Разработка лекарственных препаратов на основе мицелл блок-сополимеров

Разработка лекарственных препаратов на основе мицелл блок-сополимеров

Содержание

1. Введение

Руководства ICH

2. Сфера действия

3. Обзор

3.1 Химические свойства, производственный процесс и контроль качества

3.1.1 Качество фармацевтической продукции

3.1.2 Описание и состава

3.1.3 Характеристики качества

3.1.4 Производственный процесс и внутрипроизводственный контроль

3.1.5 Спецификация продукции

3.1.6 Стабильность

3.1.7 Изменение производственных процессов на этапе разработки

3.2 Доклинические исследования

3.2.1 Общие положения

3.2.2 Доклинические исследования фармакокинетики

3.2.3 Доклинические исследования фармакодинамики

3.2.1 Фармакологические исследования безопасности

3.2.5 Токсикология

3.3 Вопросы, касающиеся исследований, впервые проводимых на человеке

4. Выводы

5. Глоссарий

Региональные руководства

В настоящее время одной из приоритетных задач фарминдустрии является разработка лекарственных препаратов с улучшенной системой транспорта малорастворимых, высокотоксичных и/или нестабильных лекарственных соединений, их доставки к очагу патологического процесса и/или транспорта макромолекулярных лекарственных соединений через цитоплазматическую мембрану. Использование мицелл блок-сополимеров является одной из стратегий данного направления. Мицеллы блок-сополимеров – это самособираемые мицеллы, которые, как правило, получают из блок-сополимеров блока АВ. Помимо этого, предлагались и другие, более сложные, составы. Активная субстанция может быть встроена внутрь ядра мицеллы блок-сополимера путем химической конъюгации или физического захвата. В водной среде блок-сополимеры, обладающие амфифильными свойствами, самостоятельно собираются в полимерные мицеллы за счет активации гидрофобных взаимодействий. Однако существуют и другие механизмы формирования мицелл и повышения их стабильности. Например, электростатическое взаимодействие между заряженными блок-сополимерами и активными субстанциями, имеющими противоположный заряд, формирование металл-полимерных комплексов и образование водородных связей. В отдельных случаях, системам доставки могут присваиваться функциональные возможности, такие как направленное молекулярное связывание с блок-сополимером или прибавление еще одного гомополимера или дополнительного стабилизатора для стабилизации мицелл, модификации скорости высвобождения лекарственного вещества и/или повышения нагруженности активной субстанцией. В любом из представленных лекарственных препаратов некоторое количество активной субстанции может быть свободным в нерасфасованном растворе (т.е. не включенной в мицеллы).

Следует подчеркнуть, что такие лекарственные средства на основе мицелл блок-сополимеров (как описано выше) обладают тщательно разработанной структурой, в которой внутреннее ядро, как правило, служит контейнером для активной субстанции, окруженной внешней оболочкой из гидрофильных сополимеров. Помимо этого, химическая структура мицелл блок-сополимеров может разрабатываться с целью обеспечения высокого уровня стабильности после разведения препарата для его введения в соответствии с нижней критической концентрацией мицелообразования (сас), оптимизации показателей фармакокинетики (РК) (направленной), контроля за высвобождением лекарственного вещества, и т д. Таким образом, диссоциация мицелл блок-сополимеров может протекать при низких кинетических показателях. Данные свойства отличаются от свойств, присущих традиционным поверхностно-активным мицеллам, которые используются для захвата/растворения/транспортировки лекарственных веществ. Помимо этого, препараты на основе мицелл блок-сополимеров внутри своего ядра могут содержать различные компоненты, в том числе химически связанные активные субстанции, которые в определенных случаях могут иметь ковалентные связи.

Помимо этого, в ходе доклинических исследований было показано, что мицеллы блок-сополимеров быстрее аккумулируются в солидных опухолях благодаря высокой микрососудистой проницаемости и нарушению лимфодренажа (известного как эффект повышенной проницаемости и удержания (EPR)). Специфические физико-химические свойства мицелл блок-сополимеров, такие как размер, поверхностный заряд, состав и стабильность, могут являться важными детерминантами безопасности и эффективности для всех предложенных путей введения.

В настоящее время некоторые препараты на основе мицелл блок-сополимеров находятся на этапах доклинической или клинической разработки. Например, это касается препаратов, содержащих противоопухолевые агенты и белки.

Поскольку лекарственные препараты на основе мицелл имеют наноразмер, содержат более одного компонента и разработаны с конкретной целью, они могут рассматриваться как нанопрепараты.

Настоящий документ отражает основные принципы оценки лекарственных препаратов на основе мицелл блок-сополимеров, однако не настаивает на выборе какой-то конкретной стратегии доклинической и клинической разработки и осуществлении контроля качества.

Руководства ICH

Везде, где это возможно, данное руководство должно читаться в совокупности со следующими руководствами ICH:

________________________________________________

1 Вопросы, касающиеся постмаркетингового контроля, не являются предметом настоящего документа. Лекарственные средства, в которых блок-сополимеры используются в качестве покрывающего материала для наночастиц и других материалов, таких как гомополимеров и металлов, также не рассматриваются в настоящем документе.

3.1.2 Качество фармацевтической продукции

Одной из важнейших задач является определение критических параметров качества лекарственных препаратов на основе мицелл блок-сополимеров, которые и будут иметь ключевое действие на показатели фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД), которые, в свою очередь, связаны с безопасностью и эффективностью препаратов. Правильное установление параметров, которые определяют фармакохимические свойства лекарственного препарата на основе мицелл блок-сополимеров, является критически важным фактором для обеспечения качества такого препарата.

В следующих подразделах будут обсуждаться дополнительные параметры качества блок- сополимеров, которые могут считаться критически важными.

3.1.2 Описание и состав

Типичными компонентами лекарственных препаратов на основе мицелл блок-сополимеров являются: активная субстанция, блок-сополимер и, в определенных случаях, другие компоненты, например, стабилизаторы.

Выбор критических показателей качества лекарственных препаратов на основе мицелл блок-сополимеров должен осуществляться в индивидуальном порядке для каждого препарата. Особое значение могут иметь:

Допустимые диапазоны значений должны быть тщательно обоснованы.

3.1.3 Характеристики качества

Ниже представлены типичные примеры свойств для:

Компонентов, содержащих блок-сополимеры

Химический состав блок-сополимеров оказывает существенное влияние на процессы, лежащие в основе самособирания сополимеров и, поэтому, на размер, физико-химические характеристики и показатели стабильности in vitro и in vivo полученных мицелл.

Решающее значение имеют следующие свойства:

Лекарственных препаратов на основе мицелл блок-сополимеров

Свойства, относящиеся к характеристикам качества готово лекарственного средства, могут различаться и включают в себя следующие:

Свойства, относящиеся к мицеллам блок-сополимеров

Свойства, относящиеся к производственному процессу

Свойства, относящиеся к поведению лекарственного препарата in vivo

Для проведения контрольного наблюдения за высвобождением активной субстанции из мицелл блок-сополимеров в физиологической/клинически подходящей среде с целью определения стабильности in vivo, должны быть разработаны и валидированы надежные дискриминантные методы. Объем такого высвобождения лекарственной субстанции в условиях in vitro должен быть продемонстрирован в качестве контрольного испытания. Тем не менее, признано, что установление корреляции показателей in vivo-in vitro представляется возможным не в каждом случае.

Если сам блок-сополимер (а не активная субстанция) обладает биологической активностью, которая может отражаться на клинической активности и/или безопасности лекарственного препарата, то его активность и физико-химические свойства, которые определяют биологическую активность блок-сополимера, должны оцениваться в рамках описания свойств лекарственного препарата на основе мицелл блок-сополимеров.

Список валидированных методов испытаний, которые могут регулярно применяться в отношении лекарственного препарата на основе мицелл блок-сополимеров, определяется заявителем и должен быть основан на параметрах, выбранных как наиболее подходящие для описания характеристик лекарственного препарата, включая, представленные выше, если это актуально.

Разработка специфических биорелевантных методов высвобождения in vitro необходима для достижения следующих целей:

Применяемые методы должны быть достаточно чувствительными для обеспечения однородности качества лекарственного препарата в разных сериях.

Особенно важно осуществлять контроль в том случае, когда в процесс вовлечен конъюгат активной субстанции и блок-сополимера.

3.1.4 Производственный процесс и внутрипроизводственный контроль

Для того, чтобы обеспечить бесперебойное производство препарата, удовлетворяющего требованиям спецификации, должен использоваться надлежащий производственный процесс, который включает в себя соответствующий внутрипроизводственный контроль. Известно, что внесение даже незначительных изменений в процесс производства лекарственных препаратов на основе мицелл блок-сополимеров может значительно отразиться на действии такого препарата.

Контроль производственного процесса должен осуществляться с целью поддержания постоянства показателей эффективности и безопасности лекарственного препарата. Для обеспечения качества продукции, производство препарата должно сопровождаться сбором данных, демонстрирующих такое постоянство, и проведением контрольных мероприятий на критических этапах производства и в отношении полупродуктов. Помимо информации, рекомендованной Руководством ICH Q8(R2) – фармацевтическая разработка, ниже представлены рекомендации, касающиеся лекарственных препаратов на основе мицелл блок-сополимеров.

Компоненты, содержащие блок-сополимеры и/или конъюгаты активной субстанции блок-сополимера

В соответствующих случаях, необходимо предоставить подробное описание процессов производства, экстрагирования и очистки.

Необходимо предоставлять данные об источниках любых исходных материалов, а также их спецификации. В частности, если исходным материалом является полимер, то необходимо предоставлять точную информацию о его молекулярной массе и молекулярно-массовом распределении. Должен быть указан перечень примесей, в том числе производственных примесей и побочных продуктов макромолекулярной реакции.

Основные промежуточные продукты производственного процесса должны быть идентифицированы и контролируемы.

Соединения, полученные с помощью биотехнологий, и/или имеющие природное происхождение, используемые в качестве исходных материалов или активной субстанции, должны отвечать требованиям по медицинскому применению, изложенным в Руководствах ICH по качеству биотехнологических/биологических препаратов.

Для определения уровня воздействия изменения, внесенного в производственный процесс, например, изменения масштаба производства, должен быть проведен подробный анализ возможных последствий для препарата, в т.ч. валидация/анализ процессов.

Лекарственные препараты на основе мицелл блок-сополимеров

В процессе производства лекарственных препаратов на основе мицелл блок-сополимеров, критическое значение имеет процесс мицелообразования. Если мицелообразование происходит спонтанно, такой процесс формирования мицелл будет равен процессу дисперсии блок-сополимера. Если для формирования мицелл применяются другие методы, необходимо осуществлять контроль критических показателей качества (например, размер мицелл и прозрачность раствора).

Лекарственные препараты на основе мицелл блок-сополимеров содержат полимеры, обладающие высокими функциональными возможностями, поэтому одного только тестирования готовой продукции недостаточно, чтобы определить качество препаратов. Поэтому настоятельно рекомендуется проводить надлежащий контроль промежуточных продуктов (например, блок-сополимеров) и/или процессов, основанный на концепции «Качество через дизайн» (QbD), описанной в Руководствах ICH Q8(R2) и Q11.

3.1.5 Спецификация продукции

Принимая во внимание определение допустимой спецификации для лекарственного препарата на основе мицелл блок-сополимера (см. руководства ICH Q6A и Q6B), рекомендуется, чтобы заявитель вступал во взаимодействие с регуляторными органами на ранних этапах разработки препарата. Для лекарственных препаратов на основе мицелл блок-сополимеров может потребоваться проведение дополнительных испытаний.

Компоненты, содержащие блок-сополимеры

Необходимо представить подробное описание испытаний, процедур и критериев приемлемости для блок-сополимеров и/или активных конъюгатов блок-сополимеров. Должна быть проведена такая оценка полимеров, как средняя молекулярная масса и ее распределение.

Лекарственные препараты на основе мицелл блок-сополимеров

Поскольку лекарственные препараты на основе блок-сополимеров являются активными полимерными структурами, критически важные показатели качества должны определяться в отношении к тех функций препарата, которыми он обладает в соответствии с предполагаемым применением. Такие показатели включают: размер частиц, скорость высвобождения активной субстанции из мицелл и активность, в том случае, если препарат представляет собой соединение, полученное с помощью биотехнологических/биологических процессов. Среднее количество направленных молекул, присоединенных к мицелле полимера для усиления активного таргетинга, в составе препарата должно быть обосновано, если это применимо.

Ниже представлены остальные характеристики:

Стабильность лекарственного препарата должна рассматриваться в контексте предполагаемого клинического применения, а также должна быть обоснована в спецификации.

3.1.6 Стабильность

Концепции ICH Q1A(R2) применяются в дизайне исследований стабильности лекарственных препаратов на основе мицелл блок-сополимеров. Концепции, приведенные в руководстве ICH Q5C, также используются в отношении соединений, получаемых с помощью биотехнологических методов, и биологических соединений.

Как правило, объектом исследования стабильности является физическая и химическая стабильность активной субстанции, блок-сополимера (и, при наличии, конъюгатов активных субстанций блок-сополимера), и образующихся мицелл. При проведении исследования стабильности, как правило, производится оценка следующих параметров:

Физическая стабильность:

Химическая стабильность:

Для проведения исследований in vitro должны использоваться методы, в которых обеспечиваются условия, соответствующие предполагаемому применению препарата. Такие методы используются для определения:

3.1.7 Изменения производственного процесса во время разработки лекарственного препарата

Если в критические параметры производственного процесса или оборудования, используемого при производстве, вносятся изменения, то в каждом случае проводится полное описание характеристик лекарственного препарата на основе мицелл блок-сополимеров. Подходы к определению влияния изменений в производственных процессах будут варьироваться в зависимости от конкретного процесса, препарата, объема данных у производителя и опыта работы с процессом и предоставленных данных по разработке.

Также важно рассмотреть целесообразность применения тех или иных принципов по оценке результатов сравнительных исследований лекарственных препаратов до и после внесения изменений в производственный процесс, например тех, которые были разработаны для Биологических препаратов для медицинского применения. Принципы проведения сравнительных исследований описаны в разделе 1.4 Руководства ICH Q5E (Заметка к Руководству по лекарственным препаратам, полученным с помощью биотехнологий/биологическим препаратам).

Фармакокинетических характеристики активной субстанции могут существенно изменяться, если она вводится в форме лекарственного препарата на основе мицелл блок-сополимеров, т.е. может меняться объем распределения, клиренс, период полувыведения и распределение в тканях. При введении активной субстанции в составе лекарственного препарата на основе мицелл блок-сополимеров, могут меняться не только показатели фармакокинетики и фармакодинамики, но и характеристики качества активной субстанции. Помимо этого, имеются сведения о том, что для блок-сополимеров характерно наличие у них биологической активности, которая может обуславливать изменения клинических показателей качества и/или эффективности лекарственной субстанции. Клеточное поглощение активной субстанции, помещенной в мицеллы блок-сополимеров, может происходить только эндоцитозным путем.

Фармакокинетические характеристики лекарственных препаратов на основе мицелл блок-сополимеров могут зависеть от следующих факторов:

Скорость и место высвобождения активной субстанции in vivo является критически важным параметром, с помощью которого часто определяют эффективность и токсичность препарата. Необходимо предпринять попытку по разработке необходимой методологии определения высвобождения активной субстанции.

Доклинические исследования должны проводиться с помощью хорошо изученного препарата на основе мицелл блок-сополимеров, также, в условиях выбранного испытания, необходимо знать скорость диссоциации мицелл и данные по стабильности лекарственного препарата.

Все доклинические исследования должны проводиться при использовании хорошо описанных лекарственных препаратов на основе мицелл блок-сополимеров, а скорость диссоциации мицелл и стабильность лекарственного средства должны быть известны.

Аналитические методики

Необходимо разработать и валидировать такие аналитические методики, с помощью которых было бы возможно осуществлять измерение концентраций активной субстанции, как общей, так и свободной, в крови, плазме и сыворотке, а также общие концентрации активной субстанции в органах и/или тканях.

Фармакокинетика

Поскольку фармакокинетика препарата на основе мицелл блок-сополимеров может заметно отличаться от фармакокинетики активной субстанции, которая вводится без использования мицелл блок-сополимеров в качестве носителя, что, в результате, может сказаться на безопасности и эффективности, необходимо проводить исследования фармакокинетики в условиях in vivo. Обоснование выбора лабораторного животного и модели для исследования показателей фармакокинетики в условиях in vivo и способа высвобождения активной субстанции осуществляется в отношении предлагаемого клинического применения и состава мицелл блок-сополимеров.

Поскольку такие физико-химические параметры, как размер, поверхностный заряд и морфология, могут влиять на распределение лекарственного препарата на основе мицелл блок-сополимеров, для обоснования спецификации лекарственного препарата необходимо продемонстрировать воздействие вариабельности данных показателей на распределение. Поэтому, помимо информации, которую рекомендовано предоставить в соответствии документами ICH S3(S3A и S3B), S6 (R1) и M3(R2), необходимо произвести оценку следующих показателей, характерных для лекарственных препаратов на основе мицелл блок-сополимеров:

Пути метаболизма и выведения активной субстанции должны быть определены и полностью описаны после введения лекарственного препарата на основе мицелл блок-сополимеров. Более того, пути метаболизма и выведения компонентов мицелл представляют интерес сами по себе, поэтому необходимо иметь их подробное описание, если не предписано иное.

Если имеются основания полагать, что компоненты лекарственных препаратов на основе мицелл блок-сополимеров могут повлечь лекарственное взаимодействие, например, за счет модулирования таких транспортеров мембран, как р-гликопротейины, то необходимо произвести соответствующую оценку.

В доклинических исследованиях фармакодинамики должен быть показан фармакодинамический ответ на соответствующим образом обоснованных моделях in vitro (если возможно) и in vivo. Оценка, которая производится в условиях in vivo, подразумевает надлежащий путь введения, использование обоснованных дозировок и режима дозирования, которые определяются на основании предполагаемого клинического применения. Правильность выбранной фармакологической модели должна обсуждаться с точки зрения особенностей фармакокинетики лекарственного препарата на основе блок-сополимера, а также фармакодинамики и фармакокинетики активной субстанции при ее самостоятельном введении.

Химический состав и физико-химические свойства (включая размер, поверхностный заряд и скорость высвобождения активной субстанции) лекарственного препарата на основе мицелл блок-сополимеров влияет на фармакодинамические свойства препарата. Существует несколько важных факторов, которые требуют обсуждения при разработке дизайна исследования:

Фармакологические свойства мицелл должны оцениваться с помощью in vitro и in vivo фармакодинамической модели. Невозможность использования обеих фармакодинамических моделей (in vitro, так и in vivo) для оценки фармакодинамических свойств должна быть надлежащим образом обоснована Заявителем.

Основной объем фармакологических исследований безопасности должен проводиться в соответствии с Руководствами ICH M3 (R2), ICH S7A и ICH S7B, если они применимы.

Для проведения доклинической оценки токсических эффектов при применении лекарственных препаратов на основе мицелл блок-сополимеров, следует придерживаться рекомендаций, представленных в руководствах ICH по безопасности, в особенности, это касается следующих руководств: S4, S6 (R1), S9 и M3(R2).

Как для оценки токсикологического профиля лекарственного препарата на основе мицелл блок-сополимеров, так и для определения соотношения «доза-ответ» следует пользоваться руководствами ICH по безопасности.

Токсикокинетика

Помимо концентрации активной субстанции в крови, плазме или сыворотке, также следует измерять ее уровень в ткани-мишени (тканях-мишенях) и токсикологически соотнесенных с ними органах, которые имеют отношение к предлагаемому клиническому применению.

Дополнительные исследования

В зависимости от физико-химических и/или фармакокинетических характеристик лекарственных препаратов на основе мицелл блок-сополимеров и/или блок-сополимеров, которые использовались в их производстве, может потребоваться проведение исследование функции органа-мишени.

Применение определенных нанопрепаратов может приводить к возникновению инфузионных реакций. Возможность проведения испытаний, разработанных для исследования механизма активации комплемента, гемотоксичности, антигенност и/или иммунотоксичности (ICH S8), рассматривается на основании характеристик лекарственного препарата на основе мицелл блок-сополимеров.

Лекарственные препараты на основе мицелл блок-сополимеров часто разрабатываются в тех случаях, когда необходимо найти новый способ распределения лекарственной субстанции. Поэтому, помимо информации, рекомендованной в соответствии с Руководствами ICH S3 (S3A и S3B), S6(R1), M3(R2) и Уведомление PMFS/ELD №0402-1 от 2 апреля 2012 года или EMEA/CHMP/SWP/28367/2007 (при необходимости), для рассмотрения вопросов, связанных с исследованиями, впервые проводимыми на человеке, будет целесообразным рассмотреть доклинические данные по фармакокинетике, касающиеся конкретного лекарственного препарата на основе мицелл блок-сополимеров, например, данные о мицелле блок-сополимеров, активной субстанции, предлагаемом клиническом применения и пути введения, используя временные точки для взятия проб и длительность взятия проб, которые подбираются таким образом, чтобы точно вычислить период действия лекарственного препарата на основе мицелл блок-сополимеров, как для общего количества активной субстанции, так и для свободной активной субстанции и метаболитов, следующим образом:

Начальная доза лекарственного препарата при первом исследовании препарата на человеке должна быть выбрана в соответствии с Руководством ICH М3 (R2) и местными руководствами, а также на основе тщательного рассмотрения всех данных, полученных в по результатам доклинических исследований, включая основные характеристики препарата, фармакологическое соотношение «доза-ответ», фармакокинетику и фармакологический/токсикологический профиль, как обсуждалось в разделах 3.1 и 3.2.

Дозолимитирующая токсичность у людей определяется так же, как и в случае с традиционными лекарственными средствами, за исключением реакций гиперчувствительности, поскольку такие реакции не всегда носят дозозависимый характер.

Потенциальные основные показатели качества для каждого лекарственного препарата на основе мицелл блок-сополимеров должны определяться и использоваться для оценки однородности, как это было описано в разделе 3.1. Однородность по показателям качества должна подтверждаться путем сравнения результатов между препаратами, которые используются в доклинических исследованиях и теми, которые впервые проводятся на человеке. Если с помощью производственного процесса, который использовался для изготовления лекарственного препарата на основе мицелл блок-сополимера для доклинических исследований, меняется перед проведением первого исследования на человеке, тогда сопоставимость результатов должна быть продемонстрирована каким-либо другим способом.

Для исследований, впервые проводимых на человеке, требуется наличие данных по стабильности, гарантирующих стабильность мицелл блок-сополимеров на протяжении всего исследования.

Учитывая сложность лекарственных препаратов на основе мицелл блок-сополимеров и ограниченный опыт работы с такими препаратами, фармацевтическим компаниям рекомендуется обращаться за специализированными консультациями по специфическим вопросам, связанным с требованиями к данным.

В данном Глоссарии приводится такое описание термина, которое соответствует его значению в контексте данного документа.

1) активная субстанция: молекулы, демонстрирующие основное терапевтическое действие.

2) блок-сополимер: более двух видов полимеров, связанных в блоки, например: АВ-блок-сополимер или АВА-блок-сополимер (или другие)

Блок-сополимер также называется юнимером: минимальные частицы, из которых могут быть получены мицеллы блок-сополимеров. Активная субстанция может быть привязана к юнимеру.

3) мицелла блок-сополимера: мицелла, которая состоит из блок-сополимеров. Активные субстанции могут быть включены во внутреннее ядро мицеллы блок-сополимера путем химической конъюгации (включая ковалентную конъюгацию) или с помощью физического захвата.

4) лекарственный препарат на основе мицелл блок-сополимеров: «лекарственный препарат», лекарственное средство, которое содержит активную субстанцию, блок-сополимер и, в некоторых случаях, другие ингредиенты.

5) свободная активная субстанция: активная субстанция, присутствующая в лекарственном средстве, которая не включена в мицеллу блок-сополимера путем химической конъюгации или физического захвата.

Свободная активная субстанция может высвобождаться из лекарственного препарата на основе мицелл блок-сополимеров после введения. В данном документе, термин «свободный» не предполагает отделение активной субстанции от белков плазмы и сыворотки.

6) Биологическая активность: специфическое свойство или возможность препарата достигать определенного эффекта.

7) активность (выраженная в единицах): в том случае, если активной субстанцией является белок, количественное определение биологической активности основывается на характеристиках препарата, связанного с соответствующими биологическими свойствами, принимая во внимание, что количество (выраженное массой) является физико-химической мерой содержания белка.

Региональные руководства

Приложение I: MHLW

Приложение II: EMA