Визуальный контроль инъекционных лекарственных форм

Визуальный контроль инъекционных лекарственных форм

1. Предмет

1.1 Введение

В данной главе приводятся методические указания по проведению визуального контроля инъекционных лекарственных форм на присутствие видимых механических включений. Термины «частицы», «включения» и «механические включения» в данной главе следует понимать как синонимы. Определение термина «механические включения» согласно главе <788> Механические включения в инъекционных лекарственных формах звучит следующим образом: «это посторонние подвижные нерастворимые частицы, за исключением пузырьков газа, случайно присутствующие в растворах». Визуальный контроль – это вероятностный процесс, и вероятность обнаружения видимых частиц в определенном препарате зависит от состава препарата, параметров частиц и характеристик упаковки. Методы, описываемые в этой главе, также применимы для обнаружения иных видимых дефектов, не затрагиваемых в главе <790> Видимые механические включения в инъекционных лекарственных формах, но являющихся критически важными для квалифицированной всесторонней инспекции. К таким дефектам относятся, среди прочего, нарушение целостности контейнера, например, трещины, смещенная или негерметичная укупорка, которые могут привести к нестерильности препарата. Дополнительные дефекты контейнера (1), а также иные характеристики препарата, такие как уровень заполнения, обесцвечивание или прозрачность также можно определить в процессе визуального контроля. Единицы продукции с дефектом должны быть забракованы в соответствии с методами, приводимыми в данной главе. Контроль подобных дополнительных характеристик качества зачастую происходит одновременно с контролем присутствия частиц. Основное внимание в этой главе уделено методу ручного контроля по эталону, однако, приводятся также полуавтоматизированные и автоматизированные методы, разрешенные фармакопеей.

1.2 Сопряженные главы

В главе <1> Инъекционные лекарственные формы и лекарственные формы для имплантации приведена обзорная информация об инъекционных лекарственных формах и испытаниях в рамках контроля их качества. В главе <790> четко определены процедуры планового контроля инъекционных лекарственных форм; задача состоит в выполнении требования преимущественного отсутствия видимых механических частиц. Кроме того, в главах <787> Невидимые невооруженным глазом механические включения в терапевтических белках для инъекций, <788> Механические включения в инъекционных лекарственных формах и <789> Механические включения в офтальмологических растворах приводится информация по обнаружению механических включений, невидимых невооруженным глазом. В главах <1787> Измерение невидимых невооруженным глазом механических включений в терапевтических белках для инъекций и <1788> Методы определения механических включений в инъекционных лекарственных формах и офтальмологических растворах приводится дополнительная информация по методам измерения невидимых невооруженным глазом механических включений.

1.3 Предотвращение дефектов

Хотя в данной главе основное внимание уделено обнаружению и устранению единиц продукции, в которых присутствуют видимые включения, не следует пренебрегать необходимостью предотвращения подобной контаминации. Ни один процесс контроля, ручной или автоматизированный, не может гарантировать полное удаление всех видимых механических включений или иных видимых дефектов. Таким образом, предотвращение подобных дефектов является важным аспектом для рассмотрения. Надлежащий дизайн процесса и самой продукции наряду с контролем условий окружающей среды являются необходимыми элементами обеспечения надежного производства препаратов с низкой нагрузкой в виде механических включений. Для обеспечения контроля дефектов на протяжении процесса производителям следует рассмотреть подход, предполагающий контроль в течение всего жизненного цикла (2). При таком подходе на первом этапе, исходя из полученных спецификаций компонента, разрабатывают параметры качества, затем проводят проверку приемлемости на уровне компонентов. Она распространяется на процедуры изготовления компонента и наполнения упаковки, вслед за чем идет внутрипроизводственный сплошной контроль расфасованного препарата, и в заключении проводят выборочный контроль готового лекарственного средства. Такой подход должен распространяться на закупленные, готовые к применению компоненты, например, контейнеры или средства укупорки, удаление механических включений из которых не представляется возможным на этапах после приемки и до помещения во вторичную упаковку (например, поддоны, чаны, обертки и мешки). Инспектирование контрольных образцов и образцов для исследования стабильности, анализ претензий потребителей, а также внутрилабораторные процедуры расследования являются частью этого интегрированного подхода. Жизненный цикл контроля состоит из подциклов, которые его обеспечивают, а именно: квалификации, обслуживания, подготовки персонала, категоризации частиц для последующего описания характеристик дефектов (и их возможного определения) с использованием судебно-медицинских методов анализа и стандартных и дефектных образцов в каждой критической зоне. Конечный элемент жизненного цикла – петля обратной связи, представляющая собой анализ тенденций и данных каждой зоны обработки, который в итоге создает механизм, обеспечивающий постоянное улучшение процессов.

2. Общие сведения

2.1 Возможности процесса контроля

Визуальный контроль инъекционных лекарственных форм необходим для минимизации количества частиц, непреднамеренно попадающих в организм пациента вместе с препаратом в процессе его введения. Такой контроль также позволяет отбраковывать контейнеры с нарушенной целостностью, например, с трещинами или не полностью герметичные, стерильность препарата в которых подвержена риску. Стремление обнаруживать подобные дефекты, несмотря на их редкость и произвольность появления, привело к твердо устоявшемуся ожиданию, что каждая единица готовой продукции должна проходить контроль (сплошной контроль). Хотя целью и является полное отсутствие дефектов, в связи с чем процессы производства и обработки требуют постоянного совершенствования, достижение этого результата в отношении видимых частиц не представляется осуществимым вследствие современных упаковочных компонентов, возможностей обработки и вероятностного характера самого процесса контроля.

Процесс обнаружения имеет вероятностный характер: вероятность обнаружения зависит от совокупности видимых признаков, таких как количество, размер, форма, цвет, плотность и коэффициент отражения частиц. В связи с этим понимание механизма проведения визуального контроля человеком является критически важным аспектом при установлении критериев такого контроля. Отдельные рецепторы в глазу имеют теоретическое разрешение 11 мкм, типичная разрешающая способность составляет 85–100 мкм (3). Анализ результатов контроля нескольких исследований (4–6), проведенных с использованием стандартов с единичными сферическими частицами, показывает, что вероятность обнаружения единичной частицы размером 50 мкм в прозрачном растворе в прозрачном флаконе вместимостью 10 мл при рассеянном освещении в диапазоне 2000–3000 люкс лишь немногим выше 0 %. Вероятность обнаружения повышается примерно до 40 %, если размер частицы составляет 100 мкм, а пороговый размер для стандартного достоверного обнаружения (вероятность обнаружения ≥ 70 %) отдельных видимых частиц зачастую составляет практически 150 мкм (4), и, как правило, превышает 95 % для частиц диаметром 200 мкм и крупнее. Вероятность обнаружения волокон сходной длины ниже, чем для сферических частиц, при этом порог достоверного обнаружения зачастую составляет 500 мкм и более. Таким образом, при применении квалифицированной системы контроля большая часть частиц не в виде волокон, которая может не быть обнаружена и попасть в лекарственный препарат, будет иметь размер менее 200 мкм. Изменение контейнера (например, увеличение размера или повышение прозрачности), состава препарата (например, его цвета или прозрачности), уровня наполнения упаковки, а также характеристик частиц, помимо размера (например, цвета, формы и плотности) влечет за собой изменение вероятности обнаружения, установленной для определенного препарата в определенной упаковке (6).

2.2 Риск для пациентов

В цели данной главы не входит полный обзор медицинской литературы, но влияние механических включений в препарате на пациента необходимо рассмотреть. Существует целый ряд материалов по данной теме (7–13). Клинические последствия попадания механических частиц в организм пациента вместе с инъекционными лекарственными формами определяются множеством факторов, включая размер и количество частиц, состав материала, вероятность микробиологической контаминации, способ введения, предполагаемую популяцию пациентов, а также клиническое состояние пациента. Например, у здоровых пациентов, получающих подкожные или внутримышечные инъекции, содержащие стерильные инертные частицы, вероятнее всего, не возникнет нежелательной реакции или, в худшем случае, образуется небольшая гранулема. Однако для недоношенного новорожденного в критическом состоянии введение инфузий с частицами напрямую через пупочный катетер может привести к существенным патофизиологическим осложнениям (14, 15).

Гарвин и Ганнер были среди первых исследователей, выразивших обеспокоенность влиянием механических частиц в инъекционных лекарственных формах на пациентов (16, 17). По понятным этическим причинам контролируемые клинические исследования влияния механических частиц в инъекционных лекарственных формах на пациентов отсутствуют. Отдельные сведения о безопасности пациента можно почерпнуть из историй болезни наркозависимых, вводивших наркотические вещества себе внутривенно (18–20). В подобных случаях твердые лекарственные формы для перорального применения зачастую истирают и вводят в виде жидкой смеси. У таких пациентов наблюдались эмболы и гранулемы в легких (21). К сожалению, на основании подобных наблюдений сложно делать выводы о клинических рисках для пациентов, вызываемых небольшими количествами механических включений, вследствие огромного количества нерастворимых частиц и неконтролируемых условий, в которых они вводятся.

Для определения дальнейшей судьбы частиц разных размеров и состава, вводимых вместе с инъекционными лекарственными формами, проводились многочисленные исследования на животных (22–25). Основным предметом большинства исследований были невидимые невооруженным глазом механические частицы диаметром менее 50 мкм. В этих исследованиях инфузионному введению большого количества частиц сопутствовали гистологические признаки повреждения эндотелиальных клеток в легочных капиллярах (26), микроскопических тромбов в легочных капиллярах (27), множественных микроскопических гранулем в легких (28), а также воспалительных реакций в печени (29). Несмотря на то, что эти данные полезны для понимания патофизиологической реакции на механические включения, большое количество частиц, используемых в этих исследованиях (например, 109 частиц на 1 кг массы тела в одной инъекции) едва ли позволяет сделать выводы о рисках для пациентов, вызываемых малыми количествами макроскопических частиц. Эмболизация артерий такими материалами, как поливиниловый спирт (ПВС), покрытые коллагеном акриловые микросферы, а также желатиновые сферы также позволяет получить некоторое представление о потенциальных патофизиологических изменениях у пациентов, вызванных эмболизацией вследствие внутривенных вливаний, содержащих посторонние включения. В подобных случаях также сообщалось о движении массивных скоплений частиц из артерии в месте введения в вены (30–34).

Анализ угроз вследствие введения в организм механических включений показал, что основным источником попадания механических включений во флаконы с лекарственным средством являются резиновые пробки, которые неизбежно повреждаются при извлечении ЛС из флакона. Этот риск присутствует практически для каждой инъекции препарата, извлеченного из флакона таким образом. Кроме того, были зафиксированы клинические случаи повреждений, вызванных вливанием существенного количества осевших примесей или введением частиц для эмболизации в терапевтических целях (14, 15, 35). Несмотря на введение расчетных 15 миллиардов доз инъекционных лекарственных препаратов ежегодно (36), отчеты о нежелательных явлениях, связанных с введением отдельных видимых механических включений, отсутствуют.

В конечном счете, проблемы безопасности, связанные с присутствием в инъекционных лекарственных формах механических включений, необходимо оценивать для каждого отдельного лекарственного средства, предполагаемой популяции пациентов, а также способа введения. Невозможно предугадать все потенциальные риски для пациентов, используя один набор критериев контроля. Методы, приводимые в главе <790>, следует использовать в качестве основных требований при оценке адекватности процедуры визуального контроля, однако, следует применять альтернативные критерии приемлемости (например, план ужесточенного выборочного контроля), если это оправдано с точки зрения популяции пациентов и предполагаемого использования препарата.

2.3 История фармакопейных стандартов контроля

Требование, чтобы инъекционные лекарственные формы были «настоящими растворами», появилось в фармакопее USP IX в 1915 г., а первое упоминание термина «прозрачность раствора» приходится на 1936 г. в Национальном Формуляре IV. С тех пор в фармакопею вносились многочисленные поправки по этому вопросу. Подробная история фармакопейных стандартов контроля доступна в Фармакопейном Форуме (37).

3. Типовая последовательность процесса контроля

3.1 Сплошной контроль

В главе <790> устанавливается рекомендация контролировать каждую единицу инъекционной лекарственной формы в рамках планового процесса производства. Такой контроль следует осуществлять в точке наиболее легкого обнаружения дефектов, например, перед маркировкой или введением в устройство или контейнер, идущий в комплекте к препарату. Каждую единицу можно контролировать вручную невооруженным глазом, или с применением конвейерной ленты для транспортировки контейнеров непосредственно к инспектору (полуавтоматизированный контроль), или методом светоблокировки, или путем анализа электронных изображений (автоматизированный контроль). Ручной и полуавтоматизированный контроль должен осуществляться только специально обученными квалифицированными инспекторами. Допустимо также использовать вспомогательные средства, например, устройство, позволяющее держать более одной единицы продукции единовременно в процессе осмотра. Такой контроль может осуществляться как при изъятии, так и без изъятия единицы продукции с конвейера на этапе наполнения или упаковки, а также отдельно вне производственной линии. Целью такого контроля является обнаружение и удаление любых наблюдаемых дефектов. В случае возникновения сомнений единицы продукции следует удалить из процесса (см. Рис. 1).

Рис 1. Упрощенный алгоритм процесса. Могут потребоваться альтернативные стратегии, такие как повторный контроль или двухэтапный контроль (см. 3.3 Устранение нарушений и альтернативные подходы).

[Примечание. Сплошной контроль предполагает полный контроль системы контейнер-укупорка и ее содержимого. Контроль может осуществляться в рамках одной операции или поэтапно с использованием комбинации разных технологий. См. дополнительные сведения в пункте 3.3 Устранение нарушений и альтернативные подходы и в пункте 6. Методы и техники контроля.] [Примечание. Дополнительные испытания требуются, когда физические свойства самого препарата или контейнера ограничивают возможности визуального контроля содержимого (например, лиофилизированная масса или порошок, или контейнер из непрозрачного материала или темного стекла). См. дополнительные сведения в пункте 5.2 Особенности специфичных препаратов и контейнеров. Образцы для дополнительного испытания допустимо отбирать на любом этапе производства после проведения сплошного контроля.]

При сплошном контроле следует устанавливать предельное значение типичного коэффициента отбраковки с целью определения несоответствующих партий (38). Такие предельные значения могут быть установлены для отдельных категорий дефектов (например, критические, значительные, малозначительные) или для отдельных типов дефектов (например, присутствие механических включений). Для установления предельных значений целесообразен анализ данных предыдущих инспекций. Такой анализ может включать классификацию по схожести внешнего вида и процессов производства. Рекомендуется проводить периодическую переоценку предельных значений, поскольку это позволяет учитывать ожидаемые доработки процесса и/или нормальные отклонения основных параметров процесса (39). При нарушении предельных значений следует проводить расследование причин. Расследование может включать дополнительный контроль или определять необходимость его проведения.

3.2 Выборочный контроль и испытание

После проведения сплошного контроля из числа единиц, успешно прошедших данный процесс, отбираются статистически значимые образцы. Такие образцы должен вручную в контролируемых условиях проверять квалифицированный инспектор. В главе <790> приводятся эталонные условия такого контроля. Это может быть как случайная, так и репрезентативная выборка (например, с фиксированным интервалом или фиксированным количеством образцов на планшете). Дефекты могут быть распределены неравномерно по объему партии, поэтому требуется такой отбор образцов, который бы отражал свойства всей партии. Типичный план выборки, используемый с этой целью, можно найти в стандарте ANSI/ASQ Z1.4 (40). Сходные планы также приводятся в стандартах ISO 2859 (41) и JIS Z9015 (42). Для выпуска серии, как правило, используют планы выборки, маркируемые как “Normal II” (Нормальный II). Планы ужесточенного выборочного контроля целесообразны при получении нетипичных результатов или при проведении повторного контроля. В таких планах указываются размер выборки для диапазона размеров серии; кроме того, такие планы требуют выбора приемлемого уровня качества. Приемлемый уровень качества – это коэффициент наличия дефектов, при котором 95 % проверенных партий окажутся приемлемыми; это мера против ложной отбраковки «хороших» серий. Критическим дефектам (которые представляют наибольший риск для пациентов) следует присваивать очень низкое значение приемлемого уровня качества. Зачастую допустимое количество дефектных единиц в выборке для критических дефектов равно нулю. Значительные и малозначительные дефекты, которые представляют меньший риск для пациентов, обычно имеют более высокие (менее строгие) значения приемлемого уровня качества, при этом допустимое количество дефектных единиц выше нуля. Прочие определения и обсуждение категорий дефектов приводятся в пункте 5.1 Классификация дефектов. В Таблице 1 показан диапазон значений приемлемого уровня качества, типично используемых в процессах визуального контроля (43).

Таблица 1. Типичные значения приемлемого уровня качества для процессов визуального контроля

[ПРИМЕЧАНИЕ. При выборе плана выборки для испытания на приемлемый уровень качества после сплошного контроля согласно ANSI/ASQ Z1.4, ISO 2859 или JIS Z9015 берут такой размер выборки, чтобы удовлетворить значению приемлемого уровня качества для наиболее важной категории анализируемых дефектов (например, критических). Затем используют допустимое количество дефектных единиц для данного размера выборки для значений приемлемого уровня качества, выбранных для других категорий дефектов (например, значительных и малозначительных). Это гарантирует получение статистически значимого результата для всех контролируемых категорий дефектов. Категории дефектов, показанные в таблице, отражают общепринятый базовый подход к классификации дефектов на основании риска для пациентов, однако, допустимо использование дополнительных категорий для проведения более детального анализа.]

Стандарты, ссылки на которые приведены в параграфе выше, используют приемлемый уровень качества, однако, также важно знать, какой неприемлемый уровень качества используется в плане выборки. Значение неприемлемого уровня качества можно найти на кривой данных рабочих характеристик, которая составляется для каждого плана выборки, приводимого в этих стандартах или рассчитывается отдельно с использованием специального программного обеспечения. Значение неприемлемого уровня качества для плана выборки также должно быть известно. Неприемлемый уровень качества – это коэффициент дефектности, при котором 90 % проверенных партий будут отбракованы; это более предпочтительная единица измерения рисков для пациентов или потребителей. Защита, которую предоставляет любой план выборки, отображена на кривой рабочих характеристик. Это график распределения вероятностей принятия партии по отношению к коэффициенту дефектности партии. Приемлемый уровень качества и неприемлемый уровень качества представлены на кривой в виде двух точек. Контроль единиц выборки должен осуществляться квалифицированными инспекторами вручную в контролируемых условиях. Условия должны быть согласованы с процессом сплошного контроля.

Ручной выборочный контроль следует проводить после сплошного контроля любого типа, включая ручной, полуавтоматизированный и автоматизированный. Он позволяет определить эффективность процесса контроля в целом и качество отдельных партий по сравнению с предварительно установленными критериями приемлемости. Несмотря на то, что автоматизированные системы проходят валидацию перед эксплуатацией и периодически проходят проверку на обеспечение надлежащего уровня контроля, ручной выборочный контроль позволяет определить непредвиденные дефекты, которые не были включены в план доработки и обучения автоматизированной системы на основании процесса ручного контроля.

Критерии приемлемости включают спецификации препарата и такие критерии выборки/отбраковки, как значения приемлемого и неприемлемого уровней качества для соответствующего плана выборки, необходимые для решения о принятии или отбраковке партии или серии (или любых иных приемлемых количеств производимых единиц) в соответствии с пунктом 210.3 Свода федеральных правил 21 (21 CFR 210.3) (44). Если критерии приемлемости плана выборки не соблюдены, следует провести расследование причин. В зависимости от причины несоответствия расследование должно включать судебно-медицинскую классификацию/определение механического включения, а также проверку производственного процесса, исходных материалов, материалов упаковки и самого процесса контроля. Если после расследования дается заключение об эффективности процесса контроля в отношении обнаружения определенных дефектов, партия может быть направлена на повторный контроль. Также для повторного контроля может быть выбран альтернативный процесс, более подходящий для обнаружения определенного дефекта. После повторного контроля (повторного сплошного контроля серии) из числа единиц приемлемого качества делают новую выборку и сравнивают по установленным критериям приемлемости. Рекомендуется использовать план ужесточенного выборочного контроля и соответствующие критерии приемлемости вследствие нетипичности данного этапа процесса.

3.3 Устранение нарушений и альтернативные подходы

ПОВТОРНЫЙ КОНТРОЛЬ

Как указано в предыдущем пункте, повторный контроль (повторный сплошной контроль и выборочный контроль) целесообразен в случаях, когда результаты первичного сплошного контроля неудовлетворительны. Сюда входят случаи превышения коэффициента дефектности при сплошном контроле и/или допустимого количества дефектных единиц относительно выбранных значений приемлемого уровня качества. Повторный контроль следует проводить только в соответствии с процедурой, утвержденной органом контроля качества, в которой учтены такие ключевые параметры, как условия контроля (например, такие же, как при первичном контроле, или измененные для повышения вероятности обнаружения дефекта определенного типа), допустимое количество повторных инспекций (оно должно быть ограничено и обосновано), а также критерии приемлемости (например, такие же, как при первичном контроле, или ужесточенные). Если повторный контроль требуется часто, следует рассмотреть вариант повышения эффективности процесса первичного контроля или средств производственного контроля в соответствии с анализом основных причин.

ДВУХЭТАПНЫЙ КОНТРОЛЬ

В случаях, когда неслучайная причина, например, образование пузырьков воздуха или определенная изменчивость в системе контейнер-укупорка, приводит к высокому коэффициенту ложной отбраковки (отбраковке приемлемых единиц), следует рассмотреть возможность применения вторичного контроля. На Рис. 2 показан типичный алгоритм процесса двухэтапного контроля. Такая стратегия контроля более характерна для автоматизированных систем вследствие их меньшей возможности подстраиваться под свойства препарата или контейнера. В таких условиях систему контроля настраивают таким образом, чтобы обеспечить отбор единиц надлежащего качества. Отбракованные системой единицы попадают в категорию сомнительных, и решение об их удалении принимается после проведения дополнительного контроля другими средствами (например, вручную после автоматизированного контроля) для подтверждения их приемлемости или неприемлемости. Условия контроля могут быть скорректированы для повышения эффективности (чувствительности) вторичного контроля (например, дополнительное время) для обеспечения высокой вероятности отбраковки истинно дефектных единиц. Ограничения для первичного контроля и причина проведения вторичного контроля должны быть четко определены и отражены в документации. В целом, не рекомендуется осуществлять вторичный контроль единиц тем же методом и в тех же условиях (например, автоматизированный контроль с такими же параметрами, как при первичном автоматизированном контроле), поскольку будут присутствовать те же ограничения, что и при первичном контроле. Однако такой подход может быть целесообразным, если основной причиной несоответствия является присутствие в растворе пузырьков воздуха, и было проведено исследование с целью установления надлежащего времени отстаивания для того, чтобы пузырьки рассосались перед проведением второго контроля. Рекомендуется, чтобы выборка образцов из каждой линии контроля (единиц, принятых на первом этапе, и единиц, принятых на втором этапе) осуществлялась отдельно и оценивалась относительно критериев приемлемости плана выборки до подтверждения их приемлемости и объединения в одну серию.

Рис. 2. Алгоритм двухэтапного процесса контроля

Стратегия двухэтапного контроля должна быть валидирована, как пригодная для использования в конкретном случае. Вероятность обнаружения для дефектных контейнеров с вероятностью обнаружения менее 100 % будет снижаться с каждым последующим этапом контроля, поэтому этот параметр следует определять после контроля на каждом этапе для обеспечения поддержания приемлемого уровня чувствительности.

4. Жизненный цикл процесса контроля

4.1 Посторонние, специфические для препарата и собственные механические включения

Механические частицы могут попадать в препарат из разных источников. Эти источники приводятся в настоящей главе, а также в некоторых других главах USP (например, <1787>). Включения, не имеющие отношения к процессу производства препарата, считаются внешними или посторонними (extrinsic); к ним относятся волоски, волокна, не связанные с процессом производства, крахмал, минеральные вещества, отдельные части насекомых и прочие сходные неорганические и органические материалы. Посторонние включения, как правило, встречаются однократно, и их обнаружение должно вести к отбраковке контейнера, в котором они были обнаружены. Однако повышенный уровень обнаружения таких включений в партии может свидетельствовать о более значительном влиянии определенного источника частиц. Такие включения могут представлять повышенный риск микробиологической контаминации или контаминации экстрагируемыми веществами, поскольку их существование до попадания в контейнер и путь попадания в него неизвестны, как и вероятность их взаимодействия с препаратом.

Другие включения могут быть специфическими для препарата (intrinsic), попадающими в препарат в процессе производства, или собственными (inherent), которые связаны с физическим состоянием и естественными свойствами препарата. Разграничение между собственными и специфическими для препарата включениями основано на описании физико-химических свойств частиц. Специфические для препарата включения могут попадать в препарат при его взаимодействии с производственным оборудованием или первичной упаковкой, в которую он был помещен, в процессе обработки, или из которой он не был удален в процессе подготовки контейнера. К первичным материалам, взаимодействующим с препаратом, относятся нержавеющая сталь, средства укупорки, уплотнители, упаковочное стекло и эластомеры, трубки для перемещения жидкостей, а также силиконовая смазка. Такие частицы, тем не менее, представляют риск для пациента в виде инородного тела, но в целом, попадают в препарат из стерильных или дезинфицированных материалов, и об их взаимодействии с препаратом имеется достаточное количество сведений. Любые специфические для препарата механические включения должны контролироваться в соответствии с подходом жизненного цикла процесса, как это указано в пункте 1.3 Предотвращение дефектов. Другой тип частиц, которые также считаются внутренними, взаимосвязаны со стабильностью препарата. Такие включения попадают в препарат при его взаимодействии с контейнером и средствами укупорки, при изменении состава препарата (нерастворимые продукты распада) или чувствительности к перепаду температур с течением времени. Специфические для препарата включения, связанные с его стабильностью, следует определять и устранять как можно раньше в процессе разработки лекарственного средства.

Физическое состояние и естественные свойства собственных механических включений зависят от препарата и характерны для растворов, суспензий, эмульсий и прочих систем доставки лекарственных средств, которые представляют собой совокупность частиц (агломераты, агрегаты). Формирование механических включений, происходящих из состава препарата, следует изучать на этапе разработки ЛС и на образцах в рамках исследования стабильности для определения нормальных характеристик и возможных изменений с течением времени. Автоматизированный подсчет числа частиц или визуальный анализ в диапазоне невидимых невооруженным глазом (размер частиц ≥ 2 мкм) и видимых частиц может потребоваться для наиболее полного описания характеристик собственных, происходящих из состава препарата механических включений. В биологии белковые частицы считают собственными и приемлемыми, если их присутствие может быть измерено, охарактеризовано и определено с последующим включением в клинический профиль препарата. Собственные включения допустимы, если стратегия контроля препарата доказывает, что данная категория частиц является частью клинического профиля препарата. Производитель может допустить присутствие механических включений, если спецификация внешнего вида препарата также допускает их присутствие, или если препарат представляет собой эмульсию или суспензию.

Оценка потенциального влияния механических частиц, происходящих из любого из вышеупомянутых источников, может быть расширена путем включения анализа клинических рисков. Такой анализ может включать такие факторы, как предполагаемая популяция пациентов, способ введения, источник частиц, а также влияние на стерильность препарата. Для специфических для препарата и собственных механических включений может быть целесообразно проводить оценку рисков при разработке стратегии контроля для отдельного препарата. Учитывая вероятностный характер обнаружения частиц, важно оценивать возможное влияние включений, обнаруживаемых на протяжении жизненного цикла препарата, что позволит с большей уверенностью гарантировать безопасность применения лекарственного средства.

4.2 Предотвращение появления механических включений

Производственный процесс спланирован таким образом, чтобы окончательная упаковка и ее содержимое были чистыми в рамках контрольных параметров, установленных для механических включений, попадающих в препарат в процессе производства. Стабильность препарата после помещения его в контейнер необходимо поддерживать на протяжении всего срока годности. Необходимо составить характеристику изменений, которые происходят с препаратом в течение его срока годности. Недопущение попадания в препарат специфических для него механических частиц, которые могут влиять на его стабильность, зависит от детального рассмотрения всей системы. При возникновении таких внутренних изменений и под их влиянием в препарат могут попадать как видимые, так и невидимые невооруженным взглядом механические включения. Как правило, такие частицы появляются в результате медленного воздействия механизмов изменения препарата с нормальным сроком годности.

СОЗДАНИЕ РОБАСТНОЙ СТРУКТУРЫ В ПРОЦЕССЕ РАЗРАБОТКИ ПРЕПАРАТА

Для того чтобы заранее предположить потенциальные источники нестабильности, вследствие которых в препарат попадают механические включения, специфические для него, необходимо провести оценку структурного дизайна препарата по множеству аспектов, начиная с обзора литературы по сходным составам/упаковкам. Аспекты, на которые необходимо обратить внимание, включают установленную чувствительность активной субстанции, тип состава и систему контейнер-укупорка, требуемую для доставки препарата. Знание о том, как производят, контролируют, стерилизуют и испытывают контейнеры из стекла, также важно, поскольку от этого аспекта зависит их склонность к образованию стеклянных чешуек (lamellae) (46, 47). Получение дополнительных сведений об остаточных экстрактах, потенциальных продуктах выщелачивания, металлах или граничных условиях растворимости важно, поскольку данные факторы могут способствовать формированию твердых частиц в растворах с истекающим сроком годности. Успешная разработка препарата требует учета еще нескольких дополнительных ключевых факторов, таких как концентрация препарата, pH раствора, критическая концентрация мицелл, вероятность олигомеризации или содержание продуктов олигомеризации, влияние упаковки (большая площадь поверхности, объем препарата, свободный объем, пропускание света/кислорода), а также совместимость состава с упаковкой. Кроме того, чувствительность к пульсации/вибрации на границе поверхности препарата и воздуха/жидкости также может оказывать существенное влияние на формирование частиц, а значит, требует изучения в процессе разработки препарата. Некоторые ключевые факторы разработки структуры состава включают выбранные компоненты и их чистоту, показатели растворимости активных субстанций и вспомогательных веществ, а также потенциальные формы солей. В конечном счете, для достижения максимальной стабильности препарата следует исследовать готовую лекарственную форму на предмет ее доставки, разведения, а также стабильности в процессе хранения самого препарата или ЛС на его основе.

Существует два уровня оценки пригодности структурного состава препарата для поддержания его стабильности. На обоих уровнях контрольные контейнеры проверяют на наличие видимых изменений с помощью методов, описываемых в данной главе. Ни на одном из уровней не проверяют на редко встречающиеся дефекты.

На первом уровне исследования стабильности в ходе испытаний, заключающихся в визуальном контроле предварительных контейнеров в лаборатории, где разрабатывается препарат, устанавливают общую совместимость выбранных компонентов с течением времени в отношении прозрачности, цвета и формирования механических включений. Аккуратное помещение препарата в чистые контейнеры с учетом таких характеристик, как тип контейнера, свободный объем и средства укупорки позволит успешно пройти первичное испытание на стабильность в течение нескольких месяцев. После обнаружения частиц проводится расследование, которое важно для различения их типа (сформировались вследствие нестабильности препарата или взаимодействия с материалом упаковки). Отслеживание посторонних механических включений на данном этапе разработки, в целом, не представляется значимым, поскольку их присутствие не зависит от состава препарата или производственного процесса, находящегося в разработке, а только от процесса наполнения контейнера.

На втором, более изыскательном уровне исследования стабильности проводят визуальный контроль инъекционной лекарственной формы в установленных испытаниях с учетом требований ICH. Сюда может входить периодический контроль одних и тех же контейнеров с течением времени, если препарат не требует восстановления, или если постоянные смены температуры не влияют на него. Обнаружение незначительных или малозаметных различий в таких контейнерах не является целью на данном этапе разработки. Цель – критические изменения и присутствие внутренних специфических для препарата видимых механических включений. Как правило, набор контейнеров тщательно подготавливают путем удаления посторонних включений, а затем проводят контроль для выявления всех единиц с видимыми дефектами. После этого пронумерованный набор контейнеров, по количеству соотносимый с размером серии, отправляют на испытание и периодически проводят визуальный контроль с целью обнаружения изменений вследствие нестабильности. Для определения причины событий, истинно указывающих на проблемы со стабильностью, важно иметь возможность проанализировать механические включения или состояние (цвет, мутность) препарата. Типичный размер выборки составляет 80–100 единиц. Этого количества должно быть достаточно для проведения испытания на взаимодействие упаковки и содержимого. Дополнительные наборы контейнеров, хранимые при установленных крайних температурах (согласно ICH), могут быть использованы для повышения вероятности обнаружения граничных явлений стабильности. При обнаружении нежелательных изменений, например, формировании механических включений, изменении цвета раствора, помутнения раствора или изменений в упаковке можно прибегнуть к изоляции таких контейнеров, описанию характеристик и установлению этих изменений. Установление материала, вызывающего изменения, способствует определению причины, а также разработке решений по улучшению процесса или состава в будущем.

РАСПРОСТРАНЕННЫЕ ИСТОЧНИКИ СПЕЦИФИЧЕСКИХ ДЛЯ ПРЕПАРАТА МЕХАНИЧЕСКИХ ВКЛЮЧЕНИЙ

Специфические для препарата механические включения, попадающие в него в процессе производства при контакте с другими материалами, как правило, стабильны и не подвержены изменениям (например, стекло, резина или металл). Кроме того, в готовом лекарственном средстве механические включения могут формироваться в результате действия механизмов изменения, связанных с его стабильностью. Очень важно понимать, что такие изменения могут быть совершенно незначительными в определенных случаях, гораздо ниже предела обнаружения большинства исследований стабильности или исследований, проводимых при выпуске препарата, но при этом приводить к видимым изменениям в самом препарате. Пороговые значения формирования видимых изменений в некоторых субстанциях могут находиться в диапазоне 10–100 ppm (0,001 % - 0,01 %), в зависимости от способности обнаружения единичной частицы размером 100 мкм или множества частиц менее 10 мкм с учетом мутности раствора. Однако если бы весь объем нерастворимого материала содержался в одной видимой частице, такой контейнер с большой долей вероятности был бы отбракован.

КОМПОНЕНТЫ СОСТАВА

Активная субстанция также может также может влиять на присутствие в препарате внутренних включений, связанных с его стабильностью. Например, значительное помутнение и видимые включения могут появиться в водных составах вследствие экстракции мягчителей из фильтрующих материалов в процессе производства нефасованной продукции (47). Содержание металлов в активной субстанции влияет на образование металлорганических солей, а также были случаи выпадения в осадок неорганических солей и помутнение препарата спустя длительное время после его выпуска. Кроме того, активная субстанция и ее продукты распада могут быть относительно нерастворимыми, в связи с чем могут образовывать видимые включения. Механические включения необходимо подвергать анализу с целью их определения и установления химических свойств.

Мономеры или одиночные молекулы могут объединяться в ходе химических реакций в димеры, тримеры и олигомеры (соединения ограниченного числа мономеров без полимеризации). Такие изменения не являются непредвиденными (48). В случае с насыщенными растворами и/или составами с высокой концентрацией активной субстанции, в особенности мицеллярными лекарственными соединениями, растворимость таких форм существенна, если на протяжении срока годности концентрации активных субстанции постоянно повышаются. Более крупные молекулы могут оказывать большее воздействие на сохранность структуры раствора ввиду их собственной нерастворимости, особенно если активная субстанция помещена в мицеллярный раствор.

Полиморфы – это уникальные по структуре кристаллической решетки формы идентичных химических соединений. Несмотря на то, что их присутствие в гомогенных профильтрованных растворах нехарактерно, со временем возможно образование небольших затравочных кристаллов относительно стабильного полиморфа, особенно в центрах кристаллизации, таких как дефекты на поверхности контейнеров. Однако по сравнению с образованием полиморфов более частотно образование модифицированной кристаллической решетки, содержащей жидкость, обычно воду или растворитель. Решетка может формироваться в течение длительного периода в условиях испарения, кристаллизации и экстремальных значений температуры (49, 50).

КОМПОНЕНТЫ УПАКОВКИ

Экстрагируемые и выщелачиваемые вещества представляют собой термины, часто используемые для описания вероятности попадания нежелательных веществ в препарат из материалов первичной упаковки. Под экстрагируемыми веществами понимают все материалы, которые могут попасть в препарат, тогда как выщелачиваемые вещества попадают в препарат при прямом контакте компонентов упаковки с лекарственным составом (51). Эти субстанции также могут способствовать образованию невидимых невооруженным глазом и видимых механических включений.

Воздействие состава препарата на контейнер является существенным изменением и чаще всего наблюдается в контейнерных системах из стекла. Стеклянные контейнеры подвергаются коррозии при pH 8 в 25 раз интенсивнее, чем при pH 4 (52). Составы с pH выше 7, особенно растворы с высокой ионной силой, воздействуют на внутреннюю поверхность стеклянного контейнера, повреждая его, за счет чего образуются механические включения в самом растворе.

В предварительно наполненные стеклянные шприцы добавляют кремнийорганическое масло для улучшения скольжения при введении пробки или поршня и для лучшего скольжения поршня по цилиндру шприца. Силикон также может попадать в препарат из трубок, используемых для переноса жидкостей, и различных полимерных фитингов и прокладок, используемых в производственном оборудовании. Все эти компоненты должны быть совместимы с составом препарата для минимизации продуктов выщелачивания. Несмотря на то, что силиконы стерильны и широко применяются, их использование, тем не менее, необходимо контролировать. Они могут вызывать образование мелких капель на боковых стенках контейнера и образовывать целый ряд видимых пластичных форм. В ходе производства и обработки следует использовать минимальное количество силиконов. Силиконы и другие гидрофобные субстанции обладают способностью к слиянию и образованию агломератов с другими частицами, тем самым становясь видимыми включениями.

4.3 Удаление механических включений путем промывки компонентов

СТЕКЛЯННЫЕ КОНТЕЙНЕРЫ

Необходимо анализировать каждый этап очистки и промывки контейнеров из стекла на предмет его эффективности в отношении сокращения числа механических включений. Исследования в рамках валидации моечных машин должны подтверждать сокращение естественным образом присутствующих частиц или механических частиц в специально затравленных контейнерах. Использование планов выборочного статистического контроля с микроскопическими методами подсчета частиц на мембранных фильтрах или методом светоблокировки может служить для подтверждения сокращения числа как видимых, так и невидимых невооруженным глазом механических включений в процессе разработки и валидации цикла промывки. Микроскопический метод с использованием мембранного фильтра позволяет получить более точные результаты, чем методы светоблокировки, в отношении обнаружения и описания характеристик более крупных посторонних включений в видимом диапазоне (более 100 мкм) в процессе валидации или мониторинга. Процедуры очистки контейнера в процессе разработки, валидации и планового применения должны включать периодические визуальные проверки эффективности. Такие плановые проверки позволяют гарантировать, что в процессе всех этапов очистки и промывки производится эффективное осушение всех контейнеров. Следует проводить анализ мероприятий по обслуживанию циркуляционного фильтра промывочной воды для предотвращения засорения фильтра или попадания частиц в воду.

Повреждение стеклянных контейнеров в процессе очистки компонентов может повлиять на прилегающие контейнеры, поэтому цикл очистки следует проверять на вероятность образования и распределения стеклянных включений. В действенных письменных процедурах очистки контейнеров после подобных случаев должно быть указано количество контейнеров, которые надлежит удалять из затронутой части конвейера. Удаление единиц, которые могут содержать стеклянные включения, обеспечивает минимизацию переноса частиц на дальнейшие этапы обработки.

ЭЛАСТОМЕРНЫЕ СРЕДСТВА УКУПОРКИ

Каждый этап очистки и промывки эластомерных компонентов должен пройти процедуру оценки на предмет сокращения количества механических включений. Для сбора информативных единиц для испытания используют планы статистического выборочного контроля. Методы подсчета частиц путем светоблокировки или иные автоматизированные методы, а также микроскопические методы с использованием мембранных фильтров можно использовать для подтверждения сокращения числа как видимых, так и невидимых невооруженным глазом механических включений в рамках валидации процесса очистки. Микроскопический метод с использованием мембранного фильтра позволяет получить более точные результаты, чем методы светоблокировки, в отношении обнаружения и описания характеристик более крупных посторонних включений в видимом диапазоне (более 100 мкм) в процессе валидации или мониторинга. На этапах разработки и валдиации, а также при плановом использовании процедуры очистки контейнеров должны включать визуальные проверки для обеспечения отсутствия постоянного склеивания пробок между собой. Такие склеенные поверхности сокращают эффективность очистки и захватывают различные механические включения. Периодическая оценка чистоты компонентов и производительности моечного оборудования необходимо включать в программу квалификации поставщика, если в процессе применяются сторонние, готовые к стерилизации или готовые к использованию компоненты.

Для минимизации избыточных уровней содержания силиконов в препарате с сохранением обработки пробок следует проводить оценку любого используемого процесса силиконизации, будь он внутрилабораторным или предоставляемым поставщиком. Для сравнения сокращения общего уровня содержания частиц (капелек кремнийорганического масла) в ходе разработки или валидации процесса допустимо использовать метод светоблокировки или иной автоматизированный метод подсчета частиц. Остаточное содержание кремнийорганического масла влияет на содержание механических включений в готовом лекарственном препарате. В качестве включений могут наблюдаться диспергированные капельки масла и образующие частицы матрицы.

ОБРАБОТКА СТЕКЛЯННЫХ СОСУДОВ

Процессы, в которых для перемещения и фиксации образцов используют подставки и поддоны, например, как те, что обычно используются в печах периодического действия, следует контролировать на предмет образования металлических включений. Для подставок и поддонов должна быть разработана официальная программа обслуживания, исходя из их повседневного применения. Поддоны необходимо проверять на износ и наличие царапин и бороздок, которые могут служить источником посторонних механических включений. Для эффективного контроля уровня содержания частиц может быть предписано проведение периодической очистки, полировки и/или нанесения нового покрытия. Туннели, используемые для депирогенизации, также должны иметь программу планового обслуживания, включающую периодическую очистку, контроль и замену деталей, подверженных износу и образованию посторонних частиц. Рутинный мониторинг процесса на наличие повреждений стекла позволяет удалить любые потенциально затронутые прилежащие контейнеры и минимизировать присутствие частиц стекла на последующих этапах обработки до момента наполнения контейнеров. По возможности следует минимизировать контакт стеклянных поверхностей между собой и с металлическими поверхностями, так как это сократит потерю прочности поверхности и, следовательно, снизит риск последующего растрескивания. Использование полимерного покрытия на направляющих элементах конвейерной линии может помочь сократить такие повреждения.

ПОДГОТОВКА ОБОРУДОВАНИЯ

Важно минимизировать повторное осаждение частиц на контактных поверхностях продукции после их очистки. Чистое и стерилизованное оборудование должно быть защищено за счет использования пропущенного через HEPA-фильтр однонаправленного потока воздуха до его перемещения и установки на конвейерной линии. Если очищенное оборудование требует помещения в обертку или упаковку перед стерилизацией, используют слаболиняющие нецеллюлозные (синтетические) упаковочные материалы. Волокна целлюлозы являются одними из самых распространенных механических включений, обнаруживаемых в среде, где производятся инъекционные лекарственные формы, и в самих инъекционных препаратах, поэтому их источник всегда является основным проблемным моментом (43).

Персонал также может стать причиной попадания посторонних (внешних) механических включений, таких как волоски с бровей и лица в целом, ресницы и клетки кожи. Сотрудники, ответственные за подготовку оборудования, должны иметь соответствующие защитные костюмы и головные уборы, покрывающие волосы на голове и на лице, а также специальные защитные очки, чтобы предотвратить контаминации очищенного оборудования.

В ходе валидации и мониторинга систем очистки на месте (CIP) и/или паровой очистки на месте (SIP) (сосудов, фильтров, трубок, а также других компонентов, контактирующих с препаратом) следует проводить анализ на присутствие посторонних механических включений после очистки.

ЛИНИЯ НАПОЛНЕНИЯ

Необходимо осуществлять оценку и анализ процесса переноса открытых контейнеров с целью минимизации их загрязнения механическими включениями. Например, в случае с асептическим наполнением перенос осуществляют в среде класса чистоты A (ISO 5, Класс 100) в условиях ламинарного потока воздуха для минимизации контаминации частицами. В ходе работы следует осуществлять постоянный мониторинг воздуха в критических зонах для подтверждения соответствия требованиям.

В операционных процедурах должны быть прописаны плановые проверки с целью обнаружения частиц и потенциальных зон образования механических включений. В действенных письменно закрепленных процедурах очистки контейнеров после повреждения стеклянных поверхностей должно быть указано количество контейнеров, которые следует удалить из затронутой части конвейерной линии. Обратите внимание, что некорректная установка и настройка устройства для наполнения может привести к повреждениям от иглы, когда игла устройства для наполнения касается наполняемого контейнера. Это может привести к попаданию в препарат посторонних частиц из нержавеющей стали или стекла.

Конструкция нагнетающего насоса и совместимость насоса с раствором-наполнителем являются важными аспектами для учета. Поршневые насосы типа «металл по металлу» с большей долей вероятности станут источником металлических включений, чем другие типы поршневых насосов. Критическую важность имеет обслуживание насосов, куда входит периодическое восстановление поверхности цилиндров и поршней. В случае с перистальтическими насосами необходимо осуществлять мониторинг образования частиц от силиконовых трубок, особенно при использовании агрессивных, почти насыщенных растворов и суспензий. Трение в зоне ролика перистальтического насоса может привести к повреждению трубок, что, в свою очередь, приведет к образованию механических частиц (процесс скалывания).

В отношении поверхностей углублений пробок должна иметься формальная программа обслуживания, и обработка пробок или их восстановление вручную должны быть реализованы таким образом, чтобы минимизировать перенос частиц на поверхность пробок. Надлежащее положение операторов и избегание контакта с открытыми контейнерами важны в надлежащей практике асептического наполнения для предотвращения микробной контаминации. Те же принципы способствуют уменьшению переноса частиц в открытые контейнеры и на эластомерные средства укупорки.

Тщательный выбор материалов для очистки оборудования и защиты персонала поможет сократить контаминацию посторонними частицами и волокнами. Материалы для чистых помещений следует выбирать за такие свойства, как отсутствие ворса и незначительное отделение частиц.

4.4 Тенденции

Данные, полученные в процессе внутрипроизводственного сплошного контроля с последующим контролем приемлемого уровня качества, используют при выпуске серии. Данные как сплошного контроля, так и контроля приемлемого уровня качества следует периодически (как правило, минимум раз в год) анализировать на неблагоприятные тенденции. Данные сплошного контроля являются лучшим источником для определения типичных типов дефектов и коэффициентов дефектности в ходе нормального производства. Препараты, производимые в крупных масштабах, могут давать достаточное количество данных для ежеквартального анализа, тогда как для препаратов, не производимых постоянно, может потребоваться более длительный период для сбора всех необходимых данных. Данные инспекций компонентов, сплошного контроля продукции и контроля приемлемого уровня качества продукции следует оценивать, исходя из применимых статистических принципов, для определения, насколько точно текущие уровни действия (action levels) отражают технологические возможности процесса. Уровни предупреждения и/или уровни действия могут быть заданы и/или скорректированы, если в результате статистического анализа обнаруживается, что более низкие уровни дефектности наблюдаются на постоянной основе.

При установлении новых уровней предупреждения или действия допустимо использовать предварительные значения, пока не будет получен достаточный опыт производства. Необходимо учитывать плановые улучшения процессов производства и контроля. Если планируются существенные доработки, снижение уровня предупреждения или действия не должно быть утверждено до оценки влияния доработки в течение периода, достаточного для установления корректности нового значения.

5. Интерпретация результатов контроля

5.1 Классификация дефектов

Дефекты, как правило, разбивают на группы, исходя из рисков для пациентов и регуляторных рисков (1). Наиболее распространенная классификация включает три группы: критические, значительные и малозначительные. Под критическими дефектами понимают такие дефекты, которые могут привести к серьезным нежелательным реакциям или смерти пациента при использовании препарата. К данной группе относятся любые несоответствия, связанные с нарушением целостности контейнера, а значит, с риском микробиологической контаминации стерильного препарата. Значительные дефекты представляют риск временного ухудшения здоровья или клинически обратимых нежелательных реакций или с малой долей вероятности могут стать причиной серьезной нежелательной реакции. К этой группе также относятся любые дефекты, из-за которых применение препарата ведет к ухудшению состояния здоровья. Это, в свою очередь, может вести к таким нарушениям, вследствие которых препарат становится непригодным для применения. Малозначительные дефекты не оказывают влияния на эффективность препарата и его характеристики, а также на его соответствие регуляторным требованиям. Зачастую это косметические дефекты, сказывающиеся только на внешнем виде препарата.

При сплошном контроле необходимо надежно удалять видимые посторонние и специфические для препарата механические включения. Неподвижные частицы, в отличие от подвижных, движение которых упрощает их обнаружение, сложнее обнаружить, ввиду чего они демонстрируют существенно более низкую вероятность обнаружения. Если в спецификации внешнего вида препарата указано, что в нем могут содержаться собственные механические включения, метод анализа должен учитывать это и допускать их присутствие. Надежно обнаруживаемые (вероятность обнаружения ≥ 70 %) частицы имеют размер, как правило, 150 мкм и более (4). Волокна сходной длины обычно обнаруживаются при более низкой вероятности обнаружения ввиду меньшей площади поперечного сечения и варьирующейся ориентации в процессе контроля. Вероятность обнаружения любых частиц зависит от характеристик контейнера (например, размера, уровня наполнения, формы и прозрачности), условий контроля (освещение и продолжительность), характеристик состава (цвет и прозрачность), а также характеристик частиц (размер, форма, цвет и плотность). Вероятность обнаружения 70 % и выше известна как «зона отбраковки» согласно методологии Кнаппа (53, 54), которую во всем мире используют в качестве общей промышленной практики отбраковки дефектов, связанных с механическими включениями. Тестовые наборы, охарактеризованные в ходе многочисленных инспекций, как это описано в пункте 7.4 Определение вероятности отбраковки, используют для «калибровки» метода контроля в отношении вероятности обнаружения, эффективности работы инспектора или автоматизированной системы контроля, а также для демонстрации чувствительности к частицам порогового размера в зоне отбраковки с вероятностью обнаружения менее 70 %. Следует понимать, что ограничение зоны отбраковки до 70 % обнаружения таково, что при заданном пороговом размере частиц возможен постоянный пропуск до 30 % частиц этого размера. Среди необнаруженных частиц могут быть частицы порогового размера или невидимые невооруженным глазом частицы с более низкой вероятностью обнаружения. В связи с этим важно приводить характеристики любых частиц, обнаруженных при испытании приемлемого уровня качества, инспекции контрольных образцов, а также в продукции, снятой с распространения, что позволит понять, как они могли остаться необнаруженными изначально в ходе первичного внутрипроизводственного сплошного контроля.

5.2 Особенности специфичных препаратов и контейнеров

ЛИОФИЛИЗИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Лиофилизированные препараты должны проходить сплошной контроль после завершения этапа лиофилизации и герметичной укупорки каждой единицы продукции. Однако твердая лиофилизированная масса может маскировать присутствие видимых частиц, поскольку их невозможно зрительно обнаружить в твердой матрице. В процессе контроля видна только поверхность лиофилизата, что составляет лишь малую часть от всего объема препарата. Вследствие сложности оценки пригодности проводят восстановление небольшой выборки образцов, а затем проверяют их на присутствие видимых частиц. Данную процедуру осуществляют в дополнение к сплошному контролю лиофилизированной массы на присутствие видимых частиц. При восстановлении образцов необходимо соблюдать аккуратность, чтобы избежать контаминации, которая может привести к ложноположительным результатам контроля. Приготовление образцов следует осуществлять в чистой среде с применением надлежащих мер по контролю частиц. Контроль восстановленных образцов следует осуществлять в тех же условиях, что при контроле видимых механических включений. Поскольку данное испытание является разрушающим, размер выборки ограничен; однако, получившаяся в результате восстановления жидкость упрощает обнаружение видимых частиц. Типичные планы выборочного контроля для таких испытаний можно посмотреть в разделе специальных планов выборочного контроля S-3 и S-4 в стандарте ANSI/ASQ Z1.4 (40). Такие планы представляют собой практичный компромисс между размером выборки и статистической мощностью, и для большинства серий размером 3 201–150 000 единиц продукции предлагается размер выборки 20 единиц с полным отсутствием дефектных единиц (исходя из приемлемого уровня качества 0,65 %). Выборки размером более 20 единиц, согласно данным планам выборочного контроля, могут быть целесообразны для более крупных серий, когда требуется большая чувствительность контроля. После проведения контроля восстановленные образцы могут быть использованы для других требуемых испытаний, например, на присутствие видимых частиц, активность препарата, содержание примесей и др. Если в такой относительно малой выборке обнаруживают механические включения, допустимо восстановление дополнительных единиц препарата в рамках расследования и оценки пригодности всей серии целиком. Размер дополнительной выборки определяется, исходя из общего размера выборки (первичной и дополнительной), требуемой для получения приемлемого числа дефектных единиц более 0 для плана выборочного контроля с приемлемым уровнем качества 0,65 % или ниже. Это зависит от размера серии. Результаты выборок необходимо рассматривать в совокупности, а не принимать решение о пригодности серии на основании результатов только второй выборки.

Кроме восстановления возможно использование альтернативных методов, например, отбора лиофилизированных образцов с линии наполнения после укупорки пробкой. Такие образцы больше всего подвержены риску попадания посторонних частиц. Эти риски необходимо оценить и зафиксировать документально для обоснования такого подхода.

ПОРОШКИ

Контроль стерильных порошков на присутствие механических включений представляет сложность ввиду текучести порошка и того, что сам препарат представляет собой частицы белого или светлого цвета. Стерильные порошки восстанавливают и контролируют на видимые механические включения согласно подходу, аналогичному для лиофилизированных препаратов (см. выше).

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

Производитель может допускать присутствие в препарате специфических внутренних включений, если это эмульсия или суспензия. Для таких препаратов в рамках разрушающего дополнительного испытания малых выборок, как описано выше для лиофилизированных препаратов, рекомендуется проводить растворение суспензии или расслоение эмульсии с целью обнаружения посторонних и внутренних, специфических для препарата механических включений.

КОНТЕЙНЕРЫ ИЗ ТЕМНОГО СТЕКЛА

Контроль контейнеров из темного стекла представляет особую сложность, поскольку в состав такого стекла добавляют специальные элементы, блокирующие проникновение УФ-лучей в стеклянные контейнеры типа I. Пропускание света блокируется на длине волны 500 нм, поэтому для обнаружения видимых частиц может потребоваться более высокая интенсивность освещения (например, 8000–10 000 люкс). Также может быть целесообразным просвечивание контейнера перед направленным источником света. В крайних случаях растворы в практически непрозрачных контейнерах можно контролировать путем отбора из них проб и помещениях их в чистые прозрачные контейнеры. Метод подсчета частиц на мембранном фильтре под микроскопом также пригоден для обнаружения и описания более крупных посторонних включений в видимом диапазоне (более 100 мкм).

ПРОЗРАЧНЫЕ КОНТЕЙНЕРЫ ИЗ ПЛАСТМАССЫ

Прозрачным контейнерам из пластмассы отдают предпочтение ввиду их устойчивости к ударам и прочих характеристик, отсутствующих у стеклянных контейнеров, например, возможности формования литьём для минимизации остаточного объема готового контейнера или для использования в качестве вспомогательных контейнеров для введения или приготовления препарата. Контейнеры из пластика могут иметь оптические характеристики, требующие большей интенсивности освещения (например, 8000–10 000 люкс) для подсвечивания каких-либо видимых частиц на темном или светлом фоне. Также может быть целесообразным просвечивание контейнера перед направленным источником света.

КОНТЕЙНЕРЫ БОЛЬШОЙ ВМЕСТИМОСТИ

Для контейнеров большой вместимости (более 100 мл) может потребоваться более продолжительный контроль. Ввиду полупрозрачности ПВХ-пленки, используемой для производства мягких полимерных контейнеров, для их контроля может потребоваться дополнительная интенсивность освещения, чтобы повысить видимость механических включений. Также может быть целесообразным просвечивание контейнера перед направленным источником света.

ПРЕПАРАТЫ В КОМПЛЕКТЕ С КОНТЕЙНЕРОМ

При контроле немаркированных первичных контейнеров для приготовления или введения препарата необходимо учитывать те же аспекты, что и при контроле традиционного лекарственного средства во флаконе или шприце. Такой контроль осуществляют до помещения препарата в окончательный контейнер. Если критические свойства можно наблюдать только после наполнения контейнера готового препарата (например, наполнение до уровня специального окошка), может потребоваться проведение вторичного контроля.

5.3 Альтернативные стратегии контроля для дополнительных испытаний

ПЕРЕНОС

Если свойства контейнера ограничивают проведение надлежащего контроля, рекомендуется перенести образец препарата в прозрачный и пригодный для контроля контейнер. Берут чистые и прозрачные контейнеры, открывают взятые образцы и переносят их в эти емкости, герметично закрывают, а затем подвергают визуальному контролю.

ФИЛЬТРАЦИЯ

Методы мембранной фильтрации (см. главу <788> Механические включения в инъекционных лекарственных формах, Метод 2 Подсчет количества частиц с помощью микроскопа) позволяют отсеять все твердые частицы из объема препарата на мембране фильтра. Для анализа допустимо использовать как отдельные образцы, так и собранные вместе. Такой метод позволяет обнаружить все твердые частицы (видимые и невидимые), которые затем с помощью микроскопа можно измерить и распределить по категориям по качественному признаку.

ОСВЕТЛЕНИЕ

В суспензиях присутствует целый ряд размеров частиц, входящих в активную субстанцию, от нескольких нанометров (менее 1 мкм) до десятков микрометров. Во всех случаях твердые частицы могут быть осветлены или растворены в первичном контейнере с использованием соответствующего отфильтрованного растворителя для последующего визуального контроля. Совместимость растворителя с лекарственным составом и контейнером должна быть подтверждена.

ПРОСЕИВАНИЕ

Если частицы твердого вещества, содержащиеся в суспензии, имеют достаточно малый размер для возможности их селективного просеивания, этот метод может использоваться в качестве альтернативы мембранной фильтрации. Самые маленькие частицы будут проходить через сито, а более крупные (более 100 мкм) будут задерживаться, что позволит подсчитать их и определить их характеристики.

6. Методы и технологии контроля

6.1 Неавтоматизированный визуальный контроль

Неавтоматизированный (или ручной, осуществляемый лаборантом) визуальный контроль представляет собой эталонный метод контроля, приводимый во всех основных фармакопеях (55, 56). Он заключается в рассмотрении наполненных и укупоренных контейнеров в контролируемых условиях. Для упрощения данной процедуры допустимо использовать устройства и приспособления, позволяющие эффективно оценивать внешний вид нескольких контейнеров единовременно. Решение о пригодности или отбраковке контейнера принимает квалифицированный специалист. Контроль представляет собой вероятностный процесс, и следует ориентироваться на коэффициент обнаружения менее 100 %, особенно если речь идет о малозначительных или слабо различимых дефектах.

КРИТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ ПРОЦЕССА НЕАВТОМАТИЗИРОВАННОГО ВИЗУАЛЬНОГО КОНТРОЛЯ

Интенсивность освещения. Интенсивность освещения в зоне контроля влияет на результаты ручного визуального контроля. В целом, повышение интенсивности освещения способствует более эффективному контролю контейнеров. Согласно главе <790>, рекомендуемый уровень освещенности при плановых проверках прозрачных стеклянных контейнеров составляет не менее 2000–3750 люкс в зоне проведения контроля. Данный диапазон был выбран для гармонизации с требованиями Европейской Фармакопеи (55) и подтверждается новейшими исследованиями, проводившимися в Японии (56) в рамках пересмотра требований текущего издания Японской Фармакопеи (57). Особенно важно обеспечить проведение контроля в условиях интенсивности освещения не менее 2000 люкс. Более высокие уровни освещенности рекомендуются для прозрачных пластиковых контейнеров или контейнеров из темного стекла. В таких случаях может оказаться целесообразной интенсивность освещения на уровне 10 000 люкс. При таких высоких уровнях освещенности следует избегать резкого света и не смотреть на источник света напрямую, поскольку это может вызвать чрезмерное напряжение глаз и переутомление. Окончательные условия проведения контроля определяют в зависимости от установленной эффективности.

Свет в зоне контроля должен быть рассеянным и равномерным; следует четко определять непосредственно зону проведения контроля, в которой интенсивность освещения должна отвечать установленным требованиям. Зачастую в качестве источника света используют флуоресцентные лампы. Рекомендуется использовать лампы с высокочастотным балластом для снижения видимого мерцания (и вызываемой им усталостью). Лампы накаливания также успешно используются с этой целью, однако, они существенно нагреваются в процессе. Светоизлучающие диоды (LED) представляют собой энергосберегающий стабильный источник света и, в отличие от ламп накаливания, не нагреваются.

Интенсивность освещения в каждом пункте контроля надлежит периодически измерять, чтобы гарантировать постоянное соблюдение установленных требований. Частоту мониторинга выбирают на основании предыдущего опыта использования определенного источника света. Более низкий предел действия для интенсивности освещения следует устанавливать для осуществления корректирующих мер до проведения контроля при уровне ниже допустимого диапазона.

Фон и контраст. Для обнаружения дефекта фон, на котором проводится его контроль, должен быть контрастным. Чем более контрастный фон, тем выше эффективность обнаружения. В главе <790>, а также в других фармакопеях мира описывается использование как белого, так и черного фона. Чтобы избежать влияния бликов и отсветов, рекомендуется использовать матовые или неблестящие фоновые поверхности. Применение белого и черного фона в процессе контроля позволяет получить хороший контраст для широкого диапазона механических включений и дефектов контейнеров, которые могут быть как светлыми, так и темными.

Норма контроля. Необходимо предоставлять достаточное количество времени для тщательного контроля каждого контейнера. Согласно главе <790>, на контроль одного контейнера следует отводить 10 с (по 5 секунд на белом и черном фонах). Для более крупных контейнеров или контейнеров с более сложной структурой может потребоваться больше времени. Более продолжительное время контроля может способствовать обнаружению дефектов на пределе обнаружения, однако, согласно исследованиям Вулфа и соавт. (57, 58), вероятность обнаружения снижается с увеличением продолжительности инспекции. Время, затрачиваемое на один контейнер, можно контролировать с помощью отмеряющего устройства, светового или звукового, или же такое устройство может использоваться только в процессе обучения, по аналогии с музыкантами, которые с помощью метронома учат темп музыкального произведения для последующего исполнения без него. Фиксирование времени, затраченного на контроль каждой серии, а затем расчет номинальной нормы контроля является хорошим способом подтверждения, что норма контроля находится в установленных рамках. Для более точного документирования номинальной нормы контроля допустимо вносить корректировки, учитывающие время, затрачиваемое инспекторами на посторонние действия в ходе контроля.

Движение контейнера и обращение с ним. Глаз человека особо чувствителен к движению. Надлежащие техники ручного контроля включают аккуратное взбалтывание или переворачивание жидкого препарата внутри контейнера. Таким образом, все частицы с верхней части внутренних поверхностей контейнера и средств укупорки приходят в движение. Важно соблюдать технику, позволяющую минимизировать попадание в препарат пузырьков воздуха, поскольку они могут визуально восприниматься как частицы, а значит, препятствовать обнаружению истинных частиц. Целесообразно использовать специальное приспособление для фиксации нескольких контейнеров единовременно, чтобы создать одинаковые условия контроля для всех контейнеров. Не следует одновременно брать в руки большое количество контейнеров, поскольку так сложно осмотреть все поверхности контейнера и его содержимое со всех сторон. Перемещение и движение контейнеров также целесообразно для обнаружения малозаметных дефектов, таких как трещины или сколы.

Увеличение. В некоторых процедурах контроля предполагается использование большого увеличительного стекла для увеличения размера изображения, и, следовательно, повышения вероятности обнаружения и отбраковки контейнеров с дефектами, близкими к пределу обнаружения. Несмотря на то, что использование увеличительного стекла может быть целесообразно при критической оценке определенной части контейнера, оно не всегда ведет к повышению общего коэффициента обнаружения дефектов. Это может быть отчасти связано с большим напряжением глаз, которое зачастую возникает при использовании увеличительного стекла. В связи с этим данная манипуляция не рекомендуется согласно эталонному методу контроля, приводимому в главе <790> и в других фармакопеях мира (55, 56). Несмотря на то, что использование увеличительного стекла не рекомендовано в ходе планового контроля, эта технология может оказаться полезной при критической оценке небольшого количества единиц продукции, например, в процессе расследования.

ФИЗИЧЕСКАЯ УСТАЛОСТЬ И АСПЕКТЫ ЭРГОНОМИКИ

Продолжительные инспекции могут приводить к физической усталости инспектора, вследствие чего снижается эффективность такого контроля. На основании опыта, полученного в промышленных условиях, инспектору рекомендуется организовывать перерыв, по меньшей мере, каждый час. В течение такого перерыва необходимо давать отдых от зрительной и умственной деятельности, например, при передышке в течение 5 минут или более продолжительном перерыве на перекус. Необходимость регулярных перерывов также может быть решена путем смены деятельности инспектора, например, работой с материалами или документацией.

Пункты контроля должны конструироваться и использоваться таким образом, чтобы минимизировать риск получения инспектором травм от повторяющихся движений. Такие аспекты, как регулируемые кресла и надлежащее размещение источников света, а также поступающих и инспектируемых единиц способствуют снижению риска подобных травм. Они же могут снизить дискомфорт или усталость инспектора, которые также могут отрицательно сказываться на эффективности контроля, поскольку отвлекают инспектора от процедуры.

Необходимо также учитывать среду в помещении, где осуществляется контроль. Для создания комфортных для инспектора условий следует контролировать температуру и влажность. Рекомендуется уменьшать интенсивность внешнего освещения, так как это способствует концентрации и исключает возникновение посторонних бликов, которые могут отвлекать инспектора. Особое внимание необходимо уделять помещениям контроля с окнами, выходящими наружу, через которые попадает дневной свет, а значит, интенсивность внешнего освещения меняется в течение дня и зависит от времени года.

6.2 Полуавтоматизированный визуальный контроль

Полуавтоматизированный визуальный контроль сочетает автоматизированное перемещение контейнеров со зрительным контролем, осуществляемым инспектором, который принимает конечное решение о пригодности или отбраковке. Для этого зачастую используют конвейеры с роликами для перемещения контейнеров перед инспектором, находящемся внутри контрольного пункта или кабины. Для контроля жидкостей кабина может быть оснащена высокоскоростной вращающейся установкой для приведения частиц в движение. Ролики также используют для плавного вращения контейнеров в зоне контроля перед инспектором. Такие системы позволяют контролировать демонстрацию флаконов и могут служить дополнительным источником света, например, для создания эффекта Тиндаля, с помощью которого можно сделать некоторые дефекты более очевидными, например трещины или мелкие частицы. Также для получения четкой картины нижней и верхней поверхностей контейнера допустимо использовать зеркала. Отбракованные единицы удаляют с роликов вручную, однако, некоторые системы оснащены дистанционным управлением, позволяющим инспектору удалять отбракованные единицы автоматически. Необходимо уделять особое внимание квалификации и функционированию данных систем для обеспечения полного вращения флаконов в зоне контроля, что позволит оценить все поверхности контейнера. Кроме того, должны быть проведены исследования, подтверждающие обнаружение тяжелых частиц, которые могут оставаться на дне контейнера, а также гарантирующие, что установленная норма контроля позволяет получить приемлемый коэффициент обнаружения искомых дефектов.

Производительность полуавтоматизированного визуального контроля сходна с производительностью ручного визуального контроля. Повышение производительности может быть достигнуто за счет полной автоматизации перемещения контейнеров, что позволит инспектору тратить всё доступное время на осмотр контейнеров.

КРИТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ ПРОЦЕССА ПОЛУАВТОМАТИЗИРОВАННОГО ВИЗУАЛЬНОГО КОНТРОЛЯ

Так же, как и при ручном визуальном контроле, необходимо контролировать интенсивность освещения. Норма контроля определяется скоростью роликов/конвейера или оборудования, с помощью которого инспектор может оценивать несколько контейнеров единовременно. Скорость и частоту вращения всех контейнеров с жидкими препаратами устанавливают в процессе валидации/квалификации и поддерживают в валидированном диапазоне в ходе плановых инспекций. Цвет фона определяется цветом выбранных роликов и цветом фона, который видно в промежутках между роликами. Аттестацию инспекторов и валидацию контрольного оборудования проводят путем сравнения с фармакопейным методом ручного контроля с тем учетом, что альтернативные методы, такие как полуавтоматизированный контроль, должны иметь эквивалентную или более высокую производительность.

6.3 Автоматизированный визуальный контроль

Автоматизированный визуальный контроль сочетает автоматизированное перемещение контейнеров с электронным считыванием внешнего вида продукции. Контейнеры, не отвечающие запрограммированным критериям приемлемости, автоматически отбраковываются аппаратом. Более ранние версии таких аппаратов осуществляли визуальный контроль частиц и уровня наполнения, однако, для контейнеров и средств укупорки требовался ручной или полуавтоматизированный контроль. Новые модели имеют функцию контроля всех параметров контейнеров, включая содержимое. Как и при ручном визуальном контроле, аппараты зачастую имеют функцию вращения контейнеров для приведения частиц в движение и упрощения их обнаружения. Для получения детального изображения различных частей контейнера используются многочисленные камеры. На каждой камере закреплен определенный источник света для подсветки конкретных дефектов в инспектируемой зоне. Светопольная и темнопольная техники представляют те же преимущества, что и белый и темный фон, соответственно, служа контрастным фоном для полного спектра светлых и темных дефектов. Дефектный контейнер, обнаруженный любой камерой, проходит через аппарат с последующим аккуратным извлечением через систему отбраковки. Такие аппараты также позволяют получить подробные отчеты о дефектах, обнаруженных в определенной партии продукции.

По сравнению с ручным визуальным контролем использование автоматизированных средств позволяет увеличить производительность и точность контроля (4). Также автоматизированный визуальный контроль может иметь большую чувствительность в отношении определенных дефектов. Однако с этим может быть связан более высокий коэффициент ошибочной отбраковки ввиду невосприимчивости аппарата к нормальной вариации характеристик контейнеров и препаратов. В большей степени это касается контейнеров из прессованного стекла и мягких пластиковых контейнеров.

Валидацию оборудования для автоматизированного контроля проводят путем сравнения с фармакопейным методом ручного контроля с тем учетом, что альтернативные методы должны иметь эквивалентную или более высокую производительность. Для программирования таких систем и испытания их производительности на ряде установленных дефектов, а также пригодных контейнерах, требуются значительные трудозатраты.

МЕТОДЫ СВЕТОБЛОКИРОВКИ

В некоторых системах используется оптический сенсор, с помощью которого можно обнаружить тень, отбрасываемую частицами в растворах. Данный метод успешно используется для обнаружения как невидимых, так и видимых механических включений. Для обнаружения видимых частиц они должны находиться в движении; с этой целью обычно используют высокоскоростное вращение контейнера с последующим резким торможением. Условия вращения должны быть оптимизированы таким образом, чтобы аппарат был чувствителен к более тяжелым частицам, но с минимальной вероятностью ошибочной отбраковки из-за пузырьков воздуха. Некоторые биологические препараты склонны к формированию агломератов при сдвиге, в связи с чем их необходимо встряхивать осторожно.

Методы светоблокировки оптимизируют для достижения требуемой чувствительности к движущимся частицам, поэтому они могут быть менее чувствительны к малозначительным дефектам контейнеров. Такие методы пригодны в отношении как трубчатых, так и формованных контейнеров. В целом, получаемые результаты точны относительно обнаружения единичных частиц диаметром 100 мкм и крупнее, при этом обнаружение частиц меньшего диаметра на пределе видимого обнаружения или ниже него более вероятно при присутствии большого количества частиц.

Такие системы также могут обнаруживать уровень наполнения путем обнаружения тени от мениска раствора. В целом, данный процесс недостаточно чувствителен для подтверждения соответствия по дозировке или массе содержимого, но может служить в качестве вспомогательной проверки общего содержания. Чувствительность метода зависит от формы контейнера, и она выше для контейнеров с малым диаметром.

МЕТОДЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ

Благодаря постоянному развитию технологий оптической съемки на сегодняшний день возможен мгновенный захват изображений высокого разрешения для последующего проведения контроля. В комбинации с высокоскоростными процессорами с постоянно растущей вычислительной мощностью можно получить высокоэффективное средство контроля. Изображения разделяются на смотровые окна, и целый ряд инструментов, таких как вычитание изображения, подсчет пикселей, анализ интенсивности и др. используют для оценки изображений согласно запрограммированным показателям качества.

Системы визуализации позволяют обнаруживать механические включения и уровень наполнения, а также другие характеристики контейнеров и средств укупорки. Благодаря этим методам возможен всесторонний контроль видимых характеристик. Такие системы могут иметь высокую чувствительность, но и высокий коэффициент ошибочной отбраковки, если контрольные параметры контейнера и препарата определены нечетко.

Визуализация с помощью рентгена также используется для обнаружения механических включений в лиофилизированных массах, порошках или суспензиях (60).

Данные технологии могут использоваться отдельно или в сочетании с другими методами контроля для всесторонней оценки качества продукции перед ее маркировкой и упаковкой.

7. Квалификация и валидация процессов контроля

7.1 Стандарты

Использование стандартов для визуального контроля было описано Мелхором и Бердовичем (61). Разработка стандартов контроля начинается с описания типов дефектов, которые будут содержаться в тестовом наборе (наборах). Как правило, данную информацию получают на производстве, где в отбракованной продукции могут быть определены единицы с дефектами, появившимися естественным образом. Затем дефекты распределяют по категориям: критические, значительные, малозначительные. Осуществляют дальнейшую категоризацию дефектов для: 1) отбора из отбракованных единиц тех, дефекты в которых представляют собой естественным образом встречающиеся механические включения или физические/косметические дефекты; и/или 2) воссоздания эквивалентных типов дефектов в контролируемых условиях лаборатории. Характеристика дефектов должна включать, по возможности, такие сведения, как типично наблюдаемый диапазон размеров и определенные зоны контейнера, где такие дефекты обнаруживаются. По возможности следует прикладывать фотографию искомого дефекта. Все сведения, которые могут быть полезны для полноценного воссоздания стандартов дефектов, следует включать в описание характеристик.

7.2 Подготовка стандартов дефектов

Стандарты для визуального контроля могут быть выделены из отбракованных единиц продукции или могут быть разработаны вручную с использованием установленных механических частиц. Для определения пределов обнаружения следует использовать одну частицу на контейнер. Целью является демонстрация чувствительности обнаружения одиночной частицы, особенно на границе «серой зоны» и «зоны отбраковки». Не рекомендуется использовать большое количество частиц, т.к. это может исказить данные за счет повышения вероятности обнаружения.

7.3 Типы частиц

Первичные упаковочные материалы, которые непосредственно контактируют с препаратом и потенциальными загрязняющими веществами из окружающей среды, можно разделить на специфические группы по механическим включениям, такие как стеклянные, из нержавеющей стали, с эластомерной пробкой, пластиковые и из волокна (синтетического или натурального). Видимые механические включения природного происхождения, выделенные из отбракованных контейнеров, могут быть использованы в обучающих целях и для оценки эффективности контроля. Специально подготовленные частицы могут быть сначала просеяны для контроля размера, а затем измерены с помощью оптического микроскопа перед добавлением в заранее заготовленный контейнер. Для обучения и аттестации инспекторов, а также валидации оборудования предпочтительно использовать охарактеризованные дефекты или вручную подготовленные стандарты, а не стандартные сферические частицы, поскольку первые более точно отражают реальные условия и производительность контроля.

Сферические стандартные включения могут использоваться в качестве суррогата для механических включений естественного происхождения, однако, лучше всего применять их для плановой калибровки оборудования, а не для его валидации или аттестации инспекторов, поскольку они недвижимы и внешне не похожи на настоящие дефекты.

7.4 Определение вероятности брака

После получения полностью охарактеризованного стандарта дефекта ему присваивают значение частоты или вероятности обнаружения путем квалификации процесса ручного контроля, закрепленной документально, на основании нескольких неавтоматизированных контролей. Такой повторный контроль является основой для квалификации стандарта дефекта. Данный подход был описан Кнаппом и Кушнером (53, 54). Согласно методологии Кнаппа, процесс обнаружения частиц носит вероятностный характер, и повторные инспекции с тщательными мерами контроля освещения и темпа/последовательности инспекции позволяют статистически достоверно присваивать вероятность брака каждой стандартной единице. Вероятность обнаружения ≥ 0,7 или 70 % при ручном визуальном контроле требуется для определения контейнера в зону отбраковки с последующим расчетом эффективности этой зоны. Надежные вероятностные данные для стандартов механических включений можно получить на основании 30-50 контролей каждого контейнера. Лучший результат получают при вовлечении нескольких инспекторов. Вероятность брака при контроле рассчитывается для каждого дефекта следующим образом:

Вероятность обнаружения = (Количество отбраковок)/(Количество инспекций)

7.5 Тестовые наборы

Прошедшие квалификацию стандартные дефектные единицы затем объединяют в тестовые наборы, которые могут быть использованы для специальных испытаний методов обнаружения частиц или аттестации инспекторов, в качестве составной части тестовых наборов дефектов (включая дефекты систем контейнер-укупорка) при аттестации инспекторов или в качестве единиц сравнения при проведении квалификации или валидации автоматизированного оборудования. По возможности тестовые наборы готовят таким образом, чтобы для каждого типа и размера частиц в наборе были дублирующие единицы, что будет служить гарантией наличия запасных единиц в случае повреждения стандартного контейнера или потери частицы внутри контейнера. При использовании тестовых наборов рекомендуется проверять присутствие механических включений до и после процедуры контроля, поскольку частицы могут застрять между контейнером и средством укупорки. Если свободно движущуюся частицу не удается обнаружить в жидком препарате, единица продукции не подлежит использованию, и полученные для нее данные должны быть исключены из расчетов. В таких случаях для высвобождения частицы допустимо использование ультразвуковой бани. Если это не представляется возможным, единицу продукции следует заменить. Внешний вид стандартов для сухих твердых лекарственных форм, таких как порошки или лиофилизированная масса, может ухудшаться в процессе использования, поэтому требуется их частая замена, что усложняет проведение таких исследований. Количество дефектных единиц в каждом тестовом наборе должно ограничиваться примерно 10 % для предотвращения ошибочной отбраковки (57). Пригодным контейнерам присваивают предварительное значение вероятности обнаружения при ручном визуальном контроле менее 0,3 или 30 %. Контейнеры в «зоне приемлемости» используют в качестве единиц сравнения или для изучения коэффициента ошибочной отбраковки метода контроля. Любые стандарты частиц, попадающие в приемлемую «серую зону», а значит, указывающие на вероятность обнаружения при ручном визуальном контроле 30 % и больше, но менее 70 %, при желании могут быть включены в тестовый набор в качестве «приемлемых единиц». Истинное предназначение единиц продукции «серой зоны» – изучение единиц с вероятностью обнаружения дефектов 50 % и больше, но менее 70 % и подтверждение, что частота ручного обнаружения невидимых невооруженным глазом частиц ниже порогового значения зоны отбраковки. Полученные данные могут использоваться для иллюстрации незначительных различий между ручным контролем и альтернативными методами контроля (полуавтоматизированным и полностью автоматизированным) в ходе сравнительных исследований. Эффективность человеческого глаза в отношении обнаружения контейнеров «серой зоны» следует использовать только в справочных целях; формальные критерии приемлемости, как правило, не применяются к контейнерам «серой зоны» (62).

Важно подготовить письменную процедуру создания и содержания стандартов. В данной процедуре должны определяться критерии квалификации, надлежащие условия хранения, периодическая оценка и повторная квалификация, срок годности, а также обеспечение сохранности образцов в процессе использования. Тестовые наборы должны быть одобрены подразделением, отвечающим за качество. Контейнеры, в которых хранятся определенные тестовые наборы дефектов, должны быть четко промаркированы с указанием всей информации, необходимой для идентификации такого набора.

7.6 Типы тестовых наборов

Предел обнаружения механических включений может быть установлен для отдельного метода контроля и комбинации препарат-упаковка. Он представляет собой стандартную кривую вероятностей обнаружения при различных размерах и типах частиц в диапазоне примерно от 100 до 500 мкм (с рекомендуемым шагом приращения 100 мкм). Волокна обычно фиксируют при размере более 500 мкм. Типичный диапазон размеров частиц, используемых в исследованиях для установления пороговых значений, включает целый ряд типов частиц с различной плотностью, которые обычно обнаруживаются в производственной среде.

Исследования для установления предельных значений проводят для определения чувствительности методов ручного визуального контроля с использованием частиц различного размера. Это слепые исследования, проверяющие возможность отдельного инспектора или группы инспекторов определять размеры частиц. Такие исследования позволяют установить валидность и пригодность метода контроля. Например, согласно предыдущим исследованиям для установления предельных значений, в прозрачных растворах в трубчатых стеклянных флаконах вместимостью 10 мл вероятность обнаружения частиц размером 150-250 мкм (500–2000 мкм для волокон) составляет 70 % и более. Результаты могут отличаться в зависимости от состава лекарственной формы, а также типа и размера контейнера. Такие исследования также целесообразны в рамках оценки или аттестации сотрудников, осуществляющих визуальный контроль по специфической методике с фиксированными параметрами. Исследования для установления предела обнаружения, как правило, являются первым этапом оценки производительности любого нового метода контроля.

В зависимости от препарата и/или его формы выпуска отбракованные единицы в тестовом наборе должны представлять все дефекты, которые предположительно могут быть обнаружены в данном типе контейнера или препарата. Для частиц используют предельные значения диапазона типов (плотностей) и размеров: от значений, близких к нижнему порогу видимого диапазона (100 мкм), до наибольших значений, постоянно наблюдаемых в общем числе отбракованных единиц. Для отдельного тестового набора для ручного контроля важно, чтобы все контейнеры и средства укупорки были одного типа, а маркировка образцов была скрыта от инспекторов. Для маркировки образцов может использоваться ультрафиолетовая краска (которую инспекторы не видят). В качестве альтернативного варианта возможно использование штрих-кодов или иных кодов для маркировки. Тестовые наборы для ручного контроля могут первоначально использоваться для аттестации или периодической повторной аттестации инспекторов. Такие тестовые наборы также можно использовать для непосредственного сравнения с полуавтоматизированным и автоматизированным методами контроля. Если на одном производственном объекте производят существенно различающиеся лекарственные формы (например, прозрачные растворы, суспензии, лиофилизаты) или упаковки (например, прозрачные флаконы, флаконы из темного стекла, ампулы, шприцы), для каждой отдельной комбинации препарат-упаковка следует подготовить отдельные тестовые наборы. Метод предельных значений может быть использован и в отношении контейнеров разных размеров.

7.7 Обучение и аттестация инспекторов

Перед обучением потенциальные инспекторы должны пройти проверку остроты зрения (62) и восприятия цвета. Зрение вблизи должно составлять 20/20, восприятие цвета не должно быть нарушено. Для проверки остроты дальнего и ближнего зрения используют таблицы Снеллена и Егера, соответственно. Допустимо использование корректирующих линз для достижения требуемой остроты зрения. Обучение должно быть фазовым с определенным количеством часов, отведенных на каждый сегмент. Первоначально потенциальных инспекторов обучают, показывая фотографии или видеозаписи дефектов, сопровождающиеся четким описанием в письменной форме. Экспертов-специалистов в данной области приглашают для обучения теории и практике работы со стандартами дефектов для определенного метода. Обучают подсчету времени в уме или «про себя» для достижения одинаковых интервалов проведения визуального контроля. Подчеркивают важность четкого следования алгоритму процесса контроля (процедура, порядок и интервалы). Вопрос физической усталости инспектора может быть затронут в процессе аттестации путем проведения испытания в наихудших условиях (например, в конце обычной рабочей смены инспектора). Всех инспекторов (контроля качества, обеспечения качества и производственных) обучают стандартным процедурам, используемым при сплошном контроле и контроле приемлемого уровня качества. Все процедуры контроля должны быть стандартизированы и выполняться одинаково всеми группами инспекторов.

Аттестацию проводят по каждому типу препарата и упаковки, с которыми инспектору предстоит работать. Для упрощения аттестации по препаратам со сходными физическими и химическими характеристиками (тип и размер контейнера, лекарственная форма, вязкость препарата, цвет и др.) допустимо использовать метод предельных значений или матричный подход. Распространенной практикой является первоначальное обучение и аттестация персонала на прозрачных растворах в прозрачных контейнерах (если таковые производятся на объекте) с последующим расширением экспертных знаний до контроля более сложных лекарственных форм или упаковок.

7.8 Требования к аттестации инспекторов

Аттестация всех сотрудников, осуществляющих контроль, проходит с использованием тестового набора для ручного контроля, который необходимо проинспектировать в нормальных рабочих условиях с соблюдением критических параметров, включая интервалы и последовательность проведения инспекции, физическую среду и продолжительность инспекции.

Рекомендуемым критерием для подтверждения систематической эффективности нового инспектора при первоначальной аттестации считается проведение трех успешных инспекций тестового набора. Критерии приемлемости для каждого класса дефектов должны быть основаны на вероятности обнаружения или эффективности зоны отбраковки, наблюдаемым в процессе аттестации с использованием тестового набора. Также необходимо задать предельное значение для ошибочной отбраковки; рекомендуемое целевое значение составляет менее 5 % ошибочно отбракованных приемлемых единиц продукции.

7.9 Повторная аттестация

Инспекторы должны проходить переаттестацию, по меньшей мере, раз в год. Переаттестация включает проверку остроты зрения и проведение контрольного испытания, по меньшей мере, одного продукта с тестовым набором к нему. Для переаттестации достаточно одной успешной инспекции тестового набора. Переаттестация также может быть необходима, если наблюдается низкая производительность в ходе планового контроля, или если инспектор не осуществлял процедуры контроля в течение продолжительного срока (например, трех месяцев).

Если инспектор не проходит переаттестацию, следует инициировать процесс повторного обучения для установления первопричины проблемы и получения инспектором дополнительных знаний. По завершении повторного обучения инспектору дается одна дополнительная попытка пройти повторную аттестацию. Если инспектор снова не проходит переаттестацию, он может предпринять еще одну попытку по истечении определенного срока.

8. Продукция, поступившая в обращение

В главе <790> указано, что «если необходимо провести оценку продукта, уже поступившего в обращение, (например, из-за жалобы или обеспокоенности со стороны регуляторных органов), производят выборочный контроль 20 единиц продукта. Если механические включения в отобранных образцах не обнаруживают, серия считается практически чистой в отношении содержания видимых механических включений. По возможности проводят контроль дополнительных единиц продукта для получения более точных сведений о риске содержания механических частиц в серии продукта».

Для продукции, поступившей в обращение, вопросы относительно качества серии могут периодически возникать на основании жалоб потребителей, постмаркетинговых наблюдений, вопросов потребителей по применению продукта, а также вследствие проведения контроля в нестандартных (чувствительных) условиях. Как уже говорилось выше, процесс обнаружения частиц носит вероятностный характер, и вероятность обнаружения зависит от видимых параметров частиц, характеристик лекарственного средства и контейнера, а также метода контроля. При прошедшем квалификацию производственном процессе предполагается, что серия изготовлена по надежным методикам, и все контейнеры с дефектами упаковки и видимыми механическими включениями (несоответствующие единицы) были удалены до нанесения маркировки. В этом отношении процедура оценки, о которой говорится в главе <790> Видимые механические включения в инъекционных лекарственных формах, допустима только в случае, если выборочный контроль при выпуске серии и сплошной контроль в процессе производства были успешно пройдены.

Порог обнаружения частиц должен быть определен для каждого метода контроля и комбинации препарат-упаковка с учетом различных типов частиц и их плотности, обычно обнаруживаемых в производственной среде. Например, порог обнаружения для единичной сферической частицы в прозрачном растворе во флаконе вместимостью 10 мл при плановом достоверном обнаружении (с вероятностью ≥ 70 %) с использованием рассеянного света интенсивностью 2000–3000 люкс зачастую составляет примерно 150 мкм в диаметре (4). Единицы продукции, возвращенные из обращения, могут показывать ошибочно положительные результаты, могут содержать частицы большего размера, чем допустимый порог, которые были пропущены в ходе контроля, могут содержать частицы в «серой зоне», например, меньшего, чем порог обнаружения, размера, или могли подвергнуться физико-химическим изменениям, которые привели к видимым изменениям. В идеальном случае в контейнерах, поступивших в обращение, не должно было быть видимых механических включений, однако, всегда существует малая вероятность такого варианта.

После получения сомнительные контейнеры должны быть подвергнуты контролю по той же методике и в тех же условиях, которые применялись при контроле при выпуске серии. Частицы (частица), обнаруженные в возвращенных или прошедших повторную оценку единицах продукции, должны быть тщательно охарактеризованы в рамках судебно-медицинского анализа с целью определения их источника и вероятной причины появления. Единичные частицы типичных материалов, напрямую контактирующих с продукцией, с малой долей вероятности представляют проблему. Многочисленные частицы, частицы крупных размеров и любые механические включения, указывающие на физические или химические изменения продукции, представляют собой значимую проблему и требуют дальнейшего расследования. Принимая во внимание вероятностный характер процесса контроля, в редких случаях следует ожидать попадания механических включений в «серую зону», что не должно в нормальных условиях требовать проведения дополнительного анализа оставшихся образцов. В главе <790> указано, что если механические включения в отобранных 20 единицах продукции не обнаруживают, серия считается «практически чистой в отношении содержания видимых механических включений». Если в одной серии обнаруживают множество сомнительных контейнеров, следует провести контроль дополнительных единиц и предоставить надлежащие обоснования в поддержку соответствия серии зарегистрированным спецификациям.

Общее качество партии с применением внутренних систем контроля механических включений и мер по расследованию их присутствия являются ключевыми аспектами концепции жизненного цикла, используемой в современном фармацевтическом производстве. Анализ контрольных образцов и образцов для исследования стабильности позволяет получить представление о качестве серии так же, как действие любого ЛС на практике. Несмотря на то, что наличие механических включений или дефектов продукции или контейнера в контрольных образцах или возвращенной продукции не всегда говорит о качестве партии в целом, для исключения системных рисков следует проводить тщательное расследование.

9. Заключение и рекомендации

Визуальный контроль присутствия механических включений и иных видимых дефектов продолжает быть важной частью процесса производства инъекционных лекарственных форм. В главе <790> приводится надлежащий эталонный метод и критерии приемлемости для контроля видимых механических включений в инъекционных лекарственных формах. Успешное проведение визуального контроля требует понимания самого процесса и тщательного контроля условий. Инспекторы должны быть специально обучены для того, чтобы их работа была высококачественной и безошибочной. Вместо методов ручного визуального контроля допустимо применять альтернативные методы, полуавтоматизированные или полностью автоматизированные. При использовании машинных методов необходимо валидировать оборудование для подтверждения его эффективности по сравнению с ручным контролем (сравнимой или более высокой). Использование тестовых наборов, содержащих стандарты дефектов, является важным аспектом в процессе обучения и аттестации инспекторов, а также при валидации оборудования. Надлежащий процесс разработки лекарственного средства позволяет получить стабильный продукт с более низким риском образования механических включений. Определение типа или типов частиц, обнаруживаемых в продукции в процессе разработки и планового производства, ощутимо способствует определению источника механических включений и его устранению. Результаты контроля необходимо документировать и отслеживать для постоянного улучшения процесса, главная цель которого – предотвращение дефектов.

Ссылки

1. Parenteral Drug Association (PDA). Technical Report No. 43. Identification and classification of nonconformities in molded and tubular glass containers for pharmaceutical manufacturing. 2013.

2. Cherris RT. Visual inspection life cycle of particulate and container–closure defect control. PDA Visual Inspection Forum, 2011. Bethesda, MD.

3. Delly JG. Diffraction lines: the eyes have it. Microscope. 1989;37:195–211.

4. Shabushnig JG, Melchore JA, Geiger M, Chrai S, Gerger ME. A proposed working standard for validation of particulate inspection in sterile solutions. PDA Annual Meeting. Philadelphia, PA: 1995.

5. Watson R, Straub J. Manual inspection capability to detect particulate in parenterals. PDA Visual Inspection Forum, 2013. Bethesda, MD.

6. Thomas WH, Lee YK. Particles in intravenous solutions. New Zealand Med J 1974;80:170.

7. Turco S, Davis NM. Clinical significance of particulate matter: a review of the literature. Hosp Pharm.1973;8:137.

8. Groves MJ, deMalka SR. The relevance of pharmacopeial particulate matter tests. Drug Dev Comm.1976;2:285.

9. Groves MJ. Parenteral products: the preparation and quality control of products for injection. London: William Heinemann Medical Books, 1973.

10. Groves MJ. Particulate matter: sources and resources for heathcare manufacturers. Buffalo Grove, IL: Interpharm Press, 1993.

11. Langille SE. Particulate matter in injectable drug products. PDA J Pharm Sci Tech. 2013;67(3):186–200.

12. Bukofzer S, Ayres J, Chavez A, Devera M, Miller J, Ross D, et al. Industry perspective on the medical risk of visible particles in injectable drug products. PDA J Parenter Sci Technol. 2015;69;123–139.

13. Parikh MJ, Dumas G, Silvestri A, Bistrian, BR, Driscoll DF. Physical compatibility of neonatal total parenteral nutrient admixtures containing organic calcium and inorganic phosphate salts. Am J Health-Syst Pharm. 2005;62:1177–1183.

14. Newton DW, Driscoll DF. Calcium and phosphate compatibility: revisited again. Am J Heath-Syst Pharm. 2008;65:73–80.

15. Garvin JM, Gunner BW. Intravenous fluids: a solution containing such particles must not be used. Med J Austr. 1963;2:140.

16. Garvin JM, Gunner BW. The harmful effects of particles in intravenous fluids. Med J Austr. 1964;2:1.

17. Burton JF, Zawadzki ES, Wetherell HR, Moy TW. Mainliners and blue velvet. J Forensic Sci. 1965;10:466.

18. Richman S, Harris RD. Acute pulmonary edema associated with librium abuse. Radiology. 1972;103:57.

19. Douglas FG. Foreign particle embolism in drug addicts: respiratory pathophysiology. Ann Intern Med. 1971;75:865.

20. Jones BS, Brancaccio FA, Rodriguez GA. Dyspnea and bilateral interstitial pulmonary infiltrates in an intravenous drug user. BUMC Proceedings. 2002;15:430–432.

21. Brewer JH, Dunning JF. An in vitro and in vivo study of glass particles in ampoules. J Amer Pharm Assoc. 1947;36:289–293.

22. Schoenberg MD, Gillman PD, Mumaw V, Moore RD. Proliferation of the reticuloendothelial system and phagocytosis. Exp Mol Pathol. 1963;2:126.

23. Hozumi K, Kitamura K, Kitade T, Iwagami S. Localization of glass particles in animal organs derived from cutting of glass ampoules before intravenous injection. Microchem. 1983;28:215.

24. Brekkan A, Lexow PE, Woxholt G. Glass fragments and other particles contaminating contrast media. Acta Radiol. 1975;16:600.

25. Liu JF, Su ZK, Ding WX. Quantitation of particulate microemboli during cardiopulmonary bypass: experimental and clinical studies. Ann Thorac Surg. 1992;54(6):1196–1202.

26. Walpot H, Franke WP, Burchard WG, Agternkamp C, Muller FG, Mittermayer C, et al. Particulate contamination of infusion solutions and drug additives in the framework of long-term intensive therapy. 2. An animal model. Anaesthesist [in German]. 1989;38(11):617–621.

27. Jones ML, Warren JS. Monocyte chemoattractant protein 1 in a rat model of pulmonary granulomatosis. Lab Invest. 1992;66(4):498–503.

28. Bautista AP, Schuller A, Spolarics Z, Spitzer JJ. In vivo latex phagocytosis primes the Kupffer cells and hepatic neutrophils to generate superoxide anion. J Leukocyte Biol. 1992;51(1):39–45.

29. Gentile F, Curcio A, Indolfi C, Ferrari M, Decuzzi P. The margination propensity of spherical particles for vascular targeting in the microcirculation. J Nanobiotech. 2008;6:9.

30. Repa I, Moradian GP, Dehner LP, Tadavarthy SM, Hunter DW, Castaneda-Zuniga WR, et al. Mortalities associated with use of a commercial suspension of polyvinyl alcohol. Radiology. 1989;170:395–399.

31. Brown KT. Fatal pulmonary complications after arterial embolization with 40–120 mm tris-acryl gelatin microspheres. J Vascu Intervent Radiol. 2004;15(2):197–200.

32. Siskin GP, Englander M, Strainken BF, Ahn J, Dowling K, Dolen EG. Embolic agents used for uterine fibroid embolization. Am J of Roentgen. 2000;175(3):767–773.

33. Wijeyaratne SM, Ubayasiri RA, Weerasinghe C. Fatal pulmonary embolism of polyvinyl alcohol particles following therapeutic embolisation of a peripheral arteriovenous malformation. BMJ Case Reports, 2009.

34. Reedy JS, Kuhlman JE, Voytovich M. Microvascular pulmonary emboli secondary to precipitated crystals in a patient receiving total parenteral nutrition. Chest. 1999;115:892–895.

35. Injectable drug delivery: probing the route of growth. Datamonitor. London. January 2004.

36. Madsen RE, Cherris RT, Shabushnig JG, Hunt DG. Visible particulates in injections—a history and a proposal to revise USP general chapter Injections á1ñ. Pharm Forum. 2009;35(5):1383–1387.

37. FDA. Sterile drug process inspections. Compliance Program Guidance Manual, Program 7356.002A. 2012. http://www.fda.gov/downloads/ICECI/ComplianceManuals/ComplianceProgramManual/ucm125409.pdf. Accessed 12 October 2016.

38. ICH. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH Q10 Pharmaceutical Quality System (PQS). 2008. http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q10/Presentation/Q10_General_Presentation.pdf. Accessed 12 October 2016.

39. ANSI/ASQ. Z1.4 sampling procedures and tables for inspection of attributes. Milwaukee, WI: American Society for Quality; 2013.

40. International Organization for Standardization. Sampling procedures for inspection by attributes—Part 1: sampling schemes indexed by acceptance quality limit (AQL) for lot-by-lot inspection. Geneva, Switzerland: ISO; 1999.

41. Japanese Industrial Standard. JIS Z 9015–1 Sampling procedures for inspection by attributes—Part 1: sampling schemes indexed by acceptance quality limit (AQL) for lot-by-lot inspection. Tokyo: Japanese Standards Association; 2006.

42. Shabushnig JG, Leversee RL. A survey of industry practice for the visual inspection of injectable products (preliminary report). PDA Visual Inspection Forum. Berlin: 2008.

43. Code of Federal Regulations Title 21 Food and Drugs, 21 CFR 210.3 Definitions (2014).

44. FDA. Advisory to drug manufacturers: formation of glass lamellae in certain injectable drugs. 2011. http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm248490.htm. Accessed 12 October 2016.

45. ICH. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH Q8 Pharmaceutical Development. 2008. http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/Training/ICH_Endorsed_Training_Events/ASEAN_training_on_Q8_Q9_Q10_Guidelines/Q8_Pharma_development_JL.Robert.pdf. Accessed 12 October 2016.

46. Chang BS, Hershenson S. Practical approaches to protein formulation development. In: Carpenter JF, Manning MC, eds. Rational design of stable protein formulations—theory and practice. New York: Kluwer Academic Press/Plenum; 2002:1–25.

47. Borchert SJ, Abe A, Aldrich DS, Fox LE, Freeman J, White RD. Particulate matter in parenteral products: a review. J Parenter Sci Technol.1986;40;212.

48. Barber TA. Pharmaceutical particulate matter: analysis and control. Buffalo Grove, IL: Interpharm Press; 1993:243–246.

49. Haleblian JK. Characterization of habits and crystalline modification of solids and their pharmaceutical implications. J Pharm Sci.1975;65(8):1269–1286.

50. Jenke D. An extractables/leachables strategy facilitated by collaboration between drug product vendors and plastic material/system suppliers. Pharm Sci Tech. 1986;61(1):17–33.

51. Dimbleby V. Glass for pharmaceutical purposes. J Pharm Pharmacol. 1953;5:969.

52. Knapp JZ, Kushner HR. Generalized methodology for evaluation of parenteral inspection procedures. J Parenter Sci Technol. 1980;34(1):14–61.

53. Knapp JZ, Kushner HR. Implementation and automation of a particle detection system for parenteral products. J Parenter Sci Technol. 1980;34(5):369–393.

54. European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare. European Pharmacopoeia 8.2/Ph. Eur. chapter 2.9.20 Particulate contamination: visible particles. Strasbourg, France: EDQM; 2014.

55. Kikuchi T, Gotanda K, Noguchi M, Okano S, Morichi A, Katayama H. Study on foreign insoluble matter test for injections, effects of inspection conditions on detection ratio. Pharmaceutical and Medical Device Regulatory Science. 2013;44(4):362–370.

56. Japanese Pharmacopoeia. 6.06 Foreign insoluble matter test. 16th ed. Tokyo, Japan; 2014.

57. Wolfe JM, Horowitz TS, Van Wert MJ, Kenner NM, Place SS, Kibbi N. Low target prevalence is a stubborn source of errors in visual search tasks. J Exper Psych. 2007;136(4):623–638.

58. Rich AN, Kunar MA, Van Wert MJ, Hidalgo-Sotelo B, Horowitz TS, Wolfe JM. Why do we miss rare targets? Exploring the boundaries of the low prevalence effect. J Vision. 2008;8(15):1–17.

59. Melchore JA, Berdovich D. Considerations for design and use of container challenge sets for qualification and validation of visible particulate inspection. PDA J Pharm Sci Technol. 2012;66(3):273–284.

60. Houf JW. Understanding near vision eye tests. The NDT Technician. 2009;8(4):1.

61. Aldrich D, Cherris R, Shabushnig J. Visual Inspection and Particulate Control. Bethesda, MD: Davis Healthcare International Publishing, LLC;2016:157–226