Разработка педиатрических лекарственных средств: вопросы к рассмотрению касаемо лекарственных форм

Разработка педиатрических лекарственных средств: вопросы к рассмотрению касаемо лекарственных форм

Общее замечание

Документ, содержащий вопросы к рассмотрению, не включает подробные указания по разработке, но содержит ссылки на соответствующие информационные источники. В связи с этим отдельные вопросы, рассматриваемые в проекте документа по разработке многоисточниковых лекарственных средств, в настоящем документы опущены.

1. Введение

Безопасная и эффективная лекарственная терапия в педиатрии требует своевременной разработки лекарственных средств и информации по их надлежащему применению в соответствии с возрастом, физическим состоянием и физическими параметрами ребенка. Зачастую требуются лекарственные средства, разработанные специально для детей. Широко распространено использование не зарегистрированных для применения у детей лекарственных средств в педиатрии, а также несоблюдение инструкций по применению. Влияние таких ЛС на детей недостаточным образом изучено; специальные лекарственные составы для пациентов каждой возрастной группы, как правило, отсутствуют, и ЛС не предназначены для применения у детей.

Сотрудники аптек, родители и лица, осуществляющие уход за детьми, зачастую сталкиваются с необходимостью применения лекарственного средства, предназначенного для взрослых, не в соответствии с инструкцией. Вынужденные манипуляции могут быть простыми (например, дробление таблетки без линии разлома) или комплексными (например, использование таблетки в качестве источника АФС (активной фармацевтической субстанции) для приготовления суспензии). Сотрудники аптек также зачастую сталкиваются с необходимостью приготовлять лекарственное средство на основе АФС.

Подобные манипуляции могут повысить вероятность неточного дозирования и в целом увеличить вариабельность дозы лекарственного средства. Подобное обращение с ЛС может быть потенциально опасным для пациента, поскольку могут измениться показатели стабильности, биодоступности и точности дозирования готовой лекарственной формы (ГЛФ), в особенности это касается лекарственных форм с контролируемым высвобождением АФС. Применение таких ЛС может вести к передозировке и непредусмотренным побочным эффектам или к недостаточному поступлению АФС в организм и соответствующему снижению эффективности ЛС. Кроме того, вспомогательные вещества, применение которых безопасно у взрослых, могут оказаться небезопасными для детей.

В декабре 2007 г. ВОЗ запустила инициативу под названием «Детским лекарствам – детский размер» (“Make medicines child size”) для привлечения внимания общественности и ускорения действий по повышению доступности лекарственных средств, предназначенных для детей. В Типовом формуляре ВОЗ для детей от 2010 года приводится информация для независимых фармацевтов по дозированию и обработке лекарственных средств на основании Перечня основных лекарственных средств для детей ВОЗ, впервые разработанного в 2007 г. и пересматриваемого и обновляемого каждые два года.

Настоящий документ «Вопросы к рассмотрению», касающийся изготовления лекарственных средств для детей, выпущен в рамках исполнения инициативы «Детским лекарствам – детский размер». Целью настоящего документа является информирование регуляторных органов и производителей по вопросам, требующим особого внимания при изготовлении лекарственных средств. Основное внимание уделяется условиям и нуждам пациентов в развивающихся странах. Настоящий документ не предоставляет исчерпывающую информацию и не исключает возможной значимости иных аспектов, относящихся к разработке педиатрических ЛС.

Настоящий документ не распространяется на экстемпоральные лекарственные средства и их приготовление. Данные вопросы рассматриваются в отдельном промежуточном документе «Приготовление препаратов, не доступных в качестве зарегистрированных лекарственных средств, для индивидуальных пациентов. Вопросы к рассмотрению» (1).

2. Глоссарий

Определения, приводимые ниже, применимы к терминам, используемым в данном документе. Они могут иметь иную трактовку в других контекстах.

Упаковка, защищенная от детей

Форма упаковки, недоступная для открывания ребенком, но легко открываемая надлежащим образом взрослым.

Адаптируемая лекарственная форма

Твердая лекарственная форма, для которой существует несколько способов введения, например, в растворенном виде или целиком перорально.

Информация в тексте маркировки

Информация для пользователя, приводимая на упаковке или в инструкции по применению ЛС.

Микротаблетка

Таблетка диаметром не более 4 мм.

Применение «вне инструкции»

Применение лекарственного средства по незарегистрированным показаниям.

Платформенная технология

Технология, включающая изготовление и сопутствующие процессы, которая может быть использована для получения различных лекарственных форм, различных дозировок и/или для объединения нескольких АФС.

3. Педиатрические лекарственные формы

Педиатрическую популяцию составляют дети разных возрастов, от новорожденных до подростков, с широким спектром различий в физическом строении и развитии, что влияет на фармакокинетику и фармакодинамику вводимых им лекарственных средств. Развитие органов, метаболическая емкость, степень развития кожного слоя и прочие параметры могут изменяться с возрастом, особенно в раннем грудном возрасте (2). Согласно Международной конференции по гармонизации ICH (3), выделяют несколько возрастных групп преимущественно на основании различий в физиологии и фармакокинетике ЛС с момента рождения до достижения взрослого возраста:

Разработка лекарственного средства, подходящего для применения во всех возрастных группах, – непростая задача. Она заключается в том, чтобы создать такое ЛС, которое было бы безопасно для максимального диапазона возрастов. Основным принципом выбора лекарственных форм для детей (как и для взрослых) должно быть соблюдение баланса риска и пользы с учетом определенных потребностей данной уязвимой популяции (4).

Оценка отдельных рисков, связанных со специфическими веществами и исходными материалами, а также распознавание угроз на определенных этапах производства или реализации в процессе разработки лекарственных средств позволят дальнейшее совершенствование привычных механизмов обеспечения качества, таких как внедрение положений надлежащей производственной практики (GMP), за счет повышения эффективности действий всех заинтересованных сторон в рамках имеющихся ресурсов. Производители, выбравшие более систематический подход к разработке ЛС, соблюдают этапы разработки в более широком контексте принципов обеспечения качества, включая использование управления рисками для качества и фармацевтических систем качества (4,5).

В настоящее время для терапии детей применяют полный спектр лекарственных форм и способов введения, используемых в терапии взрослых пациентов. Основные пути введения ЛС детям: перорально, парентерально, подкожно, ингаляционно, интраназально, ректально, а также глазной путь введения. Однако информация по приемлемости отдельных педиатрических лекарственных форм в отношении различных возрастных групп и терапевтических нужд, а также по безопасности вспомогательных веществ для развития ребенка крайне ограничена. В пояснительной записке Европейского агентства лекарственных средств (EMA) в отношении педиатрических ЛС (6) приводятся общие сведения по данным вопросам. Обзоры Эрнеста и соавт. (7) и Краузе и Брейткройца (8) посвящены потребностям и сложностям разработки педиатрических ЛС.

Ниже приводятся желаемые характеристики высококачественных педиатрических ЛС, распространяющиеся на все лекарственные формы. Более подробная информация по отдельным лекарственным формам приводится в соответствующих разделах.

3.1 Удобство и надёжность введения

Вводимая доза должна содержать количество АФС, соответствующее возрасту и потребностям ребенка. Суть в том, что для охвата различных возрастных групп может потребоваться несколько лекарственных форм, содержащих одну и ту же АФС, или несколько дозировок. Предполагаемый объем или размер дозы должен соответствовать целевой возрастной группе.

Педиатрические лекарственные средства предпочтительно должны выпускаться в виде готовой к применению лекарственной формы. Необходимость осуществлять какие-либо манипуляции с дозой ЛС перед ее применением должна сводиться к минимуму. Однако в отдельных ситуациях, в зависимости от характеристик лекарственного средства и диапазона применимых доз, избежать этого невозможно.

В качестве альтернативы, для обеспечения точного дозирования лекарственная форма должна быть разработана таким образом, чтобы ее можно было разделить на меньшие равные дозы требуемого размера, а в случае жидких лекарственных форм необходимо обеспечить точность измерения объема дозы.

3.2 Переносимость и приятный вкус

Переносимость заключается в возможности принятия лекарственной формы вне зависимости от пути введения. Переносимость лекарственной формы зависит от ряда факторов, как то:

Одобрение родителей или работников детских садов также важно, и культурная среда может оказать влияние на понимание терапии и ожидания в отношении нее.

Приятный вкус подразумевает общее восприятие вкуса, запаха, объема или размера дозы и текстуры лекарственного средства, предназначенного для введения через ротовую полость или проглатывания. Приятный вкус лекарственного средства может играть решающую роль в соблюдении пациентом режима терапии. Приятный вкус АФС может влиять на выбор лекарственной формы и ее состава, в который могут входить маскирующие вкус компоненты. Однако лекарственное средство не должно быть слишком привлекательным для ребенка (например, в форме таблетки в сахарной оболочке, напоминающей конфету или леденец), чтобы не допустить повышение риска случайного отравления.

Предпочтительно, чтобы лекарственная форма имела приятный вкус сама по себе без необходимости каких-либо дополнительных модификаций. Тем не менее, лицо, осуществляющее уход за пациентом, может предпринять действия по улучшению простоты введения и получения ребенком лекарственного средства путем смешивания дозы ЛС с едой или напитком. Подобное смешивание допустимо только при таком малом объеме, при котором гарантировано проглатывание дозы ЛС целиком, и только при условии, что между ЛС и пищей нет никаких нежелательных физических или химических взаимодействий. Если смешивание с пищей или питьем (включая грудное молоко) предусмотрено, его необходимо изучить в рамках соответствующих исследований совместимости. Производитель должен указывать данную информацию в листке-вкладыше к лекарственному средству со ссылкой на научные исследования.

3.3 Минимальная частота приема лекарственного средства

Прием лекарственных средств маленькими детьми обычно контролируют родители и лица, осуществляющие уход за детьми, в то время как дети школьного возраста и подростки могут делать это самостоятельно. В обоих случаях следует стремиться к минимальной частоте приема лекарственного средства. Указания в отношении частоты приема дают, исходя из характеристик фармакокинетики и фармакодинамики АФС, а также с учетом возможного влияния состава лекарственной формы.

Частый прием, то есть чаще двух раз в сутки, может негативно повлиять на соблюдение режима терапии как лицом, осуществляющим уход за ребенком, так и детей старшей возрастной группы. Особенно это касается случаев приема лекарственного средства в отсутствие лица, осуществляющего уход, например, в школе. Кроме того, частый прием ЛС может нарушать образ жизни детей старшей возрастной группы.

3.4 Потребности конечного пользователя

Помимо максимального улучшения переносимости и приятности вкуса ЛС для детей также необходимо обеспечить удобство их производства и доступность. Необходимо принимать во внимание проблемные моменты цепочки поставок, такие как простота транспортировки и требования к хранению. У пользователя не всегда есть возможность хранить лекарственные средства в холодильнике.

В зависимости от возраста и клинического состояния ребенка существуют ограничения по допустимому объему или размеру дозы. В целом, при разработке лекарственного средства необходимо стремиться к минимизации объема и размера дозы.

Отсутствие доступа к питьевой воде является важным аспектом, который необходимо принимать во внимание при разработке лекарственных средств, требующих растворения, разведения или диспергирования перед использованием, поскольку это может снизить качество готового лекарственного средства. Может потребоваться разъяснение пациентам, как получить воду подходящего качества, например, путем включения в инструкцию информации по кипячению или фильтрации воды. Как вариант, возможно вложение жидкого растворителя в отдельной таре в упаковку лекарственного средства или допущение пище диспергирования или растворения до применения в подходящей или напитке. Инструкции по подобному применению необходимо указывать на этикетке или в листке-вкладыше. Также может потребоваться учитывать региональные и культурные различия в отношении вкусовых пристрастий.

4. Отдельные лекарственные формы

4.1 Адаптируемые твердые лекарственные формы

Лекарственные формы, которые, в целом, являются наиболее подходящими для применения во всем мире, включая развивающиеся страны, и которым должно уделяться основное внимание, – это адаптируемые лекарственные формы, такие как таблетки, растворимые в полости рта, которые также можно использовать для приготовления жидких лекарственных форм для перорального применения у младших возрастных групп, например, диспергируемые и растворимые таблетки. Адаптивные лекарственные формы могут содержать различные АФС, но могут не подходить для ЛС, требующих точного подбора дозы.

При условии диспергирования в грудном молоке такие лекарственные формы потенциально допустимо использовать у очень маленьких детей (младше 6 месяцев). При рекомендации смешивать лекарственное средство с грудным молоком необходимо учитывать его влияние на вкус, поскольку неприятное на вкус лекарственное средство может спровоцировать у грудных детей отказ от грудного вскармливания. Также необходимо изучить совместимость АФС с грудным молоком. Эти же аспекты необходимо учитывать при смешивании лекарственных средств с любой пищей.

Необходимо определить подходящие дозировки ЛС и соотношение активных фармацевтических субстанций в каждом ЛС, а также обеспечить оптимальный для использования размер упаковки, исходя из условий программы здравоохранения.

4.2 Лекарственные формы для перорального применения

Для лекарственных средств для перорального применения, требующих точного дозирования или подбора дозы, подходящие лекарственные формы могут быть разработаны с использованием платформенной технологии для получения твердых лекарственных форм из множества частиц, например, микротаблеток или сферических гранул (пеллет), что позволяет производство различных дозировок, а также различных лекарственных форм, например, таблеток или капсул, и растворяемых лекарственных форм для получения жидкой дозы ЛС или орошения пищи. Платформенная технология позволяет производить комбинированные препараты с фиксированной дозировкой. Делимые твердые лекарственные формы, позволяющие получить требуемую дозу, также могут использоваться для этой цели (1,9).

4.3 Лекарственные средства для терапии тяжелых состояний

Применение альтернативных лекарственных форм в терапии тяжелых состояний, например, неонатального сепсиса, должно быть тщательно взвешено. Некоторые альтернативные лекарственные формы могут оказаться более простыми для введения лицами, осуществляющими уход, не имеющими специальной подготовки, например, препараты для ректального введения или подъязычные аэрозоли. При некоторых тяжелых состояниях лучшим вариантом терапии являются парентеральные препараты, однако, их применение требует специальной подготовки.

4.4 Лекарственные средства для введения ректально

Лекарственные средства для ректального введения допустимо применять в качестве альтернативы лекарственным средствам для парентерального введения у детей в тяжелом состоянии или не способных глотать для терапии малярии, болевого синдрома, инфекций, а также тошноты и рвоты. Однако могут существовать культурные барьеры, препятствующие применению ЛС с таким путем введения.

5. Разработка лекарственного средства

При разработке лекарственных средств для детей такие характеристики, как путь введения, лекарственную форму и дозу АФС определяют на основании стадии заболевания и свойств АФС (вкуса, растворимости в воде, фармакокинетики и фармакодинамики, стабильности в процессе производства, хранения и использования выбранной лекарственной формы) (10). Также необходимо учитывать возраст, рост, массу, физическое состояние ребенка (например, критическое заболевание, сопутствующий прием ЛС или невозможность проглотить дозу) и предполагаемую длительность терапии. Таким образом, выбор наиболее подходящей лекарственной формы делают, исходя из условий каждого конкретного случая.

Большинство лекарственных средств содержат в своем составе одну активную фармацевтическую субстанцию. Комбинированные препараты с фиксированной дозировкой выбирают только в случаях, когда комбинирование субстанций дает весомое преимущество по сравнению с использованием субстанций по отдельности, например, для соблюдения режима дозирования нескольких препаратов при терапии вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и/или туберкулеза. Разработка комбинированных препаратов может быть более сложной, чем разработка препаратов с одной субстанцией. Указания по такой разработке приводятся в руководствах ВОЗ (11).

5.1 Качество

При разработке лекарственных средств для применения в педиатрии необходимо принимать во внимание действующие руководства по качеству, особенно публикуемые ВОЗ (1).

Допустимое содержание примесей в АФС и продуктов распада в готовых лекарственных формах должно быть подтверждено и контролироваться в соответствии с регуляторными нормами, например, закрепленными в руководствах ICH (12–14). Спектр безопасности АФС и ГЛФ, установленный в ходе токсикологических исследований, обычно определяют из расчета наихудшего уровня для взрослых пациентов. Подобные предельные значения обычно распространяются как на взрослых, так и на детей; несмотря на то, что дети получают меньшие дозы, количество вещества в системном кровотоке на килограмм веса, вероятнее всего, будет сходным. Отдельно необходимо рассматривать данный параметр в отношении недоношенных и доношенных новорожденных; для установления пределов безопасности для этих возрастных групп может потребоваться проведение исследований безопасности на молодых особях животных. Дополнительные указания размещены на сайте EMA (15–17).

Готовое лекарственное средство должно отвечать требованиям, изложенным в соответствующих фармакопейных статьях, предпочтительно статьях Международной фармакопеи.¹ Что касается испытания «Растворение», необходимо тщательно выбирать среды растворения с учетом различных показателей pH в желудке детей и взрослых. Необходимо рассматривать возможность проведения испытания при разных показателях pH. Указания по проведению испытания на растворение особых лекарственных форм, например, жевательных таблеток, суспензий и пластырей, содержатся в соответствующих руководствах Международной фармацевтической федерации/Американской ассоциации фармацевтов (FIP/AAPS) (18).

5.2 Биофармацевтическая система классификации

Биофармацевтическая система классификации (БСК) представляет собой научную модель классификации АФС для перорального применения. В основе БСК лежат параметры растворимость в воде и кишечная проницаемость. АФС считается хорошо растворимой, если наибольшая доза растворяется в 250 мл или менее водной среды при температуре 37 °С при pH 1,2–6,8. Расчетный объем 250 мл взят из протоколов типичного исследования биоэквивалентности, согласно которым участники исследования должны принимать лекарственное средство, растворяя его в стакане воды. АФС с высокой кишечной проницаемостью поглощается в ротовой полости на 85 % или более от принятой дозы на основании определения массового баланса или по сравнению с дозой, введенной внутривенно (19).

Исходя из этого, выделяют четыре класса АФС:

Классификация АФС, включенных в Перечень основных лекарственных средств ВОЗ, приводится в Серии технических отчетов ВОЗ (20).

Биофармацевтическая система классификации может быть исключительно полезной при оценке значимости растворимости в воде, поскольку этот параметр связывает растворимость АФС с дозой ЛС. Получение требуемых показателей растворимости в воде не должно вызывать трудностей при изготовлении лекарственных форм с немедленным высвобождением, содержащих субстанции класса 1 и 3.

Что касается субстанций класса 2, необходимо учитывать влияние размера частиц, полиморфную форму, а также присутствие веществ, усиливающих растворимость, поскольку всасывание данных субстанций может быть ограничено скоростью растворения. То же самое относится к субстанциям класса 4, однако, другие параметры, помимо растворения, также могут влиять на всасывание в ротовой полости. Тем не менее, в целом, БСК может быть взята за основу при оценке вероятности различного всасывания педиатрических ЛС, если лекарственная форма и/или вспомогательные вещества, используемые в ЛС для взрослых пациентов, отличаются от используемых в ЛС для детей.

Кроме того, для субстанций класса 3 и 4 по БСК, когда процесс всасывания и/или пресистемный метаболизм также ограничивают биодоступность, необходимо учитывать вероятность влияния вспомогательных веществ на эффлюкс, функцию переносчика и метаболические ферменты (как правило, CYP3A4).

5.3 Вспомогательные вещества

Использование вспомогательных веществ в лекарственных средствах для детей обусловлено функциональными требованиями и должно быть обосновано в ходе оценки рисков с учетом таких параметров, как возрастная группа, частота приема и длительность терапии.

Дополнительной сложностью является то, что вспомогательные вещества в ЛС для детей могут вести к возникновению нежелательных реакций, отсутствующих или менее существенно выраженных у взрослых пациентов. Обзоры научной литературы, посвященной нежелательным реакциям, возникновение которых приписывают вспомогательным веществам, показывают, что доступные данные по безопасности вспомогательных веществ ограничены в количестве и разнятся по своему качеству.

Сообщалось о существенных проблемах с вспомогательными веществами в ЛС для детей, особенно с используемыми для лечения детей грудного возраста и новорожденных (21). Это, например, лекарственные средства с содержанием бензилового спирта, азокрасителей, пропиленгликоля, этилового спирта и пропилпарабена. Исследование воздействия бензилового спирта и пропиленгликоля на новорожденных, получавших парентеральные препараты, подтвердило потенциальный риск получения токсических доз, особенно новорожденными, получающими непрерывные инфузии (22). Токсичность вспомогательных веществ для новорожденных и грудных детей можно объяснить факторами их физиологического и метаболического развития. Сведения по безопасности некоторых вспомогательных веществ можно найти, например, в обзорах, опубликованных Американской академией педиатрии (23). Также следует обращаться к альтернативным источникам информации, например, Серии технических отчетов ВОЗ по оценке отдельных пищевых добавок (24).

При разработке лекарственных средств для детей число добавляемых вспомогательных веществ и их объем должны быть минимальными для создания ГЛФ с надлежащими характеристиками эффективности, стабильности, микробиологической чистоты, однородности дозирования и вкусовыми качествами, которые в целом необходимы для гарантии качества ГЛФ. Риски нежелательных реакций преимущественно связаны со вспомогательными веществами, используемыми при изготовлении жидких лекарственных форм.

При выборе вспомогательных веществ необходимо принимать во внимание:

Необходимо всегда рассматривать возможные альтернативы вспомогательным веществам, которые представляют существенные риск для детей. Чтобы избежать существенного риска, может потребоваться другая лекарственная форма или другой путь введения. Несмотря на то, что предпочтительно использовать известные вспомогательные вещества с детально описанными профилями безопасности, нельзя исключить возможность использования новых вспомогательных веществ. Использование новых вспомогательных веществ допустимо только после того, как будут установлены их безопасность, качество и пригодность для применения в ЛС для детей. Также может потребоваться использовать альтернативные вспомогательные вещества из-за культурных особенностей или по религиозным причинам, например, не для всех пациентов допустимо использование желатина.

5.4 Красители

Использование красителей в ЛС для детей, в целом, не рекомендуется, и особенно в лекарственных средствах для детей грудного и младшего возраста. Однако в отдельных случаях их использование может быть обосновано, например, исключением случайных ошибок дозирования, если лекарственное средство производится в нескольких дозировках. В таком случае предпочтительно выбирать твердую лекарственную форму типов, приводимых в разделе 3, поскольку размер, форма и тиснение могут способствовать определению различных дозировок одного и того же лекарственного средства.

Сообщалось о реакции гиперчувствительности на некоторые красители, используемые в ЛС для детей (25).Число красителей, которые допустимо использовать в ЛС для детей, ограничено. Следует избегать использования азокрасителей, а также принимать во внимание риск возникновения аллергических реакций на натуральные красители (26).

5.5 Антимикробные консерванты

В некоторые ГЛФ необходимо добавлять антимикробные консерванты для устранения роста микроорганизмов в процессе хранения, особенно после вскрытия упаковки ЛС. Добавления консервантов в особенности требуют водные многодозовые препараты, а также мягкие лекарственные формы, кроме того консерванты могут быть необходимы и в других ЛС на водной основе. Твердые лекарственные формы, как правило, не требуют добавления консервантов.

Консерванты могут потенциально провоцировать возникновение нежелательных реакций, особенно у новорожденных и грудных детей, поэтому по возможности следует избегать их использования. Более того, следует избегать использования комплексных систем консервантов.

Для детей, особенно новорожденных, строго рекомендовано применять офтальмологические препараты, не содержащие консервантов. В связи с этим по возможности необходимо разрабатывать препараты без консервантов для терапии более широкого спектра состояний. Если использование консервантов является необходимостью, их концентрация должна быть минимальной для обеспечения удовлетворительного антимикробного действия в каждом отдельном препарате. Также требуется развернутое обоснование выбора консерванта. Необходимо рассматривать возможность разработки офтальмологических растворов без ртутьсодержащих консервантов, например, тиомерсала. Более подробные сведения по данной теме приводятся в заявлении (27), опубликованном на сайте EMA.

5.6 Подсластители

В лекарственные средства для перорального применения зачастую добавляют подсластители для придания приятного вкуса. Данные подсластители могут быть как кариесогенными, так и некариесогенными. Кроме аспектов, приводимых в разделе 4.3, также необходимо принимать во внимание:

5.7 Маскировка вкуса

Маскировка вкуса лекарственных средств для перорального применения зачастую требуется для придания им приятного вкуса. У детей хорошо развита чувствительность к вкусам, запахам и химическим раздражителям. Они способны определять сладость и соленость практически сразу после попадания лекарственного средства в ротовую полость, а также способны чувствовать сладкий привкус жидкостей для перорального применения и степень сладости (28). Дети больше взрослых отдают предпочтение более сладким привкусам. В связи с этим неприятный привкус АФС в жидких ЛС для перорального применения, например, горечь или металлический привкус, зачастую маскируют с помощью подсластителей и вкусоароматических добавок. Добавление красителей, соответствующих вкусоароматическим добавкам, нежелательно (см. раздел 4.4) и допустимо только в случаях, когда необходимо замаскировать неприятный цвет АФС. Несколько приемлемых подходов к маскировке вкуса приводятся в работе Эрнеста и соавт. (7).

Вкусовые предпочтения ребенка определяют личный опыт и культура. Задачей маскировки вкуса не всегда является придание лекарственному средству приятного вкуса; вкус, придаваемый лекарственному средству, должен просто быть приемлемым в подавляющем большинстве стран с учетом различий в культурах.

Пример «качественной оценки вкуса дегустационной комиссией» для лекарственных средств на основе цинка можно найти в публикации ЮНИСЕФ/ВОЗ касаемо производства препаратов на основе цинка (29, 30).

Маскировка вкуса таблеток, диспергируемых в ротовой полости, а также жевательных таблеток, в целом, сходна с маскировкой вкуса жидких лекарственных средств для перорального применения. Предпочтительно использовать подсластители и вкусоароматические добавки, не ведущие к образованию кариеса.

5.8 Усилители растворимости

Растворимость АФС в воде может ограничивать доступную концентрацию в растворах, а значит, и требуемый объем дозы. Во многих случаях для получения приемлемого раствора необходимо применение методов усиления растворимости, например, использование неионогенных поверхностно-активных веществ и сорастворителей, таких как глицерол, жидкие макроголы и этанол. При необходимости использования усилителей растворимости следует уделять внимание безопасности как самого вещества, так и лекарственного средства, например, риску возникновения раздражения или повреждения тканей ЖКТ у новорожденных из-за гиперосмолярности или иного местного токсического действия. Риски, связанные с использованием усилителей растворимости, выше при добавлении данных веществ в препараты для парентерального применения, чем при добавлении в лекарственные средства для перорального применения.

Этанол, особенно в больших количествах, не должен попадать в организм детей (в возрасте от 0 до 17 лет) через ГЛФ без четкого подтверждения пользы. Несмотря на то, что не всегда возможно полностью удалить этанол из ГЛФ, и его заменители могут служить причиной возникновения иных рисков, необходимо использовать минимальное количество данного вещества. При использовании этанола необходимо наличие адекватных данных разработки, подтверждающих минимальную возможную концентрацию вещества.

Дети, особенно в возрасте до 6 лет, более подвержены воздействию этанола. Негативное воздействие этанола на центральную нервную систему у детей наблюдается уже при концентрации вещества в крови на уровне 10 мг/100 мл. Также при введении одинаковой дозы у детей наблюдаются более высокие пиковые концентрации этанола в крови, чем у взрослых. Длительное воздействие этанола (более одной недели) даже в малых дозах, связанное с применением ГЛФ, в целом, противопоказано для детей младше 6 лет и должно ограничиваться двумя неделями для детей старше 6 лет в случае отсутствия подтверждения положительного соотношения рисков и пользы. Высока вероятность токсического влияния на формирование мозга у детей младших возрастов, что также подтверждается данными доклинических исследований. Кроме того, было установлено, что длительное применение этанола ведет к формированию зависимости у взрослых и подростков.

6. Пероральное введение

Пероральный путь является предпочтительным и наиболее приемлемым путем введения ЛС у детей. Данный путь введения, в целом, приемлем для всех возрастных групп, если лекарственное средство вводится в подходящей лекарственной форме, например, в форме жидкости для детей младших возрастных групп, у которых могут возникнуть сложности с проглатыванием твердых лекарственных форм. Строго говоря, выбор лекарственной формы для перорального применения зависит от функционирования ЖКТ, а значит, как от возраста, так и от клинического состояния пациента.

Необходимо учитывать влияние повышенного pH в желудке и кишечную подвижность при рождении и в раннем младенческом возрасте (2). Кроме того, опорожнение кишечника у больных новорожденных нестабильно и может происходить с задержкой. Более подробные сведения об этом можно получить из руководства EMA по лекарственным средствам для доношенных и недоношенных новорожденных (31).

Смешивание лекарственных форм для перорального применения с едой или питьем не рекомендовано, однако, допустимо для улучшения соблюдения режима терапии (см. раздел 2.2). Необходимо учитывать потенциальное влияние пищи на биодоступность. В случае рекомендации смешивать лекарственное средство с пищей необходимо уделять внимание ее воздействию на вкусовые качества ЛС, поскольку их ухудшение может привести к тому, что ребенок откажется принимать данное ЛС.

6.1 Жидкие лекарственные формы для перорального применения

К жидким лекарственным формам для перорального применения относятся водные растворы, суспензии, эмульсии и сиропы. Они наиболее приемлемы для применения у детей младших возрастных групп, которые не могут проглотить твердые лекарственные формы. Преимуществом жидких лекарственных форм для перорального применения является возможность измерения и введения доз различных объемов. Необходимость добавления стабилизаторов, например, антимикробных консервантов, является существенным недостатком, как и потенциальная химическая нестабильность, в связи с чем может потребоваться хранение лекарственной формы в контролируемых условиях в процессе реализации и применения. Жидкие лекарственные формы для перорального применения более сложны в транспортировке, чем твердые лекарственные формы, поскольку имеют больший суммарный объем нерасфасованной продукции.

Объем дозы важен для определения приемлемости препарата. В случае с дозами большого объема существует риск неполного поступления препарата в организм, а значит, недостаточности дозирования. Поэтому в процессе разработки лекарственного средства необходимо придерживаться как можно более малого объема дозы, учитывая необходимость обеспечения точного измерения дозы в предполагаемом терапевтическом диапазоне. Типичными целевыми объемами доз являются: 5 мл и менее для детей младше 5 лет и 10 мл и менее для детей 5 лет и старше (32). Существует некоторая неопределенность в отношении данных предельных объемов, поскольку чем более приятно на вкус лекарственное средство, тем больший объем дозы ребенок будет готов принять. Целевой объем и содержание электролитов критичны для новорожденных, особенно в случае неразвитой функции почек.

Жидкие лекарственные формы для перорального применения могут поставляться как в многодозовых, так и в однодозовых контейнерах. Как правило, в обоих случаях требуется добавление антимикробных консервантов. Особое внимание необходимо уделять стабильности многодозовых препаратов в процессе применения, как микробиологической, так и физико-химической.

Многодозовые лекарственные формы должны быть упакованы вместе с соответствующим приспособлением для дозирования. Корректная градуировка шкалы приспособления и точность измеренных объемов должны проверяться производителем. В целом, предпочтительно использовать шприцы-дозаторы, поскольку они удобны для измерения дозы и более точны по сравнению с другими приспособлениями, такими как градуированные пипетки или пластиковые мерные ложки. Точность измерения и введения объема жидкости зависит от физических характеристик жидкости, в особенности от ее вязкости.

Необходимо учитывать риски, связанные с некорректным дозированием. Если точность дозирования критична, следует выпускать лекарственную форму в однодозовых контейнерах, например, преднаполненных шприцах-дозаторах.

Капли

Некоторые жидкие лекарственные формы вводятся в виде капель в небольших объемах с помощью флакона-капельницы или градуированной пипетки для измерения объема, который необходимо растворить или диспергировать в воде или ином растворителе перед проглатыванием дозы. Применение такой лекарственной формы должно оцениваться на основании анализа рисков для гарантии ее приемлемости с учетом удельной активности лекарственного средства, профиля побочных действий, а также вероятности ошибок дозирования. Для данной лекарственной формы исключительно важно надлежащее функционирование приспособления для измерения дозы в процессе применения.

Суспензии для перорального применения

Лекарственная форма в виде суспензии для перорального применения может быть обусловлена растворимостью АФС в воде и необходимостью соблюдения баланса между дозой АФС и объемом дозы. В некоторых случаях неприятный вкус АФС может быть замаскирован при выборе суспендированной формы.

Суспензии для перорального применения необходимо встряхивать перед применением для обеспечения однородности жидкости при измерении объема дозы. В отдельных случаях существует риск ошибки дозирования в связи с осаждением или образованием в суспензии комков в процессе хранения; в связи с этим ресуспендируемость должна входить в перечень параметров стабильности. Стратегия контроля суспензий для перорального применения включает испытание «Растворение» (18), если не обосновано иное.

Порошки и гранулы для растворения

Твердые лекарственные формы для приготовления растворов или суспензий следует рассматривать в качестве возможного варианта, особенно в случаях, когда жидкая лекарственная форма имеет короткий срок хранения из-за нестабильности (химической, физической или микробиологической). Порошки и гранулы для растворения расфасовывают в однодозовые пакетики или многодозовые контейнеры, как правило, по объему вмещающие готовый восстановленный раствор лекарственного средства. Жидкий растворитель может поставляться вместе с сухой лекарственной формой, особенно если продукт предназначен для распространения на территориях, где доступ к чистой воде может быть ограничен. Или производитель может указать в рекомендациях на этикетке продукта и в инструкции по применению лекарственного средства, как правильно растворять ЛС, например, в кипяченой охлажденной воде.

Для обеспечения надлежащего применения твердые лекарственные формы должны быть легко смачиваемыми и растворимыми или диспергируемыми в течение короткого периода после добавления растворителя.

Существенными недостатками такого вида лекарственной формы является объем нерасфасованной продукции, т.е. данную лекарственную форму сложнее транспортировать, а также микробиологическая стабильность многодозовых ЛС в процессе применения, для чего может потребоваться добавление антимикробных компонентов. По этим причинам предпочтительно применение адаптируемых однодозовых лекарственных форм, упоминаемых в разделе 3.1.

6.2 Введение через зонд для искусственного кормления

Для новорожденных и детей грудного возраста в тяжелом состоянии применяют энтеральное введение жидкостей через зонд для искусственного кормления. Таким образом, лекарственное средство не подвергается нормальному воздействию слюны и/или желудочного сока, которые могут влиять на его биодоступность.

Необходимо принимать во внимание точность дозирования с учетом легкости переноса вещества через зонд (включая вязкость, размер частиц и количество суспендированных компонентов), потенциальную абсорбцию АФС материалом зонда и смыв АФС при промывании зонда. Объем смыва должен быть приемлемым для соответствующей целевой возрастной группы и допустимым объемом жидкости для введения внутрь.

Данные аспекты должны быть особо отмечены в инструкции по применению лекарственного средства.

6.3 Твердые лекарственные формы для перорального применения

К твердым лекарственным формам для перорального применения относят целый ряд готовых лекарственных форм от порошков до таблеток, покрытых оболочкой, которые предназначены для проглатывания непосредственно во время или сразу после введения через рот (жевательные таблетки, таблетки, растворимые или диспергируемые в полости рта). Некоторые твердые лекарственные формы предназначены для проглатывания после растворения, диспергирования в воде или иных подходящих жидкостях. Их преимущества перед жидкими лекарственными формами для перорального применения состоят в большей стабильности, хорошей однородности дозирования и различными вариантами для разных доз. Легкость введения зависит от ребенка и конкретной лекарственной формы. Данные лекарственные формы удобно упаковывать и легко транспортировать.

В то время как порошки и лекарственные формы, состоящие из множества частиц, при смешивании с пищей или напитками приемлемы для введения с момента, когда ребенок грудного возраста может получать твердую пищу, т.е. примерно с 6 месяцев, существует некоторая неопределенность относительно возраста, с которого допустимо применять целые таблетки или капсулы. Принято считать, что даже небольшие таблетки и капсулы, которые необходимо принимать целиком, недопустимы для назначения детям младше 6 лет. Однако данное утверждение не имеет достоверных научных обоснований. Недавно полученные предварительные данные свидетельствуют о том, что микротаблетки (диаметром менее 4 мм) могут быть допустимы для применения у большинства маленьких детей (2-4 года) (33).

Порошки и лекарственные формы, состоящие из множества частиц

Порошки и лекарственные формы, состоящие из множества частиц, поставляются в саше или в твердых капсулах, которые позволяют ввести содержимое как непосредственно, так и после манипуляций, например, после приготовления жидкой лекарственной формы для перорального применения, а также после добавления в еду или напиток.

Лекарственные формы, состоящие из множества частиц, представляют собой гранулы, круглые гранулы одного размера (их часто называют пеллетами), а также микротаблетки. Пеллеты зачастую производят с использованием технологии экструзии/сферонизации, при которой получаются единообразные частицы размером 0,5–2 мм. Микротаблетки производят путем компрессии в формах диаметром не более 4 мм. Распределение размеров частиц АФС может быть критичным для точности дозирования особенно в случаях, когда вводится только часть предусмотренной дозы. Контроль однородности дозирования должен осуществляться на уровне, соответствующем дозе, принимаемой целевой возрастной группой.

Лекарственные формы, состоящие из множества частиц, имеют те же преимущества в отношении использования вспомогательных веществ, возможностей маскировки вкуса (например, путем покрытия оболочкой), стабильности и возможности модификации профиля высвобождения, что и обычные таблетки и капсулы. Кроме того, они предоставляют широкий круг возможностей введения. Доза, требуемая по возрасту, может быть получена путем принятия определенного количества пеллет или микротаблеток. При приеме большого количества пеллет или микротаблеток может потребоваться приспособление для их подсчета. Кроме того, пеллеты и микротаблетки подходят для производства по платформенной технологии, упоминаемой в разделе 3.2.

Таблетки с немедленным высвобождением

Обычные таблетки без оболочки, с пленочной или сахарной оболочкой, которые подвержены немедленной распадаемости, высвобождению и всасыванию после проглатывания. Оболочка может маскировать неприятный вкус и запах и, в целом, придает лекарственному средству приятный вкус. Предпочтение следует отдавать таблеткам с пленочной оболочкой, поскольку таблетки с сахарной оболочкой похожи на конфеты и могут привлекать чрезмерное внимание ребенка. Очень важно, чтобы упаковки таблеток отличались по внешнему виду от упаковок конфет.

Должно быть подтверждено, что при делении таблетки по риске, предназначенной для точного разделения таблетки для получения меньших доз, получившиеся части отвечают требованиям к однородности массы и однородности дозирования по содержимому. Решение о необходимости разработки таблеток с насечкой принимается на основании анализа рисков с учетом безопасности и дозировки АФС. Надлежащее испытание приводится в фармакопейной статье на таблетки в Международной фармакопее (34). Предпочтительно, чтобы при делении таблетки каждая из ее частей содержала количество АФС, предназначенное для младшей целевой возрастной группы. Для этого может потребоваться разработка специальных таблеток и использование особых пуансонов при производстве.

Лица, осуществляющие уход за детьми, зачастую давят таблетки для того, чтобы их удобнее было давать и для соблюдения детьми режима приема. Однако такие действия могут влиять на биодоступность некоторых лекарственных средств. Производителю следует исследовать влияние дробления на качество таблетки и включать данные сведения в листок-вкладыш.

Таблетки не следует давить и крошить, если это не разрешено в инструкции на этикетке, предоставляемой производителем. В целом, предпочтительно использовать лекарственные средства, состоящие из множества частиц, расфасованные в пакетики, твердые капсулы или лекарственные средства в контурных ячейковых упаковках.

Жевательные таблетки

Жевательные таблетки предназначены для разжевывания и проглатывания. Они должны обладать хорошими органолептическими характеристиками, включая приятное ощущение во рту, на что влияет растворимость, размер частиц и форма АФС. Также они не должны оставлять горький или неприятный привкус после применения. Обычно в их состав включают большое количество растворимого в воде подсластителя, например, маннитола, который отвечает за сладкий освежающий привкус, а также микрокристаллическую целлюлозу, которая обеспечивает приятное ощущение от таблетки во рту и снижает шероховатость ее текстуры. Также возможно добавление других подсластителей, например, сорбитола и ксилитола, подходящих для производства методом прямой компрессии.

Потенциальная проблема применения жевательных таблеток в том, что пациент может проглотить их до того, как тщательно разжует, или вообще не разжевывая. Поэтому настоятельно рекомендуется разрабатывать жевательные таблетки таким образом, чтобы их можно было проглатывать целиком, т.е. надпись на этикетке должна выглядеть следующим образом: «таблетки для разжевывания или проглатывания целиком» или «таблетки для разжевывания, проглатывания целиком или дробления для смешивания с пищей или жидкостью».

В связи с этим таблетки для разжевывания или проглатывания целиком должны отвечать требованиям, предъявляемым к обычным таблеткам, включая испытание на растворение. По возможности, условия проведения испытания «Растворение» должны быть такими же, как для обычных таблеток с такой же АФС в составе, но из-за нераспадаемости таких таблеток может потребоваться изменение условий проведения испытания (18).

Шипучие лекарственные формы

Шипучими лекарственными формами являются таблетки, гранулы или порошки, которые растворяют в воде перед введением. Для растворения таких лекарственных форм обычно требуется относительно большой объем воды, принять который ребенку может быть проблематично. Целесообразно указывать на этикетке минимальный требуемый объем воды. Кроме того, в инструкции должно быть указано, что раствор не пригоден для употребления до полного прекращения шипения, чтобы минимизировать употребление гидрокарбоната. Шипучие таблетки требуют постоянного контроля уровней влажности и содержания влаги в процессе производства, упаковки и хранения.

Недостатками шипучих лекарственных форм являются необходимость наличия питьевой воды для растворения, а также употребление калия или натрия, что может быть недопустимым у пациентов с почечной недостаточностью.

Диспергируемые и растворимые таблетки

Диспергируемые и растворимые таблетки предназначены для использования таким же образом, как и шипучие таблетки. Их преимущество заключается в отсутствии необходимости употребления гидрокарбоната, калия или натрия. Для удобства пациентов лекарственная форма должна распадаться или растворяться в течение короткого периода после добавления в воду. Целесообразно указывать на этикетке минимальный требуемый объем воды.

Диспергируемые и растворимые таблетки представляют собой адаптируемые лекарственные формы, которые могут быть пригодны для нескольких растворимых в воде АФС (см. раздел 3.1).

Лекарственные формы с длительным высвобождением

Лекарственные формы с длительным высвобождением разрабатывают таким образом, чтобы замедлить скорость высвобождения АФС в желудочно-кишечных соках. Различные лекарственные формы могут иметь длительное высвобождение, например, твердые ЛС, состоящие из множества частиц, покрытые защитной оболочкой, ЛС в саше, твердых капсулах, быстро распадающиеся таблетки, таблетки, покрытые оболочкой или матричные таблетки. Одним из преимуществ лекарственной формы с длительным высвобождением является сокращение частоты приема по сравнению с обычными лекарственными формами, содержащими ту же АФС, что может вести к лучшему соблюдению режима терапии (см. раздел 2.3). Не все АФС могут выпускаться в форме с длительным высвобождением. Это также зависит от таких факторов, как растворимость в воде, проницаемость кишечника и период полувыведения вещества из плазмы крови, которые могут различаться у детей и взрослых.

При разработке лекарственных средств с длительным высвобождением для применения у детей особое внимание необходимо уделять физиологическому состоянию ребенка, требующего лечения, а также возможности его вариаций, например, уровня pH в желудке, частоты опорожнения, моторики кишечника.

Большинство лекарственных форм с длительным высвобождением, особенно таблетки, покрытые оболочкой, и матричные таблетки недопустимо делить или разжевывать; некоторые лекарственные формы нельзя смешивать с едой и напитками. В связи с этим исключительно важно включать в инструкцию к ЛС информацию по его надлежащему применению.

Капсулы

Данные лекарственные формы представлены в виде либо мягких капсул, обычно содержащих вещество в жидкой или мягкой форме, либо твердых капсул, содержащих порошок или лекарственную форму, состоящую из множества частиц.

Капсулы можно принимать целиком. Ограничения для таблеток, связанные с глотательной способностью ребенка, распространяются и на капсулы (см. введение к разделу 5.3). Твердые капсулы допустимо вскрывать и извлекать их содержимое для последующего введения или смешивания с пищей или добавления в пищу, однако, это не всегда следует делать.

Маркировка должна содержать четкие инструкции по надлежащему применению капсул, например, следует ли принимать их целиком и можно ли смешивать содержимое капсулы с едой для улучшения ее вкусовых качеств и способствования ее приему.

Диспергируемые в ротовой полости лекарственные формы

К диспергируемым в ротовой полости лекарственным формам относятся таблетки, лиофилизаты для перорального применения и тонкие пленки, помещаемые на язык, после чего они быстро диспергируют до малых частиц или «тают», растворяясь в слюне, и затем доза ЛС проглатывается.

Диспергируемые в ротовой полости таблетки, разработанные таким образом, чтобы моментально распадаться, производят путем компрессии лекарственного состава, содержащего, например, маннитол – сильный разрыхлитель – и вкусоароматическую добавку. Количество АФС, которое может содержаться в такой таблетке, зависит от ее физических характеристик. Продукт может быть чувствительным к воздействию влаги. Диспергируемые в ротовой полости таблетки являются адаптируемыми лекарственными формами (см. раздел 3.1), и такая лекарственная форма хорошо подходит для АФС, быстро растворимых в воде.

Лиофилизаты для перорального применения производят путем сублимационной сушки водных жидкостей в пористых ячейках в форме таблеток. Типичными вспомогательными веществами являются желатин или альгинат, которые действуют как формирующие структуру агенты, а также маннитол, который способствует формированию пористой структуры и улучшает вкусовые качества. В качестве ингибитора кристаллизации вместо маннитола может добавляться сорбитол. Количество добавляемой АФС, растворимой в воде, ограничено (35). Лиофилизаты для перорального применения чувствительны к влаге и требуют помещения в парогерметичную упаковку.

Тонкие плоские пленки для помещения в ротовую полость производят путем заливки водорастворимых полимеров, содержащих АФС в растворенной или диспергированной форме. Количество растворенной АФС, которое может быть добавлено к полимерам, ограничено. Профиль высвобождения зависит от полимера, толщины пленки и растворимости АФС. Так называемые пленки мгновенного высвобождения могут растворяться менее чем за 30 секунд.

Диспергируемые и растворимые в полости рта лекарственные формы удобны по нескольким причинам. Они могут применяться у тех же возрастных групп, что и жидкие лекарственные формы, а также подходят для детей, которые не могут проглотить таблетку целиком. В отдельных случаях, особенно это касается детей младших возрастных групп, может потребоваться растворение диспергируемой в ротовой полости лекарственной формы в небольшом объеме жидкости перед введением.

Диспергируемые в ротовой полости лекарственные формы предназначены для системного воздействия после проглатывания, однако, всасывание также может проходить в ротовой полости и глотке. Может потребоваться маскировка вкуса путем добавления водорастворимых подсластителей и вкусоароматических добавок.

7. Введение ректально

Ректальный путь введения является важным путем введения и может быть использован для получения местного (например, слабительного и противовоспалительного) и системного эффекта (например, жаропонижающего и противосудорожного) во всех возрастных группах. Данный путь введения особенно важен в случаях, когда введение перорально невозможно вследствие состояния ребенка или его вкусовых предпочтений. В отдельных ситуациях возможно получение системного действия путем ректального введения растворов. Однако многие АФС при этом имеют ограниченные всасывание и биодоступность. Неравномерное всасывание вследствие содержания каловых масс в прямой кишке может непредсказуемым образом вызывать задержку всасывания.

Основными лекарственными формами для ректального введения являются суппозитории, ректальные капсулы и ректальные жидкости (клизмы). Имеются также иные лекарственные формы, например, ректальные пены, поставляемые в контейнерах под давлением.

При введении суппозиториев и ректальных капсул пациентам детского возраста существует риск их преждевременного удаления, особенно в случаях, когда компоненты лекарственного средства обладают раздражающим действием. Лекарственные формы для ректального применения следует использовать с большой осторожностью у недоношенных детей, поскольку они могут повредить тонкие ткани и тем самым занести инфекцию в организм.

Соблюдение режима терапии лекарственными средствами для ректального введения может быть хуже, чем лекарственными средствами для перорального применения. В некоторых регионах и культурах существуют препятствия для использования ректального пути введения ЛС. В целом, комплаентность детей любой возрастной группы низкая.

7.1 Суппозитории

Размер суппозитория для применения у детей должен соответствовать возрасту ребенка. Следует избегать разрезания суппозиториев пополам, за исключением случаев, когда это предусмотрено. Большинство суппозиториев содержат АФС в форме твердых частиц, которые могут быть неравномерно распределены в основе суппозитория в результате применения производственной технологии отлива расплавленного состава. Однако возможно производство суппозиториев по такой технологии, что при их разрезании пациенту будет гарантированно введена надлежащая доза. Сведения о допустимости разрезания суппозиториев должны приводиться в инструкции. Если суппозитории предназначены для разделения, информация о том, как это необходимо делать, должна приводиться в инструкции.

Существует два типа основы для суппозиториев: первый тип нерастворим в воде, например, твердый жир, который тает при температуре ниже температуры тела. Для лекарственных форм такого типа необходимо учитывать температуру хранения. Второй тип суппозиториев растворим в воде или совместим с ней, например, макроголы, которые растворяются или смешиваются с жидкостью для ректального введения. Оба типа суппозиториев могут вызывать раздражение.

7.2. Жидкости для ректального введения (клизмы)

Жидкости для ректального введения включают растворы, суспензии или эмульсии на основе воды или растительного жира. Любой вводимый объем должен соотноситься с возрастом ребенка. При системной терапии вводимый объем должен быть как можно меньше для достижения точной доставки, надлежащего всасывания и избежания раздражения. Допустимы объемы от 1 мл до 5 мл.

Длина ректальной трубки должна соотноситься с возрастом ребенка, чтобы избежать травмирования. Использование предварительно наполненных шприцев, оснащенных ректальной трубкой, позволяет точно дозировать ЛС и может сократить потребность в нескольких дозировках ЛС.

Приготовление водных жидкостей для ректального введения сходно с приготовлением других водных жидкостей в отношении добавления стабилизаторов, включая ПАВы и антимикробные вещества. Предпочтительно добавлять неионогенные поверхностно-активные вещества, поскольку ионные ПАВы зачастую являются раздражителями для слизистой прямой кишки. Потребность в стабилизаторах, особенно в антимикробных веществах, может быть снижена путем изготовления ректальных таблеток для диспергирования или растворения в воде непосредственно перед введением.

8. Введение парентерально

Парентеральное внутривенное введение препаратов рекомендовано для детей в тяжелом состоянии и для клинически нестабильных доношенных и недоношенных новорожденных (в развитых странах). Некоторые парентеральные препараты предназначены для подкожного и внутримышечного введения. В связи с малой мышечной массой у новорожденных, в особенности у недоношенных, возможности применения внутримышечных инъекций ограничены. Прочие пути введения, например, внутрикостный, используют только в случае необходимости неотложной помощи.

Большинство детей боятся игл для уколов. Возможной альтернативой, особенно для детей, часто или длительно проходящих терапию, являются устройства для инъекций без игл (безыгольные инъекторы), которые доставляют препарат небольшими каплями через кожу под воздействием высокого давления. Данный метод пригоден, например, для подкожного введения препаратов. Однако клинический опыт применения подобных устройств у детей, особенно младших возрастных групп, ограничен.

Следует избегать повторных инъекций у детей, за исключением случаев, когда они могут быть сделаны внутривенно через катетер или инъекционный порт, который может быть закреплен в месте введения на протяжении всего лечения. Сокращение числа инъекций путем использования лекарственных средств с замедленным высвобождением требует учета повышения перфузии крови у детей, что обычно приводит к усилению всасывания из тканей. Также необходимо учитывать клиническую необходимость ограничения поступления жидкости, особенно у детей самых младших возрастных групп.

Предпочтительно использовать препараты из расчета возраста и веса ребенка (от которых зависят объем инъекции и дозировка), поскольку это позволяет ввести приемлемый объем инъекции и избежать ошибок дозирования из-за ненадлежащего применения многодозовых препаратов и ошибок расчета разведения, требуемого для получения измеримых объемов. Целесообразно указывать на этикетке размер шприца для точного введения препарата.

Размер формы выпуска должен исключать существенную передозировку при ошибочном расчете объема дозы. В целом, объем флакона не должен превышать объем минимальной измеряемой дозы более чем в 10 раз.

8.1 Лекарственная форма

Препараты на водной основе (растворы или суспензии) необходимо адаптировать в соответствии с физиологическими условиями места введения. Допустимые отклонения pH и осмоляльности зависят от пути введения. В частности, подкожный путь является исключительно чувствительным вследствие того, что разбавление вводимого объема и его исчезновение из места введения происходит медленно. Гиперосмолярные инъекции и инъекции с экстремальным pH могут вызывать болевые ощущения и раздражение периферических вен.

Для новорожденных пациентов, как правило, используют водные растворы для внутривенного введения. Целевые объемы и содержание электролитов важны для всех пациентов детского возраста, однако, для новорожденных данные параметры являются критическими (19).

Исключительно важно учитывать профиль безопасности каждого вспомогательного вещества и его пригодности для предполагаемого применения (см. раздел 4.3).

Необходимо учитывать возможную адсорбцию АФС на поверхностях пластмассовых контейнеров и катетеров, а также вымывание пластификаторов из контейнеров и катетеров в препарат для парентерального введения.

Некоторые АФС выпускаются в форме порошков или лиофилизатов для восстановления перед введением. Важно, чтобы четкие инструкции по восстановлению и сведения об условиях и сроках хранения были указаны на этикетке или в инструкции по применению лекарственного средства.

8.2 Дополнительные вопросы для рассмотрения касаемо препаратов для парентерального применения

9. Введение накожно и трансдермально (чрескожно)

Лекарственные средства для дермального (или накожного) введения включают жидкие (лосьоны и шампуни), мягкие (мази и кремы) и твердые (порошки) лекарственные формы. Их используют для местного действия.

Для многих АФС потенциальным риском является непредусмотренное системное всасывание через кожу. У недоношенных новорожденных роговой слой кожи недостаточно сформирован. Объем распределения на единицу площади кожи у детей ниже.

В зависимости от лекарственной формы требуется добавление различных вспомогательных веществ. Необходимо учитывать профиль безопасности каждого вспомогательного вещества (см. раздел 4.3), включая риск сенсибилизации кожи. Следует избегать применения лекарственных средств, содержащих этанол, в младших возрастных группах, поскольку данное вещество может вызывать дегидратацию кожи и болевые ощущения.

Жидкие суспензии, мягкие лекарственные формы и пластыри должны проходить испытание «Растворение» (18).

9.1 Трансдермальные пластыри

Трансдермальные пластыри используют для системной доставки активных фармацевтических субстанций, которые способны проникать через роговой слой кожи и сохраняют терапевтическую активность при низких концентрациях в плазме. Производство трансдермальных пластырей типа «препарат на клейкой основе» на сегодняшний день детально разработано и отлажено и менее проблематично, чем производство предшествующего типа «препарат в резервуаре». АФС распределяют на подходящей полимерной клейкой основе, которую затем закрепляют на тонком слое подложки и покрывают защитным покрытием, подлежащим удалению при закреплении пластыря на коже.

При выборе размера и формы трансдермального пластыря необходимо учитывать физические параметры ребенка. Пластырь должен прочно прилипать к коже и быть достаточно легким в удалении. Для аппликации пластыря необходимо выбирать зоны на теле ребенка, куда он не может дотянуться, чтобы избежать удаления пластыря ребенком. Необходимо учитывать риск преднамеренного удаления пластыря и его влияние на терапию. Повышенная системная абсорбция через кожу, связанная с причинами, указанными выше, может увеличивать системную доставку АФС из трансдермальных пластырей, особенно у новорожденных и младенцев грудного возраста.

Если пластырь разработан таким образом, что позволяет разрезать его на части, информация по надлежащей технике разрезания должна приводиться в инструкции по применению, а также на самом пластыре должны быть размечены линии отреза для обеспечения равномерности разрезания. Резервуарные системы ни в коем случае нельзя разрезать.

Адгезивные вещества должны иметь низкий аллергический потенциал во избежание раздражения и развития инфекции. Необходимо проводить испытания местной переносимости и приемлемости.

10. Ингаляции

Ингаляционный путь введения лекарственных средств является традиционным для получения местного эффекта. Также данный путь введения потенциально может обеспечивать системную доставку АФС. Лекарственные формы для ингаляций включают жидкости для мелкодисперсного распыления, аэрозоли для ингаляций дозированные под давлением, а также ингаляторы сухого порошка.

При разработке лекарственных средств для ингаляций для детей необходимо учитывать физиологию детей разного возраста, а также их способность корректно использовать устройства для ингаляций (8). В зависимости от возраста у детей могут возникать проблемы с использованием некоторых устройств. Проблемы с координацией действий при использовании аэрозолей дозированных под давлением, а также проблемы с глубоким вдыханием при использовании ингаляторов сухого порошка определяют эффективность попадания лекарственного средства в легкие.

Общее отложение препарата в легких является важным параметром для определения клинической эффективности ЛС для ингаляций. Как правило, оно зависит от состава, распределяющей системы доставки препарата, а также от факторов, связанных с самим пациентом, например, от его текущего состояния. Диаметр дыхательных путей у детей меньше, чем у взрослых, поэтому отложение препарата в верхних и нижних дыхательных путях может быть существенно выше у детей (36). Размер частиц аэрозоля, производимых устройством доставки, необходимо изучать в процессе разработки ЛС.

Небулизированные жидкости потенциально пригодны для применения у детей младших возрастов, которые не могут пользоваться дозированными аэрозолями под давлением и ингаляторами сухого порошка. Однако для их применения требуются небулайзеры и подключение к электросети.

Дозированные аэрозоли для ингаляций под давлением подходят для применения у детей при использовании спейсерного устройства. Спейсерное устройство исключает необходимость координирования нажатия на клапан дозированного ингалятора и вдоха. Для детей младше 2-3 лет также требуется использование маски для лица. Её можно заменить специальным мундштуком ингалятора, как только ребенок научится пользоваться системой сам.

Ингаляторы сухого порошка допустимо использовать для детей старше 4-5 лет, поскольку требуется создание минимального инспираторного потока. Дозированные аэрозоли под давлением и ингаляторы сухого порошка предпочтительно применять у детей старших возрастных групп в связи с их портативностью и удобством использования.

11. Упаковка и маркировка

Системы контейнер-укупорка для лекарственных средств для детей имеют такую конструкцию и производятся из таких материалов, которые отвечают соответствующим регуляторным требованиям, и обеспечивают стабильность лекарственного средства в процессе транспортировки, хранения и использования. Кроме того, их конструкция должна:

В случаях, когда ЛС для детей существенно отличается от такого же ЛС для взрослых, важно, чтобы упаковки для обоих продуктов значительно отличались. Необходимо учитывать, требуется ли упаковывать ЛС в контейнер с защитой от вскрытия детьми, т.е. в упаковку, которую сложно открыть маленьким детям, но которую взрослый человек откроет без особых сложностей.

Самостоятельный прием лекарственных средств детьми школьного возраста и подростками рекомендован, когда:

Важно указывать надлежащую информацию о лекарственном средстве и способе его применения. Сведения о дозировании должны быть представлены в четкой форме, например, в виде миллиграммов на единицу массы тела. Также должны присутствовать специальные инструкции по измерению и введению точной дозы. Рекомендовано включать в инструкцию схемы или пиктограммы со временем, методом и путем введения.

Список источников

1. Provision by health-care professionals of patient-specific preparations for children that are not available as authorized products – points to consider. Geneva, World Health Organization, 2010 (working document QAS/11.399/Rev. 1).

2. Kearns GL et al. Developmental pharmacology – drug disposition, action and therapy in infants and children. New England Journal of Medicine, 2003, 349:1157–1167.

3. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH Harmonised Tripartite Guideline: Clinical investigation of medicinal products in the paediatric population. Implementation: EU, MHLW, FDA. Adopted by CPMP, July 2000, issued as CPMP/ICH/2711/99; adopted 15 December 2000, PMSB/ELD Notification No. 1334. Federal Register, 12 April 2000, 65(71): 19777–19781.

4. WHO draft guideline on quality risk management. Geneva, World Health Organization, 2010 (working document QAS/10.376).

5. Pharmaceutical development for multisource (generic) pharmaceutical products. Geneva, World Health Organization, 2010 (working document QAS/08.251/Rev.1).

6. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Reflection paper: formulations of choice for the paediatric population. London, EMEA, 2006 (EMEA/CHMP/PEG/196810/2005).

7. Ernest TB et al. Developing paediatric medicines: identifying the needs and recognizing the challenges. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2007, 59: 1043–1055.

8. Krause J, Breitkreutz J. Improving drug delivery in paediatric medicine. Pharmaceutical Medicine, 2008, 22: 41–50.

9. Zhao N et al. Tablet splitting: product quality assessment of metoprolol succinate extended release tablets. International Journal of Pharmaceutics, 2010, 401: 25–31.

10. Allen LV. Dosage form design and development. Clinical Therapeutics, 2008, 30: 2102–2111.

11. Guidelines for registration of fixed-dose combination medicinal products. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-ninth Report. Geneva, World Health Organization, 2005, Annex 5 (WHO Technical Report Series, No. 929).

12. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH Harmonised Tripartite Guideline. Impurities in new drug substances. Implementation: EU, MHLW, FDA. Adopted by CPMP, October 2006, issued as CPMP/ICH/142/95; adopted 4 December 2006, PFSB/ELD Notification No. 1204001. Federal Register, June 2008.

13. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH Harmonised Tripartite Guideline. Impurities in new drug products. Implementation: EU, MHLW, FDA. Adopted by CPMP, June 2006, issued as CPMP/ICH/2738/99; adopted 3 July 2006, PFSB/ELD Notification No. 0703004. Federal Register, 2003, 68: 64628–64629 with the revised attachment 2.

14. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH Harmonised Tripartite Guideline. Impurities: guideline for residual solvents. Implementation: EU, MHLW, FDA. Core Guideline adopted by CPMP, September 1997, issued as CPMP/ICH/283/95; Core Guideline adopted March 1998, PMSB/ELD Notification No. 307; Core Guideline published in the Federal Register, 24 December 1997, 62(247):67377; Q3C Tables and list published in Federal Register, 2003, 68: 64352–64353.

15. European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on the limits of genotoxic impurities. London, 28 June 2006 (CPMP/SWP/5199/02, EMEA/CHMP/QWP/251344/2006).

16. European Medicines Agency. Questions and answers on the “Guideline on the limits of genotoxic impurities”. London, EMEA, 2010 (EMEA/CHMP/SWP/431994/2007).

17. European Medicines Agency. Guideline on the specification limits for residues of metal catalysts or metal reagents. London, 21 February 2008 (EMEA/CHMP/SWP/QWP/4446/2000).

18. Siewert M et al. FIP/AAPS guidelines to dissolution/in vitro release testing of novel/special dosage forms. AAPS PharmSciTech, 2003, 4:Article 7 (http://www.aapspharmscitech.org/view.asp?art=pt040107).

19. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Fortieth Report. Geneva, World Health Organization 2006, Annex 7 (WHO Technical Report Series, No. 937).

20. Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List of essential medicines immediate-release, solid dosage forms. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Fortieth Report. Geneva, World Health Organization, 2006, Annex 8 (WHO Technical Report Series, No. 937).

21. Breitkreutz J, Boos J. Paediatric and geriatric drug delivery. Expert Opinion on Drug Delivery, 2007, 4: 37–45.

22. Shehab N et al. Exposure to the pharmaceutical excipients benzyl alcohol and propylene glycol among critically ill neonates. Pediatric Critical Care Medicine, 2009, 10(2): 256–259.

23. American Academy of Pediatrics. “Inactive” ingredients in pharmaceutical products: update (subject review). Pediatrics, 1997, 99:268–278 (http:/www.pediatrics.org/cgi/content/full/99/2/268).

24. WHO Technical Report Series on evaluation of certain food additives. List of publications (http://www.who.int/ipcs/publications/jecfa/reports/en/index.html).

25. Pollock I et al. Survey of colourings and preservatives in drugs. BMJ, 1989, 299: 649–651.

26. Pefferi G, Restani P. The safety of pharmaceutical excipients. Il Farmaco, 2003, 58: 541–550.

27. European Medicines Agency. EMEA Public Statement on antimicrobial preservatives in ophthalmic preparations for human use. London, EMEA, 2009 (EMEA/622721/2009).

28. Mennella JA, Beauchamp GK. Optimizing oral medications for children. Clinical Therapeutics, 2008, 30: 2120–2132.

29. Production of zinc tablets and zinc oral solutions: guidelines for programme managers and pharmaceutical manufacturers, Annex 7. Geneva, World Health Organization, 2007.

30. Cram A et al. Challenges of developing palatable oral paediatric formulations. International Journal of Pharmaceutics, 2009, 365: 1–3.

31. Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on the investigation of medicinal products in the term and preterm neonate. London, European Medicines Agency, 2007 (EMEA/566810/2008).

32. Strickly RG et al. Paediatric drugs – a review of commercially available oral formulations. Journal of Pharmaceutical Sciences 2007, 97: 1731–1774.

33. Thomson SA et al. Mini-tablets: new modality to deliver medicines to preschool-aged children. Paediatrics, 2009, 123:e235–e238.

34. The International Pharmacopoeia, 4th ed. First and Second Supplements (available online and on CD-ROM). Geneva, World Health Organization, 2011 (http://www.who.int/medicines/publications/pharmacopoeia/overview/en/index.html).

35. Seager H. Drug-delivery products and the zydis fast-dissolving dosage form. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1998, 50: 375–382.

36. Dolovich M. Influence of inspiratory flow rate, particle size and airway caliber in aerosolized drug delivery to the lung. Respiratory Care, 2000, 45: 597–608.

Веб-сайты

WHO World Health Organization: http://www.who.int

ICH International Conference on Harmonisation: http://www.ich.org

EMA European Medicines Agency: http://www.ema.europa.eu

Международная фармакопея, 4-е изд. Первое и Второе Приложения (доступны онлайн и на диске). Женева, Всемирная организация здравоохранения, 2011 г. (http://www.who.int/medicines/publications/pharmacopoeia/overview/en/index.html).