Испытания целостности упаковки в течение жизненного цикла лекарственного средства: выбор и валидация метода анализа

Испытания целостности упаковки в течение жизненного цикла лекарственного средства: выбор и валидация метода анализа

1. Введение

2. Испытания целостности упаковки в течение жизненного цикла лекарственного средства

2.1. Разработка и валидация

2.2. Производство лекарственного средства

2.3. Стабильность выпущенной на рынок продукции

3. Критерии подбора метода испытаний

3.1. Содержимое упаковки

3.2. Дизайн, материалы для изготовления и механика упаковки

3.3. Тип и механика работы укупорки

3.4. Предел максимально допустимой протечки

3.5. Детерминированные и вероятностные методы

3.6. Физико-химические или микробиологические методы

3.7. Результаты применения метода

3.8. Количественные или качественные методы анализа

3.9. Предел обнаружения испытания на герметичность

3.10. Диапазон применения метода испытания на герметичность

3.11. Неразрушающие и разрушающие методы

3.12. Методы для применения в лаборатории и на линии

4. Квалификация приборов, разработка и валидация методов

4.1.Квалификация приборов и оборудования

4.2. Разработка и валидация методов

4.3. Пригодность системы

4.4. Сравнение риска попадания микроорганизмов

4.5. Отрицательный и положительный контроль

В статье №1207 «Оценка целостности упаковки стерильных лекарственных средств» содержится руководство по обеспечению целостности упаковок. В этой статье описано подтверждение целостности упаковки в определенные моменты жизненного цикла ЛС: 1) на этапе валидации разработки, обработки и сборки¹ упаковки; 2) на этапе производства ЛС; 3) при оценке стабильности на протяжении срока хранения после регистрации. Также здесь дана информация о подборе, разработке и валидации методик испытания на герметичность.

Определить, какая упаковка подходит для стерильного ЛС, можно путем изучения, которое продолжается на протяжении жизненного цикла продукции.

2.1. Разработка и валидация

2.1.1. Разработка упаковки

Разработка упаковки начинается с подготовки профиля упаковки с ЛС (например, это спецификация требований пользователя), при которой учитывают конечное применение ЛС, требования к стабильности, метод производства, а также ожидаемые условия хранения, поставки и распространения упакованного ЛС. Этот профиль также определяет требования к качеству упаковки с ЛС и предел максимально допустимой протечки (см. статью №1207 «Оценка целостности упаковки стерильных лекарственных средств», раздел «Требования к качеству упаковки с ЛС и предел максимально допустимой протечки»). На основании этой информации, собранной с расчетом на будущее, для каждого компонента упаковки подбирают материалы и подходящие источники их получения, устанавливают критические физические параметры и допустимые отклонения по размеру. Каждый из материалов для изготовления, а также критические отклонения компонентов упаковки по размеру напрямую влияют на целостность упаковок с готовым ЛС. Обеспечение целостности начинается с использования подходящих материалов, оптимальных параметров укупорок, подгонки размеров, подходящей высоты штабелирования компонентов и допустимых отклонений по размеру, а также с постоянного контроля процессов сборки укупоренной упаковки.

Для обеспечения целостности упаковки важно принять во внимание способы ее обработки, формовки или сборки. Будет предусмотрительно предварительно оценить целостность упаковки по окончании этапа разработки, в условиях, отражающих систему производства ЛС для выпуска в обращение. Эти условия включают такие процессы, как операции запечатывания и стерилизации компонентов. По возможности все процессы следует выполнять на основании установленных и одобренных спецификаций требований пользователя. Гарантировать, что при обработке в самых сложных из ожидаемых условий (например, при нескольких циклах стерилизации) материалы не будут физически повреждены настолько, чтобы пострадала целостность упаковки, может установление спецификаций на физические характеристики материалов упаковки с учетом вариаций от партии к партии.

И наконец, устойчивость произведенной системы упаковки и укупорки с содержимым к изменениям условий можно проверить на этапе разработки, поместив показательную выборку в условия хранения, поставки, распространения и использования ГЛС. Можно провести исследования не только в оптимальных, но и в экстремальных для профиля упаковки с ГЛС условиях. Учитывая сложность некоторых стерильных упаковок, в исследования целостности при разработке может оказаться полезно включить в нескольких разных точках анализ упаковок, производимых в рамках указанных параметров процесса. Помочь с разработкой в целом и сократить количество затрачиваемых усилий может использование стандартных, уже хорошо известных производителю упаковок и укупорок. На протяжении разработки упаковок с ЛС может использоваться комплекс методов проверки целостности и качества запечатывания, начиная с техник, которые позволяют измерить целостность, присущую упаковке изначально. Изначально характерная для жизнеспособной системы упаковки целостность должна соответствовать пределу максимально допустимой для ЛС протечки.

Количества упаковок для испытаний на присущую им целостность могут различаться на основании 1) сложности упаковки с ЛС, 2) особенностей спецификации требований пользователя, 3) уже имеющегося у производителя опыта. На размер выборки для испытаний на целостность также влияет необходимая степень уверенности в их результатах и желаемый уровень обеспечения целостности. В некоторых случаях поверять присущую упаковке целостность может быть проще и экономичнее без содержимого или с плацебо, таким образом можно увеличить выборку для испытаний наиболее чувствительными и количественными методами анализа на герметичность без риска, что состав ЛС повлияет на результаты.

Результат этапа разработки — окончательная спецификация требований пользователя, которая составляет основу для закупочных требований к компонентам упаковки. Также на этапе разработки определяется окончательная спецификация требований пользователя к оборудованию для очистки, стерилизации и формования материалов упаковки, к оборудованию для запечатывания или сборки упаковок, к связанным с ним системам подачи материалов и компонентов. Эти спецификации требований пользователя дают спецификации для закупки оборудования или для проверки и выбора контрактного производителя.

2.1.2. Валидация обработки и сборки упаковки

Обычно окончательное подтверждение приемлемости упаковки с т. з. присущей ей целостности входит в более крупный пласт валидации процесса производства в целом. Объем валидации зависит от типа ЛС и опыта работы компании с определенной системой упаковки и укупорки.

Все процессы, имеющие отношение к стерилизации и формованию целостной упаковки, обязательно оценить на основании разработанных на предыдущем этапе спецификаций требований пользователя, в том числе в вероятных экстремальных условиях процесса. Например, для подтверждения присущей упаковке целостности могут рассматриваться крайние варианты переменных сборки, таких как скорость конвейера, температура запечатывания, усилие при закручивании крышки, сила затыкания флаконов, а также процессы повторной стерилизации, маркировка и упаковывание во вторичную и третичную упаковку. Требования к результатам и объем валидационных испытаний должны соответствовать статистическим требованиям и возможностям каждого из процессов с учетом сложности упаковки и фасовочной линии, а также имеющегося опыта работы с похожими упаковками и ЛС.

Проверить, не надо ли поменять установленные при разработке спецификации требований пользователя и контрольные диапазоны для производства упаковок в промышленном масштабе, помогут испытания, которые проводятся при переносе техники с площадки, где велась разработка, на площадку производства.

Методы испытаний на целостность для валидационных исследований обработки и сборки упаковки предназначены для подтверждения, что пределы максимально допустимой протечки соблюдаются постоянно. Для некоторых комбинаций упаковки и ЛС на этом этапе жизненного цикла наиболее подходящие методы испытаний на целостность могут иметь порог чувствительности выше, чем предел максимально допустимой протечки. Подходят методы, которыми можно отбраковать упаковки с серьезными протечками, например, вызванными неисправными или выходящими за рамки спецификаций компонентами, повреждениями и/или неправильной сборкой упаковки. Для проверки качества запечатывания подходят испытания, позволяющие отслеживать постоянство характеристик обработки и/или сборки упаковки.

Успешно проведенная валидация даст упаковку, которая отвечает спецификациям требований пользователя. Главная цель разработки и последующей валидации упаковки — получить качественное сочетание упаковки и ЛС, подготовленное с использованием процессов, которые достоверно и постоянно проходят в указанных рабочих параметрах, определенных спецификациями требований пользователя, и выдают упаковки с критическими дефектами с удовлетворительно низкой частотой. Испытания на целостность упаковки в процессе производства и для готовой продукции не должны заменять усилия по тщательной разработке упаковки, это скорее дополнение.

2.2. Производство ЛС

Чтобы обеспечить качество произведенной упаковки с ЛС, критически важно определить, какие компоненты считаются соответствующими по качеству, и тщательно отбирать поставщиков. Следует рассмотреть, например, такие факторы:

При изменениях ЛС, дизайна или материалов упаковки или условий производства/обработки рассматривают возможность повторной оценки целостности упаковок. Объем усилий по контролю изменений оценивается в индивидуальном порядке, а количество испытаний, которое требуется в поддержку изменений, определяется по оценке последствий.

Профиль целостности упаковки ЛС собирается в ходе коммерческого производства. Эта база результатов постоянно идущих испытаний на герметичность и качество запечатывания служит для выявления потенциально опасных нарушений целостности, которые можно увязать с оперативными вариациями дизайна/материала для изготовления компонента и сборки/обработки упаковки. Не все повреждения упаковки с ЛС можно легко обнаружить после сборки; следовательно, можно опираться на меры контроля и отслеживания процедуры обработки, чтобы предупредить подобные проблемы. Надлежащая комбинация испытаний на герметичность, дополнительных испытаний на качество запечатывания и визуальных осмотров, по большей части, определяется по случаям, когда в исследованиях на этапе разработки упаковки и при валидации упаковка показывала себя плохо.

Подтвердить целостность упаковки можно с помощью образцов из производственной партии для испытаний, а возможность непрекращающейся оценки того, как обеспечивается целостность, может дать полное тестирование неразрушающими методами. В некоторых случаях объем испытаний определяется требованиями регуляторных органов. Для других комбинаций препарата и упаковки обоснование объема испытаний базируется на результатах статистического контроля процесса, полученных на этапе валидации, а впоследствии на анализе тенденций качества продукции при производстве в штатном режиме.

Например, стеклянные и пластиковые ампулы, которые запечатываются воздействием температуры, обычно подлежат неразрушающему контролю герметичности в 100% объеме. ЛС, запечатываемые под вакуумом, требуют надлежащей валидации сборки упаковки и дополнительных испытаний по прошествии времени, чтобы убедиться, что вакуум сохраняется. Для упаковок, между крышкой и содержимым которых должна быть прослойка определенного не вступающего в реакции газа, подтверждение целостности опирается тоже на соответствующую валидацию сборки и испытание на увеличение содержания вступающего в реакции газа и водяного пара с течением времени.

2.3. Стабильность лекарственных средств, выпущенных на рынок

Испытания на целостность системы упаковки и укупорки рекомендованы как альтернатива испытаниям на стерильность в составе программ по оценке стабильности присутствующих на рынке ЛС. Цель — установить связь целостности и долгосрочного хранения (1). [Примечание: испытания на целостность не заменяют испытаний на стерильность при выпуске]. Испытания ЛС на стерильность — плохая мера целостности упаковки и, при выполнении в рамках программы проверки стабильности, не гарантируют целостности упаковки на протяжении срока хранения. Кроме того, упаковка может хорошо защищать от микробов, и в то же время пропускать газ, чего для сохранения качества ЛС быть не должно. Прошедшие валидацию методы испытания на целостность упаковки с использованием таких технологий, как описаны в этой статье, более чувствительно и надежно выявляют проблемы с целостностью, способные привести к потере стерильности или актуальных для качества ЛС физико-химических показателей, чем испытания партии продукции на стерильность.

Лучше всего, чтобы испытания на целостность упаковки, отобранные в поддержку исследований стабильности зарегистрированных ЛС, были способны подтверждать отсутствие малейших протечек, вызывающих беспокойство касательно рассматриваемой системы упаковки и укупорки. Другими словами, в диапазон детектирования выбранного метода испытаний должен укладываться предел максимально допустимой протечки. Однако методология проведения испытаний, наиболее подходящая для определенной системы упаковки и ее содержимого, может быть неспособна обнаруживать очень мелкие, но вызывающие беспокойство протечки. Иногда определению мелкой протечки мешает содержимое упаковки. Например, белковые компоненты или даже соли могут закупоривать отверстия и мешать выявлению протечки с помощью методов, предполагающих поступление газа, таких как понижение вакуума или массовая экстракция. Важно понимать способность ЛС, как сразу после сборки упаковки, так и потом, вмешиваться в работу метода анализа, выбранного для проверки целостности.

В таких ситуациях, как описано выше, у испытания на целостность упаковки, выбранного для поддержки исследований стабильности, должен быть предел обнаружения, настолько близкий к пределу максимально допустимой протечки для ЛС, насколько это практически выполнимо. Обязательно понимать, что можно оценить с помощью определенного метода и как это применимо к обеспечению целостности и микробиологической чистоты.

Испытание на целостность для исследования стабильности ЛС, требующих сохранения паровой фазы под укупоркой, должно подтверждать, что с течением времени в пространстве над ЛС остаются нужные газы или сохраняется давление ниже атмосферного. Прохождение испытания подтверждает отсутствие протечек, опасных для стерильности ЛС, и наличие нужных физико-химических характеристик. Необходимую длительность отслеживания вакуума в емкости или сохранения содержания газа над ЛС можно рассчитать, зная, как течет газ и есть ли, теоретически, место протечки, способное впустить микроорганизмы и выпустить ЛС из упаковки.

Образцы для испытаний на стабильность, предназначенные для оценивания целостности упаковки, хранят в условиях, заявленных на этикетке зарегистрированного ЛС. Количества испытуемых образцов, выбранные для каждой временной точки, должны быть соответствующими и достаточно показательными для цели тестирования, которая заключается в определении, затрагивают ли условия проверки стабильности целостность упаковки. При выборе количества образцов следует принимать во внимание все испытания, прошедшие ранее в ходе разработки и валидации.

Как говорится в публикации (1), если испытание на целостность неразрушающее для упаковки или ее содержимого, образцы, которые успешно его проходят, допускается потом использовать в испытаниях стабильности в этот конкретный период испытаний или интервал времени. Однако не следует тестировать образцы на целостность в один момент времени (например, через 12 месяцев), а затем помещать на хранение и испытывать их стабильность в другой, более поздний момент (например, через 24 месяца). Хотя этого и не упоминается в (1) особо, логично предположить, что если используется неразрушающий метод, образцы, предназначенные для подтверждения целостности в течение исследования стабильности, можно проверять на целостность перед помещением на хранение для изучения стабильности. Это будет похоже на сложившуюся практику визуального осмотра образцов перед помещением на хранение для изучения стабильности. Так последующие проблемы с целостностью можно будет отнести на счет хранения при проверке стабильности, а не других причин.

Ни один из методов испытания на герметичность упаковки или качество запечатывания не применим ко всем системам упаковки и ЛС. Метод отбирают индивидуально для каждого случая, исходя из сочетания упаковки и содержимого. Часто в течение жизненного цикла определенного ЛС может использоваться несколько методов. Выбор метода испытания для упаковки в зависимости от этапа жизненного цикла ЛС, а также важные соображения касательно целостности обсуждаются в разделе «Испытания целостности упаковки в течение жизненного цикла лекарственного средства». Далее представлены дополнительные критерии для выбора метода испытания на герметичность. Конкретные примеры методов испытаний на герметичность приводятся в информационных целях, а не в качестве рекомендаций. Показатели и общие возможности испытаний описаны в статье №1207.2 «Технологии испытания упаковок на целостность и герметичность»; эта информация полезна для подбора метода.

Первый определяющий фактор при выборе метода испытания на герметичность — характеристики содержимого упаковки (жидкое/твердое, с не вступающим в реакции газом, воздухом, вакуумом в пространстве над ЛС или вообще без этого пространства — все это повлияет на решение). Например, если упаковки с жидким содержимым тестируются методом понижения вакуума или массовой экстракции, условия вакуума в ходе испытания могут привести к отвердеванию некоторых составов внутри отверстия в упаковке и к блокировке пути газа, поэтому такое испытание может быть непоказательно. В качестве альтернативы можно использовать испытания на основе электропроводности и электрической емкости, но только если содержимое проводит ток лучше, чем материалы упаковки.

У упаковок бывает очень разный дизайн, материалы компонентов и механизмы укупоривания. Как показано в примерах далее, на выбор метода испытания на герметичность влияют все эти переменные.

Твердые (не пористые) упаковки способны выдержать воздействие давления или вакуума, которое требуется в некоторых испытаниях на герметичность (в том числе в испытании с проникновением индикаторной жидкости, при применении метода снижения вакуума или массовой экстракции, в некоторых испытаниях с индикаторным газом). А некоторые упаковки из пластичных материалов, напротив, могут перенести условия испытания с перепадом давления только при использовании спецоборудования, ограничивающего расширение упаковки и предотвращающего последующее нарушение печати. Это ограничение упаковки нужно для равномерности воздействия разного внутри и снаружи давления на все ее стенки.

Движущиеся компоненты упаковки, например, укупоривающие элементы шприца (поршни или штоки), может понадобиться ограничить в движении, чтобы они не меняли положение в условиях разницы давления, необходимой для большинства испытаний на протечку (например, с индикаторной жидкостью, методом снижения вакуума или давления, методом массовой экстракции, пузырьковым методом или с намеренным воздействием микроорганизмов при погружении в жидкость).

В условиях вакуума некоторые материалы упаковки, такие как пластик и некоторые эластомеры, могут высвобождать летучие вещества, из-за которых вырастет результат испытания на протечку методом снижения вакуума, а также методом массовой экстракции, и давать ложноположительный результат. Упаковки из хорошо проницаемого для индикаторных газов пластика могут быть несовместимы с детектированием протечки по гелиевому индикаторному газу, поскольку проникновение гелия сквозь упаковку можно принять за протечку или не заметить из-за него протечку маленького размера. С такими сложностями можно справиться с помощью специальных приспособлений, ограничивающих эффект от проникновения индикаторного газа в упаковку или воздействие газа до испытуемого места запечатывания.

Обнаружение протечек по электропроводности или электрической емкости может не подойти для упаковки из ламинированной фольги, эти методы лучше работают с непроводящими материалами. При этом алюминиевые обжимные колпачки, которые фиксируют эластомерные пробки, в таких испытаниях не мешают, даже если испытания направлены на поиск протечек между укупоркой и поверхностью горлышка флакона.

Упаковки, сделанные из прозрачного или просвечивающего материала, можно инспектировать визуально. Также они пропускают электромагнитные волны, а значит, применимы основанные на использовании лазера техники анализа газа в свободном пространстве, а также методы с проникновением индикаторной жидкости и микроорганизмов. Матовые упаковки для подходов к испытаниям, требующих визуального контроля содержимого, не подходят.

Типы укупорок, представленные в составе разных систем упаковки, обсуждаются в разделе «Тип и механика работы укупорки» в статье №1207 «Оценка целостности упаковки стерильных лекарственных средств». На выбор метода испытания на целостность влияет дизайн и функция системы укупорки ограничивать протечки (то есть максимальная допустимая протечка), а также ожидаемые типы дефектов.

Предел максимально допустимой протечки в зависимости от требований к качеству комбинации упаковки и содержимого обсуждается в разделе «Требования к качеству упаковки с ЛС и предел максимально допустимой протечки» статьи №1207 «Оценка целостности упаковки стерильных лекарственных средств». Соображения о выборе метода испытаний на целостность, приведенные далее, предлагаются в свете этого обсуждения.

Для этой категории качества ЛС проводят испытания на целостность, способные подтвердить, что предел максимальной допустимой протечки, предотвращающий попадание внутрь жидкости и микробов, не превышен. Два примера — испытания с индикаторным газом с использованием вакуума и основанные на использовании лазера методы анализа газа в свободном пространстве. Оба метода достаточно чувствительны для количественного анализа протечки через самое маленькое из отверстий, связанное с самым низким из шансов протечки жидкости или попадания микробов для твердых упаковок. Также доказана польза таких испытаний для определения, как соотносятся дизайн упаковки, подгонка компонентов и параметры сборки со скоростью протечки, даже если у упаковки нет дефектов.

Для упаковок с ЛС на более поздних этапах жизненного цикла часто требуются другие испытания на герметичность. Методы таких испытаний, которые доступны для этого этапа жизненного цикла ЛС, поддаются валидации, надежно подтверждающей, что с их помощью можно достоверно обнаружить дефект размером от нескольких микрометров и больше. Пример таких физико-химических испытаний на герметичность — анализы методами снижения вакуума или давления, массовой экстракции, по электропроводности и электрической емкости и с индикаторной жидкостью.

Для этой категории ЛС подходят испытания на герметичность, в которых напрямую проверяется давление и/или содержание паровой фазы в упаковке. Например, это техники основанного на использовании лазера анализа газа в свободном пространстве. Предел обнаружения таких методов зависит от способности точно измерять содержание или абсолютное давление паровой фазы на допустимом для ЛС пределе, учитывая объем свободного пространства и время после сборки упаковки. Такие методы находят широкое применение на всем протяжении жизненного цикла ЛС.

Эта подкатегория качества ЛС относится к требованию к многоразовым упаковкам сохранять целостность после первого доступа конечного пользователя к содержимому. Как обсуждается в части «Обязательно сохранить стерильность, требуется доступ к ЛС» раздела «Требования к качеству упаковки с ЛС и предел максимально допустимой протечки» статьи №1207 «Оценка целостности упаковки стерильных лекарственных средств», могут потребоваться как физико-химические, так и микробиологические методы анализа, разработанные для изучения и подтверждения уникальных барьерных свойств, характерных для определенной системы упаковки и укупорки и ее назначения (2).

Эластомерные укупорки для многоразовых упаковок парентеральных ЛС должны запечатываться после доступа, предотвращая тем самым попадание микроорганизмов и протечку ЛС при введении иглы и между прокалываниями. Испытание, описанное в части «Способность к самозапечатыванию» раздела «Испытания функциональности» статьи № 381 «Эластомерные укупорки для инъекционных препаратов», представляет собой анализ с синим красителем, предназначенный для проверки способности укупорок предотвращать большие протечки жидкости после прокола. Опираться исключительно на этот метод в определении способности укупорки самозапечатываться надо с осторожностью. Может понадобиться разработать и внедрить дополнительные методы, которые позволят более полно изучить способность укупорки предотвращать протечку при определенной комбинации упаковки, ЛС и целевого назначения ЛС.

Детерминированные методы испытания на герметичность предполагают, что протечка — результат цепочки предсказуемых событий и измеряется физико-химическими методами, которые легко отследить и контролировать (дают количественные данные). Большинство детерминированных методов испытания на герметичность опирается на предсказуемое перемещение газа, которое неизбежно происходит через отверстие в упаковке, если есть особые условия испытания с разным и/или парциальным давлением (метод с индикаторным газом, основанный на использовании лазера анализ газа в свободном пространстве, методы с понижением давления или вакуума, массовая экстракция). Испытание по электропроводности и электрической емкости — детерминированный анализ на протечку, в основе которого лежит более предсказуемое присутствие жидкости возле места протечки, а не менее предсказуемое движение жидкости через это отверстие. Детерминированные методы описывают, как позволяющие воспроизводимо находить протечки и имеющие четко определенные и прогнозируемые пределы обнаружения. Большинство описанных здесь детерминированных методов испытания на герметичность не требует специальной подготовки проб, поэтому исключена ошибка при подготовке.

Вероятностные методы испытания на герметичность имеют случайный характер, поскольку опираются на серию последовательных или одновременных событий, каждое из которых связано с неопределенностью; результаты случайные и описываются распределениями вероятности. Таким образом, полученные результаты ассоциируются с неопределенностью, из-за которой для получения существенных результатов нужны бόльшие выборки и тщательный контроль условий испытания. Размер выборки и строгость контроля условий обратно пропорциональны размеру места протечки. Поэтому вероятностные методы испытания на герметичность более сложно проектировать, разрабатывать, валидировать и применять, особенно если нужно найти протечку, размер которой близок к верхней или нижней границе диапазона обнаружения метода. К вероятностным относятся испытания с намеренной контаминацией микроорганизмами и некоторые физико-химические испытания. В эту группу входят испытания по выпусканию пузырьков газа, испытания с индикаторной жидкостью (они предполагают качественные или количественные методы измерения), испытания с индикаторным газом с применением датчика запаха.

Для установления целостности, присущей системе упаковки и укупорки, предпочтительны детерминированные методы испытания на герметичность, способные обнаружить протечку на максимально допустимом для ЛС пределе. Их можно также выбирать, если количество образцов маленькое, при проверке на редко возникающие протечки, вызывающие опасения, и/или когда потенциальный риск не найти предполагаемую протечку определенного размера или типа слишком велик. Вероятностные методы лучше всего выбирать, когда от получаемых результатов требуется особый, вероятностный подход. Вероятностные методы более подробно рассматриваются далее, в разделах «Результаты применения метода» и «Количественные или качественные методы анализа».

Физико-химические методы испытаний на герметичность предполагают использование для испытаний на целостность упаковки физических и/или химических техник анализа. Физико-химические методы бывают и детерминированные, и вероятностные. Микробиологические методы испытания на герметичность — вероятностные методы анализа, в которых для оценки целостности испытуемого образца применяются жизнеспособные микроорганизмы. В этой статье описан метод с намеренной контаминацией микроорганизмами путем погружения в жидкость.

В следующем разделе дается дополнительная информация о критерии для результата применения метода, который имеет отношение к методу испытаний путем намеренной контаминации.

Выбор метода зависит от того, какой нужен результат. Могут требоваться следующие результаты:

Наличие протечки определяется всеми методами испытания на герметичность. Часто испытания на герметичность способны дать дополнительную информацию. На место протечки дополнительно указывают испытания по электропроводности и электрической емкости, по выпусканию пузырьков газа, с использованием индикаторного газа и датчика запаха, некоторые испытания с индикаторной жидкостью. Совокупную скорость протечки из всех отверстий в упаковке измеряют метод лазерного анализа газа в свободном пространстве, метод массовой экстракции, методы с понижением давления и вакуума, испытания с индикаторным газом в вакуумном режиме.

Испытания с намеренной контаминацией позволяют узнать степень защиты от проникновения микробов в результате активного роста или самостоятельного продвижения и/или переноса жидким носителем через место протечки, которую способна обеспечить комбинация упаковки и ЛС. Такие испытания также дают лучше понять, есть ли риск нарушения стерильности ЛС, связанный с конкретными материалами упаковки, ее дизайном или потенциальными нарушениями целостности стенок. Риски нестерильности, связанные с определенным воздействием среды или условиями применения ЛС, могут потребовать методов с намеренной контаминацией.

Итак, все методы испытаний на герметичность, как минимум, способны обнаружить протечку; некоторые дают больше информации, чем другие, но добиться всех перечисленных выше результатов одним методом нельзя.

Выбор метода испытания на герметичность может зависеть от того, какие требуются измерения. Другими словами, нужны ли количественные данные, которые позволяют провести объективный анализ, или данные строго качественные, требуется более субъективная интерпретация? Количественно измеряют результат такие методы испытания на герметичность как анализ по электропроводности и электрической емкости, основанный на использовании лазера анализ газа в свободном пространстве, массовая экстракция, методы снижения давления и вакуума, испытания с индикаторным газом (особенно в вакуумном режиме) и испытания с индикаторной жидкостью, предполагающие количественный анализ (например, спектрофотометрический).

Качественное измерение результата, напротив, опирается на субъективные наблюдения определенного качества, показателя или характеристики испытуемого образца, например визуальная проверка на мутность при оценке образцов в испытании с намеренной контаминацией. Другие примеры субъективного и качественного анализа: испытания по выпусканию пузырьков воздуха, в результате которых наблюдается длительный выход пузырьков, и испытания с индикаторной жидкостью, в основе которых лежит визуальная оценка перемещения красителя. Поскольку качественные методы предполагают субъективную интерпретацию результатов, есть вероятность человеческой ошибки. Если имеется возможность выбора между этими типами испытания на герметичность, количественные результаты предпочтительнее.

Предел обнаружения протечки — самое мелкое отверстие или самая низкая скорость потока, которые можно достоверно определить с помощью метода в определенной комбинации упаковки и ЛС. Использование множества разных единиц измерения для описания размера отверстий и скорости протечки при указании пределов (и диапазонов) обнаружения испытаний на герметичность часто усложняет сопоставление характеристик, заявленных разными производителями оборудования, или результатов, полученных разными методами.

Для рассмотрения данного вопроса в таблице 1 проиллюстрирована зависимость между размером отверстия (принимаемого за идеальное и с пренебрежимой толщиной стенки) и скорости, с которой через него проходил бы сухой газ при приложении разницы давления в 1 атмосферу при определенной температуре. Эти значения скорости потока и размеры отверстия определены приблизительно и не точно.

Таблица 1 служит двум целям. Во-первых, она предназначена помочь читателю лучше ухватить зависимость скорости потока газа от теоретического диаметра отверстия. Во-вторых, она дает общую шкалу измерения, к которой можно обращаться впоследствии в этой статье, чтобы было проще указывать пределы обнаружения протечки для различных описываемых технологий. Например, если согласно опубликованным исследованиям с помощью технологии Х возможно обнаружение отверстий размером около 8 мкм, значит, в статье №1207.2 будет указано, что примерный предел обнаружения протечки соответствует строке 4 таблицы 1.

Не следует выбирать метод анализа, исходя исключительно или в основном из предела обнаружения протечки. Часто наилучший метод для конкретного применения обусловлен другими факторами. Например, метод испытания на герметичность с индикаторным газом с очень низким пределом детектирования скорости протечки, может, и подходит для установления целостности, присущей укупоренному стеклянному флакону, в зависимости от параметров укупоривающего оборудования при разработке этой упаковки, но для быстрого испытания в реальном времени при производстве — нет. Лучше может оказаться какое-нибудь испытание по электропроводности и электрической емкости, с более высоким пределом обнаружения протечки, пригодное для тестирования заполненных ЛС упаковок со скоростью, необходимой для испытаний в реальном времени. Обсуждение того, как устанавливается предел обнаружения, приведено в разделе «Предел обнаружения».

Таблица 1. Скорость протечки газа по сравнению с размером отверстия в упаковке а

Диапазон применения методов испытания на герметичность – диапазон между самым маленьким и самым большим размером места протечки (или скоростями), которые можно обнаружить с помощью определенного метода анализа с достаточной точностью и прецизионностью. У всех методов есть оптимальный диапазон, поэтому могут понадобиться дополнительные испытания, которые выявят вызывающие беспокойство протечки в неохваченном диапазоне. Например, очень чувствительные к мелким протечкам методы могут пропускать большие, возникающие, например, из-за отсутствия одного из компонентов упаковки. Могут понадобиться системы визуального контроля, которые будут проверять упаковки на серьезные дефекты, такие как отсутствие компонента или трещина. Наконец, перед использованием метода испытаний для проверки на крупные протечки, следует обдумать, как серьезные дефекты упаковки повлияют на оборудование для испытаний на протечку. Некоторые приборы могут работать неправильно или повредиться вытекающим ЛС или упаковкой с дефектом. Дополнительная информация есть в разделе «Диапазон применения».

Выбор неразрушающего метода испытания на герметичность, а не разрушающего, зависит от необходимости сохранить испытуемые упаковки с ЛС. Разрушающие методы анализа повреждают испытуемый образец и/или подвергают его воздействию потенциальных контаминантов, значит, потом ЛС уже не получится использовать. Образцы для последующего выпуска на рынок или применения в клиническом исследовании тестируют на герметичность только неразрушающими методами.

В качестве примеров разрушающих методов анализа на герметичность можно привести испытание на проникновение индикаторной жидкости, испытание по выпусканию пузырьков газа, испытания с намеренной контаминацией микробами. Если для нагнетания индикаторной жидкости или газа в собранную упаковку нарушается герметичность, то испытания с индикаторным газом и понижением давления тоже считаются разрушающими. В качестве примеров неразрушающих методов анализа на герметичность можно привести массовую экстракцию, испытания с понижением вакуума, а также неинвазивный основанный на применении лазера анализ газа в свободном пространстве. Если можно доказать, что электрический ток не вредит содержимому упаковки, то испытания на герметичность по электропроводности и электрической емкости тоже неразрушающие. В редких случаях воздействие электрического тока приводило к образованию озона в пространстве под укупоркой, что в свою очередь вызывало окисление ЛС (3).

В автономном режиме испытания на герметичность проходят, как правило, на стратифицированной случайной выборке из партии ЛС, не на конвейере. Оценка упаковки в автономном режиме позволяют использовать любые валидированные разрушающие/неразрушающие методы испытаний на герметичность или на качество запечатывания, подходящие для упаковки с ЛС. В таком режиме допускаются более медленные циклы испытаний; для тех методов, рабочие характеристики которых зависят от времени, более медленные испытания часто более чувствительные, чем варианты для применения в реальном времени. Проводить испытания в автономном режиме обычно дешевле, поскольку используется настольное или менее габаритное оборудование без сложных механизмов перемещения продукции, необходимых для поддержания более высокой скорости процессов, проходящих в реальном времени.

В режиме реального времени испытания на герметичность обычно интегрированы в процесс производства, заключающийся в непрерывном заполнении упаковок ЛС и запечатывании. Испытания в режиме реального времени потенциально могут давать больше уверенности, что все упаковки целые, и моментальный отклик в случае неправильной сборки или поломки упаковок, а значит, можно внести корректировки прямо на конвейере. Для некоторых испытательных систем внедрение оборудования для обнаружения крупных протечек в сложную высокоскоростную линию заполнения и сборки упаковок может быть запрещено. Из-за более высокой скорости циклы испытания для детектирования протечек становятся короче, а это может ограничить обнаруживающую способность метода. Кроме того, важно учесть, как будет влиять на цикл производства простой оборудования из-за протекших упаковок или возможных неполадок. Можно поставить отдельный конвейер для испытаний на герметичность за пределами стерильного помещения для производства, чтобы тестировать партии целиком без сложностей интегрирования этого испытания с операциями по заполнению/запечатыванию. Испытания на герметичность в режиме реального времени включают, например, испытания по электропроводности и электрической емкости, испытания со снижением вакуума и неинвазивный основанный на применении лазера анализ газа в свободном пространстве упаковки.

Методы испытания на герметичность валидируются, чтобы доказать их эффективность. До валидации проводится квалификация прибора или оборудования, после которой разрабатывается метод анализа. Приведенное далее обсуждение, специально посвященное методам проверки на герметичность, задумано как дополнение к рекомендациям по квалификации аналитических приборов из статьи №1058 «квалификация аналитических приборов» и по валидации методов анализа из статьи №1225 «Валидация фармакопейных методик».

Квалификация приборов и оборудования, которое предстоит применить в испытаниях на герметичность, включает 1) проверку функциональности прибора или оборудования, 2) определение, способна ли система обнаруживать протечки, либо по показаниям калибровочных приборов, либо с имитацией протечки со стандартным образцом.

После успешного завершения квалификации прибора или оборудования разрабатывают и оптимизируют параметры метода анализа на герметичность, чтобы обеспечить способность метода отвечать всем актуальным для конкретной комбинации испытуемой упаковки и содержимого критериям производительности в деле обнаружения протечек. Выделяемые качества валидного метода для проведения испытаний на целостность упаковки приводятся далее.

Точность — способность метода правильно отличить те упаковки, которые протекают сильнее, чем на пределе обнаружения, от тех, что показывают результат ниже предела обнаружения (то есть не протекают). Это мера частоты ложноположительных и ложноотрицательных результатов. В качестве альтернативы, для методов, результат которых прямая количественная мера скорости потока (или концентрации, или давления) газа, точность — мера способности метода давать результат, сравнимый с правильным стандартным образцом. Например, гелиевая масс-спектрометрия дает прямую меру скорости протекания гелия. Точность — это близость показаний прибора к подтвержденной сертификатом скорости протечки признанного на государственном уровне прослеживаемого стандартного образца.

Прецизионность — способность метода давать достоверные и повторяемые данные. В прецизионность входят сходимость (например, неоднократный анализ испытуемых образцов из однородной популяции), устойчивость методики к изменению внешних параметров (испытания, проводимые в лаборатории, например, несколькими операторами в разные дни на разных приборах; также называется внутрилабораторной прецизионностью), воспроизводимость (между испытаниями разных лабораторий). Степень прецизионности, до которой валидируется методика анализа на герметичность, часто зависит от доступности ресурсов (например, один прибор или несколько) и запланированного применения методов (одна площадка или несколько).

Специфичность — способность метода правильно отличать текущие упаковки от целых в присутствии мешающих факторов, которые могут привести к неправильному определению. Например, чрезмерное проникновение гелия через стенки упаковки при использовании гелиевой масс-спектрометрии (в вакуумном режиме) для детектирования утечек индикаторного газа может маскировать мелкие протечки или само может быть интерпретировано как протечка в целой упаковке.

Введение в эту тему можно прочесть в разделе «Предел обнаружения в испытаниях на герметичность». Предел обнаружения в испытании на герметичность индивидуален для определенного подхода к анализу, когда испытание проводится с использованием прибора определенной марки/модели для оценки конкретной комбинации упаковки и ЛС. В соответствии с принципами, изложенными в статье № 1225, предел определения проверяется тестированием упаковок без дефектов и с известными дефектами в течение нескольких дней с привлечением нескольких сотрудников. Какая степень прецизионности необходима, будет диктовать целевое применение метода (то есть, нужно ли задействовать несколько операторов, приборов или лабораторий и т.д.).

Обычно сложно отличить маленькие протечки от мешающих факторов. Например, в испытании с понижением вакуума измеряется подъем давления внутри камеры, из которой откачан воздух и в которую помещена упаковка. Давление в камере может повышаться не только при протечке упаковки, но и при выделении из упаковки летучих веществ, из-за влаги в испытательной системе и из-за расширения упаковки. За протечку можно принять газ, проходящий через стенку упаковки и обнаруженный в испытании с индикаторным газом. Пузырьки воздуха, наблюдаемые в испытании с погружением в жидкость, могут подниматься с поверхности, а не изнутри упаковки, или из самой жидкости, или из промежутков между компонентами упаковки, куда воздух попал еще до погружения.

Отсутствие сигнала об обнаружении протечки можно ошибочно принять за отсутствие протечки. Например, методы с индикаторной жидкостью могут и не показывать мелкие протечки из-за любого из ряда факторов: из-за воздушной пробки, препарата или другой преграды в отверстии, из-за поверхностного натяжения жидкости, из-за особенностей геометрии места протечки, из-за недостаточной разницы давления в условиях испытания. То же верно и для испытания на проникновение микробов, в случае которого добавляется еще и вариабельность, естественная для живых микроорганизмов.

Одним словом, ложноотрицательные результаты (пропуск протечек) и ложноположительные (неправильное предположение о наличии протечки, когда ее нет) возможны при использовании любого метода. Поэтому предел обнаружения метода испытаний определяется путем сравнения результатов анализа намеренно поврежденных и целых упаковок. Для проверки предела обнаружения испытания на герметичность используют выборку положительных и отрицательных контрольных образцов в случайном порядке (см. раздел про положительный и отрицательный контроль). Если метод неразрушающий, можно использовать одну и ту же выборку образцов неоднократно, а для разрушающего метода понадобится новая выборка для каждой серии испытаний. Количество образцов в выборке зависит от нескольких факторов:1) того, детерминированный метод или вероятностный; 2) вариабельности от упаковки к упаковке, которая может сказаться на результатах испытания; 3) уровня статистической достоверности, требуемого для соблюдения критериев приемлемости испытания. Подвыборка для положительного контроля включает помимо крайних вариантов протечек для ожидаемого предела определения и образцы с дефектами, размер которых соответствует этому пределу. Если диапазон обнаружения еще не установлен, включают контрольные образцы с крупными дефектами. Положительный контроль, представляющий широкий диапазон размеров дефектов, особенно важен для вероятностных методов, чтобы четко понимать возможность обнаружения протечки в зависимости от ее размера.

Поскольку доступно большое количество вариантов испытаний на герметичность и комбинаций упаковки и ЛС, получаемый в итоге предел определения протечки более содержательно устанавливается, если сочетается использование подвыборок образцов для отрицательного и положительного контроля, уровня прецизионности испытания и результатов испытания. Далее дан пример описания предела обнаружения метода:

«Установлен предел определения для метода Х в 5±2 мкм. При валидации показано, что дефекты такого номинального размера обнаруживаются в 95 % случаев, а бόльшие — в 100 %. В ходе исследования за несколько дней разными операторами в одной лаборатории на одном приборе проведено 3 параллельных серии испытаний. Предел обнаружения определялся с использованием упаковок, заполненных ЛС. Испытуемые образцы включали подвыборки из 300 единиц отрицательного контроля (без дефектов) и 90 — положительного (в каждой упаковке лазером было проделано отверстие, размер отверстий варьировался от 1,5 ± 0,6 мкм до 15 ± 3 мкм). Каждый дефект был индивидуально подтвержден путем сравнения скоростей прохождения сухого газа при разнице давлений в 1 атмосферу (например, на входе в отверстие 1 атмосфера, на выходе — примерно 1 торр) при температуре 25 °С с результатами стандартных образцов протечки».

[Примечание. Это один из вариантов для описывания предела определения метода испытания, не стоит рассматривать его как обязательный или ограничивающий как с точки зрения содержания, так и сточки зрения подробности].

Есть технологии испытания на герметичность, способные регистрировать отверстия, размер которых даже меньше, чем можно проделать в выборке образцов для положительного контроля искусственно. Далее приводится два примера. В обоих из них можно с ограниченным количеством положительных контрольных образцов подтвердить, что прибор с текущими настройками способен определить протечки определенного типа и в определенных местах упаковки, но не предел способности измерять размер отверстий.

Предел количественного определения — самая низкая скорость протечки или самое маленькое отверстие, которые метод способен определить с допустимой точностью и прецизионностью в заданных условиях эксперимента. Предел количественного определения можно оценить для основанного на использовании лазера метода анализа газа в свободном пространстве упаковки. Для большинства остальных методов испытания на герметичность лучше подходит предел обнаружения.

Линейность — способность метода давать результаты, математически пропорциональные размеру отверстия или скорости протечки. Линейность есть у следующих детерминированных методов анализа на герметичность: лазерный анализ газа в паровой фазе и анализ с индикаторным газом (в вакуумном режиме). Другие методы, например, с понижением вакуума или давления и массовая экстракция тоже дают результаты, в которых коррелируют размер и скорость протечки. Но, как правило, результаты этих методов предназначены для определения, есть ли отверстие вообще, и, возможно, для относительного понимания его размера, но обычно не для количественного измерения размера отверстия или скорости протечки. Испытания по электропроводности и электрической емкости, а также все названные вероятностные методы по показателю линейность не валидируются.

Определение диапазону обнаружения протечки дано в разделе «Диапазон применения методики анализа на герметичность». Диапазон применения методики анализа на герметичность исследуется при разработке метода для лучшего понимания ограничений детектирования этим методом. Для методов, на которые опираются для поиска протечек, имеющих размер, укладывающийся в определенные рамки, можно подтвердить определение на верхнем пределе диапазона во время валидации. Оценка диапазона проводится с набором образцов для отрицательного и образцов для положительного контроля, имеющих более крупные дефекты подходящего размера. Подвыборка образцов для положительного контроля с крупными дефектами может включать дефекты различного типа, присутствие которых вероятно для определенной комбинации ЛС и упаковки (см. раздел «Типы дефектов»).

Робастность — способность метода точно различать текущие упаковки и целые, несмотря на небольшие, но намеренные вариации параметров методики; этот показатель говорит о пригодности метода для нормального использования. Один из способов проверки робастности — провести испытания с крайними вариантами параметров оптимальных или нормальных технических условий. Варьировать следует параметры, которые больше всего влияют на результат испытания; вариация должна отражать точность работы прибора. Например, робастность испытания на герметичность с уменьшением вакуума с циклом длительностью 30 сек (точность до 0,5 с) можно показать, устанавливая время цикла в 29,5 и 30,5 с.

В результате разработки и валидации метода будут установлены испытания на пригодность системы (также называемые испытаниями для поверки рабочих характеристик). Пригодность системы — способ убедиться, что испытание на герметичность, в том числе и все факторы, в которых может быть способная повлиять на результат вариабельность (например, это приборы, специалисты по анализу, подготовка испытуемого образца и условия проведения испытания), достаточно хорошо контролируются и не мешают методу быть устойчивым к изменению внешних параметров и робастным. Пригодность системы важно проверять для всех методов испытания на герметичность. Вероятностные методы подвержены вариациям больше, поэтому при работе с ними может потребоваться дополнительная осторожность.

Например, если метод требует применения большого количества приборов, как в случае с массовой экстракцией, пригодность системы для испытания можно проверить на мастер-упаковке как с провокацией подачей воздуха в систему извне через калиброванное отверстие для протечки, подобранное к пределу обнаружения используемого метода, так и без нее. Если метод требует предварительной подготовки испытуемых упаковок (например, этапа сушки), то хорошо бы показать, что при предписанной подготовке целой упаковки массовая скорость потока такая, как и ожидается. Для дополнительной уверенности можно проверять метод на пригодность в самом начале и после каждой последовательности испытаний.

Для достаточной уверенности в более вероятностных по своей природе методах испытание на пригодность системы должно принимать во внимание множество переменных метода, а также может понадобиться бόльшая выборка образцов для провокационного испытания (например, проб для положительного и отрицательного контроля). К примеру, для испытаний с индикаторным газом и датчиком запаха может понадобиться продемонстрировать в штатном порядке способность оператора отличать текущие упаковки (с протечками разного размера, от мелких до крупных, в разных местах) от целых. Или же можно проверить оператора путем добавления в выборку, испытуемую в штатных условиях работы, образцов с дефектами в случайном порядке (неизвестном инспектору).

Соответствующие практики валидации методов испытаний на герметичность отражают фармакопейные руководства по валидации методик анализа. Раньше для валидации физико-химических методов анализа на герметичность для стерильных упаковок с ЛС также стандартно включали прямое или косвенное сравнение результатов физико-химических испытаний на герметичность с результатами испытаний с намеренной контаминацией микроорганизмами. Хотя может быть важно понимать, как соотносятся способности физико-химического метода испытания на герметичность и риски попадания в упаковку микроорганизмов, экспериментальное сравнение не всегда нужно или полезно. [Примечание: с обсуждением предела максимально допустимой протечки и присущей упаковке целостности можно ознакомиться в статье №1207 «Оценка целостности упаковки стерильных лекарственных средств», раздел «Требования к качеству упаковки с ЛС и предел максимально допустимой протечки»].

Ниже приведены примеры ситуаций, когда сравнительное исследование рисков попадания в упаковку микроорганизмов или протекания жидкости со способностью физико-химического испытания выявлять протечки, вероятно, не понадобится. [Примечание: этот список не задумывался как исчерпывающее перечисление случаев, когда эти сравнительные испытания будут не нужны или бесполезны; он приводится исключительно для примера].

Далее приводятся примеры, когда упомянутое прямое и косвенное сравнение возможностей физико-химического метода испытаний на герметичность с риском попадания микробов (или вытекания жидкости) может быть полезно. [Примечание: этот список не задумывался как исчерпывающее перечисление случаев, когда такие сравнительные испытания будут не нужны или бесполезны; он приводится исключительно для примера. Данные примеры не обязательны, они приводятся исключительно в информационных целях].

При проведении исследований по оценке попадания микробов важно помнить, что проникновение микроорганизмов имеет вероятностный характер. Наиболее исчерпывающую информацию можно получить с большим количеством образцов для отрицательного и положительного контроля. Протоколы испытаний должны быть подробными и хорошо спроектированными, принимать во внимание множество факторов и переменных, которые могут влиять на результаты. Как было предложено выше, при должном обосновании и если риск протечки жидкости равен или выше риска попадания микробов, исследования оценки риска протечки жидкости могут заменить исследования проникновения микроорганизмов.

Отрицательный контроль — целые упаковки, положительный — с намеренно проделанным отверстием или с известной протечкой. Упаковки для отрицательного и положительного контроля проектируют и собирают для применения в разработке и валидации метода с учетом дизайна и материалов изготовления упаковки и укупорки, характеристик ожидаемых протечек упаковки, влияния содержимого на результаты испытаний. Отрицательный и положительный контроль должен быть показательным для упаковок, которые собираются обычным для испытуемой продукции способом с использованием компонентов, прошедших нормальную обработку, исключением являются только намеренно проделанные отверстия для протечки в каждой из упаковок из подвыборки для положительного контроля. Для некоторых методов испытания на герметичность могут также понадобиться образцы положительного контроля, которые имитируют состав газа в свободном пространстве упаковки и испытуемого ЛС. Положительный и отрицательный контроль используется для проверки пригодности системы для некоторых методов испытаний (см. раздел «Пригодность системы»).

Не следует путать отрицательный контроль с холостыми пробами. Например, для обнаружения протечки индикаторной жидкости спектрофотометром может потребоваться холостая проба без индикаторной жидкости, чтобы подтвердить рабочие характеристики прибора в исходной точке.

«Мастер» — вид отрицательного контрольного образца, прототип, модель или точная копия для имитации формы и дизайна испытуемой упаковки. Мастер-образцы могут изготавливаться из твердого материала (например, пластика, металла) или быть просто специально отведенными системами упаковки и укупорки. Это заменители упаковки без протечки, которые часто используют в испытаниях для подтверждения пригодности системы для испытаний на герметичность с целью подтверждения рабочих характеристик прибора (например, испытание с уменьшением вакуума и массовая экстракция).

Выборка для положительного контроля обычно отражает диапазон размеров и типов дефектов. Для создания этих дефектов используется множество подходов. При изготовлении образцов для положительного контроля важно принципиальное понимание зависимости динамики протечки от типа дефекта и материалов упаковки.

Один из подходов к созданию положительного контроля – проделывание отверстия или излом стенки упаковки. В таком случае дефект состоит только из материалов упаковки и легко обнаружить интерференцию воздействия материала на содержимое (например, закрытие отверстия содержимым в испытании со снижением вакуума, при массовой экстракции или при использовании индикаторного газа (в вакуумном режиме)).

Отверстия часто проделывают лазером, но тогда они не идеально круглые и ровные и еще могут быть покрыты извилистыми микроскопическими трещинками. Поскольку проделанные лазером отверстия не идеальны, их преимущество в том, что они точно имитируют настоящие дефекты (например, трещины) и не требуют применения посторонних материалов, таких как проволоки, трубки или эпоксидные составы, которые могут повлиять на динамику протечки. Номинальный диаметр присваивается отверстию от лазера путем сравнения скорости потока сухого воздуха через это отверстие при указанных давлении и температуре со скоростью через стандартное отверстие в тонкой металлической пластине. В твердых упаковках из стекла или пластика сейчас возможно проделать лазером отверстия с номинальным диаметром примерно от 2-3 мкм, а в более толстых гибких стенках — 5-10 мкм. Более мелкие отверстия имеют тенденцию закупориваться веществами, попадающими на стенки упаковки при работе с ними, из окружающей среды или в силу упругости стенки гибкой упаковки.

Для имитации дефектов с одним отверстием могут использоваться стеклянные микропипетки диаметром от 0,1 мкм. Номинальный диаметр носика определяется по прохождению воздуха. При создании образца для положительного контроля пипетку просовывают в излом упаковки и запечатывают там подходящим веществом. Сложность использования микропипеток обусловлена тем, что нужно полностью герметично запечатать отверстие в стенке упаковки по периметру микропипетки так, чтобы не повредить носик.

Кроме того, если метод зависит от прохождения жидкости (методы с индикаторной жидкостью и намеренной контаминацией) через пипетку, может мешать воздух в носике.

Для получения отверстий в образцах для положительного контроля в стенку упаковки можно запечатать микротрубку (они также называются микрокапиллярами). Микротрубки могут быть сделаны из разных материалов, могут иметь диаметр от 2 мкм, их можно обрезать до любой длины. В испытаниях на герметичность, опирающихся на измерения потока газа, микротрубками часто заменяют более короткие пути протечки меньшего диаметра. Однако выбирать трубки большего диаметра и длины для имитации отверстия меньшего диаметра в испытаниях на герметичность по прохождению жидкости и микроорганизмов следует с осторожностью. Согласно гидродинамике, корреляция потока жидкости через капиллярные трубки и потока через отверстия меньшего диаметра устанавливается с опорой на свободный поток идеальной жидкости через капилляр при равновесном давлении. Протекание жидкого ЛС и водной среды внутрь и сквозь микротрубки осложняется множеством факторов, например, поверхностным натяжением и вязкостью жидкости, углом контакта с поверхностью, воздушными пробками, частичной закупоркой отверстия, способом обработки стенок и концов трубки. Микробы проходят сквозь микротрубку скорее из-за присутствия в ней жидкости, чем из-за нарушения физического барьера или того, что диаметр трубки позволяет прорасти сквозь отверстие (4). Микротрубки — логичный выбор для имитации дефектов в виде канала. В этом случае длина трубки должна как можно точнее имитировать толщину стенки упаковки или запечатывающего материала. Микротрубку сложно отрезать так, чтобы концы были гладкими и строго перпендикулярными, и герметично закрепить в отверстии в стенке испытуемой упаковки.

Кроме того, дефекты часто создают, проткнув упаковку иглой; проложив между запечатываемыми поверхностями проволоку, микронить или пленку; прикрепив на плоскость упаковки тонкую металлическую пластину с отверстиями. Важно отметить, что дефекты, внесенные с помощью посторонних предметов (иголки, пленки, проволоки или пластины), могут пропускать газ, жидкость и микроорганизмы не так, как настоящие протечки (5). Изготовленные такими легкими, недорогими и подходящими для создания крупных дефектов способами образцы для положительного контроля полезны для исследования целесообразности использования метода испытаний и для определения верхней границы предела обнаружения метода.

Типовые дефекты — это реалистичные недостатки упаковок, отраженные в образцах для положительного контроля. Типовые дефекты важно включать в валидационные исследования, чтобы рассмотреть практическое применение метода анализа к обнаружению реалистичных проблем и недостатков упаковок. Несколько примеров типовых дефектов перечислено ниже:

Точные размеры типовых дефектов определять обычно бессмысленно или нецелесообразно, поскольку для этих отверстий характерны неравномерность и сложная форма. Типовые дефекты определяются, скорее, качественными, описательными терминами, как приведено в примерах выше. Поскольку ни один из методов испытания на герметичность не способен обнаружить все возможные дефекты, для определения альтернативных подходов к обнаружению или ограничению частоты важных дефектов, которые сложно обнаружить выбранным методом, можно использовать информацию, собранную в испытаниях с типовыми дефектами.

Список литературы:

Здесь используется термин «assembly». Этот процесс предполагает помещение ЛС в упаковку, которая потом будет маркирована, или маркировку уже расфасованного препарата для продажи или поставки. — Прим. пер.