1
Примеси нитрозаминов в
действующих веществах и
лекарственных препаратах
РЕЗЮМЕ
Известно, что примеси нитрозаминов являются мутагенными и канцерогенными, и даже
незначительная экспозиция данных примесей может привести к раку. Настоящие примеси
могут образовываться и вноситься в действующее вещество или лекарственный препарат
через реагент, катализатор, растворитель или сырьё, используемые в процессе производства.
Некоторые регуляторные органы опубликовали обзор о контроле этих примесей с предельно
допустимым её содержанием. Примесей нитрозаминов можно избежать, приняв
соответствующие меры предосторожности при производстве действующего вещества и
лекарственных препаратов. Для качественного и количественного определения данных
примесей должны использоваться валидированные методы анализа, для чего требуется
высокочувствительный прибор, который может обнаружить примеси до остаточного уровня
при заданном временном значении. Для их определения в основном используется жидкостная
или газовая хроматография, равно как и масс-спектрометрия.
Ключевые слова: классификация, действующие вещества, лекарственный препарат, примеси,
нитрозамин, руководства.
ВВЕДЕНИЕ
Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) и
Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) в июле 2018 года объявили о том,
что канцерогенные примеси N-нитрозодиметиламина (НДМА) и N-нитрозодиэтиламина
(НДЭА), как сообщается, присутствуют в дженериковых действующих веществах и
лекарственных препаратах, особенно в блокаторах рецепторов ангиотензина II (БРА) или
сартанах, которые используются для лечения пациентов с артериальной гипертензией (высоким
артериальным давлением) и сердечной недостаточностью (рис. 1). Данное заявление ведёт к
добровольному отзыву фармацевтическими дистрибьюторами сотен серий дженериков по
всему миру [1-3]. Кроме того, исследование FDA и EMA в 2019 году привело к обнаружению
примесей нитрозаминов в пиоглитазоне, используемом при лечении диабета, и ранитидине –
блокаторе Н2-гистаминовых рецепторов, применяемого для лечения повышенной кислотности
желудка. В настоящее время низкий уровень примеси НДМА, обнаруженный в метформине,
также привел этот препарат к исследованиям FDA и EMA.
2
В ICH M7 (R1) примеси нитрозаминов категоризированы как примеси I класса, которые,
как известно, являются мутагенными и канцерогенными (данные исследований на грызунах).
Примеси нитрозаминов воздействуют на генетический материал посредством мутаций через
хромосомные разрывы и перестройки, ковалентное связывание или вставку в ДНК во время
репликации.
Рисунок 1. Структуры препаратов из группы сартанов.
ИСТОЧНИКИ ПРИМЕСЕЙ НИТРОЗАМИНОВ
Примеси нитрозаминов могут образовываться в действующем веществе или
лекарственном препарате посредством деградации, перекрёстной контаминации или прямого
введения.
Изменения в генетическом материале, вызванные воздействием очень низких уровней
примесей нитрозаминов, могут привести к раку [4-6]. Таким образом, важно выявлять примеси
нитрозаминов в лекарственных средствах на очень низких уровнях с целью обеспечения
безопасности населения.
При производстве действующих веществ задействованы сырьё, промежуточные и
химические вещества, растворители и реагенты [7-9]. На различных этапах, при образовании
или наличии примеси, она может быть перенесена в лекарственный препарат, как показано на
рисунке 2.
Исходный материал
Исходный материал и его примеси
Оставшиеся растворители,
катализатор, реагент, побочные и
Примеси N-нитрозамина
3
Рисунок 2. Источники примесей нитрозаминов.
1. Первичные, вторичные, третичные амины или четвертичные аммониевые соли вместе с
нитрозирующими агентами, такими как нитрит натрия, считаются предшественниками
для образования примесей нитрозаминов. Аналогичным образом, карбамат, амиды и N-
алкиламиды при нитрозировании могут образовывать примеси нитрозаминов. Степень
образования примесей нитрозаминов зависит главным образом от типа реагента, его
структуры и концентрации нитрозирующего агента. Вторичные амины считаются более
реакционноспособными (рис. 3).
2. Извлеченные растворители и катализаторы, используемые в процессе, могут стать
причиной образования нитрозаминов, поскольку они обрабатываются нитритом натрия
или азотной кислотой с целью нейтрализации остаточного азида, который может
привести к образованию примесей нитрозаминов.
3. Загрязненный исходный материал или сырьё, поставляемое поставщиком, может внести
примеси нитрозаминов в действующее вещество или лекарственный препарат.
4. Перекрёстная контаминация между различными производственными процессами и
продуктами на одной и той же технологической линии может привести к контаминации
примесями нитрозаминов. Процесс, в котором не используются нитрозирующие
реагенты, все еще может быть загрязнен присутствием нитрита в воде, используемой в
производственном процессе.
5. Следовое количество этих примесей может образовываться в результате разложения
растворителя или других веществ, используемых при синтезе действующих веществ.
Точно так же побочные продукты, образующиеся в процессе синтеза, могут быть
перенесены в действующие вещества в виде примесей нитрозаминов. Растворители,
такие как диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид или диэтилацетамид, могут
образовывать примеси НДМА и НДЭА (рис. 3).
4
Рисунок 3. Образование примесей нитрозаминов.
Эксперты предполагают, что примесь НДМА в валсартане могла быть получена из
нитрита натрия, который используется для удаления оставшегося реагента азида натрия. В
кислых условиях нитрит-ионы образуют азотистую кислоту, которая затем может вступать в
реакцию со следовым количеством диметиламина, продуктом разложения растворителя
диметилформамида (ДМФА). На рисунке 3 показано образование примесей при синтезе
лекарственных средств. Некоторые из образующихся вторичных аминов и соответствующие
примеси нитрозаминов приведены ниже в таблице 1.
Таблица 1. Амины и соответствующие примеси нитрозаминов.
Амины
Соответствующие примеси нитрозаминов
Диметиламин
N-нитрозодиметиламин (НДМА)
Диэтиламин
N-нитрозодиэтиламин (НДЭА)
Дипропиламин
N-нитрозодипропиламин (НДПА)
Диизопропиламин
N-нитрозодиизопропиламин
Дибутиламин
N-нитрозодибутиламин (НДБА)
Этилметиламин
N-нитрозометилэтиламин
4-(метиламино)бутановая кислота
N-нитрозо-N-метил-4-аминобутановая кислота (НМАК)
ПОДХОД РЕГУЛЯТОРНЫХ ОРГАНОВ
Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA)
В июне 2018 года FDA было проинформировано одним из производителей валсартана о
наличии примеси, идентифицированной как N-нитрозодиметиламин (НДМА). Дальнейшее
расследование FDA показало, что другие примеси нитрозаминов, например, N-
нитрозодиэтиламин (НДЭА), также присутствовали на недопустимых уровнях в действующих
веществах нескольких производителей валсартана и других препаратов класса БРА. Поскольку
в спецификации на нитрозамины не было указано допустимого предела, в качестве
первоначальной меры FDA опубликовало временные допустимые пределы для примесей
нитрозаминов в препаратах БРА. Действующие вещества и лекарственные препараты,
превышающие эти допустимые пределы, рекомендовалось отозвать с рынка. FDA
рекомендовало производителям лекарственных средств проверить образцы каждой серии
лекарственного препарата или партии действующего вещества, используемых для производства
5
лекарственного средства на американском рынке, чтобы определить, содержат ли они
обнаруживаемое количество примесей нитрозаминов. FDA также опубликовало
валидированные методы обнаружения и количественного определения примесей НДМА и
НДЭА во всех действующих веществах БРА и некоторых лекарственных препаратах [10].
Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA)
EMA впервые инициировало расследование примесей нитрозаминов в июле 2018 года и
обнаружило, что лекарственные препараты, содержащие сартан, загрязнены примесями
нитрозаминов, что приводит к отзыву нескольких лекарственных препаратов и их пересмотру
Европейским союзом (ЕС), поэтому EMA утвердило новые жесткие требования к производству
данных лекарственных средств.
Ранее, в январе 2019 года, EMA рекомендовало компаниям, производящим сартаны,
пересмотреть свою технологию производства во избежание образования примесей
нитрозаминов. Компаниям был предоставлен переходный период для внесения необходимых
изменений, в течение которого применялись временные строгие пределы содержания этих
примесей. По истечении данного периода компании должны были продемонстрировать, что их
продукция имеет безопасный уровень примесей, прежде чем её можно будет использовать в ЕС.
ЕМА отметило, что в подавляющем большинстве примеси либо не были обнаружены, либо
присутствовали в очень низких концентрациях. Комитет по лекарственным препаратам для
медицинского применения (CHMP) предоставит владельцам регистрационного удостоверения
руководство по предотвращению наличия примесей нитрозаминов [11].
Другие регуляторные органы
Австралийская администрация лекарственных средств (TGA) в официальном
уведомлении сообщила, что она ввела требования к спонсорам сартанов, а именно препаратов
для снижения артериального давления, для принятия мер, позволяющих избежать присутствия
примесей нитрозаминов в лекарственных средствах и проведения строгих испытаний
лекарственных средств для выявления наличия каких-либо примесей нитрозаминов. TGA
предусматривает двухлетний переходный период (2019-2021 годы), позволяющий спонсорам
пересмотреть и при необходимости внести изменения в свои производственные процессы и
внедрить надлежащие методы испытаний. В течение переходного периода спонсоры должны
информировать TGA при обнаружении нитрозаминов в своих лекарственных препаратах.
Изменения в производственных процессах и/или мерах контроля, при необходимости, должны
быть представлены как «категория 3» в соответствии с разделом 9D (3) Закона о лекарственных
средствах 1989 года. Лаборатории TGA приняли общедоступный метод испытаний US-FDA.
Министерство здравоохранения Канады продолжает возлагать на производителей
ответственность за безопасность и эффективность лекарственных средств, продаваемых на
канадском рынке, и предприняло ряд мер по снижению риска для канадцев. Министерство
здравоохранения Канады продолжает тесно сотрудничать с международными регуляторными
партнерами, включая FDA и EMA, в целях обмена информацией и координации усилий по
проведению инспекций, оценке рисков и связям с общественностью. Министерство
здравоохранения Канады предоставило метод, который был разработан для обнаружения и
количественного определения примесей нитрозаминов НДМА и НДЭА в блокаторах
рецепторов ангиотензина II (БРА) [12-13].
6
ПРЕДЕЛЬНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ И ДОПУСТИМАЯ ДОЗА
В соответствии с руководствами ICH примеси нитрозаминов классифицируются как
примеси I класса в силу своей канцерогенности и мутагенности. Для расчета их предельных
значений используется средняя токсическая доза TD50 (показывает токсичность в 50 %
случаев). TD50 является широко известным международным стандартом для расчёта
приемлемого повышенного риска для определения допустимой дозы мутагенных и
канцерогенных примесей.
Значение TD50 для НДМА составляет 0,096 мг/кг в сутки для наиболее чувствительных
видов крыс [5].
Экстраполяция до уровня повышенного риска возникновения рака рассчитывается путем
линейной обратной экстраполяции на дозу, теоретически вызывающей риск 1:100000, путем
деления TD50 на 50 000 (50 % или 0,5 x 100 000). В отношении НДМА это означает, что доза
составляет 1,92 нг/кг в сутки. Для человека с массой тела 50 кг это приведет к уровню
предельно допустимой дозы 96 нг/в сутки (50 х 1,92 нг). Аналогичным образом, для НДЭА доза
составляет 26,5 нг/в сутки. В соответствии с руководством ICH M7 (R1), FDA рассчитало
предел содержания примесей НДМА и НДЭА в различных сартанах, как показано ниже в
таблице 2. С помощью данной методики можно рассчитать предел содержания примесей
нитрозаминов в любом действующем веществе или лекарственном препарате. FDA и EMA
недвусмысленно указали, что это лишь временные предельные значения [14-15].
Таблица 2. Предел содержания НДМА и НДЭА в сартанах.
НДМА
НДЭА
Допустимая доза
нг/в сутки
Предельное
значение (ppm)
Допустимая доза
нг/в сутки
Предельное
значение (ppm)
96,0
3,000
26,5
0,820
0,320
0,088
0,640
0,177
2,400
0,663
0,300
0,082
ТЕХНОЛОГИЯ ПРОИЗВОДСТВА
Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выпустило для владельцев
регистрационного удостоверения типовые формы, которые можно использовать при подаче
результатов испытаний продукции на контаминацию нитрозаминами. Для контроля оценки
содержания нитрозаминов в лекарственных препаратах для медицинского применения
производитель должен предпринять следующие шаги [16].
Шаг I. Оценка риска
Владелец регистрационного удостоверения вместе с производителем действующего
вещества и лекарственного препарата должен провести оценку риска содержания нитрозаминов
в соответствии с руководствами ICH Q9 и ICH M7 в течение шести месяцев (уведомление от 26
сентября 2019 г). Оценка риска должна проводиться в приоритетном порядке, то есть сначала
должна оцениваться наибольшая вероятность контаминации. Регуляторные органы должны
быть проинформированы о результатах оценки. В случае обнаружения возможной
контаминации владелец РУ должен перейти к шагу 2, как указано ниже.
7
Шаг II. Подтверждающее испытание
После оценки риска следует немедленно приступить к подтверждающему испытанию.
Продукция с высокой степенью риска должна как можно скорее быть испытана на наличие
примесей нитрозаминов с использованием валидированных методов, имеющих должную
чувствительность. Аналогичным образом, подтверждающие испытания всех соответствующих
лекарственных средств должны быть завершены не позднее чем в течение трех лет после
опубликования уведомления, или иным образом обоснованы. В случае обнаружения
нитрозамина уполномоченные органы должны быть немедленно проинформированы,
независимо от обнаруженного количества.
Шаг III. Изменения в регистрационном удостоверении
Изменения в РУ, такие как изменение технологии производства или спецификации на
действующее вещество или лекарственный препарат, должны применяться своевременно. В
случае угрозы здоровью населения, уполномоченные органы должны быть немедленно
проинформированы об этом. Все шаги должны быть завершены в течение трех лет в
приоритетном порядке.
НЕДОПУЩЕНИЕ КОНТАМИНАЦИИ НИТРОЗАМИНАМИ
Все амины наряду с нитрозирующими агентами считаются предшественниками в
образовании примесей нитрозаминов в действующем веществе или лекарственных препаратах.
Таким образом, следующие меры предосторожности могут помочь минимизировать данные
примеси в лекарственных препаратах для медицинского применения [17].
1) Примеси нитрозаминов образуются, когда нитриты или другие нитрозирующие агенты
вступают в реакцию со вторичным или третичным амином или четвертичными
аммониевыми солями, которые используются на одинаковых или разных стадиях
процесса производства действующих веществ. Таким образом, избегая использования
этих реагентов, можно предотвратить образование примесей нитрозаминов.
2) Многие примеси нитрозаминов удаляются вместе с растворителем. Если эти
растворители будут извлечены и использованы снова, может возникнуть вероятность
повторного введения примесей в процесс синтеза действующих веществ. Следовательно,
следует избегать использования извлеченного растворителя в процессе производства.
Точно так же извлеченный катализатор может загрязнить действующее вещество
примесями нитрозаминов при многократном использовании.
3) Загрязненное сырье, промежуточный метаболит или реагенты, используемые в
производстве действующих веществ, также являются потенциальным источником
примесей нитрозаминов. Продукт деградации сырья или промежуточного метаболита
при хранении в условиях наличия следов нитритов может привести к образованию
примесей нитрозаминов. Следовательно, эти материалы должны храниться надлежащим
образом и проверяться на наличие примесей.
4) Оборудование, используемое для производства действующих веществ, может быть
загрязнено примесями нитрозаминов из-за предыдущих препаратов. Оборудование
должно быть соответствующим образом очищено и проверено на наличие
контаминации.
5) Производитель действующих веществ должен испытать и проверить следовой перенос
примесей нитрозаминов на различных промежуточных стадиях, и, в случае его
присутствия, контролировать с соответствующим пределом содержания.
8
6) Производителю следует модифицировать процесс удаления аминов, нитритов и
примесей нитрозаминов на различных стадиях. Для обнаружения и контроля примесей
нитрозаминов в промежуточных продуктах или действующих веществах должны быть
реализованы стратегии контроля.
В целом можно сделать вывод, что нитрозамины в готовых лекарственных средствах
возможно эффективно контролировать посредством синтеза, который минимизирует
образование этих примесей, а также соблюдения строгих требований GMP, таких как очистка
оборудования и контроль процесса удаления растворителей, что также может привести к
удалению и ограничению примесей нитрозаминов в действующем веществе и лекарственном
препарате.
МЕТОДЫ АНАЛИЗА
Разработка методов определения примесей нитрозаминов является трудной задачей из-за
очень низких уровней примесей, присутствующих в сложных матрицах. Разработанные методы
также нуждаются в валидации для соответствия требованиям GMP. FDA опубликовало
несколько методов для охвата НДМА и НДЭА в различных сартанах. ЕМА указало на
расширение мер по включению большего количества нитрозаминов.
Другие регуляторные органы (Канады, Швейцарии и Сингапура) приняли свои
собственные меры и опубликовали методы анализа. В большинстве случаев для определения
нитрозаминов в действующем веществе или лекарственном препарате используются
хроматографические методы – обращенно-фазовая жидкостная хроматография или газовая
хроматография в сочетании с различными детекторами (масс-спектрометрическими, УФ-
спектрометрическими, азотными хемилюминесцентными) [18-20].
Официальные лаборатории по контролю лекарственных средств (OMCL) разработали
методы испытаний специфических нитрозаминов в сартанах на основе различных
аналитических принципов. Ирландская OMCL в лаборатории «Public Analyst’s Laboratory»
(PALG) в г. Голуэй, французская OMCL в национальном агентстве ANSM в Монпелье,
государственная организация «Chemisches and Veterinär-Untersuchungsamt» (CVUA) в г.
Карлсруэ, а также Lgl Bayern разработали методы количественного определения нитрозамина
по поручению OMCL. Кроме того, FDA, Министерство здравоохранения Канады и
Швейцарское агентство по лекарственным средствам «Swissmedic» опубликовали методы
одновременного определения нитрозамина. Некоторые из этих методов приведены в таблице 3.
Таблица 3. Опубликованные методы определения примесей нитрозаминов.
Метод
Ионизация
Примесь
Образец
ГХ-МС (прямой
ввод)
Тройной
квадрупольный
масс-спектрометр
НДМА, НДЭА
Валсартан
(ДВ или ЛП)
Парофазная ГХ-
МС
Квадрупольная
ионная ловушка
НДМА, НДЭА
Ранитидин
(ДВ или ЛП)
ЖХ-МС/МС
Высокая
разрешающая
способность/
тройной
квадрупольный
НДМА
Сартаны
(ДВ или ЛП)
Парофазная ГХ-
МС
Одиночный
квадрупольный
НДМА
Сартаны
(ДВ или ЛП)
9
детектор
ВЭЖХ-УФ
Не требуется
НДМА, НДЭА
Сартаны
(ДВ или ЛП)
СВЭЖХ-МС/МС
Химическая
ионизация при
атмосферном
давлении
НДМА, НДЭА
Сартаны
(ДВ или ЛП)
ГХ-МС/МС
Ионизация
электронным
ударом
НДМА, НДЭА
Сартаны
(ДВ или ЛП)
ГХ-МС
Ионизация
электронным
ударом
НДМА, НДЭА
Сартаны
(ДВ или ЛП)
Парофазная ГХ-
МС
Ионизация
электронным
ударом/
химическая
ионизация
НДМА, НДЭА
Сартаны
(ДВ)
ЖХ-МС/МС
Квадрупольная
ионная ловушка
НДМА, НДЭА
Сартаны
(ДВ или ЛП)
Указанные методы испытаний служат отправной точкой для разработки и валидации
методов анализа, подходящих и для других действующих веществ или лекарственных
препаратов. FDA сообщает, что эти методы должны быть валидированы пользователем, если
полученные данные используются для подтверждения требуемой оценки качества АФИ или
ЛП, или если результаты представляются в заявке на регистрацию.
Газовая хроматография
Газовая хроматография масс-спектрометрии (ГХ-МС) является наиболее часто
используемым методом определения низкомолекулярных нитрозаминов. В большинстве
недавних публикаций используются методы ГХ-МС, ГХ-МС/МС, парофазная ГХ-МС из-за их
высокой селективности и низкого предела обнаружения. FDA разработало и валидировало
комбинированный метод парофазной ГХ-МС для одновременной оценки четырех примесей
нитрозаминов (N-нитрозодиметиламин, N- нитрозодиэтиламин, N-нитрозодиизопропиламин, N-
нитрозоэтилизопропиламин) в действующем веществе и лекарственных препаратах валсартана.
Этот метод отвечает всем требованиям к чувствительности и повторяемости и превышает
ожидаемые требования пределов регулирования. ГХ с термо-энергетическим анализатором
также обеспечивает высокую селективность к нитрозаминам. Высокомолекулярные
нитрозамины являются довольно неустойчивыми молекулами, и их невозможно определить
методом ГХ.
Жидкостная хроматография
ЖХ предлагает более быструю альтернативу традиционным методам ГХ-МС.
Использование масс-спектрометрии высокого разрешения с определением точной массы
помогает достичь надлежащей селективности к обнаружению как детектируемых ГХ, так и не
детектируемых ГХ соединений наряду с термически устойчивых и неустойчивых
нитрозаминов. FDA отмечает, что метод ГХ-МС при испытании БРА на наличие примесей
нитрозаминов не подходит для анализа ранитидина, потому что при нагревании образца
образуется НДМА. Впоследствии для измерения уровней НДМА в действующем веществе и
лекарственном препарате ранитидина FDA разработало метод ЖХ-МСВР на основе ICH Q2
(R1). Предел обнаружения (LOD) составляет 0,011 ppm, предел количественного определения
10
(LOQ) – 0,033, а диапазон применения метода – 0,033-3,33 ppm. Кроме того, в научной
литературе сообщалось о нескольких методах с использованием жидкостной хроматографии с
масс-спектрометрией (ЖХ-МС) или ЖХ-МС/МС. Однако лишь в нескольких исследованиях
сообщалось о проведении анализа НДМА с использованием традиционной высокоэффективной
жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), особенно в отношении лекарственных препаратов. ВЭЖХ
является наиболее популярным методом контроля качества АФИ и ЛП при стандартном
анализе, и желательно, чтобы примесь НДМА одновременно обнаруживались с действующими
веществами с помощью одного анализа ВЭЖХ. Таким образом, важно разработать быстрый и
простой метод определения НДМА в ЛП с использованием ВЭЖХ.
РАЗРАБОТКА МЕТОДА АНАЛИЗА
Основная задача при разработке метода испытания на наличие примесей нитрозаминов
состоит в том, чтобы создать метод, который может обнаружить эти примеси на следовых
уровнях и значительно ниже порога токсикологической угрозы. Для их обнаружения следует
использовать различные передовые и сложные методы. Разработанный метод анализа должен
иметь меньшую вариабельность при проведении серии испытаний в контролируемых условиях,
что позволит получать качественные и безопасные лекарственные препараты. Международные
требования регуляторных органов стали более жесткими, и методы испытаний препаратов
глобального производства должны быть в состоянии удовлетворить все регуляторные
требования. Разработка метода анализа – это непрерывный процесс, целью которого является
последовательное повышение качества продукции [21].
ВАЛИДАЦИЯ МЕТОДА АНАЛИЗА
Валидация это – документированная процедура, дающая высокую степень уверенности в
том, что конкретный процесс, метод, или система будет последовательно приводить к
результатам, отвечающим заранее установленным критериям приемлемости и характеристикам
качества. Валидация является важным элементом после разработки любого метода анализа,
поскольку она тесно связана с качеством полученных результатов. Все методы анализа, будь то
качественные или количественные, должны быть валидированы. Степень валидации зависит от
типа метода и его применения. Вот уже несколько лет исследования по валидации методов,
руководства и процедуры сосредоточены главным образом на количественных методах анализа.
Валидация является обязательным этапом в профиле распределения примеси, когда
разработанный метод анализа, используемый для определения генотоксических примесей в
действующих веществах, валидируется с целью установления пригодности метода для его
целевого назначения. В соответствии с Согласованным трёхсторонним руководством ICH [22-
23] при валидации оценивается специфичность, линейность, прецизионность, точность,
устойчивость метода к изменению внешних параметров, робастность и параметры
форсированной деградации.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Высоко мутагенные и канцерогенные примеси нитрозаминов необходимо ограничить до
допустимого предела в действующих веществах и лекарственных препаратах. Потенциальные
источники примесей нитрозаминов, такие как перекрестная контаминация, сырье, реагенты,
катализатор, растворители, используемые в производстве, должны быть идентифицированы для
контроля их содержания в действующих веществах. Регуляторные органы (FDA, EMA,
Австралийская администрация лекарственных средств, Министерство здравоохранения
11
Канады) опубликовали несколько официальных уведомлений, которые помогут производителю
контролировать и ограничивать эти примеси до предельно допустимых доз. Регуляторные
органы также выпустили типовые формы для владельцев РУ для оценки примесей
нитрозаминов в лекарственных препаратах для медицинского применения. Образование
примесей нитрозаминов можно избежать, выбрав надлежащий реагент, катализатор и
растворитель при производстве действующих веществ. Для определения и количественного
анализа примесей нитрозаминов используется метод ГХ или ЖХ с масс-спектроскопией. Эти
методы должны быть надлежащим образом разработаны и валидированы в соответствии с
руководствами ICH для определения примесей до очень низких уровней.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Antonis Manolis (April 26, 2019), “Carcinogenic Impurities in Generic Sartans: An Issue of
Authorities’ Control or a Problem with Generics”, Rhythmos; Volume 14, Issue 2, pp. 23-26.
DOI: 10.1021/cen-09708.
2. FDA Press Release (July, 2018), “FDA announces voluntary recall of several medicines
containing valsartan following detection of an impurity,” APHA.
3. EMA Press Release (September 21, 2018), “Valsartan: Review of Impurities Extended to Other
Sartan Medicines,” EMA, Available at https://www.ema.europa.eu.
4. Jennifer L. Caulfield (1997), “The chemistry of nitric oxide-induced deamination and cross-
linking of DNA”, (Doctoral dissertation), Massachusetts Institute of Technology, pp. 1-153.
5. R. Nilsson (July, 2011), “The molecular basis for induction of human cancers by tobacco
specific nitrosamines”, Regulatory Toxicology and Pharmacology, Volume 60, Issue 2, pp.
268-80. Available at https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2011.02.014.
6. Lijinsky W. Andrews AW. (October, 1983), “The superiority of hamster liver microsomal
fraction for activating nitrosamines to mutagens in Salmonella typhimurium”, Mutation
Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. Volume 111, Issue 2, pp.
135-144. DOI: 10.1016/0027-5107(83)90058-1.
7. Aloka Srinivasan (2019), “Proactive Evaluation of Possible Genotoxic Impurities during the
Early Stages of Drug Development”, http://www.pharmtech.com.
8. G. Subba Rao (1980), “N-Nitrosarnines from drugs and nitrite: potential source of chemical
carcinogens in humans”, Pharmacy International, Volume 1, pp. 187-190.
9. “Information on nitrosamines for marketing authorization holders”, European Medicines
Agency, pp. 1-10, EMA/CHMP/428592/2019 Rev. 2.
10. U. S. Food and Drug Administration update (Jan 25, 2019), “Statement on the FDA’s ongoing
investigation into valsartan and ARB class impurities and the agency’s steps to address the root
causes of the safety issues”, https://www.fda.gov.
11. European Medicines Agency (Dec 2019), Questions and answers on “Information on
nitrosamines for marketing authorization holders”, EMA/CHMP/428592/2019 Rev. 2
https://www.ema.europa.eu.
12. Therapeutic Goods Administration (TGA) (2019), “N-nitroso compounds in 'sartan' blood
pressure medicines”, Available at https://www.tga.gov.au/node/881814.
13. Health Canada (2019), “Impurities found in certain angiotensin II receptor blocker (ARB)
products, also known as sartans”.
12
14. U. S. Food and Drug Administration (February, 2019), “FDA update table of interim limits for
nitrosamine impurities in ARBs”, from https://www.fda.gov.
15. European Medicines Agency (2019), “Temporary interim limits for NMBA, DIPNA and
EIPNA impurities in sartan blood pressure medicines”, EMA/351053/2019 rev. 1.
16. European Medicines Agency (2019), “Information on nitrosamines for marketing authorization
holders”, https://www.ema.europa.eu, EMA/189634/2019.
17. European Medicines Agency (2019), “EMA advises companies on steps to take to avoid
nitrosamines in human medicines”, https://www.ema.europa.eu, EMA/511347/2019.
18. Agnes Shanley, FDA Press Release (August, 2018), “FDA Announces Preliminary GC/MS
Headspace Method”.
19. EDQM Press Release, “OMCLs Release Three Methods for Determination of NDMA in
Sartans,” https://www.ema.europa.eu.
20. Parr MK, Joseph JF (2019), “NDMA impurity in valsartan and other pharmaceutical products:
Analytical methods for the determination of N-nitrosamines”, J. of pharma. and biomedical
analysis. Volume 164, pp. 536-49, Available at https://doi.org/10.1016/j.jpba.2018.11.010.
21. Mingjiang Sun, David Q. Liu, Alireza S. Kord (2010), “A Systematic Method Development
Strategy for Determination of Pharmaceutical Genotoxic Impurities”, Organic Process
Research & Development. Volume 14, Issue 4, pp. 977-985, Available at
https://doi.org/10.1021/op100089p.
22. Hussain, S., Gosar, A., & Shaikh, T. (2018). Impurity profiling in pharmaceuticals: a review.
World J Pharm Res, Volume 7, Issue 9, pp. 305-320.
23. Chang Chau Chan, Lee Y.C, Harman Lam, Xui Ming Zhang (2004), “Analytical method
validation and instrument performance verification”, John Wiley and Sons. Pp. 320, ISBN:
978-0-471-25953-4.