Термический анализ

ТЕРМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

ВВЕДЕНИЕ

Точно определённые термодинамические явления, такие, как фазовые переходы, могут свидетельствовать о подлинности и чистоте лекарственных средств. Уже давно установлены и применяются фармакопейные стандарты для температуры плавления или кипения субстанций. Данные фазовые переходы происходят при характеристических температурах, поэтому установленные для них фармакопейные стандарты могут использоваться для определения подлинности субстанций. Поскольку наличие примесей предсказуемым образом влияет на указанные фазовые изменения, эти же фармакопейные стандарты могут применяться для контроля чистоты субстанций.

В самом широком смысле, термический анализ – это измерение зависимости физико-химических свойств материала от температуры. Старые методы, зависящие от визуального контроля и измерений в заданных или произвольно выбранных условиях, в значительной степени были вытеснены инструментальными методами, поскольку они более объективны, позволяют получить больше информации, с их помощью можно регистрировать данные для постоянного хранения, и они, как правило, более чувствительны, прецизионны и точны. Более того, с помощью инструментальных методов можно получить информацию о десольватации, дегидрации, разложении, совершенстве кристалла и полиморфизме; о температуре плавления, сублимации, стеклования, испарения и пиролиза; о взаимодействии твёрдых компонентов, а также о чистоте. Подобные данные могут быть использованы для определения характеристик субстанций, имеющих отношение к совместимости, стабильности, упаковке и контролю качества. В настоящей статье описаны наиболее часто используемые в термическом анализе виды измерений: определение температуры перехода и температуры плавления с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), термогравиметрический анализ, высокотемпературная микроскопия и эвтектическое определение содержания примесей.

ТЕМПЕРАТУРЫ ПЕРЕХОДА И ПЛАВЛЕНИЯ

Фазовые переходы при нагревании образца можно наблюдать с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), дифференциального термического анализа (ДТА) или высокотемпературной микроскопии. В ДСК, основанной на принципе теплового потока, определяют разность теплоты между образцом и эталоном. В ДСК, основанной на принципе компенсации мощности, температуру образца и эталона поддерживают одинаковой с помощью отдельных нагревательных элементов и регистрируют разность входной мощности, подаваемой на оба нагревателя. В ДТА отслеживают разность температур образца и эталона. В Таблице 1 перечислены фазовые переходы, которые можно наблюдать. В случае плавления можно провести объективное и воспроизводимое определение «начальной» и «максимальной» температуры, часто в пределах нескольких десятых долей градуса Цельсия. Хотя данные температуры можно использовать для изучения свойств субстанций, и разность между ними свидетельствует о чистоте, полученные значения нельзя непосредственно сравнивать со значениями диапазона плавления или точки плавления, установленными визуальным способом, или с такими константами, как тройная точка чистого материала.

Более того, следует с осторожностью сравнивать результаты, полученные с помощью различных методов анализа. В оптических методах точка плавления может быть измерена как температура, при которой происходит плавление последних частичек твёрдого вещества. В отличие от этого? точки плавления, измеренные с помощью ДСК, могут соответствовать температуре начала плавления или температуре, при которой наблюдалась наибольшая скорость плавления (пик). В то же время, пик чувствителен к массе образца, скорости нагревания и другим факторам, в то время как на температуру начала плавления эти факторы оказывают меньшее влияние. При использовании термических методов необходимо учитывать ограничения, которые накладывают образование твёрдых растворов, нерастворимость в расплаве, полиморфизм и разложение в ходе анализа.

Таблица 1

Предоставление результатов, полученных с помощью инструментальных методов

Для каждой термограммы должно быть представлено полное описание условий, в которых проводилось измерение, включая тип и модель прибора, запись последней калибровки, размер и идентификацию образца (включая предыдущую термическую историю), контейнер, подлинность, скорость потока и давление газовой атмосферы, направление и скорость изменения температуры, а также чувствительность прибора и регистрирующего устройства.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТЕМПЕРАТУРЫ ПЕРЕХОДА (ТЕМПЕРАТУРЫ НАЧАЛА ПЛАВЛЕНИЯ) И ТЕМПЕРАТУРЫ ПЛАВЛЕНИЯ

Оборудование

Если в частной статье, в которой приведена ссылка на данную статью, нет других указаний, используют контрольно-измерительное оборудование для ДТА или ДСК, оснащённое устройством для программирования температуры, тепловым датчиком (датчиками) и регистрирующей системой, которую можно подключить к компьютеру.

Калибровка

Калибровку контрольно-измерительного оборудования для регистрации изменений температуры и энтальпии проводят с помощью индия или другого соответствующего сертифицированного материала. Калибровку по температуре проводят, нагревая стандарт до расплавления и сравнивая экстраполированное начало плавления стандарта с сертифицированным начало плавления. Калибровку по температуре следует проводить при той же самой скорости нагревания, которая используется в эксперименте. Калибровку по энтальпии проводят, нагревая стандарт до расплавления и сравнивая рассчитанную теплоту плавления с теоретическим значением.

Методика

В тигле для образцов точно взвешивают соответствующее количество испытуемой субстанции, как описано в частной статье. Устанавливают начальную температуру, скорость нагревания, направление изменения температуры и конечную температуру, как указано в статье. Если в статье нет соответствующих указаний, данные параметры определяют следующим образом: проводят предварительное исследование в широком диапазоне температур (обычно от комнатной температуры до температуры разложения или до температуры на 10–20 °C выше точки плавления) и широком диапазоне скоростей нагревания (от 1 до 20 °C/мин), чтобы обнаружить любые непредвиденные явления. Затем определяют наименьшую скорость нагревания, при которой разложение будет минимальным, а температура перехода не будет искажена. Определяют температурный интервал, охватывающий исследуемый переход, так, чтобы базовую линию можно было продолжить до пересечения с касательной к кривой плавления (см. Рисунок 1).

При изучении чистых кристаллических материалов целесообразно проводить нагревание с низкой скоростью, например, 1 °C/мин, в то время как нагревание полимерных и других полукристаллических материалов более приемлемо осуществлять со скоростью до 20 °C/мин. Начинают проведение анализа и записывают кривую дифференциального термического анализа в координатах, в которых по оси X откладывают температуру, а по оси Y – изменение энергии. Температуре плавления (температуре начала плавления) соответствует пересечение (188,79 °C) продолжения базовой линии с касательной в точке наибольшего наклона (точке перегиба) кривой (см. Рисунок 1). Пику соответствует температура пика кривой (190,31 °C). Энтальпия явления пропорциональна площади, описываемой кривой, с учётом коррекции базовой линии.

ТЕРМОГРАВИМЕТРИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Термогравиметрический анализ подразумевает проведение определения зависимости массы образца от температуры, времени нагревания или и температуры, и времени нагревания одновременно. Термогравиметрический анализ часто используется для изучения процессов дегидратации/десольватации и разложения соединений. При надлежащем применении термогравиметрии, с её помощью можно получить больше полезной информации, чем с помощью определения потери в массе при высушивании при заданной температуре, которое часто проводится в течение фиксированного промежутка времени и обычно в недостаточно точно определённой атмосфере. Обычно адсорбированный на поверхности растворитель можно отличить от растворителя, входящего в структуру кристаллической решётки, и от потерь при разложении. Для того чтобы выявить взаимодействия с фармацевтической субстанцией, между фармацевтическими субстанциями, между действующими и вспомогательными веществами или упаковкой, измерения могут проводиться в атмосфере с контролируемой влажностью и концентрацией кислорода.

Оборудование

Хотя конкретное устройство прибора зависит от производителя, важнейшими элементами оборудования являются регистрирующие весы и программируемый источник тепла. Оборудование отличается по способности обрабатывать образцы различных размеров, способам определения температуры образца и диапазону регулирования состава атмосферы.

Калибровка

Калибровка необходима для всех систем: шкала масс калибруется с помощью стандартных грузов, калибровка шкалы температур проводится с помощью эталонов, поскольку предполагается, что образец имеет такую же температуру, что и калориметрическая камера. Калибровку массы проводят, взвешивая образцовый или эталонный груз и сравнивая измеренную массу с аттестованным значением. Калибровку по температуре проводят, анализируя точку Кюри магнитного эталона высокой чистоты, например, никеля, и сравнивая измеренное значение с теоретическим.

Методика

Образец испытывают в условиях, указанных в статье, и рассчитывают увеличение массы или потерю в массе в процентах от исходного значения. В качестве альтернативы, соответствующее количество материала помещают в держатель образца и регистрируют массу. Поскольку важнейшее значение имеет атмосфера испытания, должны быть указаны давление, скорость потока и состав газа. Устанавливают начальную температуру, скорость нагревания и конечную температуру в соответствии с указаниями производителя и начинают повышать температуру. В качестве альтернативы проводят исследование термограммы в широком диапазоне температур (обычно от комнатной температуры до температуры разложения или до температуры на 10-20 °C выше точки плавления при скорости нагревания от 1 до 20 °C/мин). Рассчитывают увеличение массы или потерю в массе в процентах от исходного значения.

ВЫСОКОТЕМПЕРАТУРНАЯ МИКРОСКОПИЯ

Высокотемпературная микроскопия – аналитический метод, в котором с помощью микроскопа изучают зависимость оптических свойств образца от температуры. Метод высокотемпературной микроскопии можно использовать как дополнительный к другим методам термического анализа, применяемым для определения характеристик фармацевтических соединений в твёрдом состоянии, таким как ДСК, ДТА и порошковая рентгеновская дифракция при различных температурах. С помощью данного метода можно визуально подтверждать такие фазовые переходы, как плавление, перекристаллизация и твердофазные превращения. Микроскоп для высокотемпературных исследований должен быть откалиброван по температуре.

ЭВТЕКТИЧЕСКОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ ПРИМЕСЕЙ

Основой любого калориметрического метода определения чистоты является взаимосвязь между понижением точек плавления и замерзания и уровнем содержания примеси. Плавление соединения характеризуется поглощением скрытой теплоты плавления (ΔHf) при конкретной температуре (T0). Теоретически, плавление абсолютно чистого кристаллического соединения должно происходить в бесконечно узком интервале. Расширение интервала плавления, вследствие присутствия примесей, является чувствительным критерием чистоты. Данное явление можно установить визуально при изучении термограмм образцов, содержание примесей в которых отличается на несколько десятых долей процента. Плавление 20% чистого на 99% материала происходит при температуре на 3 °C ниже температуры плавления чистого материала (см. Рисунок 2).

Параметры плавления (интервал плавления, ΔHf и рассчитанную эвтектическую чистоту) можно легко определить по термограмме одного плавления, используя небольшое количество испытуемого образца, и для данного метода не требуется проводить многочисленные точные измерения истинной температуры. Единицы измерения, используемые для построения термограммы, можно непосредственно перевести в единицы переноса тепла – милликалории в секунду.

Понижение точки замерзания в разбавленных растворах, обусловленное молекулами приблизительно одинакового размера, описывается модифицированным уравнением Вант-Гоффа:

где: T – абсолютная температура, в кельвинах; X2 – мольная доля минорного компонента (растворённое вещество, примесь); ΔHf – мольная теплота плавления основного компонента, в Дж/моль; R – газовая постоянная, в Дж/(моль · К); KD – коэффициент распределения растворённого вещества между твёрдой и жидкой фазами.

Предполагается, что температурный интервал небольшой, и что не образуется твёрдых растворов (KD = 0).

Интегрирование уравнения Вант-Гоффа приводит к следующей зависимости между мольной долей примеси и понижением точки плавления:

где: T0 – точка плавления чистого соединения, в кельвинах; Tm – точка плавления испытуемого образца, в кельвинах.

Если не происходит образование твёрдого раствора, то концентрация примеси в жидкой фазе при любой температуре в ходе плавления обратно пропорциональна расплавившейся части при этой температуре, а понижение точки плавления прямо пропорционально мольной доле примеси. При построении диаграммы зависимости наблюдаемой температуры испытуемого образца (Ts) от обратной величины расплавившейся части (1/F) при температуре Ts, должна получиться прямая линия с наклоном, равным понижению точки плавления (T0 – Tm). Теоретическую точку плавления чистого соединения получают путём экстраполяции до значения 1/F = 0:

Подставляя в уравнение (2) вместо T0 - Tm, ΔHf и T0 экспериментально полученные значения, рассчитывают мольную долю общего содержания эвтектической примеси, и умножая эту величину на 100, получают мольную долю общего содержания эвтектических примесей в процентах.

Отклонения от теоретической линейной диаграммы могут происходить при образовании твёрдого раствора (KD = 0), поэтому следует соблюдать осторожность при интерпретации данных.

Чтобы между концентрацией примеси и понижением точки плавления наблюдалась линейная зависимость, примесь должна быть растворима в жидкой фазе или расплаве соединения, но нерастворима в твёрдой фазе, т.е. не должно образовываться твёрдых растворов. Чтобы происходило растворение в расплаве, необходимо некоторое химическое подобие. Например, присутствие ионных соединений в нейтральных органических соединениях и возникновение термического разложения не могут быть отражены в оценках чистоты. Степень этих теоретических ограничений изучена только частично.

Примеси, появляющиеся при синтезе, часто сходны с конечным продуктом, поэтому в таких случаях обычно не возникает сложностей с растворимостью в расплаве. Примеси, состоящие из молекул той же самой формы, размера и природы, что и молекулы основного компонента, могут быть включены в матрицу основного компонента без нарушения структуры кристаллической решётки, при этом происходит образование твёрдых растворов или включений. Такие примеси нельзя обнаружить с помощью метода ДСК. В подобных случаях оценки чистоты получаются слишком высокими. Такое часто наблюдается для менее упорядоченных кристаллов, на что указывают низкие теплоты плавления.

Кроме того, метод является надёжным, когда чистота основного компонента превышает 98,5 моль %, и материалы не разлагаются при плавлении.

Рассчитанные по термограммам уровни содержания примесей являются воспроизводимыми и обычно надёжны в пределах 0,1 % в случае идеальных соединений.

Нельзя проводить определение чистоты соединений, существующих в различных полиморфных модификациях, если только соединения не были полностью переведены в какую-либо одну модификацию. С другой стороны, ДСК и ДТА по своей природе полезны для обнаружения полиморфизма, и, следовательно, для его контроля.

Методика

Методика и расчёты, применяемые для эвтектического определения содержания примесей, зависят от конкретного типа используемого прибора. Наиболее подходящая методику для конкретного прибора приведена в документации производителя и/или в литературе по термическому анализу. В любом случае, необходимо помнить об ограничениях, которые накладывают образование твёрдого раствора, нерастворимость в расплаве, полиморфизм и разложение в ходе анализа.