1
Влияние первичной упаковки на качество
парентеральных лекарственных средств
Резюме
Уникальной возможностью производства лекарственных форм активных субстанций,
нестабильных в водном растворе, является включение процесса лиофилизации. Однако
перед использованием такие препараты должны быть растворены с использованием
растворителя из отдельного контейнера. Возможным решением этой проблемы является
использование двухкамерных флаконов, содержащих лиофильно высушенный продукт в
нижней части флакона и растворитель для восстановления - в верхней части. Основной
проблемой разработки такого препарата является выбор упаковки, контактирующей с
продуктом (резиновых пробок, стеклянных флаконов и системы упаковки/укупорки
контейнера в целом). Наиболее важным параметром, используемым для оценки влияния
контактирующих материалов на качество препарата, является значение рН. Результаты
исследования показали, что тип флаконов (формованные или изготовленные из
стеклянной трубки) не влияет на изменение рН раствора для восстановления
(тестируемого раствора, tested solution, TS), при этом наблюдали значительные различия в
значениях рН тестируемых растворов в зависимости от состава резиновых пробок (для
некоторых составов изменения рН во время теста составили от 6,5 до 9,14).
Количественное содержание бензилового спирта во время испытаний оставалось без
изменений. Тесты проверки на целостность системы упаковки/укупорки контейнера
(container closure system, CCS) продемонстрировали адекватность выбранных систем
упаковки. Качество выбранных CCS подтверждено в серии исследований стабильности, в
данной работе представлены только параметры, на которые непосредственно влияет CCS:
потеря в массе при высушивании и значение рН. Полученные результаты показывают, что
изменения в потере в массе при высушивании, связанные с CCS, отсутствуют и значение
рН восстановленного раствора остается неизменным в протестированных образцах как
непосредственно после растворения, так и в период использования в течение 48 часов.
1. Введение
Новые лекарственные формы, а также новые системы доставки все чаще и чаще
становятся предметом разработки и внимания фармацевтической промышленности по
сравнению с внедрением новых фармакологически активных веществ. Это особенно
применимо к многообразию хорошо известных веществ, которые используются в течение
многих лет, и связано с различными проблемами существующих обычных лекарственных
форм. Ввиду ограниченной стабильности в присутствии влаги для некоторых активных
субстанций необходимо использовать процесс лиофилизации для того, чтобы достичь
долгосрочной стабильности. Проблемы, связанные с таким типом препаратов для
2
инъекций, являются сложными, так как применяемый препарат должен храниться как два
отдельных компонента, которые затем смешиваются перед инъекцией.
Это наиболее применимо к риску микробиологической контаминации, возможному
разливанию/рассыпанию во время приготовления препарата, безопасности медицинского
персонала, времени, необходимого для применения и часто требует немедленного
использования таких препаратов. Поэтому для упрощения хранения и смешивания таких
двух компонентных препаратов были разработаны двухкамерные флаконы. Данный
новый тип первичной упаковки позволяет безопасно, просто и быстро подготовить
лекарственное средство к применению.
Самой большой проблемой разработки таких препаратов [1], например, препаратов
для инъекций в двухкамерных флаконах, является выбор упаковочных материалов,
которые непосредственно контактируют с продуктом, и оценка влияния таких
упаковочных материалов на качество лекарственного препарата как в начальный момент,
так и в течение определенного срока годности. Таким образом, цель данной работы –
продемонстрировать процедуру и соответствующие результаты, использованные для
выбора оптимального решения для системы упаковки/укупорки контейнеров такого типа.
Упаковка состоит из двухкамерного стеклянного флакона с двумя типами
резиновых пробок и пластиковой крышки. Лиофилизированный порошок в нижней части
(камере) отделен от растворителя в верхней части промежуточной резиновой пробкой.
Верхняя камера закрыта другой резиновой пробкой и сверху пластиковой крышкой
(Рис.1).
Рис.1 Укупорочная система контейнера – А: двухкамерный флакон, В: промежуточная
пробка;
С: верхняя пробка; D: пластиковая крышка (пластиковый активатор)
Для оценки влияния типа стекла, состава резины и упаковочной системы
контейнера в целом (целостность упаковки) на качество препарата проводили различные
химические, физические и микробиологические анализы. Поскольку полипропиленовая
пластиковая крышка не является частью упаковки, контактирующей с лекарственным
препаратом, считали, в данном исследовании считали, что она является некритичной.
2. Экспериментальные данные
3
2.1. Экспериментальный препарат
Метилпреднизолона натрия сукцинат [2], лиофилизат для приготовления раствора
для инъекций, использовали как экспериментальный препарат и воду для инъекций с 0,9
% бензиловым спиртом как растворитель – тестируемый раствор (test solution, TS).
Бензиловый спирт использовали в растворе для восстановления как консервант, так как
восстановленный раствор должен оставаться неизменным в течение периода
использования, равного 48 часам.
2.2. Флаконы
Двухкамерные флаконы изготавливаются из боросиликатного стекла I типа [3]. Для
того, что оценить влияние флаконов на изменение рН использовали флаконы, полученные
из формованного стекла (Saint Gobain) и из стеклянной трубки (Schoott). 5 мл TS
помещали в нижнюю часть тестируемых флаконов и хранили при различных
температурах/влажности в течение 5 дней. Оба типа стеклянных флаконов были
контейнерами из стекла I типа: нейтрального стекла, с высокой гидролитической
устойчивостью ввиду определенного химического состава стекла. Не было необходимости
поводить наш тест дольше, так как испытание на гидролитическую устойчивость уже
проводилось для контроля гидролитической устойчивости стеклянных флаконов.
2.3. Резиновые пробки
В рассматриваемой упаковочной/укупорочной системе растворитель постоянно
контактирует с обеими резиновыми пробками, сделанными из резины одинакового
состава, то есть эта часть упаковочной системы является наиболее критичной с точки
зрения совместимости ее элементов. Принимая во внимание эту особенность упаковочной
системы, эксперименты проводили, используя резиновые пробки шести различных
составов (хлор- и бромбутиловых компонентов): бромбутиловый компонент для широкого
применения Типа I (F1), бромбутиловый компонент для широкого применения Типа II
(F2), бромбутиловый компонент для широкого применения Типа III (F3), стандартный
хлорбутиловый компонен (F4), бромбутиловый компонент с низким содержанием влаги
(F5) и бромбутиловый компонент с ультранизким содержание экстрагируемых веществ
(F6).
2.3.1. Иммерсионные тесты (тесты погружения)
I тест. Резиновые пробки (внешняя поверхность 50 см
2
) погружали в 50 м
тестируемого раствора (TS) и хранили при 40 °C в течение 4 недель. Количественное
определение бензилового спирта и измерения рН проводили через заранее определенные
промежутки времени.
II тест. Резиновые пробки (промежуточные пробки и верхние пробки) погружали
в тестируемый раствор, автоклавировали при 121 °C в течение 30 минут и хранили при 25
°C/60% RH в течение 2 недель. Количественное определение бензилового спирта и
измерения рН проводили в начале эксперимента и через 2 недели.
2.4.Целостность упаковки
Целостность упаковки является важной для микробиологических характеристик с
точки зрения сохранения стерильности препарата в течение срока годности. Тест
целостности упаковки проводили в две стадии: (I) в соответствии с USP [4] <1207>
4
Упаковка стерильных препаратов – оценка целостности и (II) «тест на удерживание»,
используя ту же упаковочную систему.
2.4.1. Тестирование целостности упаковки в соответствии с USP
Глава USP <1207> устанавливает связь между физическими и
микробиологическими тестами целостности укупорки контейнера на стадии разработки.
Образцы тестировали на начальную целостность, а также после хранения в различных
условиях (представлены в таблице 1), которые моделируют отклонения температуры во
время транспортировки.
Таблица 1
Условия хранения для тестирования целостности
Номер образца
Температура кондиционирования, °С
Время (месяцы)
1
5
3
2
5
6
3
50
2
4
60
1
Физическое тестирование: Физическое тестирование проводили, используя метод
и условия тестирования, описанные в ИСО 8871-5 Приложение D (август 2005) в
сочетании с ASTM F2338-05.
Микробиологическое тестирование: С микробиологической точки зрения только
верхняя часть флакона является критической в плане потенциальной контаминации. Тест
проводили в соответствии с USP 28-NF 23, 2005: <71> Стерильность.
2.4.2. Тест на удерживание
Данный тест проводили в соответствии с требованиями GMP для стерильных
продуктов [3].
2.5 Исследование стабильности
Одним из наиболее важных требований к лекарственным препаратам является
сохранение всех выбранных параметров в течение срока годности. Таким образом,
исследования стабильности были проведены в соответствии с действующими
руководствами ICH [5-10].
Серия, использованная в исследовании стабильности, являлась полностью
репрезентативной серией разработанного коммерческого лекарственного препарата. Она
были произведена в соответствии с предлагаемым коммерческим препаратом с
использованием системы упаковки/укупорки контейнера, предлагаемой для рыночного
продукта, и в объеме серии промышленного масштаба.
Условия хранения и продолжительность исследования выбраны для обеспечения
рекомендованных условий длительного хранения и условий использования. Также
проводили исследование стабильности лекарственного препарата после растворения
лиофилизата.
Дизайн официальных исследований стабильности, соответствующих требованиям
ICH, предполагает условия хранения и частоту тестирования, которые отражены в таблице
5
2. Во время исследования стабильности флаконы хранили в горизонтальном и в
вертикальном положении. Для оценки совместимости элементов укупорочной системы
выбрано горизонтальное положение, чтобы обеспечить максимальный контакт
растворителя лекарственного препарата с пробками. На некоторые из тестированных
параметров могли непосредственно влиять системы упаковки/укупорки, что будет
выделено.
Таблица 2
Условия хранения и частота испытания
Условия хранения
Положение при
хранении
Ускоренное
40±2 °C/75±5%
RH
Горизонтальное
Вертикальное
Промежуточное
30±2 °C/65±5%
RH
Горизонтальное
Вертикальное
Длительное
25±2 °C/60±5%
RH
Горизонтальное
Вертикальное
2.5.1. рН восстановленного раствора
Лиофилизированную массу восстанавливали (растворяли), проталкивая
растворитель в нижнюю камеру. Значение рН измеряли непосредственно после
восстановления (растворения).
2.5.2. Потеря в массе при высушивании
Тест проводили в соответствии с Ph. Eur 2.2.32.
2.6. Совместимость элементов укупорки «при использовании» (после вскрытия
упаковки)
Совместимость элементов укупорки «при использовании» также считается
критической, поскольку промежуточная эластомерная пробка находится в контакте с
восстановленным продуктом в течение 48 часов. Для того, чтобы установить требования к
качеству во внимание принимали потенциальные вымываемые продукты, основываясь на
исследовании экстракции для выбранных составов резины, проведенном производителем
эластомерных пробок. Совместимость «при использовании» оценивали в ходе
исследования стабильности, используя систему упаковки/укупорки контейнера,
определенную как оптимальное решение с точки зрения химических и физических
характеристик, а также требуемой функциональности. Тестирование
стабильности/совместимости лекарственного препарата «при использовании» проводили в
соответствии с руководствами ICH [11, 12]. Тесты стабильности/совместимости «при
использовании» оценивали, определяя параметры качества лекарственного препарата,
которые могут измениться в конце предполагаемого срока годности «при использовании»
(например, через 48 часов после растворения). Лиофилизированный препарат
восстанавливали (растворяли), используя воду для инъекций с 0,9 % бензилового спирта,
содержащуюся в верхней части флакона. Образцы тестировали непосредственно после
6
растворения и в конце периода исследования, дизайн эксперимента представлен в таблице
3.
Таблица 3
Контрольные точки при оценке стабильности при использовании
40 °C/75% RH
30 °C/65%
RH
25 °C/60% RH
Образец/время
(месяцы)
0
6
0
12
0
12
24
60
3. Результаты и обсуждение
Результаты определения влияние типа стекла флаконов на изменения рН
тестируемого раствора через пять дней приведены в таблице 4.
Таблица 4
Значения рН тестируемого раствора в двух типах стеклянных флаконов в различных
условиях хранения
Условия хранения
Флаконы из трубки
стеклянной
Флаконы из формованного
стекла
40 °C/75% RH
6,5
6,38
30 °C/65% RH
6,54
6,08
25 °C/60% RH
6,4
6,07
Полученные результаты показывают отсутствие изменений значений рН
тестируемого раствора. Однако для дальнейшей оценки системы упаковки/укупорки
контейнера выбраны флаконы из трубки стеклянной ввиду лучших характеристик в
процессе лиофилизации, в которой толщина дна флакона является важным параметром.
После погружения различных резиновых пробок (различного состава) в
тестируемый раствор (Тест I) получены результаты (рН и содержание бензилового
спирта), представленные на рисунке 2.
Рис.2. Изменения рН тестируемого раствора при использовании резиновых пробок
различного состава
7
Результаты определения бензилового спирта в тестируемых растворах с
различными резиновыми пробками также представлены в таблице 5.
Таблица 5
Количественное содержание бензилового спирта (в % от заявленного количества) в TS
после 4 недель хранения
Состав пробки
Изначально
7 дней
14 дней
21 день
28 дней
F1
99,5
99,3
98,1
98,4
97,
F2
99,7
100,7
101,2
99,5
100,2
F3
100,1
99,3
99,1
100,2
98,4
F4
99,0
100,2
98,3
99,4
98,3
F5
99,3
98,2
100,2
100,5
99,4
F6
99,5
100,2
98,3
100,1
98,6
Очевидно, что повышение значения рН является наиболее значимым при
использовании состава F5 (с 6,5 до 9,14),тогда как для состава F 5 (бромбутиловый
компонент с низким содержанием влаги) отмечали снижение значения рН. Также
наблюдали, что эксперименты с составами F4 и F6 (хлорбутиловый компонент и
бромбутиловый компонент с ультранизким содержанием экстрагируемых веществ,
соответственно) приводили к незначительным изменениям значения рН.
Статистически значимые изменения в количественном содержании бензилового
спирта во время тестирования отсутствуют, что свидетельствует об отсутствии влияния
состава резины на этот параметр.
Однако не только химические характеристики должны приниматься во внимание,
когда дело касается резиновых пробок. Помня об их особом назначении в упаковочной
системе двухкамерных флаконов, необходимо обращать внимание на физические
характеристики резиновых пробок и свойства промежуточной пробки исключать переход
влаги из верхней камеры в нижний отдел с лиофилизированной массой во время хранения.
Кроме этого, во время заявления лекарственного препарата на регистрацию
промежуточная пробка должна под давлением передвигаться в нижнюю камеру. Поэтому
для дальнейшего тестирования выбраны пробки F3 ввиду лучшей функциональности
пробок, выполненных из этого состава. Повышение уровня рН компенсировали
добавлением буферного компонента в раствор для лиофилизации.
Тест II проводили, используя состав F3 (бромбутиловый компонент для широкого
применения, Тип III). Результаты теста суммированы в таблице 6 (изменения рН
тестируемого раствора и количественное содержание бензилового спирта). Результаты,
представленные в таблице 6, свидетельствуют об отсутствии изменений значения рН во
время теста. Различия очевидны только на начальном этапе, в зависимости от
поверхности, которая находится в контакте с раствором.
Тесты на целостность проводили для подтверждения возможности применения
выбранной упаковочной системы. Полученными результатами целостность укупорочной
системы предлагаемого контейнера подтверждена во время разработки как физическими,
так и микробиологическими методами.
8
Таблица 6
Результаты теста II
Значения рН тестируемого
раствора
Содержание бензилового
спирта
(% от заявленного количества)
Изначально
14 дней
Изначально
14 дней
TS (бланк)
6,92
6,51
99,7
98,6
Промежуточные пробки
7,11
6,96
99,5
100,4
Верхняя пробка
7,31
7,22
99,0
99,8
Проведены тесты ускоренной, промежуточной и долгосрочной стабильности, а
также стабильности при использовании. Системный подход, примененный к оценке
информации о стабильности [13], потребовал дополнительного исследования
стабильности, в котором оценивали физические, химические и микробиологические
характеристики качества. Результаты оценки соответствующих параметров (значение рН
и потеря в массе при высушивании), полученные в исследовании стабильности,
приводятся в таблицах 7 и 8.
Изменений рН во время хранения не наблюдали, различные положения флаконов
также не оказывали влияния на стабильность препарата.
Таблица 7
Результаты определения рН немедленно после восстановления (растворения)
содержимого флаконов, которые хранились в вертикальном (А) и горизонтальном (В)
положении
Условия
Интервал хранения (месяцы)
а
1
2
3
6
9
12
18
24
А – флаконы хранили в
вертикальном
положении
40 °C/75% RH
7,50
7,60
7,51
7,53
30 °C/65% RH
7,48
7,56
7,41
7,52
25 °C/60% RH
7,50
7,56
7,48
7,53
7,54
7,42
Условия
Интервал хранения (месяцы)
а
3
6
12
18
24
В – флаконы хранили в
вертикальном
положении
40 °C/75% RH
7,38
7,55
30 °C/65% RH
7,59
7,60
7,60
25 °C/60% RH
7,50
7,62
7,56
Примечание: начальное значение равнялось 7,58
9
а
Тестирование продолжается
Таблица 8
Результаты определения потери в массе при высушивании, полученные при разных
температурах
Условия
Интервал хранения (месяцы)
а
1
2
3
6
9
12
18
24
А – флаконы хранили в вертикальном положении
40 °C/75% RH
0,85
0,70
0,65
0,96
30 °C/65% RH
0,76
0,77
0,32
0,98
25 °C/60% RH
0,47
0,72
0,40
0,97
0,50
0,89
Условия
Интервал хранения (месяцы)
а
1
6
12
18
24
В – флаконы хранили в горизонтальном положении
40 °C/75% RH
0,29
0,45
30 °C/65% RH
0,31
0,70
25 °C/60% RH
0,60
0,75
0,67
Примечание: начальное значение равнялось 0,31
а
Тестирование продолжается
Потеря в массе при высушивании отличалась для отдельных флаконов. Однако
никакого повышающего тренда не наблюдали и различия в тестируемых параметрах
могут быть обусловлены собственно процессом лиофилизации. Значения потери в массе
варьировали между флаконами в зависимости от положения флакона в туннеле во время
процесса лиофилизации.
Совместимость «при использовании» оценивали по выбранным элементам в
системе упаковки/укупорки контейнера. Так как рН оценивали в тестах, проведенных для
того, чтобы оценить химическое влияние контактирующей упаковки на качество продукта
и наблюдали сдвиг потенциала, данный параметр принимали во внимание при оценке
стабильности при использовании.
Значения рН, полученные через 48 часов после восстановления (растворения)
образцов, в конечных точках эксперимента приведены в таблице 9.
Таблица 9
Результаты определения рН во время тестирования при использовании в конечных точках
эксперимента – значения рН
Конечный результат –
вертикальное положение
Конечный результат –
горизонтальное положение
40 °C/75% RH
7,53
7,44
30 °C/65% RH
7,42
7,40
25 °C/60% RH
7,46
7,40
Статистически значимые изменения значения рН во время теста отсутствуют.
10
4. Заключение
Укупорочная система контейнера, описанная в данной статье, предполагает
возможность более простого, быстрого и комфортабельного применения. В ходе
выполнения данного исследования подтверждено, что выбор состава резиновых пробок
представляет основную проблему, оцененную с точки зрения совместимости элементов
упаковки и общего воздействия упаковки (материалов и дизайна), контактирующей с
препаратом. В соответствии с результатами теста целостности упаковки и результатами
изучения стабильности, полученными с использованием выбранной системы укупорки
контейнера, подтверждено, что она представляет соответствующую защиту для
лекарственного препарата, качество которого сохранялось в течение определенного срока
годности. Кроме того, исследование стабильности «при использовании» показало
отсутствие проблем совместимости для резиновых пробок выбранного состава.