Исследование лекарственных средств у доношенных и недоношенных новорожденных

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ

В настоящей работе затрагиваются аспекты и требования к дизайну и проведению клинических исследований у недоношенных и доношенных новорожденных с использованием лекарственных средств, предназначенных для данной возрастной группы. Также приводятся общие сведения по созреванию органов и развитию функций организма.

1 ВВЕДЕНИЕ

К новорожденным относят детей с момента рождения и до достижения ими возраста 27 дней включительно, что распространяется как на доношенных, так и на недоношенных младенцев. Это особенно уязвимая подгруппа педиатрической популяции. Поскольку на данную возрастную группу приходится низкий процент от общего применения лекарственных средств у детей, до 90 % применяемых лекарственных средств используют не по назначению или с нарушением указаний инструкции, особенно при лечении в отделениях интенсивной терапии новорожденных.

Существует несколько причин малого числа клинических исследований лекарственных средств с участием новорожденных (например, из-за сложностей в связи с возрастом, малочисленностью группы пациентов и специфичностью заболеваний). В Постановлении о лекарственных средствах для применения в педиатрии (Постановление (ЕС) 1901/2006) изложены обязательства по проведению клинических исследований с участием пациентов детского возраста, включая новорожденных, с целью удовлетворения установленной потребности в зарегистрированных лекарственных средствах и в сведениях по применению лекарственных средств у детей. В связи с этим клинические исследования, направленные на изучение лекарственных средств для новорожденных, должны учитывать потребности данной популяции (раздел 9.1).

Проведение исследований с участием новорожденных связано с множеством сложностей, например, по этическим соображениям (высокая уязвимость группы), и техническими трудностями (ввиду незрелости, недоношенности, отсутствия самооценки состояния, потребности в специфических лекарственных формах, высокой вариабельности и т.д.). Несмотря на все потенциальные сложности, стандарты проведения исследований должны оставаться неизменными.

2 ПРЕДМЕТ

Данный документ содержит руководящие указания по разработке лекарственных средств для применения у новорожденных с момента рождения до 27 дней для доношенных детей и с момента рождения до постменструального возраста 40 недель и 27 дней для недоношенных детей.

Однако в одном руководстве невозможно охватить все потенциальные аспекты, применимые ко всем лекарственным средствам в разных условиях, по-разному влияющих на новорожденного. Кроме того, научный прогресс в сфере разработок, стремительные изменения и появление инновационных решений, особенно в данной терапевтической сфере требуют постоянного пересмотра руководства и учета текущих научных знаний спонсором исследования или заявителем.

В связи со сложностью исследования лекарственных средств с участием новорожденных и высокой уязвимостью данной популяции заявителям настоятельно рекомендуется обращаться за дополнительным экспертным мнением и научной консультацией в европейские регуляторные органы, занятые в данной области.

Настоящее руководство должно распространяться на все исследования лекарственных средств с участием новорожденных.

В основе данного руководства лежат несколько концептуальных документов, составленных Педиатрической рабочей группой (PEG), посвященных влиянию незрелости различных систем органов у новорожденных на исследование лекарственных средств. В связи с этим в настоящем руководстве отдельное внимание уделено специфическим аспектам развития органов, которые следует учитывать при разработке лекарственных средств для новорожденных.

3 НОРМАТИВНАЯ БАЗА

Настоящее руководство следует рассматривать в совокупности с:

ТЕКСТ РУКОВОДСТВА

1 ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

В настоящем руководстве используются следующие определения:

Допустимо использовать иные определения или классификации в зависимости от контекста. К примеру, при определении проблем развития у новорожденных используют классификацию по гестационному возрасту, тогда как при определении дозировок для новорожденных используют классификацию по массе тела при рождении. Не следует использовать термин «постконцептуальный возраст», обозначающий период с момента зачатия, поскольку в большинстве случаев точная дата зачатия неизвестна.

2 СОЗРЕВАНИЕ ОРГАНОВ У НОВОРОЖДЕННЫХ

Большинство функций органов в неонатальный период физиологически неразвито. Степень незрелости может повышаться вследствие преждевременных родов, задержки внутриутробного развития плода или любого иного потенциального патологического состояния, влияющего на новорожденного. Функциональная незрелость физиологических процессов и функций органов ведет к изменению фармакокинетики и фармакодинамики ЛС у новорожденных, что, в свою очередь, влечет за собой неэффективность или снижение безопасности лекарственного средства.

В постнатальный период изменения, связанные с созреванием, быстротечны, и связанная с этим высокая вариабельность у новорожденных (как между разными индивидами, так и у одного индивида в разном возрасте) подлежит учету при исследовании лекарственных средств, предназначающихся для применения у данной возрастной группы. Кроме того, любое вводимое новорожденному лекарственное средство может оказывать влияние на процессы созревания, протекающие в организме. Следует определить существенные изменения, связанные с развитием, которые могут в значительной степени влиять на доступность, безопасность и эффективность определенного лекарственного средства. Если это представляется допустимым и возможным, следует изучить изменения, являющиеся следствием развития организма и его функций, не только в фармакокинетике, но и в фармакодинамике.

В последующих разделах изложены отдельные аспекты незрелости различных систем органов. Необходимо подчеркнуть, что помимо описываемых ниже органов, некоторые другие (например, глаза, уши; иммунная, гемопоэтическая системы или система свертывания крови) могут существенно развиваться в неонатальный период, что также необходимо учитывать. Данные разделы следует рассматривать как памятку о специфических аспектах незрелости органов или их функций у новорожденных. Аспекты, которые необходимо принять во внимание, и требуемые исследования зависят от характеристик фармакокинетики и фармакодинамики изучаемого лекарственного средства. Однако следует избегать изучения органов по отдельности, поскольку системы органов и их функции тесно взаимосвязаны.

2.1 Сердце и легкие

Сердечно-легочная система новорожденного претерпевает наиболее существенные изменения в процессе и сразу после рождения. Некоторые изменения происходят непосредственного после первого вдоха, другие – в течение первых часов или дней жизни. В целом, необходимо учитывать влияние созревания сердца и легких на взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики (например, закрытие артериального протока).

Из-за сложности процессов морфологической и функциональной адаптации даже небольшие вариации (например, при введении лекарственных средств) могут нарушить плавный переход новорожденного к жизни вне утробы. Ситуация может ухудшаться за счет врожденных структурных пороков сердца или любых иных состояний, затрагивающих физиологическое созревание систем органов.

Поскольку надлежащим образом функционирующая сердечно-легочная система играет первостепенную роль в поддержании функционирования всех органов в целом (например, это касается почечного кровотока, кровоснабжения головного мозга, функции печени), в ходе клинических исследований с участием новорожденных следует тщательно наблюдать любое потенциальное воздействие на сердечную или легочную функцию. Также необходимо учитывать влияние сердечно-легочной функции на поддержание метаболизма и выведения печенью и на почечную экскрецию лекарственных средств. При ведении протокола клинических исследований необходимо принимать во внимание, что клинические симптомы и признаки нарушений сердечно-легочной деятельности у новорожденных отличаются от симптомов у детей старших возрастных групп и взрослых. При планировании протокола исследования может потребоваться включение в него явных нарушений функционирования сердечной (например, незаращение артериального протока) и легочной (например, синдром дыхательного расстройства) систем, характерных для новорожденных. В некоторых случаях может быть уместна стратификация по клиническому состоянию.

В связи с зачастую наблюдаемой незрелостью кардиоваскулярных рецепторов (например, адренергических) необходимо принимать во внимание процесс их созревания, включая их потенциальную десенсибилизацию при проведении терапии. Может возникнуть потребность в корректировке дозы, особенно при поддерживающей терапии. Экспрессия рецепторов в сердце и в других частях сосудистой системы может отличаться, что может вести к непредвиденным изменениям и реакциям, затрагивающим всю сердечнососудистую систему в целом.

Специфические нежелательные реакции могут возникать вследствие незрелости сердечно-легочной системы новорожденного, особенно при наложении врожденных или сопутствующих заболеваний. Например, пороки сердца, затрагивающие миокард новорожденного, могут усиливать подверженность удлинению интервала QT и пируэтной тахикардии.

Наблюдение за сердечно-легочной функцией

Наблюдение за сердечно-легочной функцией у госпитализированных новорожденных проводится на постоянной основе. Полученные сведения следует документировать и соответствующим образом использовать в клинических исследованиях. По возможности следует применять менее инвазивные или неинвазивные процедуры (например, измерение давления, частоты сердцебиения, экскурсии грудной клетки и частоты дыхания, пульсовая оксиметрия, по меньшей мере, в одной точке, транскутанное измерение парциального давления кислорода и/или углекислого газа в крови, электрокардиограмма (ЭКГ), эхокардиография, допплерография). Также дополнительно может потребоваться радиологическая (например, в виде рентгена или МРТ) и лабораторная (например, содержание газов в крови, гематокрит) оценка показателей, которую будет необходимо встроить в схему планового мониторинга, при этом максимально ограничив.

2.2 Центральная нервная система (ЦНС)

К критическим процессам развития мозга относятся пролиферация, миграция, дифференцировка, образование и миелинизация нейронов. Выделяют две основные фазы: первая происходит между восьмой и шестнадцатой неделей беременности и заключается в пролиферации нейронов и образовании радиальной глии; вторая фаза происходит между пятым месяцем и годом жизни и заключается в размножении глиальных клеток (нейрогенез и пролиферация нейронов при этом продолжаются).

Транспорт веществ через гематоэнцефалический барьер путем как пассивной диффузии, так и с помощью активных переносчиков, зависит от возраста и претерпевает изменения в ходе взросления новорожденного. С этим может быть связано существенно измененное распределение активных субстанций или метаболитов в ЦНС с потенциальным влиянием на их клиническую эффективность и вызываемые ими нежелательные реакции. Особое внимание следует уделять лекарственным средствам, которые, как было установлено или как предполагается, служат субстратом для специфических переносчиков (например, P-гликопротеина). Следует исходить из предположения, что любое лекарственное средство, взаимодействующее с глутаминовой кислотой и прочими нейромедиаторами, оказывает влияние на развитие головного мозга у новорожденных. Поэтому данный аспект следует учитывать и по возможности отслеживать. Наличие и распределение рецепторов лекарственных веществ в головном мозге претерпевает существенные изменения. Нечувствительность или повышенная чувствительность могут вести к непредвиденным реакциям.

Даже если разрабатываемое лекарственное средство не предназначено для терапии состояний, затрагивающих ЦНС, необходимо учитывать его распределение и проникновение в ЦНС и потенциальное действие, а также последствия для нейропсихического развития.

Гипогликемия является важным фактором риска перинатального поражения головного мозга. В связи с высокой скоростью метаболизма и зависимостью от глюкозы, как уникального источника энергии для головного мозга, любое лекарственное средство, влияющее на метаболизм глюкозы у новорожденных, может оказывать влияние на развитие головного мозга. Этому аспекту необходимо уделять особое внимание при планировании исследования с участием новорожденных.

Повышенные внутримозговые концентрации билирубина могут вести к билирубиновой энцефалопатии и тяжелому повреждению мозга (керниктерусу). Патогенез билирубиновой энцефалопатии включает множество факторов, в том числе соотношение уровней неконъюгированного и конъюгированного билирубина, связывающую способность альбумина, развитие гематоэнцефалического барьера, кислотно-основное состояние и подверженность нейронов повреждениям. Вещества, предположительно оказывающие эффект на какой-либо из этих факторов, и в особенности вещества, вступающие во взаимодействие с ферментом UGT1A1, переносчиком печеночного захвата OATP2, эффлюксным переносчиком MRP2, или вещества, вступающие в конкурентное связывание с альбумином, могут повышать риск развития билирубиновой энцефалопатии. Этому аспекту необходимо уделять особое внимание при планировании исследования с участием новорожденных.

В незрелом головном мозге ограничена саморегуляция мозгового кровообращения. Гипероксемия и гипокапния (особенно если эти два состояния связаны), гипоксия, а также вазоактивные субстанции могут оказывать существенное влияние на мозговое кровообращение у новорожденных в течение первых дней жизни. В связи с этим новорожденные, в особенности недоношенные, находятся в зоне высокого риска церебрального кровотечения (субэпендимального и внутрижелудочкового кровоизлияния) вследствие изменения давления крови, уровней парциального углекислого газа в крови и стрессовых ситуаций даже при проведении плановых терапевтических процедур. Поэтому необходимо гарантировать постоянный оптимальный уход за новорожденными, в особенности за недоношенными.

Наблюдение за функцией мозга

Методы мониторинга функции мозга включают ЭЭГ (электроэнцефалографию), амплитудно-интегрированную ЭЭГ (аЭЭГ), ультразвуковое исследование, допплерографию, измерение акустического и зрительного вызванных потенциалов (АВП, ЗВП), взятие пробы спинномозговой жидкости, спектроскопия в ближней инфракрасной области, (функциональная) магнитно-резонансная томография (МРТ) и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Данные методы используются для наблюдения за разными показателями, например, спектроскопия в ближней инфракрасной области позволяет постоянно оценивать перфузию головного мозга и потребление кислорода у новорожденных. Выбор метода наблюдения в ходе клинического исследования должен быть ситуативным и учитывать ожидаемый эффект от лекарственного средства. Применение инвазивных методов и методов, связанных с большим риском (взятие пробы спинномозговой жидкости, ПЭТ), а также использование седации или анестезии у новорожденных должно быть четко обосновано. Общую анестезию в ходе клинического исследования следует применять только в исключительных случаях, однако, это не должно препятствовать разработке лекарственных средств анестетического действия.

Клинический мониторинг функции ЦНС и побочных эффектов у новорожденных вызывает трудности в связи с незрелостью ЦНС (например, в случае припадков может быть слабо выраженная моторная симптоматика), тяжелым состоянием пациента, а также потенциально из-за ятрогенной седации, анестезии или паралича (см. раздел 9). Измерение окружности головы остается одним из наиболее эффективных и доступных методов оценки состояния ЦНС у новорожденных, а продолжительные измерения предоставляют важные сведения, позволяющие установить аномальный рост, например, вызванный гидроцефалией.

2.3 Почки и функция почек

Механизмы почечного клиренса включают клубочковую фильтрацию, канальцевую секрецию и реабсорбцию. Механизм клубочковой фильтрации созревает быстрее канальцевой секреции. Оба эти механизма зависят не только от возраста и зрелости системы, но и от негативных факторов в пре- и постнатальном периоде, включая, например, внутриутробную задержку развития или введение нефротоксичных лекарственных средств матери и новорожденному.

Вследствие высокого сопротивления сосудов почек и низкого давления крови в утробе клубочковая фильтрация существенно сокращена в процессе развития плода. Кроме того, канальцевая функция плода заключается в производстве гипотонической мочи, входящей в состав амниотической жидкости. Вследствие гемодинамических изменений в процессе рождения и сразу после него клубочковая фильтрация резко ускоряется в первые недели жизни. Затем скорость клубочковой фильтрации, скорректированной относительно площади поверхности тела, замедляется, и механизм достигает уровня, характерного для организма взрослого человека, между первым и вторым годом жизни.

Экстремально и глубоконедоношенные новорожденные имеют более низкие показатели скорости клубочковой фильтрации при рождении и более медленное развитие данного механизма в связи с тем, что полное развитие почек происходит не ранее 34 недели постменструального возраста. Такая функциональная задержка достижения достаточной скорости клубочковой фильтрации у глубоконедоношенных новорожденных должна приниматься во внимание, если необходимо оценить функциональную возможность выведения почками в данной группе и провести стратификацию. Таким образом, в клинических исследованиях у новорожденных следует выделять две подгруппы недоношенных новорожденных: с постменструальным возрастом менее и более 34 недель. При постменструальном возрасте менее 34 недель до полного нефрогенеза наблюдается незначительное повышение скорости клубочковой фильтрации. Необходимо отметить, что вследствие этого постнатальные улучшения показателей скорости клубочковой фильтрации коррелируют, скорее, с постменстуральным возрастом, чем только с постнатальным.

Почечные канальцы находятся в существенно незрелом состоянии в неонатальный период. Это связано как с морфологической, так и функциональной незрелостью, слабым перитубулярным кровотоком, сниженной способностью концентрации мочи и сниженными показателями pH мочи. Развитие канальцевой функции, как правило, занимает больше времени, чем развитие клубочковой функции. Получающийся вследствие этого клубочково-канальцевый дисбаланс следует учитывать при исследовании лекарственных средств у новорожденных. Такой дисбаланс сохраняется до завершения созревания системы канальцев, наступающего в возрасте от одного года до двух лет. Функция структур белков-носителей в эпителии канальцев и их влияние на элиминацию почками у новорожденных до сих пор по большей части не изучены. По этой причине лекарственные средства, выводимые путем активной канальцевой секреции, требуют особого внимания в исследованиях с участием новорожденных. Как отмечалось в различных исследованиях, механизм выведения органических анионов созревает быстрее, чем механизм выведения органических катионов.

Кроме того, некоторые нежелательные реакции на лекарственное средство, связанные с почечной системой, могут наблюдаться только у недоношенных новорожденных (например, нефрокальциноз при введении петлевых диуретиков).

Наблюдение за функцией почек

Уровень сывороточного креатинина в первые дни жизни повышен, что обусловлено уровнем креатинина в организме матери и низкой скоростью клубочковой фильтрации у новорожденного. У недоношенных новорожденных сохранение повышенного уровня сывороточного креатинина в первые недели жизни является результатом транзиторного процесса канальцевой реабсорбции креатинина.

В связи с этим сывороточный креатинин используют для мониторинга функции почек после первой недели жизни у доношенных новорожденных и после четырех недель жизни у недоношенных. До этого изменения уровня сывороточного креатинина (связанные с постменструальным возрастом) используют в качестве показателя развития функции почек у отдельного индивида.

Метод мониторинга зависит от исследуемого лекарственного средства, но всегда должен быть как можно менее инвазивным. Подход должен быть индивидуальным и определяться на основании заболевания, требующего лечения, клинического состояния популяции новорожденных, участвующей в исследовании, и фармакокинетических и фармакодинамических характеристик исследуемого лекарственного средства. Существуют дополнительные методы мониторинга функции почек и токсичности, включая диурез (например, использование баллонного мочевого катетера или измерение массы подгузника/пеленки). См. также Документ для обсуждения по влиянию незрелости почек.

2.4 Печень и функция печени

Печеночный кровоток, связывание с белками плазмы и собственный клиренс, который определяет печеночный клиренс, также претерпевают существенные изменения в постнатальный период. Большинство ферментативных микросомальных систем, ответственных за метаболизм лекарственных средств, присутствуют в организме на момент рождения, и их активность увеличивается с постнатальным и гестационным возрастом. Быстрые изменения, связанные с созреванием, происходят в течение первых недель жизни. На печеночный клиренс могут влиять преждевременные роды, патологии новорожденного или введение лекарственных средств матери или новорожденному.

Для прогнозирования точной причины развития таких последствий необходимо понимание процесса постнатального созревания и основных ферментов, вовлеченных в него. Онтогенез отдельных ферментов отчасти описывается в научной литературе, что позволяет оценивать метаболизм лекарственных средств в организме новорожденного. Данные сведения необходимо учитывать при планировании исследований с участием новорожденных.

Основной путь элиминации, а также путь метаболизма у новорожденных может отличаться от таковых у взрослых. Заявителю следует учитывать данный аспект при оценке пределов экспозиции метаболитов для животных, используемых в доклинических исследованиях, а также при использовании данных безопасности для человека, полученных у взрослых пациентов и детей более старшего возраста прогнозирования безопасности. Следует определить значимые пути печеночного метаболизма 1 и 2 фазы.

Если установлено, что образуются фармакологически активные метаболиты, следует принять во внимание потенциальные различия воздействия этих метаболитов. По возможности заявителю следует проводить исследования метаболизма лекарственного средства in vitro на тканях печени новорожденных (микросомах, гепатоцитах и т.д.).

При планировании исследования у новорожденных и интерпретации полученных в ходе такого исследования данных необходимо учитывать воздействие фермент-индуцирующих веществ (например, противоэпилептических, глюкокортикостероидов, противоинфекционных) в утробе и вероятность временного изменения выведения лекарственных средств в постнатальный период.

Наблюдение за функцией печени

Если исследуемое лекарственное средство с высокой степенью вероятности будет выводиться из организма через печень, маркеры сниженной/нормальной функции печени можно включить в исследование в качестве ковариат в анализе фармакокинетических данных (например, анализе популяционной фармакокинетики), а также в оценку безопасности. Мониторинг может включать стандартные лабораторные процедуры, а также визуализацию.

2.5 Желудочно-кишечный тракт

Данные, касающиеся изменений, связанных с созреванием желудочно-кишечного тракта у новорожденных, которые могут влиять на биодоступность, до сих пор ограничены.

На абсорбцию в желудочно-кишечном тракте оказывают влияние такие факторы, как желудочный и кишечный уровень pH и моторика, кровоток и кровоснабжение тканей, площадь поверхности, функция поджелудочной железы, кишечная микрофлора, время транзита, а также зрелость переносчиков и рецепторов. В целом, все эти факторы не выражены или не до конца сформированы у новорожденного. Постнатальное формирование этих факторов также может сильно варьировать под влиянием факторов внешней среды (например, диеты, приема лекарственных средств), генетических факторов и исходной патофизиологии. Необходимо учитывать изменения в биодоступности в раннем постнатальном периоде и прогнозировать их с максимальной точностью в клинических исследованиях, в том числе лекарственных средств для перорального применения.

Запоздалое созревание (мукозальных) ферментов и переносчиков в желудочно-кишечном тракте, а также уменьшение высоты микроворсинок могут быть следствием недостаточного кровообращения у больных новорожденных, а также при парентеральном питании, что отчасти можно предотвратить путем минимального энтерального питания. На абсорбцию веществ в желудочно-кишечном тракте может влиять тип и количество поступающих в организм питательных веществ, энтерально или парентерально.

Уровень pH при рождении нейтрален; секреция желудочного сока начинается спустя первые 24-48 часов жизни новорожденного. Постнатальное увеличение выработки желудочного сока, в целом, пропорционально постнатальному возрасту, и уровень pH взрослого человека обычно достигается примерно к двум годам. Выработка титруемой кислоты и пепсина, однако, может быть ниже в течение более длительного периода.

Повышенный уровень pH в желудке у новорожденного может вести к повышению биодоступности слабых оснОвных соединений и сокращению биодоступности слабых кислотных соединений. Кроме того, у недоношенных новорожденных уровень pH в желудке может оставаться повышенным вследствие незрелости механизма секреции кислоты. Это может вести к повышенным концентрациям в сыворотке крови кислотонеустойчивых лекарственных средств для перорального применения у недоношенных новорожденных.

Вследствие незрелости функции поджелудочной железы и билиарной системы при рождении, лекарственные средства, для которых требуется развитая экзокринная функция этих систем, могут иметь сниженную биодоступность. Обе функции быстро развиваются в неонатальный период, что требует тщательного учета лекарственной формы и повышенной биодоступности лекарственных средств для перорального применения в клинических исследованиях с участием новорожденных.

Снижение моторики желудочно-кишечного тракта может оказывать непредвиденное влияние на биодоступность ЛС у новорожденных. Оно может сокращать скорость всасывания ЛС или, наоборот, повышать биодоступность ЛС вследствие более продолжительного удерживания в тонком кишечнике. Кроме того, процесс созревания кишечных метаболизирующих ферментов и белков-переносчиков, по большей части, не изучен, что также ведет к непредсказуемости биодоступности в ротовой полости и кишечного пресистемного метаболизма лекарственных средств для перорального применения у новорожденных. Лекарственные средства, подвергающиеся вторичному метаболизму и секретируемые в кишечник, особенно при глюкуронировании с кишечно-печеночной рециркуляцией у взрослых и детей старших возрастных групп, могут иметь различную биодоступность и экспозицию вследствие сниженного глюкуронирования и бактериальной активности в кишечнике новорожденного. В связи с этим сниженная желудочно-кишечная моторика, зачастую присутствующая у больных новорожденных, является исключительно важным аспектом для рассмотрения.

Кроме того, при исследовании лекарственных средств для перорального применения следует учитывать подверженность новорожденных некротизирующему энтероколиту, поскольку любое повреждение кишечника может увеличивать риск развития данного заболевания, особенно у недоношенных новорожденных. Повреждение кишечного тракта также может быть результатом повышенной осмоляльности и большой нагрузки. Клиническая оценка должна включать тщательное обследование новорожденных на переносимость энтерального кормления, остатки контрастной массы в желудке, регургитацию, рефлюкс, вздутие живота, снижение уровня бодрствования, признаки инфекции, скрытую или видимую кровь в стуле.

2.6 Иммунная система

Стволовые лимфоидные клетки развиваются из предшественников и дифференцируются на Т-лимфоциты, B-лимфоциты и естественные киллеры, а также на антигенпредставляющие клетки (АПК) в зависимости от органов или тканей, в которые эти стволовые клетки мигрируют. Первичный органогенез и последующая дифференцировка клеток иммунной системы происходят вследствие взаимодействия обширного массива молекул поверхности клеток лимфоцитов и клеточной микросреды и белкой, секретируемых соответствующими клетками. Для образования новых Т-клеток требуется функционирующая вилочковая железа. Согласно текущим научным представлениям, репертуар Т-клеток человека формируется на этапе позднего фетального развития, и на момент рождения тимэктомия не приводит к немедленному иммунодефициту. После рождения количество эпителиальных клеток тимуса – компонентов вилочковой железы, отвечающих за созревание и селекцию Т-клеток – стремительно увеличивается. По сравнению с Т-клетками во взрослом организме, Т-клетки у новорожденных после стимуляции секретируют повышенные уровни интерлейкина-10 (ИЛ-10) и пониженные уровни многих других цитокинов, включая ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-8, гамма-интерферона, трансформирующего ростового фактора бета (ТРФ-бета) и фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа).

Несмотря на то, что иммунная система плода потенциально может отвечать на большое число чужеродных антигенов, в утробе присутствует малое количество чужеродных антигенов, поэтому клетки иммунной системы при рождении преимущественно наивны. Защита новорожденного от заболеваний осуществляется отчасти за счет материнских иммуноглобулинов (Ig).

Материнский иммуноглобулин G, в особенности G1, подвергается активному транспорту в плаценте до родов, преимущественно в последние четыре недели нормальной беременности; а материнский секреторный иммуноглобулин A присутствует в грудном молоке и молозиве. Эти опосредованно получаемые антитела обеспечивают защиту от патогенов, к которым у матери имеется иммунитет. Однако неонатальный/младенческий период характеризуется повышенной подверженностью развитию инфекций: защита, обеспечиваемая пассивно передаваемыми антителами, кратковременна и сходит на нет в течение первых нескольких месяцев жизни. Более важно то, что материнские антитела обеспечивают ограниченную иммунную защиту по сравнению с защитой, обеспечиваемой активным иммунитетом младенца. У новорожденных может быстро сформироваться активный адаптивный иммунитет, включая полный набор реакций B-клеток с выработкой IgM, IgG и IgA, а также развитие Т-хелперов и цитотоксических T-клеточных реакций.

У новорожденных могут формироваться специфические субпопуляции Т-хелперов, включая Т1-хелперов, которые участвуют в клеточно-опосредованных иммунных ответах, и Т2-хелперров, которые преимущественно вовлечены в формирование B-клеточного иммунного ответа.

Врожденные иммунные механизмы также обеспечивают защиту от инфекций в течение первых месяцев жизни. Доказано, что естественные антитела (например, IgM), активность естественных клеток-киллеров, а также активация иммунных клеток, опосредованная через Toll-подобные рецепторы, играют роль в развитии приобретенного иммунитета и служат в качестве связующего звена при переходе от антиген-неспецифических к антиген-специфическим иммунным ответам.

Кроме того, бактериальная колонизация материнской микрофлоры и микрофлоры из окружающей среды – также важный определяющий фактор стимуляции врожденного иммунитета и, позднее, приобретенного иммунитета. Данный этап критически важен для стимуляции толерантности к пищевым антигенам. Нарушение нормального взаимодействия бактерий и энтероцитов может вызывать дисбаланс гомеостаза между толерантностью и активацией. Помимо этого, антибиотические лекарственные средства могут влиять на колонизацию кишечника микрофлорой. Любое подобное влияние на колонизацию микрофлорой следует разделять по принципу его постоянства или временности.

Данные комплексные взаимосвязи и интерференцию материнских антител необходимо учитывать при оценке влияния иммуномодулирующих лекарственных средств на иммунный ответ с точки зрения его подавления и активации.

Наблюдение за функциями иммунной системы

У новорожденных образование антител можно быстро определить при стимуляции иммунного ответа при условии учета наличия интерференции со стороны материнских антител. Современная многопараметровая технология цитофлуориметрии позволяет оценить не только количество иммунных клеток, но и некоторые иммунные функции, такие как продукцию цитокинов или цитолитическую активность. Однако для разработки микроанализов потребуется приложить некоторые усилия, чтобы иметь возможность истинно оценить различные механизмы иммунных ответов у новорожденных и младенцев в первые годы жизни. Также может быть целесообразно применение таких молекулярных технологий, как иммунотипирование по спектрам для оценки репертуара T- и B-клеток.

2.7 Композиционный состав тела

Изменения в композиционном составе тела в неонатальный период являются важными факторами при определении изменений в показателях фармакодинамики и фармакокинетики. Композиционный состав тела зависит от гестационного и постнатального возраста и продолжает существенно меняться в течение первых лет жизни. Связанные с возрастом изменения в жировой и мышечной массе и общем количестве воды в организме могут оказывать существенное влияние в виде количественных изменений показателей фармакокинетики, например, объема распределения. К примеру, общее количество воды в организме максимально у новорожденных и значительно снижается в первые 4 месяца жизни, поэтому хорошо растворимые в воде лекарственные средства будут иметь больший объем распределения в неонатальный период, что потенциально требует более высоких доз, чем у детей старшего возраста, для достижения тех же требуемых терапевтических концентраций активной субстанции в плазме крови. Наоборот, процент телесного жира при рождении низок и прогрессирующе повышается в первые месяцы жизни. Ятрогенные вмешательства у новорожденных также могут существенно смещать композиционный состав тела.

Другие компоненты, такие как белки плазмы, также могут иметь более низкие концентрации в неонатальном возрасте, сокращенное число сайтов связывания белка и даже неустойчивую аффинность, которые могут быть еще ниже у тяжелобольных новорожденных.

3 ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ, СПЕЦИФИЧНЫЕ ДЛЯ НЕОНАТАЛЬНОЙ ПОПУЛЯЦИИ

У новорожденных зачастую возникают патологические состояния, специфичные для данной субпопуляции педиатрической популяции, например, дыхательное расстройство у новорожденного или открытый артериальный проток. Кроме того, новорожденные, госпитализированные в отделение интенсивной терапии, зачастую страдают от множества сопутствующих заболеваний, требующих введения комбинации лекарственных средств, что ведет к высокому риску лекарственных взаимодействий. Помимо этого, нежелательные реакции у новорожденных, особенно у недоношенных, могут провоцировать развитие специфических осложнений, например, некротизирующего энтероколита или ретинопатии недоношенных. Еще одним осложняющим фактором является задержка внутриутробного развития, которая может влиять на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств у новорожденных, тем самым потенциально изменяя профиль безопасности и эффективности данных ЛС в неонатальном периоде.

По мере получения необходимого клинического опыта, возможно, будут разработаны руководства по исследованию лекарственных средств у новорожденных с учетом специфичных заболеваний.

4 СРОКИ РАЗРАБОТКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

Время проведения исследования лекарственного средства у новорожденного зависит от серьезности и уникальности его патологического состояния, а также от доступности альтернативных опций лечения, потенциальной пользы нового продукта и целевой популяции. Спонсорам следует изучить руководство ICH E11.

5 ДАННЫЕ, ТРЕБУЕМЫЕ ПЕРЕД ПЕРВЫМ ВВЕДЕНИЕМ ЛС НОВОРОЖДЕННОМУ В РАМКАХ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

По возможности данные всегда следует получать у наименее уязвимых популяций. В зависимости от патологического состояния, нового лекарственного средства, целевой популяции и прочих факторов (в соответствии с разделом 2.1 руководства ICH E11) данные начальной переносимости, фармакокинетики и безопасности следует собирать сначала во взрослой популяции, и лишь затем инициировать исследования с участием новорожденных.

Если данное заболевание или любое иное заболевание, для терапии которого может быть использовано исследуемое лекарственное средство, наблюдается и в старших возрастных группах, как правило, сначала следует изучить препарат в старших (менее уязвимых) группах, и лишь затем в неонатальной популяции.

Исследования с целью разработки лекарственных средств для терапии состояний, характерных исключительно для новорожденных, следует проводить у новорожденных. Однако также в подобных случаях первые клинические исследования по возможности следует проводить с участием здоровых взрослых добровольцев. Спонсорам следует изучить руководство ICH E11.

5.1 Данные in vitro

Исследования in vitro на биоматериале человека (например, на неокончательно дифференцированных клетках или релевантных фетальных или неонатальных клеточных культурах) могут предоставить значимые дополнительные сведения для максимально полного прогнозирования данных исследований in vivo (т.е. в отношении эффективности, фармакокинетики, безопасности). В качестве примеров можно привести показатели активности ферментов, экспрессии рецепторов и модуляции медиаторов.

5.2 Данные исследований на животных

Следует проводить традиционные неклинические исследования, включая исследования фармакокинетики, первичной фармакодинамики, безопасности лекарственного средства, токсичности при однократном и многократном введении, генотоксичности, токсического действия на репродуктивную функцию и развитие ребенка, в том числе исследование перинатальной и постнатальной токсичности (например, трансплацентарная экспозиция) и исследования местной переносимости.

Помимо перечисленных выше традиционных неклинических исследований также при необходимости следует предоставлять данные, полученные на молодых особях животных. Исследования токсичности на молодых животных потребуются, если доступных данных по безопасности для человека и данных предыдущих исследований на животных окажется недостаточно для оценки безопасности в предполагаемой педиатрической возрастной группе. Если подобные исследования расцениваются как незначимые или нецелесообразные, следует предоставить научное обоснование этого. Следует учитывать ограничения вследствие видовой специфичности. Сложность может вызывать поиск адекватных моделей молодых особей животных со сходными процессами созревания органов. Значимость животной модели должна быть основана на физиологической сопоставимости с человеком. Следует детально изучить доступные варианты, включая использование анализа in vitro клеточных линий/тканей, взятых у детей, и модифицированных традиционных протоколов исследования. Значимые данные могут быть получены в исследованиях с многократным введением на молодых особях животных, а также в модифицированных перинатальных или постнатальных исследованиях.

Данный вопрос затрагивается в Руководстве по необходимости неклинического исследования лекарственных средств для применения в педиатрии на молодых особях животных.

6 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И СПОСОБЫ ВВЕДЕНИЯ

Выбор лекарственной формы и способа введения зависит от патологии, требующей терапии, и клинического состояния новорожденного. Необходимо разработать пригодные для соответствующего возраста лекарственные формы и дозировки с использованием пригодных вспомогательных веществ, чтобы избежать применения экстемпоральных препаратов, особенно у новорожденных. Новые лекарственные формы следует оценивать в рамках доклинических исследований и исследований с участием взрослых пациентов или детей старших возрастных групп (в зависимости от уместности) перед тем, как принимать решение об их введении новорожденным.

Ошибки применения лекарственных средств у новорожденных широко распространены вследствие использования неподходящих лекарственных форм или дозировок, требующих сложных расчетов и отмеривания очень малых объемов или множества разведений. Системы выписки электронных рецептов могут быть непригодны для новорожденных. Вспомогательные вещества, используемые в лекарственных средствах для взрослых и детей старших возрастных групп, могут быть токсичны для новорожденных вследствие незрелости механизмов метаболизма и выведения. Необходимо тщательно учитывать соли, входящие в состав активной субстанции, и химический состав препарата во избежание введения избыточного количества электролитов.

6.1 Способы введения

Внутривенное введение

Внутривенный способ введения лекарственных средств обычно используют для доношенных новорожденных с нестабильным клиническим состоянием и для недоношенных новорожденных. У новорожденных хрупкая сосудистая система, и надлежащий периферийный или центральный доступ может быть труднодоступен. Наиболее распространено введение лекарственных средств через периферийные вены (в конечностях, ступнях, кистях или скальпе), пупочную вену или через «длинные» периферийные катетеры, которые можно рассматривать в качестве центральных. Введение через внутреннюю яремную вену или доступ через бедренную вену используют редко. Новорожденным можно устанавливать небольшое количество внутривенных катетеров для введения всех лекарственных средств, а также препаратов крови, полного парентерального питания и инфузионной терапии.

Если исследуемое лекарственное средство вероятно подлежит введению таким образом по тому же пути, необходимо изучить совместимость данного ЛС с сопутствующими препаратами. Не рекомендуется вводить лекарственные средства по тому же в/в катетеру, что и полное парентеральное питание, поскольку состав такого питания варьирует и может вызывать окисление компонентов ЛС.

В процессе разработки протоколов для исследований с участием новорожденных необходимо отбирать устройства для в/в введения ЛС новорожденным с указанием их спецификаций. Адсорбция активной субстанции системами для введения ЛС может приводить к существенной недостаточности дозирования у новорожденных, даже если у взрослых пациентов клинически значимой разницы не наблюдается (например, это касается инсулина). Необходимо учитывать потенциальное так называемое «время добегания» между введением ЛС и его доставкой в системный кровоток. Необходимо гарантировать введение полной дозы.

Необходимо обеспечить точность измерения и введения препаратов. Для эффективного введения и во избежание нежелательных явлений в месте введения (например, тромбофлебита) и/или острых системных нежелательных явлений (например, острой гипотонии или гипертонии) может потребоваться дополнительное разведение и/или смыв препарата. Необходимо тщательно учитывать баланс жидкостей и электролитов в организме (например, гипернатриемия может стать следствием «промывки» системы введения физиологическим раствором натрия хлорида).

Необходимо исследовать местное раздражающее действие и токсичность препарата (см. также раздел 5.2; часто наблюдается непреднамеренная экстравазация), также следует вводить только изотонические растворы. Преимуществом будет фармакологическая совместимость лекарственного средства с растворами глюкозы (50-100 мг/мл).

В случаях, когда дозировка критична, следует принимать во внимание показатели вытеснения сухих порошкообразных лекарственных форм для расчета надлежащего объема разведения и дозирования. Объем вводимой дозы должен быть как можно меньше и отвечать приведенным выше требованиям.

Условия окружающей среды в отделении для новорожденных, например, температура, влажность и светотерапия, могут влиять на стабильность лекарственного средства и должны быть соответствующим образом изучены.

Введение перорально

По возможности и если это уместно, следует использовать пероральный способ введения лекарственных средств новорожденным, однако, до сих пор собрано недостаточно данных по абсорбции и безопасности (см. также раздел 2.5). Необходимо принять во внимание и указать способ энтерального питания (например, через зонд, путем сосания), временные интервалы (например, постоянное питание или по часам), а также количество питания.

Препараты для перорального введения преимущественно представляют собой жидкие лекарственные формы. Их вводимый объем должен быть как можно более малым. Поскольку жидкие лекарственные средства чаще всего содержат вспомогательные вещества (такие как консерванты и антиокислители), необходимо особенно тщательно выбирать такие вспомогательные вещества вследствие их возможной токсичности. Во избежание использования консервантов и с целью сокращения или исключения использования антиокислителей целесообразно рассмотреть возможность введения стерильных или однодозовых лекарственных форм для перорального применения.

Если препарат, вероятнее всего, будет предназначен для введения через энтеральный (например, назогастральный, назоеюнальный) зонд, следует изучить такие его характеристики, как вязкость состава (для обеспечения его тока по зонду (например, 6FR/8FR) и препятствия закупорке), размер частиц, адсорбцию распространенными энтеральными зондами и взаимодействие с распространенными молочными смесями или грудным молоком.

Необходимо принимать во внимание осмоляльность препарата (ср. 2.5).

Если возможно применение твердых лекарственных форм, например, гранул, порошков и т.д., предпочтительно использовать однодозовые формы выпуска. Если препарат подвержен микробной контаминации, он должен выпускаться в стерильной форме. Приводимые выше соображения также распространяются на твердые лекарственные формы, предназначенные для введения через зонд.

Аспект вкуса лекарственного средства следует рассматривать так же, как и для старших возрастных групп детей.

Ректальное введение

Ректальный способ введения редко используется для данной возрастной группы. При данном способе введения сложно прогнозировать абсорбцию лекарственного средства. В случае рассмотрения возможности применения такого способа необходимо в полной мере оценить безопасность и эффективность лекарственного средства, помимо проведения надлежащих исследований биодоступности.

Местное применение

Местное применение может быть необходимо или целесообразно для достижения местного или системного действия. Необходимо учитывать незрелость кожи, особенно у недоношенных новорожденных, а также соотношение обширной и более проницаемой и увлажненной площади поверхности с массой тела, которые предрасполагают к повышенной системной абсорбции, которая, в свою очередь, может вести к токсическому действию лекарственного средства.

Внутримышечное введение

Внутримышечное введение обычно не является предпочтительным для новорожденных, что связано с вероятностью медленного и непредсказуемого всасывания, параметры которого варьируют в зависимости от постнатального возраста и клинического состояния. Кроме того, инъекции могут быть болезненными и вызывать повреждение тканей. Если для лекарственного средства рассматривается такой путь введения, данное решение должно быть обосновано.

Прочие способы введения

Может быть необходимо или целесообразно использовать прочие способы введения (например, эндотрахеальный, ингаляционный и т.д.), что требует обоснования.

Выше подчеркивались основные принципы, которые нужно иметь в виду перед проведением клинических исследований у новорожденных. Однако представленная информация не является исчерпывающей в отношении аспекта состава, который необходимо учитывать при разработке лекарственных средств для применения у новорожденных.

Если состав лекарственного средства в процессе разработки существенно меняется, могут потребоваться сравнительные исследования биодоступности (см. раздел 8).

7 ПОДБОР ДОЗЫ

В целом, большинство лекарственных средств сначала разрабатываются для взрослых пациентов и детей старших возрастных групп и лишь затем для новорожденных. Для определения начальной дозы, безопасной для новорожденных, следует учитывать все релевантные данные доклинических и клинических исследований с участием взрослых пациентов и детей старших возрастных групп или взрослых пациентов и молодых особей животных. Для определения оптимальной дозы необходимо использовать методы моделирования фармакокинетики и фармакодинамики с использованием надлежащих валидированных биомаркеров. Оптимальная доза нового лекарственного средства должна быть подтверждена клинически. Если это приемлемо, допустимо использовать существующие физиологические фармакокинетические модели для прогнозирования характеристик фармакокинетики у неонатальной популяции.

Моделирование влияния созревания органов и систем на фармакокинетику и взаимосвязь параметров фармакокинетики с фармакодинамикой может использоваться для прогнозирования изменений в дозировании в зависимости от возраста. Потребуется обоснование применимости данных моделей и, возможно, разработка новых. Если новое лекарственное средство относится к химическому классу/фармакологической группе, средства из которых уже исследовались с участием новорожденных или детей старших возрастных групп, следует учитывать все релевантные данные.

Необходимо установить массу тела, особенно в линейных или экспоненциально преобразуемых значениях, а также площадь поверхности тела, оптимально коррелирующие с данными фармакокинетики. При этом необходимо учитывать, что массу тела будет проще контролировать, а также рассматривать различные ковариаты (см. следующий раздел). В зависимости от продолжительности терапии индивидуальное развитие организма пациента может быть экстенсивным, и с течением времени может потребоваться корректировка дозы (см. раздел 9.4).

При расчете клиренса лекарственного средства следует использовать аллометрический пересчет, если прогноз клиренса делается на основании малого количества данных, полученных у новорожденных, или клиренс рассчитывают путем экстраполяции данных, полученных в старших возрастных группах. Фактор масштабирования зависит от постнатального возраста (особенно в течение первых 7-10 дней жизни или после) и потенциально от самого лекарственного средства.

8 ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И ВЗАИМОСВЯЗИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И ФАРМАКОДИНАМИКИ

Данный раздел ссылается на «Руководство по роли фармакокинетики в ходе разработки лекарственных средств для применения в педиатрии», особенно на раздел 4.1.

Сведения о фармакокинетике важны для адекватного подбора доз в субпопуляциях клинически изученной популяции, а также для оценки клинической значимости данных о токсичности, полученных в ходе доклинических исследований. Однако одних сведений о фармакокинетике недостаточно для экстраполяции данных эффективности и безопасности, полученных для других групп пациентов. Для экстраполяции эффективности, в целом, нужны данные фармакокинетики и наблюдений за взаимосвязью параметров фармакокинетики и фармакодинамики.

Предпочтителен популяционный подход к получению фармакокинетических данных вследствие важности нахождения ковариат, связанных с индивидуальными дозами, между отдельными пациентами и с течением времени у отдельного развивающегося организма. Анализ можно проводить на основании обширных и/или разреженных данных в зависимости от доступного количества пациентов и возможности разработки высокочувствительных методов анализа с использованием очень малых объемов образцов. Изначальная модель может быть основана на обширных данных, полученных у ограниченного количества отдельных пациентов, и/или на данных, полученных для детей старших возрастных групп, а также на любой иной полученной ранее информации, с последующим применением подхода популяционной фармакокинетики.

Следует отметить, что популяционная фармакокинетика и моделирование введения лекарственного средства перорально требуют особо тщательного подхода при исследовании с участием неонатальной популяции, поскольку могут наблюдаться различия во всасывании ЛС между новорожденными и детьми старших возрастных групп, а также исключительно продолжительная абсорбция ЛС в подгруппе отдельных пациентов.

В случаях, когда показатель Cmax имеет клиническую значимость для безопасности и эффективности ЛС, необходимо должным образом охарактеризовать данный параметр, что связано с различиями в объеме распределения у новорожденных и детей старших возрастных групп. По возможности следует проводить оценку связывания белков в активных субстанциях с высокой степенью связывания с белками плазмы для возможности измерения концентраций в свободной плазме. Также следует рассматривать незрелый механизм экспрессии белков-носителей. Особое внимание необходимо уделять лекарственным средствам с высокой степенью связывания с белками плазмы и подвергающимся быстрому метаболизму в организме взрослого человека, поскольку у новорожденных можно предполагать наличие существенных различий. В зависимости от характеристик лекарственного средства может потребоваться дифференцировать нагрузочную дозу (большой объем распределения) и меньшие или вводимые с бОльшим интервалом поддерживающие дозы (низкие показатели общего клиренса).

Необходимо включать определение потенциальных ковариат в исследования (постнатальный возраст, постменструальный возраст, гестационный возраст, масса тела, площадь поверхности тела, функция почек, одновременный прием других лекарственных средств, неконъюгированный билирубин, многократное кормление и распорядок кормления и т.д.) для установления их значений, что может позволить удовлетворительный подбор индивидуальных доз. Для корректировки дозы в соответствии с ковариатами (например, массой тела, площадью поверхности тела) всегда следует использовать ковариату, имеющую наибольшую корреляцию с релевантными параметрами фармакокинетики. Однако необходимо учитывать сложности, связанные с определением ковариаты. Определение площади поверхности тела у новорожденных представляет собой сложную задачу, поэтому следует рассматривать другие ковариаты, если их использование позволит подобрать адекватную дозу. Также следует рассматривать возможность использования титрования на основании концентрации в плазме или маркера клинической безопасности или эффективности. Более подробно данный вопрос изложен в Руководстве по роли фармакокинетики в ходе разработки лекарственных средств для применения в педиатрии.

Необходимо учитывать потенциальные факторы, искажающие и меняющие данные фармакокинетики, например, гемотрансфузию или использование плазмозаменителей и сывороточного альбумина, которые влияют на интраваскулярный объем и меняют механизм связывания белков у лекарственных средств с высокой степенью связывания с белками плазмы.

Новорожденные, находящиеся на лечении в больнице и особенно в отделении интенсивной терапии, зачастую получают множество лекарственных средств для терапии различных заболеваний. В связи с этим при планировании клинического исследования, а также в процессе анализа данных следует с предельной точностью учитывать любые установленные или потенциальные взаимодействия, в которые вступает исследуемое лекарственное средство. В анализ популяционной фармакокинетики следует включить лекарственные средства, назначаемые совместно. В целом, официальные исследования взаимодействия следует проводить с участием взрослых пациентов. Однако если существуют качественные или количественные различия во влиянии ферментов на элиминацию лекарственного средства у новорожденных и взрослых пациентов, результаты исследований взаимодействия с участием взрослых пациентов, в которых изучалось влияние других лекарственных средств на исследуемое, не могут быть напрямую экстраполированы на неонатальную популяцию. В таких случаях по возможности следует проводить оценку на основании данных метаболизма in vitro, а также иных источников сведений. Если необходимо указание рекомендаций по подбору дозы для распространенной комбинации лекарственных средств, и если ожидается, что эти лекарственные средства будут взаимодействовать, может потребоваться проведение специфических исследований фармакокинетического взаимодействия.

8.1 Сравнение различных составов лекарственных средств

Если состав лекарственного средства претерпевает существенные изменения в процессе разработки для применения у новорожденных, может потребоваться сравнение биодоступности. Такие исследования обычно проводят с участием взрослых пациентов или, возможно, детей старших возрастных групп, но если они не являются репрезентативными для новорожденных, может потребоваться проведение дополнительных (например, популяционных) исследований фармакокинетики у новорожденных для гарантии надлежащего системного воздействия лекарственного средства. К примеру, такие исследования с участием новорожденных могут потребоваться для лекарственных составов на липидной основе вследствие различий в активности панкреатической липазы и низкой продукции желчи. Исследования с многократным введением могут потребоваться для гарантии надлежащей терапии. Используемый подход должен быть детально учтен и обоснован, исходя из клинического состояния пациента и характеристик лекарственного средства. Для точного описания характеристик системного воздействия исходного вещества и, потенциально, его активных метаболитов возможно взятие образцов мочи в качестве частичной замены образцам крови (см. также раздел 9.6.), и если не требуется точная оценка Cmax, в качестве полной замены при условии, что новорожденному уже был установлен баллонный катетер в мочевой пузырь, и возможно получение достоверных количественных образцов. Сходный подход следует применять в случаях разработки совершенно нового лекарственного состава для новорожденных, когда практически или полностью отсутствуют данные клинической эффективности и безопасности. Также следует собирать данные по местному раздражающему действию, если меняется способ введения ЛС, или если лекарственный состав претерпевает существенные изменения, а способ введения при этом не меняется.

9 ОСОБЫЕ АСПЕКТЫ ДИЗАЙНА КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ С УЧАСТИЕМ НОВОРОЖДЕННЫХ

В исследования с участием новорожденных необходимо включать все возможные меры, позволяющие избежать систематических ошибок. По этой причине следует избегать неконтролируемых исследований для подтверждения эффективности. Кроме того, они имеют весьма ограниченный потенциал для демонстрации безопасности. С другой стороны, что касается рандомизированных исследований, особенно с использованием плацебо, в начале исследования должна быть эквиполентность (истинная неопределенность), и ни один из участников не должен получать лечение, чем-либо уступающее существующим терапевтическим средствам.

Размер исследования, проводимого с участием новорожденных, должен быть минимальным для демонстрации надлежащей эффективности с достаточной статистической мощностью. Для минимизации размера клинического исследования можно использовать адаптивный, последовательный, байесовский или иной дизайн. Однако целью должно быть соблюдение баланса между как можно более ранним прекращением набора участников и получением надежных данных по безопасности ЛС.

В клинических исследованиях у неонатальной популяции требуется использование мер по сокращению и предотвращению инвазивных процедур и болевого синдрома, однако, неинвазивные меры или суррогатные маркеры требуют тщательной валидации.

Кроме того, клинические исследования с участием новорожденных следует проводить в квалифицированных неонатальных центрах с имеющим соответствующий опыт персоналом, а также всеми нужными ресурсами для обеспечения оптимальных условий для защиты и медицинской поддержки новорожденных. Это также важно для обобщения результатов исследований. Как правило, при проведении клинического исследования с участием новорожденных должен действовать независимый совет по мониторингу данных безопасности. Дальнейшие указания приводятся в документе по этическим аспектам при проведении клинических исследований лекарственных средств у педиатрической популяции.

9.1 Возраст и прочие критерии стратификации

Особо важно учитывать возрастные группы при наборе участников в клинически релевантном диапазоне возрастов, поскольку это позволяет оптимизировать подтверждение потенциального влияния созревания. Однако по этой же причине при анализе данных рекомендуется по возможности использовать возраст в качестве непрерывной ковариаты.

В зависимости от исследуемого лекарственного средства и заболевания, для лечения которого оно предназначается, может быть целесообразна или необходима стратификация популяции. Зачастую в клинических исследованиях требуется стратификация по сроку беременности, поскольку фармакокинетические и фармакодинамические характеристики отличаются у недоношенных и доношенных новорожденных. То же самое касается [гестационного] возраста и постменструального возраста. Например, стратификация по неонатальному нефрогенезу представляет собой период до 34 недель и после 34 недель постментструального возраста (см. 2.3). Однако данные фармакокинетики и взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики следует анализировать совместно с соразмерными ковариатами (возраст, масса тела и т.д.) в качестве непрерывных ковариат. Может быть целесообразна стратификация отдельных анализов в совокупности с мерами по количественному подсчету однородности терапевтического эффекта.

Следует различать следующие подгруппы в неонатальной популяции (использование или неиспользование данных критериев стратификации должно быть соответствующим образом обосновано):

Кроме того, (например, в ходе терапии) может быть установлена важность дополнительных критериев, таких как:

Кроме того, некоторые из патологических состояний у новорожденных связаны с обширными изменениями в функциях организма, например, на 20 % большая потребность в энергии при бронхопульмональной дисплазии, которые тоже, вероятно, потребуется учесть в клиническом исследовании.

9.2 Конечные показатели и критерии эффективности

Для проведения клинических исследований у новорожденных необходимо разрабатывать клинически релевантные первичные конечные показатели, связанные с патологическими состояниями и прогнозами, характерными для недоношенных и доношенных новорожденных. Кроме того, следует рассмотреть необходимость задания суррогатных конечных показателей в зависимости от возраста участников.

В протоколе следует приводить детальные строгие и гармонизированные определения явных заболеваний новорожденных, которые следует использовать в рамках исследования, особенно если данные состояния рассматриваются, как конечные показатели. Следует четко описывать метод определения гестационного возраста. Оценка конечных показателей должна проводиться с помощью валидированных процедур измерения или оценивания.

В исследованиях с участием новорожденных установленные осложнения и последствия преждевременных родов (например, внутримозговое/внутрижелудочковое кровоизлияние, некротизирующий энтероколит, ретинопатия недоношенных, бронхопульмональная дисплазия), а также выживаемость следует оценивать, по меньшей мере, как вторичные конечные показатели. В целом, следует исследовать дополнительные конечные показатели, относящиеся к долговременному физическому и психосоциальному развитию.

9.3 Фармакогенетика и фармакогеномика

Взаимосвязь фенотипа и генотипа у новорожденных может полностью отличаться от такой взаимосвязи у других возрастных групп. Генетические исследования, как любые иные исследования, требуют предварительного получения информированного согласия участника. Если можно определить релевантные гены-мишени, рекомендуется проводить фармакогенетический анализ данных генов. Если существуют значимые фармакогенетические различия, влияющие на фармакокинетику, эффективность и безопасность лекарственного средства во взрослой популяции, рекомендуется проведение анализа генов-мишеней у новорожденных. В подобных случаях может потребоваться описание созревания взаимосвязи генотипа и фенотипа.

9.4 Корректировка дозы со временем

Как указывалось выше, в течение первых дней жизни у недоношенных и доношенных новорожденных могут происходить значительные физиологические и/или патологические изменения массы тела, площади поверхности тела и изменения в композиционном составе тела. Например, физиологическая потеря массы в постнатальный период может составлять более 10 % от массы тела при рождении, а масса тела у недоношенных новорожденных может стремительно увеличиваться, практически в 3 раза, при постнатальном медицинском уходе.

В связи с этим необходимо производить постоянный перерасчет и корректировку доз исследуемых лекарственных средств, исходя из текущей массы тела (или иных релевантных ковариат), или на основании результатов мониторинга терапевтического лекарственного средства, поскольку фиксированные или неизменные дозы с большой долей вероятностей неадекватны в отношении эффективности и безопасности.

9.5 Плацебо и действующий препарат сравнения

Использование плацебо у новорожденных более ограниченно, чем у взрослых пациентов и детей старших возрастных групп, поскольку новорожденные более уязвимы. Плацебо может использоваться в дополнение к золотому стандарту лечения, поскольку его использование не предполагает полное отсутствие лечения. Применение плацебо может быть обусловлено научными причинами, например, для количественного определения вариабельности и установления эффектов лечения. Применение плацебо может быть показано в исследованиях с участием детей, как это осуществляется в исследованиях с участием взрослых, если имеющихся данных недостаточно. С увеличением уровня доказательств эффективности терапии использование плацебо теряет этическое обоснование. В любом случае, применение плацебо должно сопровождаться мерами по его минимизации и препятствию необратимым поражениям, особенно при тяжелых или быстро прогрессирующих заболеваниях.

Поскольку число лекарственных средств, зарегистрированных для применения в неонатальной популяции, ограничено, возможен выбор препарата сравнения, не зарегистрированного для применения по требуемому показанию. Незарегистрированные лекарственные средства могут быть пригодны в качестве контроля, если представляют собой эмпирически обоснованный стандарт лечения.

Резервный препарат для лечения обострения применяют в случае недостаточной эффективности исследуемого ЛС, по возможности, по заранее установленному алгоритму. Применение резервного препарата и исключение участников из исследования должно осуществляться с учетом предварительно установленных критериев.

Сведения по данному вопросу приводятся в документе «Этические аспекты при проведении клинических исследований лекарственных средств у педиатрической популяции».

9.6 Взятие образцов крови

У недоношенных и доношенных новорожденных очень ограниченный объем крови, и они зачастую могут страдать анемией вследствие возраста и частого взятия образцов крови при наличии патологических состояний. Гемотрансфузии (или введение железа или эритропоэтина) недопустимо использовать с целью увеличения забираемого объема крови или частоты взятия образцов. Количество и/или объем образцов должны быть минимальными.

Для ограничения объемов забираемых образцов крови следует разрабатывать и применять методы микроанализа. В качестве альтернативных методов допустимо применять неинвазивные техники и микродиализ, которые позволяют измерить концентрацию лекарственного средства в слюне, моче и т.д., при условии, что они достоверно отражают системное воздействие ЛС и отсутствует систематическая ошибка оценки, связанная с созреванием. Однако нагрузка, связанная с применением некоторых альтернативных методов (например, многократное приклеивание с помощью пластыря к коже мочеприемников), должна учитываться и оцениваться в сравнении со стандартным взятием образцов крови.

У недоношенных и доношенных новорожденных требуется постоянный мониторинг фактической кровопотери. Ожидаемый объем кровопотери должен быть детально описан в протоколе исследования. Взятие образцов должны осуществлять квалифицированные сотрудники. Количество попыток взятия образца должно быть ограничено. Следует использовать техники, позволяющие минимизировать потерю крови в процессе взятия образцов, а также следует рассмотреть возможность введения потерянной при взятии образца крови, если это допустимо согласно территориальным стандартам здравоохранения. В протоколе должно быть указано расписание взятия образцов и количество попыток. Расписание взятия образцов должно быть максимально координированным во избежание повторных процедур и повторного взятия крови в течение дня, что, в свою очередь, минимизирует болевые ощущения и дистресс, а также риск ятрогенных осложнений.

Рекомендованы следующие ограничения объема забираемой крови (не обосновано эмпирически). В случае отклонения от приводимых рекомендаций исследователь должен обосновать принятое решение. Потеря крови, включая потери при всех манипуляциях в рамках исследования, у одного участника не должна превышать 3 % от общего объема крови за 4 недели наблюдений и 1 % в любой момент исследования. Фактическое состояние новорожденного (сон/период активности, тяжесть анемии, гемодинамический статус) должно позволять такое взятие образцов крови. Общий объем крови рассчитывают, исходя из значений 80-90 мл на 1 кг массы тела; 3 % соответствует примерно 2,4-2,7 мл крови на 1 кг массы тела.

9.7 Анализ исследования

Анализ исследования должен быть четко спланирован заранее, при этом необходимо учитывать вероятность ограниченного объема данных, доступных для конкретной популяции пациентов. К исследованиям с участием недоношенных и доношенных новорожденных полностью применимы принципы, изложенные в Руководстве по проведению клинических исследований в малых популяциях (CHMP/EWP/83561/2005), поэтому его необходимо принимать во внимание при планировании исследования и его анализа.

9.8 Болевые ощущения и дистресс

Поскольку большинство исследований и процедур несут риск причинения боли новорожденному, необходимо предотвращать появление болевых ощущений, и если это неизбежно, оценивать их, осуществлять мониторинг и устранять надлежащим образом. Оценка и мониторинг интенсивности болевого синдрома может представлять сложность у новорожденных, поскольку шкалы основаны на физиологических параметрах, на которые могут оказывать влияние сопутствующие заболевания или проводимые процедуры. Однако для оценки уровня боли рекомендуется разрабатывать и/или использовать валидированные шкалы, например, PIPP (параметры боли у недоношенных) или NIPS (шкала боли у новорожденных).

Воздействие боли, и в особенности, неоднократная боль может вызвать как измененную реактивность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси, так и повышение активации N-метил-D-аспартата или ВАК (возбуждающей аминокислоты), что в свою очередь ведет к повреждению развивающихся нейронов. Большинство клинических параметров, требуемых в соответствии с целями исследования, должны быть измеримы неинвазивными методами, например, путем мониторинга сердечной функции с помощью ЭКГ, функции мозга, насыщения кислородом (путем пульсовой оксиметрии), а также путем сбора мочи, неинвазивного измерения давления, ультразвуковой оценки кровообращения в сердце и легких. Например, для транскутанного измерения парциального давления кислорода или углекислого газа в крови у недоношенных и доношенных новорожденных достаточно использовать один датчик. Однако существует риск ожога кожи в связи с нагреванием датчика и интервалом между измерениями.

Количество взятий образцов крови и их объем должны быть ограничены, также по возможности следует координировать стандартный клинический уход за пациентами и режим взятия крови (см. также раздел 9.6). По возможности меры по предотвращению болевого синдрома при взятии образца крови следует применять заранее, например, перорально вводить раствор глюкозы или делать местное обезболивание, если оценка производится в рамках одной возрастной группы.

Сведения по данному вопросу приводятся также в документе «Этические аспекты при проведении клинических исследований лекарственных средств у педиатрической популяции».

9.9 Мониторинг безопасности

Общей рекомендацией для госпитализированных новорожденных, участвующих в исследовании, является необходимость непрерывного мониторинга основных показателей жизнедеятельности и регистрация связанных с ними событий в соответствии с определениями для новорожденных (апноэ-брадикардия, стойкая брадикардия, тахикардия, насыщение, гипотензия; лихорадка, гипотермия и т.д.). Следует использовать соответствующие возрасту и/или сроку гестации стандартные значения и диапазоны (например, лабораторные).

Если не были установлены биохимические корреляты, отражающие безопасность исследуемого лекарственного средства, и если исследование не требует более обширных испытаний с целью получения фармакологических данных, функции важных и принимающих активное участие в метаболизме органов, таких как костный мозг, печень и почки следует наблюдать путем взятия образцов крови для исследования на соответствующие лабораторные показатели (например, полный подсчет форменных элементов крови, включая нормобласты и ретикулоциты; глюкоза, АСТ, АЛТ, билирубин; креатинин, электролиты).

Оценка состояния участников исследования перед его началом / по окончании и долгосрочное последующее наблюдение

Нежелательные реакции и отдаленные последствия, а также проблемы со здоровьем в целом в неонатальной популяции могут быть неочевидными, однако необходимо тщательно обследовать новорожденных на их наличие. Клиническое обследование может выявить подобные проблемы. В зависимости от типа исследования и лекарственных средств также рекомендуется обследовать всех участников исследования с использованием соответствующих возрасту нейроонтогенетических (например, неврологической оценки развития недоношенных и доношенных новорожденных детей Дубовица при выписке из родильного дома; затем шкалы Гриффита, Хаммерсмита, метода качественной оценки общих движений Прехтла, шкалы Бейли) и антропологических (масса тела, длина, окружность головы) шкал, по меньшей мере, в начале и в конце исследования, а также при последующем наблюдении (при необходимости). Также следует документировать неинвазивные и неотягощающие обследования, такие как объективные проверки остроты слуха (спектральный анализ отоакустических эмиссий на частоте продукта искажений), усредненные по амплитуде электроэнцефалограммы и лабораторные параметры, описываемые в соответствующих разделах. В протокол исследования следует включать специальные меры для долгосрочного последующего наблюдения и мониторинга нервно-психического развития участников исследования. Наблюдение за пациентами должно вестись, по меньшей мере, до достижения ими школьного возраста (примерно 6-7 лет). Следует предоставлять оценки физического и психосоциального развития. Любое отклонение от данного подхода должно быть четко обосновано.

10 ФАРМАКОНАДЗОР И ДОЛГОСРОЧНОЕ ПОСЛЕДУЮЩЕЕ НАБЛЮДЕНИЕ ЗА БЕЗОПАСНОСТЬЮ

Сложная задача фармаконадзора и последующего наблюдения с точки зрения продолжительности и типа зависит от самого лекарственного средства, органов-мишеней, длительности воздействия и прочих факторов риска последствий. Новорожденных следует наблюдать в процессе взросления на предмет развития потенциальных побочных реакций, поскольку воздействие лекарственного средства могло прийтись на уязвимый период с точки зрения созревания органов. Только малое число новорожденных могут быть включены в краткосрочные исследования, в которых невозможно обнаружить отсроченные нежелательные реакции, что, в свою очередь, потребует проведения дополнительного надлежащего фармаконадзора и особенно фармакоэпидемиологических исследований.

Сложность получения данных по кратковременным и долгосрочным эффектам лекарственных средств на развитие мозга (эффекты могут проявиться только в более позднем возрасте) повышает уровень требований к исследованиям лекарственных средств с участием новорожденных. В связи с этим может потребоваться долгосрочный мониторинг лекарственных средств, оказывающих действие на ЦНС.

Другими важными инструментами оценки аспектов фармаконадзора являются:

Однако для повышения осведомленности до более проактивного вовлечения врачей общей практики в аспекты фармаконадзора у новорожденных требуется мультидисциплинарный подход, что позволит расширить профиль безопасности лекарственных средств на всех этапах разработки, охватывая все клинические сложности при работе с педиатрической популяцией.

Сведения по данному вопросу приводятся в Руководстве по осуществлению фармаконадзора за лекарственными средствами для применения в педиатрии.

11 ЛИТЕРАТУРА