Испытания качества лекарственных средств для ингаляции и назального применения (аэрозоли, спреи и порошки) с точки зрения высвобождения действующих веществ

Подробнее
Основные способы, позволяющие измерить эффективность высвобождения действующих веществ из аэрозолей, спреев и порошков для ингаляций и назального применения, связаны с доставкой дозы лекарственного средства в организм пациента, в том числе с однородностью доставляемой дозы и с измерением размера частиц соответствующими методами (оптическим или аэродинамическим) в зависимости от лекарственной формы. Все это описывается в настоящей работе.
Текстовая версия:

ИСПЫТАНИЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИИ И НАЗАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ (АЭРОЗОЛИ, СПРЕИ И ПОРОШКИ) С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ДЕЙСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ

СОДЕРЖАНИЕ:

Введение

A. Однородность доставляемой дозы

A.1 Аэрозоли и спреи для назального применения

A.1.1 Однородность доставляемой дозы лекарственного препарата

A.1.1.1 Отбор проб доставляемой дозы спреев для назального применения

A.1.1.2 Отбор проб доставляемой дозы аэрозолей для назального применения

A.2 Аэрозоли и спреи для ингаляций

A.2.1 Однородность доставляемой дозы лекарственного препарата

A.2.1.1 Отбор проб доставляемой дозы аэрозолей и спреев для ингаляции

A.3 Порошки для назального применения

A.3.1 Однородность доставляемой дозы лекарственного препарата

A.3.1.1 Отбор проб доставляемой дозы порошков для назального применения

A.4 Порошки для ингаляций

A.4.1 Однородность доставляемой дозы лекарственного препарата

A.4.1.1 Отбор проб доставляемой дозы порошков для ингаляций

B. Распределение капель/частиц аэрозолей, спреев и порошков для назального применения по размеру

B.1 Определение распределения частиц по размеру методом лазерной дифракции света

C. Методы определения аэродинамического распределения по размеру частиц аэрозолей, спреев и порошков для ингаляций

C.1 Общие принципы измерения аэродинамического распределения частиц по размеру

C.1.1 Проверка размеров ступеней каскадного импактора

C.1.2 Потери (на стенках) между ступенями

C.1.3 Вторичный унос частиц

C.1.4 Массовый баланс

C.2 Прибор 1 для аэрозолей и спреев для ингаляций: импактор Андерсена (без пресепаратора)

C.2.1 Прибор 1: конструкция

C.2.2 Прибор 1: методика

C.3 Прибор 2 для порошков для ингаляций: импактор Марпла-Миллера

C.3.1 Прибор 2: конструкция

C.3.2 Прибор 2: методика

C4. Прибор 3 для ингаляционных порошков – Импактор Андерсена (с пресепаратором)

С. 4.1. Устройство прибора 3

С 4.2 Методика для прибора 3

С.5 Прибор 4 для ингаляционных порошков – Многоуровневый жидкостный импинджер

С 5.1. Устройство прибора 4

с. 5.2 Процедура для прибора 4

С.6 Прибор 5 для ингаляционных порошков – Импактор нового поколения (с пресепаратором)

с. 6.1 Устройство прибора 5

C. 6.2 Процедура для прибора 5

С7. Прибор 6 для ингаляционных аэрозолей и спреев – Импакторы нового поколения (без пресепаратора)

С. 7.1 Устройство прибора 6

C 7.2 Процедура для прибора 6

ВВЕДЕНИЕ

Основные способы, позволяющие измерить эффективность высвобождения действующих веществ из аэрозолей, спреев и порошков для ингаляций и назального применения, связаны с доставкой дозы лекарственного средства в организм пациента, в том числе с однородностью доставляемой дозы и с измерением размера частиц соответствующими методами (оптическим или аэродинамическим) в зависимости от лекарственной формы. Все это описывается в разделах ниже. Термины для описания различных лекарственных форм приводятся в таблице в разделе «Общая информация и испытания качества лекарственных средств» главы5 «Лекарственные препараты для ингаляций и назального применения».

A. ОДНОРОДНОСТЬ ДОСТАВЛЯЕМОЙ ДОЗЫ

A.1 Аэрозоли и спреи для назального применения

Нижеописанное испытание подходит для аэрозолей и спреев для назального применения, которые имеют форму водных или неводных суспензий или растворов лекарственного средства, обычно помещенных в многоразовые упаковки с дозирующими клапанами или насосами. Подготовку и все испытания всегда проводят с соблюдением указаний, которые даны в информации о препарате и в инструкции по применению.

a.1.1 Однородность доставляемой дозы лекарственного препарата

Если в частной монографии нет других указаний, будет определяться содержание лекарственного средства в минимальных доставляемых дозах, собранных в начале, а также в конце использования каждого из 10 отдельных дозирующих устройств. То есть всего будет 20 определений. Измерения должны проводиться после описанной в информации о препарате или в инструкции по применению подготовки устройства к первому использованию. Число доз не должно превышать 2 распыления (т. е. 20 определений в совокупности).

A.1.1.1 Отбор проб доставляемой дозы спреев для назального применения

Методика:

Чтобы сбор доз in vitro был воспроизводимым, рекомендуется использовать для доставки собираемых доз механические средства приведения дозирующей системы или насоса в действие. Следует иметь достаточные средства контроля критических параметров механического приведения устройства в действие (например, силы воздействия, скорости нажатия, длины хода баллона и срока, который должен пройти между распылениями). Перед испытанием устройства обязательно тщательно встряхнуть и подготовить к использованию в соответствии с инструкцией для пациента. Испытуемое устройство следует активировать в вертикальном или почти вертикальном положении, клапаном вверх. Дозу, собираемую в начале применения каждого из 10 испытуемых устройств, следует брать сразу после подготовки устройства к первому использованию, описанной в инструкции, а доза, собираемая в конце срока службы каждого устройства, должна соответствовать последней из доз в одной емкости, число которых указано в информации о препарате. Все остальные дозы между двумя последовательно отобранными в качестве проб следует утилизировать соответствующим образом.

Дозы суспензий следует отбирать в подходящую емкость (например, сцинтилляционный флакон), позволяющую выполнить количественный перенос из испытуемой емкости. Для определения количества лекарственного средства в каждой доставляемой дозе используют валидированный метод анализа, а данные представляют в виде процента от номинального. Доставляемую дозу лекарственных препаратов в форме растворов можно определить гравиметрическим методом по ее весу и концентрации и плотности раствора, заполняющего испытуемое устройство.

A.1.1.2 Отбор проб доставляемой дозы из аэрозолей для назального применения:

См. раздел A.2.1.1 «Отбор проб доставляемой дозы аэрозолей и спреев для ингаляций».

A.2 Аэрозоли и спреи для ингаляций

Нижеописанные испытания применимы к аэрозолям для ингаляций (более известным как «дозирующие ингаляторы») и спреям для ингаляций. Аэрозоли для ингаляций выпускают в форме суспензий или растворов фармацевтических субстанций в пропеллентах и, возможно, с добавлением других подходящих вспомогательных веществ в устройствах для многоразового использования. Спреи для ингаляций обычно представляют собой жидкие лекарственные формы на водной основе, помещенные в компактную систему упаковки и укупорки со встроенным устройством для распыления. С дополнительной информацией можно ознакомиться в статье № 5 . Нижеописанные методы анализа предназначены специально для таких лекарственных препаратов и могут потребовать модификации в случае применения для испытания других технологий для ингаляции (например, активируемых вдохом аэрозолей или спреев для ингаляций). Тем не менее, фармакопейные требования ко всем дозированным ингаляционным лекарственным формам требуют определения доставляемой дозы и аэродинамического распределения мелкодисперсных частиц. Подготовку и все испытания всегда проводят с соблюдением указаний, которые даны в информации о препарате и в инструкции по применению. Если производитель лекарственного препарата таких указаний не предоставил, следуют руководству по точному высвобождению доз, которое дается в описании испытаний ниже.

a.2.1 Однородность доставляемой дозы лекарственного препарата

Испытание на однородность доставляемой дозы требуется проводить для аэрозолей и спреев для ингаляций, содержащих лекарственную форму (например, раствор или суспензию) в дозирующих или предварительно дозированных устройствах. Испытание на однородность доставляемой дозы включает однородность дозирования на протяжении всего срока службы устройства. (Если лекарственный препарат помещен в предварительно дозированное устройство, см. также статью №905 «Однородность единиц дозирования»). Доза в данном испытании определяется как минимальное рекомендуемое число распылений, указанное в информации о препарате или в инструкции по применению, которое при этом не превышает два распыления. За исключением случаев, когда в частной монографии имеется другая информация, целевая доставляемая доза аэрозолей и спреев для ингаляций указана в информации о препарате. Значение целевой доставляемой дозы отражает среднее ожидаемое содержание лекарственного средства в большом числе доставляемых доз, полученных из большого количества устройств с лекарственным препаратом с использованием метода, указанного в этой частной монографии.

Если в частной монографии нет других указаний, содержание лекарственного средства будет определяться в доставляемых дозах, собранных в начале (после описанной в инструкции или в информации о препарате подготовки к первому использованию), а также в конце указанного в информации о препарате срока применения каждого из 10 отдельных устройств (то есть всего 20 определений).

A.2.1.1 Отбор проб доставляемой дозы аэрозолей и спреев для ингаляции

Методика:

Чтобы определить содержание действующего вещества в шлейфе аэрозоля или спрея для ингаляций, используют прибор А (см. рисунок 1), описанный ниже. Подготавливают лекарственный препарат к применению согласно указаниям по встряхиванию, подготовке к первому использованию и распылению, описанным в информации о препарате. Если в частной монографии нет других указаний, то, запустив вакуумный насос и убедившись, что поток воздуха через устройство с лекарственным препаратом идет со скоростью 28,3 л/мин (±5%), выполняют минимальное рекомендованное число распылений в прибор через адаптер для мундштука путем приведения дозирующей системы в действие на время, достаточное для того, чтобы обеспечить полный выход дозы. Объем воздуха в отобранной пробе не должен превышать 2,0 л.Дозу, собираемую из каждого из 10 испытуемых устройств, следует брать сразу после подготовки устройств к первому использованию, описанной в инструкции, а доза, собираемая в конце срока службы каждого устройства, должна быть последней из доз, число которых указано в информации о препарате. Если в инструкции для пациента нет других указаний, то встряхивают устройство в течение 5 секунд и собирают лекарственное средство, распыленное после описанной в информации о препарате подготовки к первому использованию. Ждут 5 секунд и собирают лекарственное средство, распыленное после еще одного нажатия, если это нужно. Все остальные дозы между двумя последовательно отобранными в качестве проб (то есть в начале и конце использования устройства) следует утилизировать соответствующим образом. Следует отметить, что скорость распыления аэрозолей для ингаляций (количество срабатываний на единицу времени) между взятием проб не должна приводить к излишнему охлаждению баллончика. После отдельных отборов высвобожденного после минимального количества срабатываний каждого из устройств при каждом следующем испытуемом образце отделяют устройство от прибора А (см. рис. 1) и отсоединяют источник вакуума. Ополаскивают фильтр и внутреннюю часть прибора подходящим растворителем и по отдельности определяют количество лекарственного средства, попавшего в прибор в первой и последней пробах, последовательно взятых из одного устройства.

Прибор А:

Прибор для взятия проб (см.рисунок 1) состоит из держателя с открытой сеткой для фильтра, например, держатель может иметь вид перегородки из нержавеющей стали, из цилиндра для сбора проб, который закреплен на держателе фильтра с помощью защелки или резьбы, и из адаптера для мундштука, который обеспечивает герметичное соединение мундштука устройства и цилиндра для проб. Используют такой адаптер, который обеспечивает плотное прилегание отверстия в мундштуке к передней поверхности или 2,5-мм уступу на кромке цилиндра для сбора проб (в зависимости от конструкции цилиндра). Вакуумный коннектор подсоединяется к системе из источника вакуума, регулятора потока и расходомера. Источник вакуума должен быть способен создавать поток воздуха желаемой скорости через весь прибор, в том числе через фильтр и устройство с испытуемым лекарственным препаратом. Во время испытаний аэрозолей для ингаляций воздух должен втягиваться через систему постоянно, чтобы избежать потерь лекарственного средства в окружающую атмосферу. Держатель фильтра сконструирован для использования круглых фильтров диаметром 25 мм. Цилиндр для проб и диск фильтра обязательно должны обладать способностью количественно собирать доставляемую дозу при используемом потоке воздуха. Фильтр и другие материалы, применяемые в конструкции, обязательно должны быть совместимы с лекарственным средством и растворителями для извлечения действующего вещества из фильтра. Один конец цилиндра для сбора проб проектируется так, чтобы плотно прижимать диск фильтра к держателю. Все соединения между составляющими прибора в собранном виде должны быть герметичны, чтобы при подаче вакуума на держатель фильтра весь воздух, проходящий через прибор для отбора проб, проходил и через устройство с лекарственным препаратом.

Чтобы увеличить, нажмите на рисунок.

Рисунок 1. Прибор для взятия проб аэрозолей и спреев для ингаляций.

A.3 Порошки для назального применения

Нижеописанное испытание подходит для порошков для назального применения, в дозирующих или предварительно дозированных устройствах. Подготовку и все испытания порошка всегда проводят с соблюдением указаний, которые даны в информации о препарате и в инструкции по применению.

a.3.1 однородность доставляемой дозы лекарственного препарата

Если в частной монографии нет других указаний, будет определяться содержание лекарственного средства в минимальных доставляемых дозах, собранных в начале использования каждой из 10 отдельных емкостей, а также в конце (последняя из числа отмеренных доз, указанного в информации о препарате). То есть всего будет 20 определений. Если упаковка с порошком для назального применения предполагает однократное использование, однородность доставляемой дозы можно определять для 10 устройств.

A.3.1.1 Отбор проб доставляемой дозы порошков для назального применения:

Чтобы сбор доз in vitro был воспроизводимым, рекомендуется использовать для доставки собираемых доз соответствующие средства приведения собранного устройства в действие. Испытуемое устройство следует активировать в вертикальном или почти вертикальном положении. Две отдельные собранные дозы это собранные из каждого отдельного устройства из 10 первая доза и доза, соответствующая последней из числа, указанного в информации о препарате. Все остальные дозы между двумя последовательно отобранными из каждого устройства в качестве проб следует утилизировать соответствующим образом. Для определения количества лекарственного средства в каждой доставляемой дозе применяют валидированный метод анализа, а данные представляют в виде процентной доли от указанного в информации о препарате. Для порошков для назального применения рекомендуется использовать прибор B (рисунок 2).

A.4 Порошки для ингаляций

Нижеописанные испытания подходят для порошков для ингаляций (известных как «ингаляторы сухого порошка») в дозирующих или предварительно дозированных устройствах. Фармакопейные требования к таким лекарственным препаратам требуют определения доставляемой дозы и аэродинамического распределения мелкодисперсных частиц. Подготовку и все испытания препаратов всегда проводят с соблюдением указаний, которые даны в информации о препарате и в инструкции по применению. Если производитель лекарственного препарата таких указаний не предоставил, следуют руководству по точному высвобождению доз, которое дается в описании испытаний ниже.

a.4.1 однородность доставляемой дозы лекарственного препарата

Для порошков для ингаляций в дозирующих или предварительно дозированных устройствах (в том числе многоразовых с назначенными пациенту дозами) требуется проводить испытание на однородность доставляемой дозы и руководствоваться информацией о применении с указанной системой доставки. Испытание на однородность доставляемой дозы включает однородность дозирования на протяжении всего срока службы устройства. (Для лекарственных форм в предварительно дозированных устройствах см. также статью №905). Следует отметить, что целевая доставляемая доза ожидаемое среднее содержание лекарственного средства в большом числе доставляемых доз, собранных из большого количества устройств в определенных условиях анализа. Во многих случаях целевое значение может зависеть от того, как проводится испытание на доставляемую дозу. В случае с порошками для ингаляций, для которых в информации о препарате обычно описана предварительно дозированная или отмеряемая устройством доза лекарственного средства, целевая доставляемая доза указывается в частной монографии и обычно меньше, чем указано в информации о препарате. Значение целевой доставляемой дозы отражает среднее ожидаемое содержание лекарственного средства в большом числе доставляемых доз, полученных из устройства с лекарственным препаратом с использованием метода, указанного в этой частной монографии.

Если в частной монографии нет других указаний, содержание лекарственного средства в минимальной доставляемой дозе из каждого из 10 отдельных устройств определяют в соответствии с нижеописанной методикой.

Для лекарственных препаратов в дозирующих или предварительно дозированных (многоразовых с назначенными пациенту дозами) устройствах с заранее заданной последовательностью дозирования испытание на однородность доставляемых доз требуется поводить на протяжении всего срока службы устройства.

Если в частной монографии нет других указаний, будет определяться содержание лекарственного средства в доставляемых дозах, собранных в начале использования устройства и в конце (последняя из числа доз, указанного в информации о препарате). Для каждого из 10 отдельных устройств с лекарственным средством будет проведено по два определения. То есть всего будет 20 определений.

Если упаковка с порошком для ингаляций предполагает однократное применение, однородность доставляемой дозы можно определять для 10 устройств.

A.4.1.1 Отбор проб доставляемой дозы порошков для ингаляций:

Чтобы определить количество действующего вещества, выходящего из мундштука устройства с порошком для ингаляций, используют прибор B (см. рисунок 2). Этот прибор способен отбирать пробы выпускаемых доз при разной скорости воздушного потока.

Чтобы увеличить, нажмите на рисунок.

Рисунок 2. Прибор B: прибор для взятия проб порошков для ингаляций (технические требования к компонентам см. в таблице 1).

Таблица 1. Технические требования к компонентам прибора B (см. рисунок 2)

Код

Компонент

Описание

Размеры

А

Цилиндр для сбора пробa

См. рисунок 2

Внутренний диаметр: 34,85 мм, длина: 12 см

B

Фильтрb

См. рисунок 2

Стекловолоконный фильтр диаметром 47 мм

С

Коннектор

(например, короткое металлическое соединение с ответвлением маленького диаметра к P3)

Внутренний диаметр: ≥8 мм

D

Вакуумная трубка

(например, силиконовая с внешним диаметром 14 мм и внутренним 8 мм)

Подходящая трубка некоторой длины с внутренним диаметром ≥8 мм, вмещающая объем 25 ± 5 мл.

E

Двухсторонний электромагнитный клапанc

См. рисунок 2

Двухсторонний, двухпортовый электромагнитный клапан с внутренним диаметром ≥ 8 мм и временем реакции ≤ 100 мс.

F

Вакуумный насосd

См. рисунок 2

Насос должен обеспечивать достаточную скорость воздушного потока через собранный прибор с устройством с порошком для ингаляций, вставленным в адаптер для мундштука. Насос соединяют с двухсторонним электромагнитным клапаном с помощью короткой и широкой вакуумной трубки (внутренний диаметр ≥ 10 мм) и коннекторов, чтобы максимально снизить требования к производительности насоса.

G

Таймерe

См. рисунок 2

Таймер переключает поток напрямую на двухсторонний клапан на необходимое время.

P1

Отвод к манометру

См. рисунок 2

Внутренний диаметр 2,2 мм, внешний диаметр 3,1 мм (вровень с поверхностью цилиндра для сбора проб), отцентрованный, без заусенцев, длина от входного отверстия 59 мм. Во время сбора дозы отводы к манометрам P1, P2 и P3 не должны быть открыты для воздействия атмосферных условий.

P1, P2, P3

Манометрыf

H

Регулирующий клапанg

См. рисунок 2

Управляемый регулирующий клапан с максимальным значением Cv ≥ 1h

a В качестве примера можно привести цилиндр компании «Millipore» № XX40 047 00 (Компания «Millipore», США, штат Массачуссетс, г.Бедфорд, 01732, ул.Эшби-роуд, д. 80), модифицированный так, чтобы выходная трубка имела внутренний диаметр ≥8 мм, и оснащенный фильтром Gelman № 61631.

b Фильтр типа A/E (Компания «Gelman Sciences Inc.», США, штат Мичиган, 48106, Энн-Арбор, Саус Вагнер-роуд, д.600) или эквивалентный.

c № продукта ASCO: 8030G13, компания «Automatic Switch Company», США, штат Нью-Джерси, 07932, Флорэм-Парк, Гановер-роуд, д.60.

d Насос компании «Gast» типа 1023, 1423 или 2565 («Gast Manufacturing Inc.», США, штат Мичиган, 49022, Бэнтон-Харбор, а/я 97) или эквивалентный.

e Таймер компании «Eaton» №45610-400 («Eaton Corporation», подразделение автомобильной продукции, США, штат Висконсин, 53094, г. Уотертаун, 12-я Южная улица, д. 901) или эквивалентный.

f В качестве примера можно привести манометр PDM 210 (компания «Air-Neotronics Ltd.», «Neotronics Technology plc», Великобритания, CM22 6PU, Бишопс-Стортфорд, Тейкли, ул. Парсонэдж-роуд) или эквивалентный.

g Регулирующий клапан компании «Parker Hannifin» типа 8FV12LNSS («Parker Hannifin plc.», Великобритания, EX31 1NP, Дэвон, Барнстейбл, ул. Риверсайд-роуд) или эквивалентный.

h Коэффициент расхода клапана, определенный Международной ассоциацией автоматизации (ISA) в Методике испытаний пропускной способности клапанов (документ №S75.02) в «Стандарты и рекомендуемая практика для инструментов и мер контроля», 10-е издание, том 2-й, 1989 год. Опубликовано Американским обществом по КИП, США, штат Северная Каролина, 27709, Рисеч Трайнгл Парк, Александр-драйв, д. 67, а/я 1227.

Прибор B:

Этот прибор подобен тому, что изображен на  рисунке 1 для испытаний аэрозолей для ингаляций. В данном приборе держатель фильтра и цилиндр для сбора проб имеют больший внутренний диаметр, чтобы влезал фильтр в форме 47-миллиметрового диска. Эта особенность позволяет при необходимости собирать пробы при большей скорости потока (до 100 л воздуха в минуту). Адаптер для мундштука обеспечивает герметичное соединение мундштука испытуемого устройства с порошком для ингаляций и цилиндра для сбора проб. Адаптер обязательно должен обеспечивать плотное прилегание мундштука устройства к открытому концу цилиндра для сбора проб. Коннекторы для трубок, если они используются, должны иметь внутренний диаметр ≥8 мм, чтобы не создавать значительного сопротивления потоку воздуха из-за чрезмерной узости. Обязательно выбирать вакуумный насос с излишком мощности, чтобы он втягивал воздух с заданной объемной скоростью одновременно и через прибор для сбора проб, и через устройство с лекарственным препаратом. Между насосом и регулирующим поток клапаном помещают оснащенный таймером двухсторонний клапан с низким сопротивлением и электромагнитным управлением, чтобы контролировать длительность потока. Клапан такого типа позволяет втянуть через мундштук устройства с лекарственным препаратом 4,0 л воздуха (±5 %) с заданной скоростью потока. Управление потоком осуществляется за счет обеспечения потока с критической (звуковой) скоростью через регулирующий клапан (соотношение абсолютных давлений P3/P2 в условиях равномерного потока ≤0,5).

Методика:

Работают на приборе с такой скоростью потока, которая дает перепад давления в 4 кПа (40,8 см H2O) в устройстве с препаратом, который предстоит испытывать, на срок, соответствующий втягиванию через мундштук 2,0 л воздуха. [Примечание: если скорость и длительность потока определены где-то в монографии, и значения не такие, как здесь, настраивают систему так, чтобы она работала в диапазоне ± 5% от тех значений]. Объем воздуха в отобранной пробе не должен превышать 2,0 л. Определяют скорость потока в испытании с помощью прибора B описанным далее образом. Вставляют устройство с препаратом в адаптер для мундштука, чтобы обеспечить герметичность соединения. Если упаковка лекарственного препарата влияет на его сопротивление потоку, используют устройство, заправленное картриджем без лекарственного средства (с заранее опустошенной упаковкой). В остальных случаях используют устройство без картриджа (без препарата). Один порт датчика разности давлений присоединяют к отводу к манометру P1, а другой оставляют открытым атмосферным условиям. Включают насос и открывают двухсторонний электромагнитный клапан. Настраивают регулирующий клапан, пока перепад давления в устройстве с препаратом не составит 4,0 кПа (40,8 см H2O). Убеждаются, что поток воздуха идет через регулирующий клапан с критической (звуковой) скоростью. Делают это с помощью определения индивидуальных значений абсолютного давления (P2 и P3), их отношение, P3/P2, должно быть ≤0,5. Если такое соотношение P3/P2 не достигается, подключают более мощный насос и снова измеряют скорость потока в испытании. Условия потока с критической (звуковой) скоростью в регулирующем клапане требуются для того, чтобы колебания насоса и изменения в сопротивлении устройств с лекарственным препаратом потоку не сказывались на объемной скорости втягивания воздуха через мундштук. Внимают устройство из адаптера для мундштука и, не трогая регулирующий клапан, измеряют скорость, с которой поток воздуха проходил сквозь мундштук (Qисх.), герметично подсоединив к адаптеру расходомера. Используют расходомер, откалиброванный для объемного потока, выходящего из герметично присоединенного расходомера, чтобы напрямую определять Qисх., или, если такого расходомера нет, рассчитывают выходящий объемный поток (Qисх.) с помощью уравнения Клайперона. Например, для расходомера, откалиброванного на измерение скорости входящего объемного потока (Qвх.), Qисх. вычисляют так:

Qисх. = Qвх.P0/(P0 − ΔP)

P0 атмосферное давление,

ΔP = перепад давления в расходомере,

Если скорость потока >100 л воздуха в минуту, настраивают регулирующий клапан, чтобы Qисх. равнялась 100 л/мин; а если нет, записывают значение Qисх., и оставляют клапан как есть. Определяют длительность течения воздуха в испытании, например, при 60 л/мин T = 120/Qисх., в секундах, чтобы при скорости потока в испытании Qисх. через лекарственный препарат прошел объем воздуха равный 2,0 л (±5 %). Затем соответствующим образом настраивают контролирующий эту операцию таймер двухстороннего электромагнитного клапана. Подготавливают устройство к первому использованию или заправляют порошком для ингаляции, как описано в информации о препарате. При работающем вакуумном насосе и закрытом электромагнитном клапане горизонтально вставляют мундштук устройства в адаптер. Выпускают порошок в прибор для взятия проб путем приведения в действие таймера, контролирующего электромагнитный клапан, и втягивания 2,0 л воздуха через устройство с заранее определенной скоростью потока. Повторяют всю операцию n − 1 раз, начиная с инструкции: «Подготавливают устройство к первому использованию или заправляют порошком». n количество раз, которое в информации о препарате определено как минимальная рекомендуемая доза. Отсоединяют емкость порошкового ингалятора от прибора для сбора проб, а также вакуумную трубку, D. Ополаскивают фильтр и внутреннюю часть прибора подходящим растворителем и определяют количество лекарственного средства, попавшего в прибор. Если так указано в частной монографии, контролируют при проведении этого испытания температуру и влажность.

B. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ КАПЕЛЬ/ЧАСТИЦ АЭРОЗОЛЕЙ, СПРЕЕВ И ПОРОШКОВ ДЛЯ НАЗАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПО РАЗМЕРУ

Распределение по размеру капель/частиц аэрозолей и спреев в виде суспензий и растворов, а также порошков для назального применения следует определять в доставляемом шлейфе, выпускаемом в указанных условиях эксперимента. Если применяется метод лазерной дифракции света (более подробно данный метод описан в следующем разделе), распределение капель по размерам можно контролировать в диапазонах 10-й (D10), 50-й (D50) и 90-й (D90) процентилей совокупного распределения по размерам, взвешенного по объему (массе), а также по ширине распределения, выраженной как [(D90 – D10)/D50], а еще по доле капель, размер которых меньше 10 мкм. Следует отметить, что если распределение одновершинное, то D50 идентично объемному (массовому) медианному диаметру. Должны быть достаточно подробно описаны подходящие, валидированные или откалиброванные методики анализа размеров частиц или капель, чтобы можно было проводить точную и воспроизводимую оценку, включая:

B.1 Определение распределения частиц по размеру методом лазерной дифракции света

Назальные лекарственные препараты для местного применения в полости носа обычно дают капли жидкости, размер которых намного превышает диапазон, в котором работает ряд многоступенчатых инерционных импакторов. Поэтому метод лазерной дифракции света (иногда его еще называют «малоугловое лазерное светорассеяние») является приемлемой альтернативой для анализа распределения частиц по размеру, поскольку для этого метода нет необходимости сопоставлять размерную шкалу с аэродинамическим диаметром.

Теоретические обоснования и принципы работы метода лазерной дифракции хорошо описаны в ISO 13320:2009. В таких системах используют особенности рассеяния света, получаемого при прохождении облака капель через зону измерения, чтобы сформировать взвешенное по объему распределение по размерам в ходе итерационного процесса, в котором для интерпретации данных применяют теоретическую модель (либо Лоренца-Ми, либо Фраунгофера). Этот процесс схематично представлен на рисунке 3[Примечание. Если выбрана модель Лоренца-Ми, будет необходимо ввести значения реальных (рефракция) и условных (поглощение) составляющих показателя преломления изучаемой жидкости. Производители оборудования для лазерной дифракции дают эту информацию для часто встречающихся жидких сред либо на своих сайтах, либо по запросу].

Требуется прибор, пригодный для оценки аэрозолей или спреев. [Примечание. Их могут оценивать не все доступные лазерные дифрактометры]. Подготавливают измерительную систему в соответствии со схемой на рисунке 4.

Назальные спреи обычно анализируют с помощью приборов с открытой оптической скамьей с добавлением автоматической станции приведения устройства в действие, чтобы можно было оптимизировать воспроизводимость срабатывания ингалятора от раза к разу. Эта мера предосторожности особенно важна для наиболее точных измерений назальных спреев во флаконах с распылителем. Проверяют, что ингалятор стоит на одной линии с оптической конфигурацией лазерного дифрактометра, используя инструменты, предоставленные производителем для оптимизации выравнивания оптической скамьи. Убеждаются с помощью руководства по эксплуатации используемой системы лазерной дифракции, что затемнение светового луча вписывается в верхний и нижний предел, указанные производителем. Для эффективного удаления капель после их прохождения через лазер необходима вакуумная экстракция. Если это значение установлено слишком низким (обычно <5 %), то результат может быть непоказательным. Если затемнение будет выше рекомендуемого верхнего предела, из-за многократного рассеяния света возникнет погрешность, не поддающаяся количественному выражению. [Примечание. Этот предел различается у разных производителей, а также может варьироваться при использовании разных систем одного и того же производителя].

Выполняют столько повторностей, сколько необходимо для получения показательного набора данных. Проверяют каждое представленное распределение по размеру, лучше всего в дифференциальном взвешенном по объему или эквивалентном виде, чтобы оценить, является ли распределение одномодальным и симметричным. [Примечание: описанный далее анализ данных предполагает, что оно именно такое. В противном случае может потребоваться дополнительный анализ, принимающий во внимание, что в распределении больше одной моды или что оно асимметричное].

Чтобы увеличить, нажмите на рисунок.

Рисунок 3. Перевод данных о рассеянии света в распределение частиц по размеру с помощью лазерной дифрактометрии.

Чтобы увеличить, нажмите на рисунок.

Рисунок 4. Порядок подготовки к лазерной дифрактометрии лекарственного препарата для назального применения.

Предполагая, что плотность исследуемой жидкости является постоянной независимо от размера капли, объемно-взвешенные распределения по размерам можно с целью интерпретации данных рассматривать как массово-взвешенные. Из совокупных данных объемного распределения по размеру вычисляют среднее значение и одно стандартное отклонение для размеров, которые соответствуют массовым долям менее 10, 50 и 90 % распределения (D10D50 и D90).

C. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АЭРОДИНАМИЧЕСКОГО РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ЧАСТИЦ АЭРОЗОЛЕЙ, СПРЕЕВ И ПОРОШКОВ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ ПО РАЗМЕРУ

C.1 Общие принципы измерения аэродинамического распределения частиц по размеру

Распределение частиц или капель по размерам в шлейфе, выпускаемом из аэрозолей и спреев для ингаляций, и распределение частиц по размерам в облаке, выходящем из ингаляционных порошков, являются важными характеристиками, используемыми при оценке эффективности высвобождения действующего вещества. Хотя измерение размера частиц с помощью микроскопии может использоваться для оценки количества крупных частиц, агломератов и посторонних включений в препарате, распыляемом из аэрозолей и спреев для ингаляций, по возможности следует заменить это испытание на какой-нибудь метод определения аэродинамического распределения по размерам выходящих из устройства аэрозольных частиц действующего вещества. Аэродинамический диаметр аэрозольной частицы равен диаметру сферы единичной плотности, у которой такая же гравиметрическая скорость осаждения, как и у рассматриваемой частицы. Аэродинамическое распределение по размерам определяет, как аэрозоль оседает при ингаляции. При использовании многие ингаляторы выпускают лекарственное средство в форме крупных частиц или капель («баллистической фракции»), которые покидают ингалятор с высокой скоростью, действуют и остаются на влажных поверхностях во рту и горле. Остальная часть выброса из ингалятора представляет полезную долю аэрозоля, «небаллистическую фракцию», которая попадает в оставшуюся часть дыхательных путей.

Каскадные импакторы классифицируют аэрозольные частицы и капли на основе аэродинамических диаметров. Принцип их работы, при которой они отделяют аэрозольные частицы и капли от движущегося воздушного потока за счет инерции частиц или капель, показан на рисунке 5. Поскольку размеры входного порта для присоединения устройства с лекарственным препаратом к каскадным импакторам и импинджерам (показаны в разделах «Прибор 1», «Прибор 2», «Прибор 3», «Прибор 4», «Прибор 5» и «Прибор 6») тоже ограничивают массу лекарственного средства, которая попадет в приспособление для определения аэродинамического размера, размеры порта тщательно определяют и, по возможности, делают так, чтобы у разных приборов они были одинаковы (см. рисунки 678910 и 11).

c.1.1 Проверка размеров ступеней каскадного импактора

Производители каскадных импакторов обеспечивают точную калибровку характеристик разделения каждой ступени с точки зрения соотношения между эффективностью сбора на ней и аэродинамическим диаметром частиц и капель, проходящих через эту ступень в виде аэрозоля. Калибровка — это параметры размеров отверстия, пространственного расположения отверстия и собирающей поверхности, а также скорости проходящего через отверстие воздушного потока. Поскольку с течением времени отверстия могут подвергаться коррозии и износу, критические размеры каждой ступени, которые определяют ее калибровку в импакторе, обязательно измерять на регулярной основе. Этот процесс, известный как проверка размеров ступеней, заменяет необходимость повторной калибровки с использованием стандартных аэрозолей и гарантирует, что в испытаниях выхода лекарственного препарата из устройства используется только оборудование, соответствующее спецификациям. Процесс включает в себя измерение и подгонку критических размеров прибора.

c.1.2 потери (на стенках) между ступенями

В тех случаях, когда возможны вариации метода, а в монографии не указан прибор, выбранная методика должна гарантировать, что между улавливающими пробу поверхностями импактора будет потеряно не более 5 % от общей массы доставленного (в импактор) лекарственного средства. Если известно, что потери лекарственного средства между ступенями составляют >5 %, то рекомендуется либо следовать методике так, чтобы потери на стенках включались в расчеты вместе с соответствующей улавливающей пластиной, либо использовать альтернативное устройство. Например, следующие методики, приведенные для приборов 1 и 3, были написаны так, чтобы включать потери на стенках с соответствующей улавливающей пластиной. Однако при условии, что такие потери заведомо составляют ≤5 % от общей массы доставленного в импактор лекарственного средства и что в частной монографии нет никаких противоречащих данной рекомендации инструкций, методику анализа можно упростить путем анализа только лекарственного средства на улавливающих пластинах.

Чтобы увеличить, нажмите на рисунок.

Рисунок 5. Схематическое представление принципа действия каскадных импакторов. (Показано одно отверстие на ступень импактора. Импакторы с несколькими отверстиями на каждой ступени работают так же).

c.1.3 вторичный унос частиц

Если возможны разные варианты метода, надо выбирать тот, при котором минимизируется вторичный унос частиц (с верхней на нижнюю ступень импактора) на ступенях, которые вносят вклад в размерные фракции, определенные в частной монографии, особенно если это может сказаться на количестве собранного лекарственного средства. Для этой цели подходит всё из следующего: минимизация количества отобранных в качестве проб доз, использование покрытых поверхностей для улавливания частиц и доказательство, что методики с многократным срабатыванием устройства с препаратом дают результаты, которые статистически аналогичны результатам от меньшего количества доз. В случае, если избежать вторичного уноса невозможно, следует стандартизировать число собранных доз, временной интервал между дозами и общую продолжительность воздушного потока через каскадный импактор. При этих обстоятельствах представление данных об импакции не должно предполагать валидности калибровки импактора (то есть не следует приписывать диапазоны аэродинамического диаметра массам лекарственного средства, собранным на определенных ступенях).

Используя подходящие методы количественного определения и импактор с соответствующим образом проверенными размерами, специалисты по анализу могут определить распределение аэродинамического размера частиц лекарственных средств, выходящих из мундштуков ингаляционных аэрозолей и спреев или порошков. Если в информации о препарате указаны пределы температуры или влажности для его применения, может потребоваться контролировать температуру и влажность воздуха, окружающего и проходящего через устройство, чтобы соблюсти эти пределы. Если в частных монографиях не указано иначе, предполагаются обычные условия окружающей среды.

c.1.4 Массовый баланс

В дополнение к распределению по размерам, надлежащая практика проведения анализов требует, чтобы подсчитывался массовый баланс. Это нужно для подтверждения, что количество лекарственного средства, выпущенное из устройства с препаратом и захваченное и измеренное в промежутке от входного порта прибора до фильтра на выходе, находится в приемлемом диапазоне, очерченном вокруг измеренной доставленной дозы. Результат для извлеченной массы может быть выражен в пересчете на каждое нажатие в процентах от указанной информации о препарате доставляемой дозы, которая представляет дозу, выходящую из мундштука.

Общая масса лекарственного средства, собранного со всех компонентов импактора (материальный баланс), деленная на общее число выпущенных из устройства минимальных рекомендуемых доз, как правило, составляет не менее 85 % и не более 115 % от целевой доставленной дозы, заявленной в информации о препарате. Эта процедура не является испытанием препарата, но служит гарантией того, что результаты испытаний валидны.

Методика

Используют один из указанных далее многоступенчатых импакторов или эквивалентный прибор для определения аэродинамического распределения по размерам частиц лекарственного средства, выходящего из мундштука аэрозолей, спреев или порошков для ингаляций. Приборы 1 и 6  [рис. 6 и 11(без пресепаратора), соответственно] предназначены для использования с аэрозолями и спреями для ингаляций только с одной скоростью потока воздуха. Приборы 2, 3, 4 и 5 (рис. 8910 и 11, соответственно) предназначены для испытаний порошков для ингаляций при подходящей скорости потока воздуха, Qисх., которая определяется заранее, при условии, что Qисх. вписывается в диапазон 30–100 л/мин. [Примечание: если Qисх. >100 л/мин, испытание следует проводить с Qисх., установленной на 100 л/мин; а если Qисх. ниже 30 л/мин, испытание следует проводить с  Qисх., установленной на 30 л/мин].

В таблице 2 перечислены приборы, используемые для определения аэродинамического распределения частиц по размерам, и лекарственные препараты, для оценки которых применяются эти приборы.

Таблица 2. Приборы для определения аэродинамического размера частиц: описание и лекарственные препараты, для оценки которых они могут применяться

Прибор

Описание

Препарат

1

Импактор Андерсена (8-ступенчатый, для нежизнеспособных частиц, без пресепаратора)

Аэрозоли и спреи для ингаляций

2

Импактор Марпла-Миллера

Порошки для ингаляций

3

Импактор Андерсена (8-ступенчатый, для нежизнеспособных частиц, с пресепаратором)

Порошки для ингаляций

4

Многоуровневый жидкостный импинджер

Порошки для ингаляций

5

Каскадный импактор нового поколения (с пресепаратором)

Порошки для ингаляций

6

Каскадный импактор нового поколения (без пресепаратора)

Аэрозоли и спреи для ингаляций

Таблица 3. Значения для разделения для всех импакторов при указанных скоростях потокаa. Границы разделения фракций для приборов 1 и 3 в стандартной конфигурации для работы на скорости 28,3 л/мин в сравнении с приборами в специализированных конфигурациях для 60 и 90 л/мин

Ступень

28,3 л/мин

60 л/мин

90 л/мин

−2

8,0

−1

8,6

6,5

0a

9,0

6,5

5,2

1

5,8

4,4

3,5

2

4,7

3,2

2,6

3

3,3

1,9

1,7

4

2,1

1,2

1,0

5

1,1

0,55

0,22

6

0,7

0,26

7

0,4

a Версия со ступенью 0, используемая при 60 и 90 л/мин, имеет внешнюю модификацию, позволяющую устанавливать выше другую ступень, а не входной конус адаптера. Внутренние характеристики и производительность модификацией не затронуты.

b. Границы разделения фракций (мкм) для прибора 2 при скоростях потока 60 и 90 л/мин

Ступень

Скорость потока (60 л/мин)

Скорость потока (90 л/мин)

1

10,0

8,1

2

5,0

4,0

3

2,5

2,0

4

1,25

1,0

5

0,63

0,5

c. Границы разделения фракций (мкм) для прибора 4 при скорости потока 60 л/мин

Ступень

Скорость потока (60 л/мин)

1

13,0

2

6,8

3

3,1

4

1,7

d. Границы разделения фракций (мкм) для приборов 5 и 6 при скоростях потока 30, 60 и 100 л/мин

Ступень

Скорость потока (30 л/мин)

Скорость потока (60 л/мин)

Скорость потока (100 л/мин)

1

11,76

8,06

6,12

2

6,40

4,46

3,42

3

3,97

2,82

2,18

4

2,30

1,66

1,31

5

1,36

0,94

0,72

6

0,83

0,55

0,40

7

0,54

0,34

0,24

MOCa

0,36

0,14

0,07

a MOC микродиафрагменный сборник. Размеры соответствуют 80% эффективности сбора для этой резервной ступени.

C.2 Прибор 1 для аэрозолей и спреев для ингаляций: импактор Андерсена (без пресепаратора)

Прибор 1 или его эквивалент используют при скорости потока воздуха 28,3 л/мин (± 5 %), как указано изготовителем каскадного импактора.

c.2.1 прибор 1: конструкция

Конструкция и сборка этого прибора и входного порта для подключения импактора к устройству с лекарственным средством показаны на рисунках 66a и 6b.1

Чтобы увеличить, нажмите на рисунок.

Рисунок 6. Прибор 1: система из входного порта и входного конуса, установленных на каскадный импактор.