекания сложных окислительных реакций, которые, в противном случае, оказывали бы неблагоприятное воздействие на активную субстанцию. Также антиоксиданты рассматриваются как вещества, которые помогают сохранить свойства неактивных компонентов, таких как ненасыщенные масла, пегилированные липиды, ароматизаторы и эфирные масла. Таким образом, антиоксиданты предохраняют всю лекарственную форму целиком от оксидативного стресса. Антиоксиданты наиболее эффективны, когда их добавляют в состав для защиты или задержки начала цепных реакций и образования свободных радикалов и гидроксипероксидов в ходе описанных ранее каскадных реакций. Для эффективного применения антиоксидантов и оценки их эффективности требуется понимание механизмов протекания окислительных процессов и свойств побочных продуктов, которые вырабатываются в результате данных процессов. Самоокислительные процессы начинаются, когда кислород вступает во взаимодействие с субстратом с образованием высокореактивных видов, известных как свободные радикалы (RH → R•). После «инициирования» свободные радикалы могут вызывать в присутствии кислорода цепные реакции (R • + O2 → ROO • и ROO • + RH → R • + ROOH) с образованием пероксильных радикалов, гидропероксидов и новых алкильных радикалов, которые могут создавать и затем распространять (пропагация) свои собственные цепные реакции. Каскадные реакции могут быть ускорены в фазе передачи с помощью тепловых, световых и металлических катализаторов. В присутствии ничтожно малых количеств металлических катализаторов (Cu +, Cu2+, Fe2+ и Fe3+), гидропероксиды (ROOH) легко разлагаются на RO • и ROO •, а затем могут вызывать реакции с активной фармацевтической субстанцией и/или вспомогательными веществами (например, с углеводородами) для образования гидроксильных кислот, кетокислот и альдегидов, которые могут повлечь дальнейшие нежелательные эффекты. Обратите внимание, что гидропероксиды – не только продукты реакции окислительных механизмов, характерных для лекарственной формы. Остаточные количества гидропероксидов также могут присутствовать в традиционно используемых наполнителях, таких как полиэтиленгликоли, поливинилпирролидон и полисорбаты. Фаза инициации обычно протекает медленно и ограниченно влияет на качество готового продукта. Фаза пропагации, напротив, подразумевает быструю, необратимую деградацию химических веществ. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Антиоксиданты можно сгруппировать по типу их действия. Фенольные антиоксиданты, которые блокируют цепные реакции радикалов, также известны как истинные или первичные антиоксиданты. Данная группа антиоксидантов состоит из моно- и полигидроксильных фенольных соединений с замещениями в кольце (ring substitution). Они обладают недостаточной энергией активации, чтобы высвободить атом(ы) водорода в обмен на электроны радикалов, которые быстро делокализуются свободными радикалами. Принимая электроны радикала, они стабилизируют свободные радикалы. В результате реакции выделяются свободные радикалы антиоксидантов, которые также могут вступать в реакции со свободными радикалами липидов и формировать устойчивые соединения. Таким образом, они могут блокировать цепные реакции окисления как в фазе инициации, так и в фазе пропагации. Ввиду своих характеристик растворимости, фенольные антиоксиданты наиболее эффективны для защиты масел и растворимых в масле субстанций от оксидативного стресса. Восстанавливающие вещества (восстановители), как правило, являются антиоксидантами, растворимыми в воде (например, L-аскорбиновая кислота), обладающими более низким окислительно-восстановительным потенциалом, чем активная фармацевтическая субстанция или вспомогательное вещество, для защиты которого они предназначаются. Они отсрочивают начало и скорость протекания окислительных реакций, вступая в реакцию с кислородом и другими активными частицами. Потенциал восстановителей к поглощению кислорода может меняться в зависимости от рН, а также присутствующих микроэлементов. Хелатирующие вещества связываются со свободными металлами (Cu+, Cu2+, Fe2+ и Fe3+), которые могут присутствовать в лекарственной форме в ничтожно малых количествах. Недавно образовавшиеся комплексные ионы не реактивны. Таким образом, хелатирующие вещества устраняют способность металлических катализаторов участвовать в окислительных реакциях на стадии пропагации. Ценность антиоксидантов может быть доведена до максимума путем синергического использования одного или двух первичных антиоксидантов вместе с восстанавливающими и хелатирующими веществами. Совокупный эффект часто превышает сумму индивидуальных эффектов каждого антиоксиданта (синергическое действие). ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Растворимость антиоксиданта должна быть иметь наиболее высокие показатели на этапе изготовления лекарственной формы (масляная, водная или эмульсионная межфазная граница (aqueous, or emulsion interface), когда активная фармацевтическая субстанция наиболее растворима. Температура, при которой антиоксиданты начинают распадаться, является критически важным параметром для лекарственных средств, которые автоклавируют, поскольку в таком случае может снижаться противоокислительная активность. Стабильность антиоксиданта также должна учитываться, и может быть функцией рН и условий обработки. Ионы металлов могут вступать в реакции с пропилгаллатом с образованием окрашенных комплексов. При щелочных рН, некоторые белки и соли натрия могут вызывать обесцвечивание трет-бутилгидрохинона. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Энергия активации, окислительно-восстановительный потенциал и стабильность в различных лекарственных составах (например, по рН) и при обработке (например, нагревание) являются важными химическими свойствами. Если ожидаемый срок годности лекарственной формы зависит от функции антиоксиданта, необходимо учитывать и периодически производить оценку концентрации, чтобы обеспечить достаточное количество антиоксиданта на весь срок хранения лекарственного препарата. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций выбранных антиоксидантов, рекомендуется ознакомиться со следующими общими статьями: «Железо» (241), «Хроматография» (№621), «Кристалличность» (№695), «Диапазон температуры плавления» (№741), «Удельная площадь поверхности» (№846), «Определение содержания воды» (№921). Функциональное назначение: Подсластители ОПИСАНИЕ Подсластители используются для придания сладкого вкуса лекарственным формам для перорального введения и для маскировки неприятного вкуса. Для получения более подробной информации см. раздел «Функциональное назначение: Вкусовые добавки и ароматизаторы». МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Молекулы подсластителя связываются с рецепторами языка, отвечающими за распознавание сладкого вкуса. Чем дольше молекула подсластителя остается прикрепленной к рецептору, тем слаще кажется субстанция. В большинстве случаев в качестве подсластителя используется сахароза. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Наиболее важные физические свойства подсластителей – это те, которые относятся к их совместимости с другими компонентами, входящими в состав лекарственной формы (например, кислотные ингредиенты), условия обработки (например, нагревание), размер и распределение частиц, содержание воды, изометрия, сладость и способность маскировать вкус. Эти свойства могут меняться в зависимости от состава лекарственной формы. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Подсластители можно подразделить на три основные группы: сахара (с кольцевой структурой), сахарные спирты (сахара, не имеющие кольцевой структуры), и искусственные заменители сахара. Все подсластители растворимы в воде. Стабильность многих подсластителей зависит от уровня рН и других компонентов лекарственной формы. Некоторые подсластители могут становиться катализаторами распада некоторых активных фармацевтических субстанций, в особенности, если лекарственная форма представлена в жидкой форме, и в случаях, когда производственный процесс подразумевает нагревание. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций выбранных подсластителей, рекомендуется ознакомиться со следующими общими статьями: «Измерение размеров частиц методом лазерной дифракции» (№429), «Потеря в массе при высушивании» (№731), «Диапазон температуры плавления» (№741), «Оптическое вращение»(№781), «Определение содержания воды» (№921). ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ В маркировке лекарственных средств, содержащих аспартам, должно быть предусмотрено предупреждение о содержании фенилаланина. Гликемический индекс сахаросприртов ниже гликемического индекса глюкозы. Однако метаболизм сорбитола до глоюкозы и сахарозы происходит медленно, в результате чего наступает повышение уровня сахара в крови. Потребление сахароспиртов в количестве более 20 г в сутки действует как осмотическое слабительное, в особенности, когда речь идет о жидких лекарственных формах. Необходимо внимательно подходить к выбору консервантов, чтобы исключить их несовместимость с подсластителем, а некоторые подсластители также могут быть несовместимыми с определенными консервантами. ПОЛУТВЕРДЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СУППОЗИТОРИИ Функциональное назначение: Основы для суппозиториев ОПИСАНИЕ Основы для суппозиторием используются в производстве суппозиториев (для ректального применения) и для пессариев (для вагинального применения). Материал основы может быть гидрофобным или гидрофильным. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Суппозитории начинают плавиться при температуре чуть ниже температуры тела, тем самым позволяя лекарственному средству высвободиться либо путем эрозии и разделения, если лекарственное средство растворено в основании, либо путем эрозии и растворения, если лекарственное средство суспендировано в основании. Суппозитории на основе твердого жира начинают плавиться при температуре, приблизительно равной температуре тела. Гидрофильные основания суппозиториев также начинают плавиться при температуре тела и, как правило, растворяются или диспергируются в водной среде. Таким образом, высвобождение происходит посредством комбинации эрозии и растворения. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Важной физической характеристикой основ для суппозиториев является интервал температур плавления. В целом, основания для суппозиториев плавятся в интервале от 27°С до 45°С. Однако отдельные основы имеют гораздо более узкий диапазон температур внутри данных границ, обычно: 2-3°С. Выбор интервала температур плавления определяется влиянием других компонентов, входящих в состав лекарственной формы, на интервал температур плавления готового лекарственного средства. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Суппозитории на основе твердого жира представляют собой смеси полусинтетических триглицериновых эфиров и длинноцепочечных жирных кислот. Они могут содержать моно- и диглицериды в разных пропорциях, и также могут содержать этоксилированные жирные кислоты. Они доступны во многих разных степенях очистки, которые дифференциоруются по интервалу температур плавления, гидроксильному числу, кислотному числу, йодному числу, интервалу температур затвердевания и числу омыления. Гидрофильные основы для суппозиториев являются смесями гидрофильных полутвердых материалов, которые при смешивании застывают при комнатной температуре и высвобождают лекарственное средство путем плавления, эрозии и растворения при введении пациенту. Гидрофильные основы для суппозиториев имеют более высокие значения гидроксильных групп или других гидрофильных групп, чем у суппозиториев на основе твердого жира. Полиэтиленгликоли, которые демонстрируют корректные параметры плавления, являются примерами гидрофильных основ для суппозиториев. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций выбранных основ для суппозиториев, рекомендуется ознакомиться со следующими общими статьями: «Жиры и нелетучие масла» (№401), «Температура застывания» (№651), «Диапазон температур плавления» (№741), «Фармацевтические лекарственные формы» (№1151). ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Некоторые материалы, относящиеся к суппозиториям на основе твердых жиров, отличаются гораздо более высоким интервалом температур плавления. Данные материалы, как правило, являются микрокристаллическими восками, которые способствуют стабилизации расплавленные лекарственные формы в виде суспензий. Также, суппозитории могут производиться из глицеринизированного желатина. Функциональное назначение: Суспендирующие вещества и вещества, увеличивающие вязкость ОПИСАНИЕ Суспендирующие вещества и вещества, увеличивающие вязкость используются в фармацевтических лекарственных формах для стабилизации систем диспергирования (например, в суспензиях и эмульсиях), для снижения скорости растворения или транспортировки частиц или для снижения текучести жидких лекарственных форм. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Ряд механизмов способствует стабилизации дисперсии или увеличению вязкости данных веществ. Наиболее распространенным является увеличение вязкости – из-за захвата растворителя макромолекулярными цепями или глинистыми тромбоцитами – и нарушение ламинарного потока. Другие механизмы включают образование геля посредством трехмерной сети молекул или частиц вспомогательного вещества по всему континууму растворителя и пространственную стабилизацию, в которой макромолекулярный или минеральный компонент, находясь в дисперсионной среде, адсорбируется на поверхности частиц или капель диспергированной фазы. Последние два механизма повышают стабильность лекарственной формы путем иммобилизации дисперсной фазы. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Каждый из механизмов – увеличение вязкости, гелеобразование или стерическая стабилизация – это манифестация реологических свойств вспомогательного вещества. Из-за молекулярной массы и размеров данных вспомогательных веществ, они имеют неньютоновские реологические профили дисперсии. Дисперсии данных вспомогательных веществ отражают свойства вязкоупругости. Молекулярно-массовое распределение и полидисперсность макромолекулярных вспомогательных веществ в этой категории являются важными критериями их характеристики. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Большинство суспендирующих веществ и веществ, увеличивающих вязкость – это: 1) гидрофильные углеводные макромолекулы (камедь, агар, альгиновая кислота, карбоксиметилцеллюлоза, каррагенаны, декстрин, геллановая камедь, гуаровая камедь, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза, мальтодекстрин, метилцеллюлоза, пектин, пропиленгликоля альгинат, натрия альгинат, крахмал, трагакант и ксантановая камедь); и 2) безуглеводные гидрофильные макромолекулы, включая желатин, повидоновые карбомеры, полиэтиленоксид и поливиниловый спирт. Минералы (например, аттапульгит, бентонит, магниевый алюмосиликат и диоксид кремния) представляют вторую по величине группу суспендирующих и увеличивающих вязкость агентов. Моностеарат алюминия является единственным немолекулярным неминеральным вспомогательным веществом в данной функциональной группе. Он, главным образом, состоит из переменных пропорций моностеарата алюминия и монопальмитата алюминия. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций выбранных суспендирующих веществ и вещества, увеличивающих вязкость, рекомендуется ознакомиться со следующими общими статьями: «Капиллярная вискозиметрия» (№911), «Вязкость—ротационные методы определения» (№912) и «Вязкость—определение методом падающего шарика» (№913). Функциональное назначение: Основы для мазей ОПИСАНИЕ Мазь – это вязкий полутвердый препарат, используемый местно на различных поверхностях тела. Основа для мази является основным компонентом мази и определяет ее физические свойства. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Основы для мазей служат механизмом, позволяющим осуществлять местное применение фармацевтических субстанций, а также смягчающих и защитных средств для кожи. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Основами для мазей являются жидкости с относительно высокой вязкостью, так что твердые вещества могут суспендироваться в них до получения стабильной смеси. Известна следующая классификация основ для мазей: 1) жирные основы для мазей, безводные – не поглощающие воду, нерастворимые в воде и не удаляются водой (например, вазелин); 2) абсорбционные основы для мазей – безводные, абсорбируют некоторое количество воды, но нерастворимы в воде и не удаляются водой (например, ланолин); 3) эмульсионные основы для мазей – эмульсии типа «вода в масле» или «масло в воде», являются водными, поглощают воду и нерастворимы в воде (например, кремы с водой, маслами, восками или парафинами); и 4) водорастворимые основы для мазей – безводные, абсорбируют воду, растворимы в воде и удаляются с помощью воды (например, полиэтиленгликоль). ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Выбирают инертные и химические стабильные основы для мазей. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций выбранных основ для мазей, рекомендуется ознакомиться со следующими общими статьями: «Температура застывания» (№651), «Капиллярная вискозиметрия» (№911), «Вязкость—ротационные методы определения» (№912) и «Вязкость—определение методом падающего шарика» (№913). Функциональная категория: Наполнитель, увеличивающий жесткость смеси ОПИСАНИЕ Наполнитель, увеличивающий жесткость смеси – это такой компонент или смесь компонентов, который повышает вязкость или жесткость лекарственного средства, особенно, мазей и кремов. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Как правило, наполнители, увеличивающие жесткость смеси, являются твердыми веществами с высокой температурой плавления, которые повышают точку плавления у мазей или уплотняют консистенцию или массу кремов. Наполнители, увеличивающие жесткости смеси, бывают либо гидрофобными (например, твердые жиры или парафин) или гидрофильными (например, полиэтиленгликоль с высокой молекулярной массой). ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Основным физическим свойством, относящимся к наполнителям, усиливающим жесткость смеси, является их высокая температура плавления или диапазон температур плавления. Типичные диапазоны плавления для веществ, усиливающих жесткость смеси, варьируют в диапазон от 43°С до 47°С (воск цетиловых эфиров), от 53°С до 57°С (глицерилдистеарат), от 69°С до 74°С (глицерилбегенат) и от 85 до 88 ° (касторовое масло, гидрированное ). ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Наполнители, усиливающие жесткость смеси представляют собой разнообразную группу материалов, содержащих глицериды насыщенных жирных кислот, твердые алифатические спирты, эфиры насыщенных жирных кислот, насыщенные углеводороды, смеси жирных кислот и полиэтиленовые производные эфиров жирных кислот и более высокомолекулярные полимеры этиленгликоля. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций выбранных основ для мазей, рекомендуется ознакомиться со следующими общими статьями: «Температура застывания» (№651), «Диапазон температур плавления (№741), «Капиллярная вискозиметрия» (№911), «Вязкость—ротационные методы определения» (№912) и «Вязкость—определение методом падающего шарика» (№913). ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Некоторые материалы, причисленные к наполнителям, увеличивающим жесткость вещества, повышают водоудерживающую способность мазей (например, петролатум) или выполняют функцию вспомогательных эмульгаторов в кремах. Примерами таких веществ являются стеароловый спирт и цетиловый спирт. Функциональное назначение: Умягчители (Emollient) ОПИСАНИЕ Умягчители – это вспомогательные вещества, которые используются в лекарственных формах для наружного применения для придания им скольжения, облегчения распространения, текстуры, смягчения кожи и для противодействия высушивающему и раздражающему действию поверхностно-активных веществ на кожу. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Умягчители помогают формировать защитную оболочку и поддерживать барьерную функцию эпидермиса. Их эффективность может быть описана с помощью трех механизмов действия: защита от делипидизирующего и высушивающего действия поверхностно-активных веществ, влагоудержание путем окклюзии (обеспечивая наличие на поверхности кожи слоя масла, умягчители замедляют потерю влаги, увеличивая, таким образом, удерживание влаги в роговичном слое эпидермиса), смазочные свойства, добавляющие скольжения лекарственному препарату. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Умягчители придают фармацевтическому препарату одно или несколько из следующих свойств: способность к распространению, приятны на ощупь, делают кожу мягкой, осуществляют непрямое увлажнение кожи путем предотвращения трансэпидермальной потери влаги. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Умягчители являются либо маслами, либо получены из компонентов масел в виде эфиров жирных кислот. В зависимости от свойств эфира жирной кислоты, умягчающее вещество может быть жидким, полутвердым или твердым при комнатной температуре. Как правило, чем выше молекулярная масса фрагмента жирной кислоты (длина углеродной цепи), тем богаче и мягче ощущения при прикосновении. Для текучести обычно характерна более короткая длина цепи и более высокая степень ненасыщенности в остатке жирной кислоты. Степень разветвления сложноэфирных связей также влияет на свойства смягчающих веществ. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций выбранных умягчителей, рекомендуется ознакомиться со следующей общей статьей: «Жиры и нелетучие масла» (401). ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ Функциональное назначение: Вода для фармацевтических целей ОПИСАНИЕ Вода используется в качестве растворителя, носителя, разбавителя или наполнителя для многих лекарственных средств, особенно для тех, которые поставляются в жидкой форме. Среди них могут быть инъекционные лекарственные средства, офтальмологические препараты, растворы для ингаляций, и другое. Вода также является носителем для буферов и противомикробных агентов и является плазмозаменяющим средством для инфузионных растворов. USP включает монографии для восьми классов фармацевтических вод. Вода для инъекций предназначена для использования в приготовлении парентеральных растворов. При использовании для приготовления парентеральных растворов, подлежащих окончательной стерилизации, используют подходящие средства для того, чтобы свести к минимуму рост микроорганизмов, либо сначала можно воспользоваться Стерильной водой для инъекций, а затем защитить ее от микробного загрязнения. Для парентеральных растворов, которые готовят в асептических условиях и не стерилизуют с помощью надлежащей системы фильтрации или в конечном контейнере, сначала используют Стерильную воду для инъекций, а затем защищают ее от микробного загрязнения. Не рекомендуется использовать Очищенную воду для лекарственных средств для парентерального введения. Если она используется для стерильных лекарственных форм, не предназначенных для парентерального введения, следует обработать такую лекарственную форму в соответствии с требованиями монографии «Растворение» (71), или использовать сначала Стерильную очищенную воду, а затем защитить ее от микробного загрязнения. USP также содержит ссылки на другие классы воды, такие как дистиллированная вода, деионизированная вода и другие, которые используются в соответствии с конкретным использованием, как описано в общей информации главы «Вода для фармацевтических целей» 1231. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Растворитель может растворять материалы, потому что он способен разрушить межмолекулярные силы притяжения и позволить отдельным молекулам рассеиваться по всему объемному растворителю. Вода является предпочтительным растворителем и транспортным средством в большинстве применений, потому что она проста в обращении, безопасна и недорого стоит. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Вода является жидкой при нормальных показателях температуры и давления. Она замерзает при температуре замерзания 0°С или ниже, и испаряется при нормальной температуре кипения 100°С в зависимости от атмосферного давления. Испаренная вода используется как стерилизатор, поскольку скрытая теплота пара значительно выше, чем у кипящей воды. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Вода в чистом виде нейтральна по рН и имеет очень низкую проводимость и общее содержание органического углерода (ТОС). Однако pH, проводимость и ТОС зависят от условий хранения и воздействия газов в воздухе. Воздействие атмосферного диоксида углерода снижает уровень рН воды. Хранение в пластиковых контейнерах может увеличивать содержание ТОС в воде с течением времени. Вода, хранящаяся в стеклянных контейнерах, может привести к увеличению рН и проводимости с течением времени. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций выбранной Воды для фармацевтических целей, рекомендуется ознакомиться со следующими общими статьями: «Инъекции и имплантируемые лекарственные средства» (№1), «Бактериальные эндотоксины» (№85), Испытание на бактериальные эндотоксины (№85), «Общее содержание органического углерода» (№643), «Проводимость воды» (№645), «Вода для применения в целях гемодиализа» (1230) и «Вода для фармацевтического применения» (1231). Функциональное назначение: Наполнители ОПИСАНИЕ Наполнители, используемые в лиофилизированных лекарственных препаратах, также называемых продуктами лиофилизации, включают различные сахариды, сахарные спирты, аминокислоты и полимеры. Основная функция наполнителей состоит в том, чтобы обеспечить фармацевтически изящную форму лиофилизированной массы, сохраняющую структурную целостность, которая будет быстро восстанавливаться перед введением. Помимо этого, наполнители выбираются для предотвращения утраты продукции из-за выдува порошка во время сублимационной сушки, для более эффективной сушки и обеспечения физически и химически стабильной матрицы препарата. Для повышения производительности часто используются дополнительные комбинации наполнителей, например, маннитола с полимером. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Наполнитель, который быстро кристаллизуется во время лиофилизации, способствует сохранению структурной целостности массы, полученной после первичной сушки, предотвращая, таким образом, макроскопические обрушения и поддерживая фармацевтическое изящество. Однако микроскопические обрушения аморфных компонентов (с потенциально нежелательными результатами) лекарственной формы все же могут происходить, однако они не переходят в макроскопические обрушения или «обратное сплавление», если наполнитель демонстрирует надлежащие свойства и представлен в достаточной концентрации. Наполнитель также должен иметь высокую температуру эвтектического плавления со льдом, чтобы обеспечить относительно высокие температуры первичной сушки с соразмерно быстрой и эффективной сушкой и последующим быстрым восстановлением при использовании. Функциональные вспомогательные вещества, необходимые для придания формы лиофилизированной массе, такие как маннитол, часто используются, потому что они кристаллизуются во время замораживания, позволяя, таким образом, эффективно высушивать и формировать структурно устойчивую и стабильную форму лиофилизированной массы. Для достижения этого эффекта также используются аминокислоты и дополнительные растворители. Большинство биополимерных фармацевтических субстанций остаются аморфными при лиофильной сушке, а наполнители, такие как дисахариды, могут функционировать в качестве лиопротекторов, помогая подержанию стабильной аморфной фазы во время замораживания и сушки, чтобы предотвратить денатурацию. Повышение растворимости нерастворимой кристаллической фармацевтической субстанции иногда достигается с помощью биополимера, который повышает растворимость или предотвращает кристаллизацию во время лиофилизации или последующего восстановления. Наполнители также выбираются на основе данных по биосовместимости, способности буферизации и регуляции тоничности. Липопротекторные свойства наполнителей (т.е. тех, которые защищают лекарственное вещество во время лиофилизации) обычно достигаются за счет формирования очень вязкой стекловидной фазы, включающей биополимерную фармацевтическую субстанцию в сочетании с низкомолекулярными аморфными сахаридами, такими как сахароза, трегалоза или определенные аминокислоты. Типичный подход к созданию лекарственной формы на основе белка заключается в объединении в ней сахарного спирта, который легко кристаллизуется, и аморфного разбавителя. Эта смесь действует как лиопротектор. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Перед лиофилизацией наполнители растворяют в одном растворе. Таким образом, химическая чистота и отсутствие микробиологической нагрузки и пирогенных материалов являются важными характеристиками вспомогательного вещества. Однако физическая форма и свойства частиц вспомогательного вещества обычно не соотносятся с конечными свойствами лиофилизированных лекарственных форм. Процесс солюбилизации и процесс сушки могут быть облегчены при использовании летучих сорастворителей, таких как этанол или моно-трет-бутиловый спирт. Физические свойства, важные для обеспечения эффективности лекарственного средства во время и после лиофилизации, это: температура стеклования (Tg) аморфного замороженного концентрата перед сушкой, температура стеклования конечной сухой массы и температура эвтетического плавления кристаллического наполнителя со льдом. Температура стеклования (Tg) лекартсвенной формы зависит от температур стеклования отдельных компонентов, концентраций и взаимодействий. Несмотря на то, что на основании известных температур стеклования отдельных компонентов можно выполнить аппроксимизацию, текущая практика включает измерение температуры стеклования рецептуры путем термического анализа или микроскопии лиофилизации. Физические состояния наполнителя во время и после лиофилизации являются важными физическими свойствами. Рецептура и параметры процесса обработки играют роль в определении того, будет ли наполнитель аморфным или примет специфическую кристаллическую форму. Скорость замораживания, температуры сушки и отжига являются одними из важных параметров процесса, используемых для контроля физического состояния лекарственной формы и ее компонентов. Удержание влаги и адсорбция после лиофилизации также могут способствовать нестабильности состава и плохому восстановлению. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Способность наполнителя вступать в реакции с другими компонентами состава лекарственной формы, особенно с фармацевтической субстанцией, может иметь критическое значение. Хорошо известно, что редуцирующие сахара вступают в реакции с ароматическими и алифатическими аминами. Гликоли могут содержать следы пероксидов, которые могут инициировать окислительное разрушение. Способность сахаридов и многоатомных спиртов образовывать водородные связи с биополимерами может играть определенную роль в их лиопротекторных свойствах. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций выбранных наполнителей, рекомендуется ознакомиться со следующими общими статьями: «Инъекции и имплантируемые лекарственные средства» (№1), «Кристалличность» (№695), «Изучение характеристик кристаллических твердых веществ методами микрокалориметрии и жидкостной калориметрии» (№696), «Термальный анализ» (№891), «Фармацевтические лекарственные формы» (№1151), Водно-твердые взаимодействия в фармацевтических системах» (№1241). Функциональное назначение: Регуляторы тоничности ОПИСАНИЕ Чтобы избежать появления зазубривания или гемолиза эритроцитов, а также чтобы облегчить боль и дискомфорт при инъекционном введении растворов, а также при введении растворов в глаза и в нос, такие растворы должны быть изотоническими. Это подразумевает, что эффективное осмотическое давление растворов для инъекций должно быть примерно таким же, как у крови. Когда лекарственные средства подготавливают для введения через мембраны, например, глазные, назальные или вагинальные, растворы должны быть изотоническими по отношению к этим тканям. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Тоничность равна сумме концентраций растворенных веществ, обладающих способностью оказывать осмотическую силу на мембрану и, таким образом, отражает общую осмоляльность. Тоничность относится только к растворенным веществам, неспособным к проникновению через мембрану, в отличие от осмолярности, которая учитывает растворенные вещества, как способные, так и неспособные к проникновению. Например, мочевина представляет собой способное к проникновению растворенное вещество, что означает, что она может свободно преодолевать клеточные мембраны и не учитывается при определении тоничности раствора. И наоборот, хлорид натрия не способен к проникновению, и поэтому не может проходить сквозь клеточную мембрану без помощи градиента концентраций и, следовательно, увеличивает тоничность раствора. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Растворы хлорида натрия, декстрозы и раствора Рингера с лактатом являются распространенными примерами фармацевтических препаратов, содержащих тонические вещества. Не все растворенные вещества способствуют повышению тоничности, которая в целом зависит только от количества присутствующих в растворе растворенных частиц, а не от видов растворенных частиц. Например, с каждым новым молем, раствор хлорида натрия проявляет все более высокое осмотическое давление, чем растворы глюкозы с такой же молярной концентрацией. Это происходит потому, что, когда глюкоза растворяется, она остается одной частицей, но когда хлорид натрия растворяется, он становится двумя частицами: Na+ и Cl-. Для расчета тоничности доступно несколько методов. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Регуляторы тоничности могут быть ионными и неионными. Примерами регуляторов тоничности ионного типа являются галогениды щелочных или щелочно-земельных металлов, такие как хлорид кальция (CaCl2), бромид калия (KBr), хлорид калия (KCl), хлорид лития (LiCl), йодид натрия (NaI), бромид натрия (NaBr) или хлорид натрия (NaCl), сульфат натрия (Na2SO4) или борная кислота. Регуляторами тоничности неионного типа являются глицерин, сорбит, маннит, пропиленгликоль или декстроза. Для регулирования тоничности обычно добавляют хлорид натрия или калия и декстрозу. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций выбранных регуляторов тоничности, рекомендуется ознакомиться со следующими общими статьями: «Инъекции и имплантируемые лекарственные средства» (№1), «Осмоляльность и осмолярность» (№785), «Фармацевтические расчеты в аптечной практике» (№1160). АЭРОЗОЛИ Функциональное назначение: Пропеллент ОПИСАНИЕ Пропелленты – это соединения, которые в условиях окружающей среды находятся в газообразном состоянии. Они используются в лекарственных средствах (назальных спреях, аэрозолях и препаратах для местного применения), косметических средствах и продуктах питания для того, чтобы обеспечить давление для извлечения содержимого из упаковки. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Субстанции пропеллента – это жидкости с низкой температурой кипения или сжатые газы, относительно инертные в отношении фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ. Их можно охарактеризовать по трем признакам: образуют ли они жидкую фазу при температуре окружающей среды и полезном давлении, их растворимость и/или смешиваемость с остальными компонентами лекарственной формы, и воспламеняемость. Эффективность пропеллентов определяется их способностью обеспечивать надлежащее и предсказуемое давление на протяжении всего срока службы лекарственного средства. Пропелленты, у которых в лекарственном средстве есть и жидкая, и газовая фазы, обеспечивают постоянное давление до тех пор, пока присутствует жидкая фаза – давление в свободном пространстве контейнера поддерживается благодаря равновесию между двумя фазами. И, наоборот, давление, создаваемое пропеллентами, не имеющими жидкой фазы, может довольно быстро изменяться при удалении содержимого контейнера. По мере увеличения свободного пространства, давление внутри контейнера пропорционально снижается. По своим рабочим характеристикам, пропелленты, у которых нет жидкой фазы, но чья растворимость в значительной степени зависит от оставшегося объема лекарственной формы, можно расположить между двумя описанными выше системами. В таких случаях, когда свободное пространство увеличивается, пропеллент, выделяется из раствора для поддержания давления в системе. В ингаляторах отмеренных доз, пропеллент имеет жидкую фазу, которая является неотъемлемой частью дозируемого лекарственного средства. Приведение в действие дозирующего клапана вызывает высвобождение определенного объема жидкости, содержащегося в контейнере. Пропеллент спонтанно закипает и выделяет энергию для измельчения и проталкивания. Предсказуемое изменение активной концентрации протекает с начала до конца жизненного цикла контейнера по мере испарения жидкой фазы пропеллента, которое происходит для восстановления равновесного давления системы по мере увеличения свободного пространства. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Точка кипения пропеллентов гораздо ниже температуры окружающей среды. Плотность и особенности растворимости пропеллента для дисперсных систем могут быть предметом серьезного рассмотрения при выборе пропеллента. Плотность жидких фаз апафлурана и норфлюрана выше, чем у воды. Углеводородные пропелленты (бутан, изобутан и пропан) и диметиловый эфир имеют меньшие плотности жидкой фазы, чем у воды. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Обычно, пропелленты – это стабильные материалы. Углеводородные пропелленты (бутен, изобутан и пропан) и диметловый эфир – воспламеняющиеся материалы. Апафлуран, карбон диоксид, азот и норфлуран – не воспламеняющиеся. Закись азота не является воспламеняющимся веществом, однако способствует горению. Хлорфторуглеродные пропелленты считаются озоноразрушающими веществами. Их использование в пище, лекарственных средствах или косметической продукции регулируется законодательным актом 21CFR 2.125. Дозированные ингаляторы альбутерола, изготовленные с использованием хлорфторуглеродных пропеллентов, недоступны на территории Соединенных Штатов с 1 января 2009 года. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций выбранного пропеллентов рекомендуется ознакомиться со следующими общими статьями: «Испытания качества лекарственных форм для ингаляционного и назального путей введения: аэрозолей, спреев и порошков» (№601), «Хроматография» (№621) и «Определение содержания воды» (№921). ИНГАЛЯТОРЫ СУХОГО ПОРОШКА Ингаляторы сухого порошка (DPIs), как правило, содержат по несколько функциональных вспомогательных веществ. Например, DPIs могут содержать носитель и быть представленными в капсульной оболочке. Среди других полезных вспомогательных компонентов находятся вещества, необходимые для улучшения скольжения во время производства смеси активных носителей. Обсуждение использования смазочных веществ можно найти в представленных выше разделах о таблетках или капсулах в дополнение к свойствам носителя, которые будут обсуждаться ниже. Функциональное назначение: Носители ОПИСАНИЕ Носители используются для осаждения фармацевтической субстанции в легких, а также могут иметь второстепенную роль, которая заключается в разведении фармацевтической субстанции для соблюдения надлежащего дозирования. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Носители способствуют осаждению лекарственного средства в легких, лучшему проникновению или всасыванию в соответствующем участке легкого. Помимо этого, носитель используется для снижения концентрации активного вещества так, чтобы дозирование последнего было однородным и соответствовало требованиям. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Физические свойства носителей включают соответствующую морфологию, уровень гидратации, текучесть, поверхностную энергию и распределение частиц по размеру. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Для предотвращения взаимодействия с иммунной системой пациента носители должны иметь соответствующую чистоту, включая низкое содержание микробов и отсутствие посторонних белков или примесей. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций выбранного носителя, рекомендуется ознакомиться со следующими общими статьями: «Микробиологическая оценка нестерильных лекарственных средств: количественное определение микроорганизмов» (№61), «Микробиологическое исследование нестерильных лекарственных средств: испытания на наличие специфических микроорганизмов» (№62), «Элементные примеси – допустимые значения» (№232) и «Элементные примеси – процедуры» (№233), «Измерение размеров частиц методом лазерной дифракции» (№429), «Определениеазота» (№461), Испытания качества лекарственных форм для ингаляционного и назального путей введения: аэрозолей, спреев и порошков» (№601), Определение насыпной плотности порошков до и после уплотнения» (№616), «Кристалличность» (№695), «Изучение характеристик кристаллических твердых веществ методами микрокалориметрии и жидкостной калориметрии» (№696), «Определение плотности твердых веществ» (№699), «Потеря в массе при высушивании» (№731), «Оптическая микроскопия» (№776), «Измельченность порошка» (№811), «Ситовый анализ распределения частиц по размеру»(№786), «Спектроскопия в ультрафиолетовой и видимой области спектра»(№857), «Средняя инфракрасная спектроскопия» (№854), «Определение содержания воды» (№921), «Определение характеристик кристаллических и частично кристаллических твердых веществ методом порошковой рентгеновской дифрактометрии» (№941) и «Степень сыпучести порошков» (№1174). Функциональное назначение: Оболочка капсул для DPI ОПИСАНИЕ Капсульные оболочки иногда используются в DPI. Оболочка капсулы необходима для помещения в нее необходимого количества ингаляционного порошка и его защиты в DPI. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Использование оболочки капсулы может ускорить разработку фармацевтического препарата, поскольку не требуется сложного устройства, и можно использовать предварительно измеренное количество фармацевтической субстанции или лекарственного средства. Оболочка капсулы не должна измельчаться до ингаляционных частиц и должна оставаться неповрежденной после того, как она расколется, чтобы высвободить порошок для ингаляций. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Состав оболочки капсулы обычно определяется с учетом содержания воды в фармацевтической субстанции, хрупкости и электростатических взаимодействий с ингаляционным порошком. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций выбранной оболочки капсул для DPI, рекомендуется ознакомиться со следующими общими статьями: «Микробиологическая оценка нестерильных лекарственных средств: количественное определение микроорганизмов» (№61), «Микробиологическое исследование нестерильных лекарственных средств: испытания на наличие специфических микроорганизмов» (№62), Мышьяк №211), «Элементные примеси – допустимые значения» (№232) и «Элементные примеси – процедуры» (№233), «Остаток после прокаливания» (№281), «Испытания качества лекарственных форм для ингаляционного и назального путей введения: аэрозолей, спреев и порошков» (№601), «Испытание на распадаемость» (№701), «Растворение» (№711), «Потеря в массе при высушивании» (№731), «Оптическая микроскопия» (№776), «Ситовый анализ распределения частиц по размеру»(№786),»Однородность дозирования» (№905), «Определение содержания воды» (№921), «Инструментальные колориметрические методы»(№1061), «Водно-твердые взаимодействия в фармацевтических системах» (№1241). ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Помимо перечисленных выше общих статей, полезная информация, связанная с обеспечением однородности функций выбранной капсульной оболочки, также содержится в статьях «Желатин», «Прочность желатинового покрытия» («Показатель продавливания») ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Функциональное назначение: Антимикробные консерванты ОПИСАНИЕ Смесь консервантов является гарантией уничтожения или сдерживания роста микроорганизмов, которые могут быть непреднамеренно введены в лекарственное средство после производственного процесса либо во время хранения, либо во время использования. МЕХАНЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Антимикробные консерванты работают с помощью ряда механизмов. Соединения четвертичного аммония влияют на мембраны микробной клетки посредством зарядово-обменных взаимодействий с фосфолипидами, что становится причиной повреждений клеточной мембраны. Парабены также нарушают целостность клеточной мембраны. Спирты, такие как хлорбутанол и бензиловый спирт, задействуют сольватацию липидов (мембран) и денатурацию белка. N-[3-(диметиламино)пропил]тетрадеканамид обладает большей антимикробной эффективностью в отношении грибов и простейших, чем соединения четвертичного аммония. Подобно соединениям четвертичного аммония, он нарушает целостность плазматической мембраны. Сорбиновая кислота работает путем восстановления сульфгидрильных групп белков. Гипохлорит является сильным окислителем. Реакции хлораминов с аминогруппами белков могут вызывать изменения конформации и, следовательно, потерю белковой активности. Хлор, высвобождаемый в результате данных реакций, может вступать во взаимодействие с клеточными компонентами, такими как белки и липиды. Полиаминопропил бигуанид накапливается в клеточной мембране, блокируя поступление питательных веществ. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Чтобы служить в качестве офтальмологического противомикробного консерванта, соединение должно быть, по меньшей мере, малорастворимым в воде, обеспечивая, таким образом, значительный диапазон используемых концентраций. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Консервант должен быть совместимым с фармацевтическими субстанциями и вспомогательными веществами, входящими в состав готового лекарственного средства. Например, соединения четвертичного аммония несовместимы с анионными поверхностно-активными веществами. Бензиловый спирт несовместим с окислителями. Хлорбутанол несовместим с некоторыми неионными поверхностно-активными веществами. Совместимость между соединениями варьирует в зависимости от рН формулы. Консервант должен быть стабильным в растворе с уровнем рН состава, обычно от 5 до 8. рН композиции может изменять консервирующую активность, влияя на то, как консервант разделяет между собой состав и микробов, и как консервант взаимодействует с целевыми сайтами микробной клетки. Например, консерванты, которые должны проходить через клеточные мембраны перед проявлением активности, должны быть сформулированы при рН, при котором консервант в основном находится в неионизированном состоянии. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций выбранных антимикробных консервантов, рекомендуется ознакомиться со следующими общими статьями: «Испытание антимикробной эффективности» (№51), «Испытания на стерильность» (№71), «Определение насыпной плотности порошков до и после уплотнения» (№616), «Хроматография» (№621), «Определение плотности твердых веществ» (№699), «Потеря в массе при высушивании» (№731), «Фармацевтические лекарственные формы» (№1151), «Степень сыпучести порошков» (№1174), «Обеспечение стерильности» (№1211) и «Валидация микробного восстановления от фармакопейных субстанций» (№1227). Функциональное назначение: Полимеры для применения в офтальмологии. ОПИСАНИЕ Полимеры используются в офтальмологических препаратах для удержания фармацевтических субстанций путем сокращения количества лекарственного средства, которое вытекает из глаза, когда пациент моргает. Кроме того, полимеры также могут входить в состав препаратов искусственных слез. Большинство водорастворимых полимеров, традиционно используемых в качестве пленкообразующих веществ в офтальмологических препаратах, можно классифицировать следующим образом: 1) субстанции на основе целлюлозы, 2) смолы, полученные биологическим путем и 3) синтетические субстанции. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Пленкообразующие вещества для офтальмологических препаратов могут способствовать удержанию фармацевтических субстанций в глазу с помощью ряда механизмов. Их также можно использовать в качестве простых субстанций, уменьшающих текучесть лекарственного средства, что, тем самым, замедляет скорость его потери после введения. Помимо этого, пленкообразующие вещества можно использовать для того, чтобы образовать на поверхности глаза пленку, благодаря которой лекарственное средство останется на слизистой глаза даже после того, как жидкая часть продукта вытекла или испарилась. Данные вещества добавляют для получения пленки или геля при нагревании препарата до температуры тела (при контакте с поверхностью глаза), при смешивании с слезной пленкой и/или при испарении. Некоторые полимеры продемонстрировали свои био-адгезивные свойства на роговице и могут увеличивать удержание лекарственного средства. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Для того, чтобы служить в качестве офтальмологического пленкообразующего вещества, полимер обычно должен быть, по меньшей мере, немного растворим в воде, обеспечивая тем самым необходимый диапазон используемых концентраций. Такие полимеры часто увеличивают вязкость или проявляют способность к формированию пленки или геля при нагревании до температуры тела, при воздействии рН или состава растворенного вещества и ионной силы слезной пленки, или при испарении лекарственного средства. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Диапазон вязкости готового лекарственного средства, который может быть получен с пленкообразующим агентом, связан с его химической структурой и молекулярной массой. Функциональные группы, такие как пируват и ацетатные группы ксантановой смолы, могут влиять на соотношение между вязкостью и рН раствора и ионной силой, а также могут определять свойства образования пленки и геля. Заряд полимера может оказывать воздействие на взаимодействие со слизистой глаза. Конформация молекул, подвижность цепочек и степень сшивания также могут влиять на степень набухания и, следовательно, на производительность. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций выбранных полимеров, рекомендуется ознакомиться со следующими общими статьями: «Определение насыпной плотности порошков до и после уплотнения» (№616), «Определение плотности твердых веществ» (№699), «Потеря в массе при высушиании», «Потеря в массе при высушивании» (№731), «Растворы для применения в офтальмологии» (№789), «Капиллярная вискозиметрия» (№911), «Вязкость—ротационные методы определения» (№912), «Вязкость—определение методом падающего шарика» (№913), «Фармацевтические лекарственные формы» (№1151), «Степень сыпучести порошков» (№1174). Помимо этого, в оценке полимеров, предназначенных для применения в офтальмологии, могут пригодиться статьи, относящиеся к разделу «Функциональные категории: пленкообразующие агенты». ТРАНДЕРМАЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ И ПЛАСТЫРИ Функциональная категория: Адгезивные вещества Системы для местной доставки лекарственных средств (например, трансдермальные системы и кожные медицинские пластыри) требуют использования адгезивных веществ с целью сохранения контакта между системой доставки лекарственного средства и кожей. Адгезивные вещества могут быть включены в лекарственную форму в виде промежуточного слоя между матрицей лекарственного средства и поверхностью кожи, являться непосредственной частью данной матрицы или наноситься поверх системы для местной доставки лекарственного средства. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Адгезия – это склонность разнородных материалов к сцеплению друг с другом в результате одного или нескольких типов взаимодействия. В случае с системами для местной доставки лекарственных средств, данные взаимодействия, как правило, носят химический (в первую очередь, электростатический) или дисперсионный (силы Ван-дер-Ваальса и/или образование водородных связей) характер, несмотря на вероятность механического взаимодействия за счет сцепления микроскопических неровностей. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Как правило, адгезивные вещества, используемые в трансдермальных системах и медицинских пластырях – это самоклеющиеся материалы, эксплуатационные качества которых наилучшим образом можно охарактеризовать с помощью физических испытаний на липкость и вязкоупругость адгезивного вещества самого по себе и вязкости раствора адгезивного вещества. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА В трансдермальных системах, в качестве самоклеющихся веществ наиболее широко используются акриловые, каучуковые и силиконовые полимеры. В состав адгезивных материалов на основе акриловых полимеров входят различные эфиры акриловой и метакриловой кислоты, акриламида, метакриламида, N-алкоксиалкила или N-алкил-акриламидов. Полиизобутилены и полисилоксаны – одни из наиболее используемых адгезивных веществ на основе каучука и силикона, соответственно. Молекулярная масса и распределение состава полимеров имеют критически важное значение для воспроизведения эффективности адгезивного вещества из серии к серии лекарственного средства. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для оценки пригодности адгезивных веществ, используемых в трансдермальных системах, можно пользоваться следующими общими статьями: «Прочность при растяжении» (№881), «Капиллярная вискозиметрия» (№911). Функциональное назначение: Пленкообразующие вещества ОПИСАНИЕ Пленкообразующие вещества, используемые в матрице состава систем для местной доставки лекарственных средств (например, трансдермальные системы или медицинские пластыри) или в сочетании с такими системами, представляют собой не клейкий, но прилипающий слой, полностью или частично наносимый на поверхность кожи. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Образование пленки происходит из-за прогрессирующей потери растворителя (или дисперсионной среды) из раствора (или дисперсии) пленкообразующего вещества, как в виде частиц, так в молекулярно диспергированной форме. Потеря растворителя (или дисперсионной среды) приводит к более тесному расположению молекул или частиц и к усилению взаимодействия между молекулами или частицами пленкообразующего вещества. В конечном счете, в результате повышенного молекулярного переплетения или спекания частиц, образуется сплошная пленка. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Свойства, имеющие решающее значение для успешного формирования пленки, включают температуру стеклования пленкообразующего агента (Tg), вязкость раствора или дисперсии и поверхностные характеристики субстрата. Вязкоупругие свойства, такие как модуль упругости, модуль вязкости и внутренняя или комплексная вязкость, описывают функциональные характеристики, такие как адгезия, самоклеющихся адгезивных компонентов. Адгезия к субстрату и испытания на клейкость и сдвиг можно проводить в качестве испытаний при выпуске партии лекарственного средства. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Типичными пленкообразующими агентами являются термопластичные или термоотверждаемые высокомолекулярные полимеры или сополимеры, часто представленные в виде водных дисперсий или латексных составов. Целлюлозные полимеры, виниловые полимеры и сополимеры, а также полимеры и сополимеры акриловой и метакриловой кислот часто используются в качестве пленкообразующих веществ в системах местной доставки лекарственных средств. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для оценки пригодности адгезивных веществ, используемых в трансдермальных системах и медицинских пластырях, можно пользоваться следующими общими статьями: «Термальный анализ» (№891), «Капиллярная вискозиметрия» (№911), «Вязкость—ротационные методы определения» (№912) и «Вязкость—определение методом падающего шарика» (№913). РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ Радиофармацевтические препараты обычно содержат такие категории вспомогательных веществ, которые также используются в обычных лекарственных средствах. Например, капсулы радиофармацевтических препаратов могут содержать разбавители, и для них в обязательном порядке используется капсульная оболочка, а радиофармацевтические препараты для парентерального введения могут содержать фармацевтическую воду, разбавители, регуляторы тоничности, модификаторы рН, антимикробные консерванты, хелатирующие и/или комплексообразующие вещества и антиоксиданты. Многие радиофармацевтические препараты отличаются от обычных лекарственных средств тем, что их получение (восстановление) подразумевает проведение одной или нескольких химических реакций, для которых требуются необычные вспомогательные вещества. Кроме того, самопоглощение излучаемой радиации может привести к радиолитическому разложению многих радиофармацевтических препаратов. Следовательно, в радиофармацевтических препаратах преимущественно используется несколько вспомогательных веществ, хотя иногда они могут использоваться для других лекарственных средств. Функциональная категория: Восстановители ОПИСАНИЕ Восстановители обычно требуются для радиофармацевтических препаратов Технециум Tc 99m. Технециум Tc 99m, в химической форме пертехнетата натрия (степень окисления +7), должен быть восстановлен до более низкой степени окисления, так, чтобы он мог быть хелатирован или иным образом дополнен необходимым лигандом до образования конечного радиофармацевтического препарата Tc 99m. Восстановитель, обычно используется соль олова, как правило, входит в набор для приготовления радиофармацевтического препарата Технециум Tc 99m. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Восстановитель (например, ион олова) должен присутствовать в достаточном количестве, чтобы восстановить все атомы технециума до предполагаемой степени окисления, однако, в результате реакции не должно появляться нежелательных продуктов восстановления или других примесей (например, осадков гидроксида олова). ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Восстановители (например, соли олова) должны быть легкорастворимыми в воде. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Восстановители (например, соли олова) чувствительны к окислению атмосферным кислородом и окислителями в растворе. Следовательно, лиофилизированное содержимое флаконов в наборе должно быть заполнено неокислительным газом, таким как азот или аргон. Восстановитель также должен быть стабильным при предполагаемом уровне рН лекарственной формы. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций выбранного окислителя, могут быть полезными следующие общие статьи: «Хроматография» (№621) и «Радиоактивность» (№821). Функциональная категория: Лиганды для переноса ОПИСАНИЕ При получении некоторых радиофармацевтических препаратов, радиометалл (например, восстановленный с помощью олова технециум Tc 99m) сначала хелатируется относительно слабым хелатирующим лигандом, а затем переносится в основной хелатирующий лиганд или комплексообразующий фрагмент. Примеры таких лигандов для переноса включают цитрат, глюконат и тартрат. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Лиганды для переноса обычно подвергаются быстрым реакциям с восстановленным технециумом, при которых образуются слабые хелаты, после которых технециум остается в растворимой форме до тех пор, пока он не будет перенесен на основной лиганд. Данная процедура особенно полезна, когда кинетика комплексообразования с основным лигандом является медленной, или когда для выделения хелатных групп на основном лиганде требуется этап нагревания. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Лиганды для переноса должны быть легкорастворимыми в воде. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Лиганды для переноса должны иметь быструю кинетику комплексообразования и образовывать относительно слабые хелаты по сравнению с комплексообразованием с основным лигандом. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций выбранного лиганда для переноса, могут быть полезными следующие общие статьи: «Хроматография» (№621) и «Радиоактивность» (№821). Функциональная категория: Стабилизаторы коллоидных систем ОПИСАНИЕ Лиофобные коллоиды сбираться и образовывать крупные агрегаты для сведения к минимуму соотношения своей площади поверхности к объему. Стабилизаторы коллоидных систем представляют собой относительно большие лиофильные молекулы, которые покрывают поверхность каждой отдельной коллоидной частицы и предотвращают или препятствуют их скоплению. Примеры стабилизаторов коллоидных систем включают желатин и декстран. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Стабилизатор коллоидных систем покрывает поверхность частиц лиофобных коллоидов, так, чтобы они выглядели лиофильными. Помимо этого, стабилизатор коллоидных систем может иметь заряд, в результате чего покрытые коллоидные частицы будут отталкивать друг друга. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Стабилизаторы коллоидных систем должны быть легкорастворимыми в воде. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Стабилизаторы коллоидных систем должны быть способны покрывать лиофобные коллоидные частицы, например, с помощью электростатического притяжения противоположного заряда. ОБЩИЕ СТАТЬИ Для обеспечения постоянства функций выбранного стабилизатора коллоидных систем, могут быть полезными следующие общие статьи: «Хроматография» (№621) и «Радиоактивность» (№821). Функциональна категория: Акцепторы свободных радикалов ОПИСАНИЕ Взаимодействие радиоактивного излучения с водой и другими молекулами часто становится причиной выделения свободных радикалов. Акцепторы свободных радикалов преимущественно вступают во взаимодействие со свободными радикалами, которые участвуют в процессах окисления и восстановления и, в противном случае, обуславливали бы деградацию компонентов лекарственной формы. В случае радиофармацевтических препаратов, акцепторы свободных радикалов могут использоваться для повышения радиохимической чистоты. Примеры акцепторов свободных радикалов включают метиленовый синий и аминобензойную кислоту. МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ Акцепторы свободных радикалов преимущественно взаимодействуют со свободными радикалами, образовавшимися радиолитическим путем, до того, как эти свободные радикалы смогут взаимодействовать с радиофармацевтическим препаратом и продуцировать радиохимические примеси. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Акцепторы свободных радикалов должны быть легкорастворимыми в воде. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Акцепторы свободных радикалов должны преимущественно взаимодействовать со свободными радикалами, не вызывая других эффектов.