Руководство по допустимым пределам для остаточных количеств металлических катализаторов или металлических реагентов

Руководство по допустимым пределам для остаточных количеств металлических катализаторов или металлических реагентов

Краткое содержание

Цель данного Руководства – предоставление рекомендаций по пределам максимально допустимых концентраций для остаточных количеств металлических катализаторов или металлических реагентов, которые могут присутствовать в фармацевтических субстанциях или в лекарственных препаратах. Фармацевтическая субстанция в данном случае определяется как вещество, которое является как активной фармацевтической субстанцией, так и вспомогательным веществом.

Металлы, которые рассматриваются в данном Руководстве, обычно используются как катализаторы процесса или реагенты во время синтеза фармацевтических субстанций. Их использование может привести к присутствию остатков металлов в готовой фармацевтической субстанции и, соответственно, в готовом лекарственном препарате. Такие остаточные металлы не приносят какой-либо терапевтической пользы пациенту и, следовательно, должны оцениваться и ограничиваться на основании критериев безопасности и качества. Данное Руководство может быть усовершенствовано в установленном порядке для включения дополнительных остаточных металлов.

Данное Руководство подразделяет остаточные металлы на три категории на основании характеристик уровня их безопасности и допустимых пределов содержания. Допустимые пределы основываются на максимальной ежедневной дозе, продолжительности лечения и пути введения лекарственного препарата, а также допустимой суточной дозе (permitted daily exposure, PDE) остаточного металла. Руководство также включает рекомендации по стратегии тестирования, аналитическим методикам (процедурам) и определяемым уровням остаточных металлов в фармацевтических субстанциях или лекарственных препаратах.

Остаточные металлы в фармацевтических субстанциях или лекарственных препаратах могут появляться из определенных источников, таких как металлические катализаторы и металлические реагенты, используемые в синтезе активной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, производственного оборудования и трубопроводов, упаковки in bulk, окружающей среды, очищающих растворителей и др. Поскольку остаточные металлы не приносят какой-либо терапевтической пользы пациенту, риск применения препарата должен соизмеряться с уровнем пользы его использования. Для гарантии приемлемого качества препарата может потребоваться включение предела и валидированного метода определения остаточных металлов в спецификацию фармацевтической субстанции или лекарственного препарата. Разработка таких требований должна быть проведена в порядке, который согласуется с критериями, основанными на безопасности и качестве, а также правилами надлежащей производственной практики (GMP), надлежащей практики дистрибуции лекарственных препаратов (GDP) и любыми другими соответствующими документами.

Цель настоящего Руководства - рекомендовать пределы максимальных допустимых концентраций для остаточных металлов, возникающих при использовании металлических катализаторов или металлических реагентов в синтезе фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ. Поскольку использование таких металлов относится исключительно к определенным химическим реакциям, само по себе ограничение их остаточных количеств в фармацевтических субстанциях обычно будет достаточным. Соответственно, ограничение таких остаточных металлов в готовом лекарственном препарате обычно не требуется. В данном Руководстве пределы концентраций основываются на критериях безопасности и обеспечивают соответствующее качество фармацевтической субстанции и лекарственного препарата. То есть не предполагается, что в регуляторных досье фармацевтические производители ужесточают пределы концентраций на основании GMP, возможностей технологического процесса или каких-либо других критериях качества.

Поскольку происхождение остаточных металлов не связано с их потенциальными токсическим эффектами, пределы концентраций, приведенные в данном Руководстве, также в основном применимы к остаточным металлам, возникающим из источников, отличных от катализаторов и реагентов. Однако для таких других источников введение предела концентрации и валидированного метода определения в спецификацию необходимо только в исключительных случаях, когда известно, что эти остатки в недостаточной степени ограничиваются GMP, GDP и любыми другими соответствующими документами. Фармацевтическим компаниям не предлагается проводить широкие исследования по обнаружению остаточных металлов из неизвестных источников на соответствие данному Руководству - они могут полагаться на основную информацию от надежных поставщиков.

Металлы, которые включены в данное Руководство в настоящее время, перечисляются в таблице 1. Руководство может быть усовершенствовано в установленном порядке для включения других остаточных металлов. Любая заинтересованная сторона может сделать запрос и представить соответствующие данные по безопасности. Классификация и пределы концентраций для металлов, включенных в Руководство в настоящее время, также могут меняться при появлении новых доступных данных по безопасности.

Следующие исходные положения и/или данные по умолчанию должны использоваться при оценке пределов концентрации:

Металлические катализаторы и металлические реагенты в данном Руководстве определяются как химические вещества, которые используются для изменения скорости химических реакций или которые действуют на другие химические вещества в химических реакциях. Для цели данного Руководства металлические катализаторы и металлические реагенты относятся к металлам, используемым в синтезе активного фармацевтического ингредиента, синтезе любых фармацевтических вспомогательных веществ или синтезе любых фармацевтических вспомогательных веществ, использованных во время производства лекарственного препарата, но более не присутствующих в лекарственном препарате. Остаточные металлы могут присутствовать как в исходной форме металла, так и в форме металлического элемента, видоизмененного после проведенной химической обработки.

Данное Руководство применяется к новым и существующим на фармацевтическом рынке лекарственным препаратам. Однако для существующих на фармацевтическом рынке лекарственных препаратов выполнение данного Руководства проводится в течение 5 лет в случае, если более раннее внедрение является невозможным. В следующие 5 лет внедрения (переходный период) только лекарственные препараты, которые были произведены с использованием фармацевтических субстанций, соответствующих данному Руководству, могут быть реализованы на рынке. Данное Руководство не применяется к потенциальным новым фармацевтическим субстанциям или вспомогательным веществам, используемым во время стадий клинических исследований разработки лекарственного препарата. Во время стадий клинических исследований препарата могут быть приемлемыми более высокие пределы остаточных металлов.

Данное Руководство не применяется также к металлам, которые являются предусмотренными компонентами фармацевтической субстанции (такие как противоион соли) или если металлы используются как фармацевтические вспомогательные вещества в лекарственном препарате (желтый железнокислый пигмент). Как описано во введении, Руководство обычно не применяется к внешним металлическим контаминантам, контроль которых более относится к GMP, GDP и другим соответствующим руководствам по качеству.

Путь введения может влиять на фактически существующее воздействие металла на организм человека. Ввиду ограниченной биодоступности многих металлов при пероральном применении данное Руководство применяет различные пределы к пероральному и парентеральному путям введения. Поскольку другие пути воздействия могут иметь отличающиеся токсикологические последствия, для ингаляционного воздействия некоторых металлов также установлены специфические пределы. Если экспозиция является короткой, максимальная суточная доза, определенная в данном Руководстве, может быть адаптирована как указано в разделе 4.3.

Данное Руководство должно использоваться в сочетании с Директивой 2001/83/EC в действующей редакции и в сочетании со всеми соответствующими руководящими документами CHMP, обращая особое внимание на:

Термин переносимая суточная доза (tolerable daily intake, TDI) используется Международной программой по химической безопасности (International Program on Chemical Safety, IPCS) для описания пределов воздействия токсических химических веществ, тогда как термин допустимая суточная доза (acceptable daily intake, ADI) используется Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и другими национальными и международными регуляторными органами здравоохранения и организациями. В соответствии с Руководством ICH Q3C по остаточным органическим растворителям «новый» термин выбран для того, чтобы избежать путаницы в терминах и их значениях. В Руководстве ICH Q3C новый термин называется допустимая суточная доза (Permitted Daily Exposure, PDE). В данном Руководстве PDE определяется как фармацевтически максимальное приемлемое хроническое воздействие металла, которое с малой вероятностью оказывает какое-либо неблагоприятное воздействие на здоровье.

Остаточные металлы должны оцениваться по их потенциальному риску для здоровья человека и относиться к одному из следующих трех классов

Класс металлов 1: Металлы с значительным фактором опасности. Данная группа включает металлы, для которых известна или предполагается канцерогенность для человека или возможные этиологические факторы другой значительной токсичности.

Класс металлов 2: Металлы с низким фактором опасности. Данная группа включает металлы с низким токсическим потенциалом для человека. Они, в основном, хорошо переносятся в пределах, в которых обычно встречаются при применении лекарственных препаратов. Они могут быть металлическими микроэлементами, необходимыми для питания или они часто присутствуют в продуктах питания или общедоступных пищевых добавках.

Класс металлов 3: Металлы с минимальным фактором опасности. Данная группа включает металлы без выраженной токсичности. Их профиль безопасности хорошо обоснован. Они обычно хорошо переносятся в пределах доз, которые лежат далеко за пределами обычно встречающихся при применении лекарственных препаратов. Обычно они обнаруживаются повсеместно в окружающей среде или растениях и в животном мире.

Основная группа пределов, основанных на безопасности, определяется для остаточных металлов каждого отдельного класса с учетом пути введения.

В таблице 1 представлена информация по приемлемым допустимым суточным дозам и пределам концентраций для остаточных количеств 14 металлов, включенных в Руководство в настоящее время, при пероральном, парентеральном и/или ингаляционном воздействии. Металлы, которые в настоящее время включены в Класс 1, в дальнейшем подразделяются на 3 подкласса, называемых класс 1А, 1В и 1С. Пределы воздействия в классе 1А (металлы группы платины, платиноиды) и 1С относятся к отдельным металлам, тогда как пределы воздействия в классе 1В (также производных платины) относятся к суммарному количеству перечисленных металлов. Для металлов класса 1В выбран консервативный подход, поскольку существующие данные по токсичности достаточно ограничены. Соответственно определенный предел для класса 1В является пределом для общего количества таких металлов группы платины, присутствие которых ожидается, основываясь на использованном методе синтеза.

Таблица 1: Классы воздействия и пределы концентраций для отдельных металлических катализаторов и металлических реагентов

*См. раздел 4 и соответствующие монографии, Pt как гексахлорплатиновая кислота

**Предел для подкласса: общее количество перечисленных металлов не должно превышать указанный предел

4.3. Установление пределов концентраций для остаточных металлов

4.3.1 Общие положения

Если известно или предполагается, что процессы синтеза фармацевтической субстанции приводят к присутствию остаточных металлов ввиду использования специфических металлических катализаторов или металлических реагентов, должно проводиться определение предела концентрации и валидированное определение остаточных количеств каждого отдельного металла. Все пределы концентраций должны быть реалистичными применительно к аналитической точности (воспроизводимости), производственным возможностям и обоснованному варьированию производственного процесса. Поскольку использование металлических катализаторов или металлических реагентов во время синтеза ограничивается определенными химическими реакциями, ограничение их остаточных количеств в фармацевтических субстанциях само по себе обычно будет достаточным. Предел для остаточного металла в фармацевтической субстанции может, однако, быть заменен пределом для такого остаточного металла в готовом лекарственном препарате, как описано ниже.

4.3.2 Лекарственные препараты, применяемые перорально, парентерально или ингаляционно

При установлении предела концентрации для остаточного металла возможны два варианта.

Вариант 1. Для каждого металла может быть использован предел концентрации в частях на миллион (parts per million, ppm) как показано в таблице 1. Пределы концентрации в таблице 1 были вычислены с использованием уравнения (1) представленного ниже, принимая суточную дозу как 10 г лекарственного препарата.

PDE (мкг/день)

Суточная доза (г/день)

Если все фармацевтические субстанции в лекарственном препарате соответствуют варианту 1 для предела концентрации для всех потенциально присутствующих металлов, тогда все такие субстанции могут быть использованы в лекарственном препарате в любой пропорции, при условии что ежедневная доза лекарственного препарата не превышает 10 г в день. Если ежедневная доза лекарственного препарата превышает 10 г в день, должен применяться вариант 2.

Вариант 2а. PDE в размерности мкг/день, как указано в таблице 1, может быть использована одновременно с фактической ежедневной дозой фармацевтической субстанции в лекарственном препарате для вычисления концентрации остаточного металла, допустимого в такой фармацевтической субстанции.

Вариант 2 b. При альтернативном подходе не считается необходимым, чтобы каждая фармацевтическая субстанция соответствовала пределам, приведенным в варианте 1, или пределам, рассчитанным с использованием варианта 2а.

Для определения концентрации остаточного металла, происходящего из любой фармацевтической субстанции в лекарственном препарате (не веществе), также может быть использована PDE в размерности мкг/день, указанная в таблице 1, в сочетании с известной максимальной ежедневной дозой лекарственного препарата. Данный подход считается приемлемым, предполагая, что было продемонстрировано, что остаточное содержание металла в каждой субстанции уменьшено до практического минимума. Данный подход подразумевает, что максимальные уровни металла в определенных веществах могут быть выше, чем предел по варианту 1 или варианту 2, но что это будет затем компенсировано более низкими максимальными уровнями в других веществах.

4.3.3 Лекарственные препараты, применяемые при других путях введения

Пределы концентраций должны быть установлены учетом применяемого пути введения.

При отсутствии надлежащего обоснования для фармацевтических субстанций, которые вводятся другими путями, включая ингаляционный, должны использоваться пределы концентраций/PDE для парентерального пути введения. Пределы/PDE для перорального введения могут применяться, если маловероятно, что абсорбция при других путях введения превышает абсорбцию при пероральном введении. Например, для подкожного введения считаются приемлемыми пределы/PDE для перорального введения.

Показано, что соли платины являются аллергенными, соли платины с гексахлорплатиновой кислотой достоверно являются наиболее аллергенными (Malo, J-L, 2005). Соответственно, для данной молекулы при ингаляционном воздействии установлен особый предел равный 70 нг/день (см. монографию). Хром (VI) и никель при ингаляции связаны с канцерогенностью. Соответственно для ингаляционного воздействия для хрома (VI) были установлены особые пределы на уровне 10 нг/день и для никеля – на уровне 100 нг/день (см. соответствующие монографии).

4.3.4 Фармацевтические препараты, используемые для кратковременного применения и применения по жизненным показаниям

Поскольку PDE и пределы концентраций, упомянутые в данном Руководстве, основаны на хроническом применении, при краткосрочном применении (30 дней и менее) могут быть приемлемы более высокие PDE и пределы концентраций. Это, например, может применяться к контрастирующим веществам, антидотам или препаратам для диагностического использования. Однако это может применяться, только если ни предел по варианту 1, ни по варианту 2 практически применить невозможно.

Специальное обсуждение соотношения риск-польза, в том числе для соединений, используемых для применения по жизненным показаниям, также может служить основанием для использования более высоких пределов. В каждом конкретном случае должно быть сделано обоснование.

Для определения каждого остаточного металла должны использоваться соответствующие и валидированные методы.

Должно быть уделено внимание тому факту, что остаточные металлы могут присутствовать в форме, отличной от формы элемента в оригинальном катализаторе или реагенте. В отсутствие должного обоснования испытание должно быть специфичным для каждого металла. Если может быть предоставлено достаточное обоснование может быть приемлемым более общий аналитический метод, объединяющий один или более остаточных металлов с общим пределом концентраций, если может быть показано, что предел воздействия для ни одного из определяемых металлов не будет превышен.

При возможности для определения уровней остаточных металлов должны быть использованы любые гармонизированные процедуры, описанные в Фармакопеях. В остальных случаях производители могут выбрать наиболее приемлемые валидированные аналитические процедуры для особенного характерного применения. Если присутствуют только остаточные металлы классов 2 или 3, могут использоваться неспецифические методы. В частности для платиноидов класса 1В при применении групповых пределов допускается, что ввиду технических ограничений нижний предел обнаружения для отдельных платиноидов не может быть ниже 0,5 ppm.

Основные полуколичественные определения пределов металла, основанные на осаждении при рН 3,5 окрашенных сульфидов металлов, описываются в различных публикациях (например, в Европейской Фармакопее). Такие испытания не подходят для количественного определения действительных уровней остаточного металла в фармацевтической субстанции. Если обосновано (например, с использованием метода стандартных добавок) и соответствующим образом валидировано (включая кросс-валидацию с использованием элемент-специфичных испытаний) в некоторых случаях для рутинного тестирования может применяться испытание, основанное на принципе осаждения сульфида.

Если известно или предполагается, что ввиду использования специальных металлических катализаторов или металлических реагентов процессы синтеза приводят к присутствию остаточных металлов, для определения реального количества данного остаточного металла должно быть проведено специфичное для данного элемента определение, особенно во время разработки процесса синтеза.

Если показано, что процессы синтеза или производства приводят к удалению потенциального остаточного металла, рутинное тестирование такого остаточного металла может быть заменено нерутинным (нестандартным, выборочным) тестированием. Остаточный металл может считаться соответствующим образом удаленным, если в 6 последовательных полупромышленных сериях или 3 последовательных промышленных сериях обнаруживали менее, чем 30 % от соответствующего предела концентраций. Изменение статуса тестирования с рутинного на нерутинное (выборочное) не означает, что испытание может также быть исключено из спецификации.

Испытание может быть исключено из соответствующей спецификации только для металлов класса 3, если производитель лекарственного препарата должным образом демонстрирует, что гарантируется соответствующее удаление остаточного металла из фармацевтической субстанции или лекарственного препарата.

Производителям лекарственных препаратов необходима информация о содержании остаточных металлов в фармацевтических субстанциях для того, чтобы соответствовать критериям данного Руководства. То есть необходимо, чтобы производители фармацевтических субстанций предоставляли четкую и ясную оценку идентификации и количеств всех остаточных металлов, присутствующих в производимых ими компонентах, производителю лекарственного препарата. Следующие положения приводятся как соответствующие примеры такой информации.

Выражение «возможно присутствие» относится к металлам, использованным на конечной стадии производства и к металлам, которые используются на более ранних производственных стадиях и не удаляются в обязательном порядке при производственном процессе.

6.Ссылки (научные и/или юридические)

Директива 2001/83/EC (в действующей редакции) по Директиве 2004/24/EC

Руководство по пределам генотоксичных примесей (CPMP/SWP/5199/02)

Руководство по тестированию примесей: примеси в новых фармацевтических субстанциях (CPMP/ICH/2737/99, ICHQ3A)

Сохраняющее силу примечание к Руководству по примесям: остаточные растворители (CPMP/ICH/1507/02, ICHQ3C(M))

Malo, J-L. Профессиональные риниты и астма, вызванные солями металлов. Аллергия 60: 138-139, 2005

Примечание к Руководству по примесям в новых фармацевтических препаратах (CPMP/ICH/2738/99, ICHQ3B (R))

Примечание к Руководству по примесям: остаточные растворители (CPMP/ICH/283/95, ICHQ3C)

Примечание к Руководству по валидации аналитических процедур: определения и терминология (CPMP/ICH/381/95, ICHQ2 A))

Примечание к Руководству по валидации аналитических процедур: Методология (CPMP/ICH/281/95, ICHQ2B)

Uter et al. Контактные дерматиты, 1995, 32, 135-142

Валидация аналитических процедур: текст и методология (CHMP/ICH/381/95, ICHQ2(R1))

Приложение 1: Обоснование для установления допустимой суточной дозы (PDE)

Различные металлы, в основном переходные элементы, используются сами по себе и/или как комплексы или соли в органическом химическом синтезе в качестве катализаторов в частности в реакциях (например, гидрирования непредельных углеводородов) или как реагенты. Любая фармацевтическая активная субстанция (или вспомогательное вещество), синтез которого включает использование одного или более металлических катализаторов или реагентов, таким образом, может содержать остаточный металл (металлы) в форме оригинального катализатора (катализаторов) или производных, полученных в процессе химического преобразования.

Существует ряд нерешенных вопросов, связанных с предоставление рекомендаций по пределам безопасности для остаточных металлов в лекарственных средствах, основными из которых являются:

Состав и форма: Переходные элементы обладают возможностью формирования ряда молекулярных частиц, молекулярных ионов и нейтральных молекул, в основном зависящих от степени окисления, координируемых лигандов и сольватации (растворения). Эти свойства приводят к изменчивости вероятных форм остатков металлических катализаторов в биологических системах. Кроме того, токсичность определенных солей металлов, использованных для токсикологической оценки, может значительно варьировать в зависимости от их растворимости в воде.

Баланс действия питательных веществ и токсических эффектов: Несмотря на то, что все металлы имеют характерные токсические свойства, некоторые элементы, такие как Fe, Zn, Cr, Mn, Cu и Mo (и возможно V) играют важную роль в питании человека.

Путь введения: многие металлы слабо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта и, таким образом, способны демонстрировать различия в токсичности при пероральном и парентеральном путях введения. Введение путем ингаляции также может приводить к отличающемуся профилю токсичности.

Период воздействия/возраст субъекта воздействия: Некоторые элементы (например, Pb, Cd) являются кумулятивными ядами, в то время как другие чрезвычайно важные элементы эффективно выводятся. Грудные дети и дети младшего возраста могут быть особенно чувствительными к токсическому действию металлов, потому что они, как правило, абсорбируют большую часть пероральной дозы, а развивающиеся системы организма (особенно нервная система) могут быть более чувствительными, чем зрелые системы. К счастью, в соответствии с доступными данными ни один из рассматриваемых элементов, как кажется, не имеет значительной склонности к аккумуляции при пероральном введении. Грудные дети и дети младшего возраста, вероятно, получают пропорционально меньшие дозы лекарственных препаратов и, несмотря на то, что предлагаемые пределы применяются, главным образом, к взрослым пациентам, для них установлен достаточно низкий уровень для применения в младших возрастных группах.

Доступность данных: токсикологическая (для животных и/или человека) информация для большинства металлов сводится к ограниченному количеству типов испытаний, используемых только при пероральном пути введения и имеется только для нескольких представленных соединений. Кроме Pt (платины), токсикологическая база данных по платиновой группе металлов, которые, по-видимому, имеют более или менее аналогичные химические и биологические свойства, очень ограничена. Соответственно, одна допустимая суточная доза применяется ко всем металлам платиновой группы.

Генотоксичность и канцерогенный потенциал: Некоторое время CHMP назад принял концепцию порога токсикологической настороженности (threshold of toxicological concern, TTC) для генотоксичных примесей. Однако необходимо принимать во внимание то, что поскольку металлы были специальным исключением при принятии концепции TTC, металлсодержащие соединения и неосновные металлы требуют специальной оценки в отношении генотоксичности и рисков канцерогенности (Kroes et al, 2004). Среди металлов класса 1, проанализированных в данном Руководстве, для хрома, никеля и платины известно, что они обладают генотоксичностью или канцерогенным потенциалом, по крайней мере, в определенной форме. Подробности установления допустимой суточной дозы для этих трех металлов приводятся в соответствующих монографиях.

Экстраполяция токсикологических данных: Допустимые суточные дозы (PDE) получают при применении соответствующего фактора «безопасности» или фактора «неопределенности» как описано в Руководстве Q3C к установленному минимальному наблюдаемому уровню воздействия (lowest-observed effect level, LOEL) или уровню, при котором отсутствуют наблюдаемые побочные явления (NOEL No-observed effect level). Вследствие высокой изменчивости природы, качества и количества токсикологических данных среди металлов, представляющих интерес, общий постоянный подход применить невозможно. Данные для человека и предварительные опубликованные оценки, проведенные регуляторными органами, были использованы всегда, где это только возможно. Поскольку данные для путей введения, отличных от перорального, очень ограничены, то, как указано выше, для оценки парентеральных допустимых суточных доз в сравнении с пероральными допустимыми суточными дозами используется единый фактор (0,1).

Взаимодействия: Конкуренция зон абсорбции, пищевой статус и другие факторы могут привести к взаимодействиям среди элементов-металлов, особенно Mo, Zn, Fe и Cu. Однако маловероятно, что существует большая проблема в том, что остатки металлического катализатора вносят свой предполагаемый отрицательный вклад во всасывание металла.

Приложение 2: Монографии для элементов

Платина (Pt)

Введение

Pt – переходный металлический элемент VIII группы третьей переходной подгруппы. Платина является наиболее важным из шести тяжелых элементов VIII группы, совместно называемых «металлы группы платины» или «платиноиды». Pt и Pd являются химически более реактивными, чем другие платиноиды. Показано, что металлическая Pt является катализатором многих окислительно-восстановительных реакций и реакций разложения и основное промышленное применение Pt – катализатор. Pt все шире и шире используется как катализатор автомобильных выхлопных газов, а также в ювелирной промышленности и стоматологии.

Известны комплексы платины, демонстрирующие целый ряд степеней окисления, хотя главными валентностями являются Pt II и IV. Pt II формирует тетракоординированный аква-ион [Pt(H2O)4]2+. Также известны различные амино-комплексы платины, такие как противоопухолевое соединение cis-PtCl2(NH3)2 (Цисплатин). Наиболее важными соединениями Pt IV являются соли красного гексахлорплатинат-иона PtCl6.

Потребление с пищей

Среднее потребление с пищей в Великобритании составляет 0.2 мкг/день; 97.5-перцентильное потребление - 0.3 мкг/день (Ysart et al, 1999).

Токсикологические данные

Гастроинтестинальная абсорбция солей Pt является чрезвычайно низкой (<5% от введенной перорально дозы). Выведение большей части абсорбированной фракции обычно происходит с калом.

Острая токсичность солей платины зависит о растворимости в воде (более растворимые соли являются более токсичными) и состава. Разброс для значений LD50 для грызунов для солей Pt IV по опубликованным данным составляет от 10 до >1100 мг/кг.

Исследования токсичности многократного применения (хроническая токсичность) проведены на крысах с использованием солей платины в воде для питья продолжительностью до 30 дней. Только PtCl4 и Pt(SO4)2 × 4H2O оказывают начальное преходящее действие на скорость роста животных. NOEL для введения PtCl4 в течение 30 дней составляет 13 мг Pt/кг/день.

В экспериментах in vitro установлено, что некоторые растворимые соли платины являются мутагенными.

Считается, что цисплатин и карбоплатин, широко применяемые в противоопухолевой химиотерапии, действуют, главным образом, за счет формирования аддуктов как с ядерными, так и митохондриальными ДНК. Кроме того, являясь в общем смысле цитотоксическими препаратами они демонстрируют ряд других видов токсичности как у животных, так и у людей. Сообщается, что у животных и/или у людей Цисплатин демонстрирует миелотоксичность, нефротоксичность и ототоксичность. При клиническом применении Цисплатина применяют различные дозовые режимы, используя, например, ежедневное введение в течение 5 дней в дозе приблизительно 0.25 мг Pt/кг/день внутривенно с возможными дополнительными дозами с недельными или двухнедельными интервалами. По сообщениям 13-дневный LOEL для человека по токсичности равен 0.3 мг Pt/кг внутривенно (Lewis, 1996).

Для Цисплатина имеются достаточные доказательства канцерогенного воздействия на животных, экспериментальные данные о канцерогенности платины и платиновых соединений отсутствуют. Однако Цисплатин и его аналоги являются скорее исключениями по сравнению с другими платиновыми соединениями. Это отражается в уникальном механизме их противоопухолевой активности. Внутрицепочечные сшивки ДНК, которые формируются только цис-изомером в определенном положении гуанина, рассматриваются как основание противоопухолевой активности. Оказывается, что репликация ДНК в раковых клетках нарушена, тогда как в нормальных клетках повреждения гуанина Цисплатином восстанавливаются до репликации.

Профессиональное воздействие соединений платины, особенно тех, которые содержат реактивный хлор, связано с респираторными симптомами и дерматологическими реакциями.

В 2000 Merget с сотрудниками (Merget et al., 2000) определили NOEL для 1,5 нг растворимой Pt на m3 для присутствующих в воздухе растворимых солей Pt для развития аллергии при профессиональном воздействии. Данный NOEL получен в результате пятилетнего эпидемиологического исследования как ориентировочный верхний квартиль для уровней профессионального воздействия, при которых не появляются новые аллергические реакции. Зависимость доза-эффект кажется несколько крутой: при уровнях воздействия 14 - 37 нг/м3 (средних для зональной выборки) наблюдали 13 новых аллергических реакций (для 115 субъектов при 5-летнем воздействии). Следовательно, как предполагается авторами уровень 10 нг/м3 может считаться безопасным. Это значение соответствует 70 нг/день (на основании ежедневного объема дыхания 20 м3 и 8 часовом воздействии).

Cristaudo с сотрудниками подтвердили, что соли платины являются причиной сенсибилизации (Cristaudo et al. 2005). Причины повышенных аллергогенных свойств гексахлорплатиновой кислоты по сравнению с другими солями платины и другими солями металлов второй и третьей групп элементов, как считается, связана с молекулярной структурой соединения.

Регламентирующая экспертная оценка

По-видимому, регламентирующие экспертные оценки для Pt отсутствуют. Американская конференция государственных инспекторов по промышленной гигиене (American Conference of Governmental Industrial Hygienists, ACGIH®) утвердила предельную допустимую концентрацию (Threshold Limit Value, TLV) 1 мг/м3 для металлической платины и 0,002 мг/м3 для растворимых солей для защиты от сенсибилизации. Последнее значение является эквивалентом суточной дозы 40 мкг/день (20 м3 воздуха/день, норма Агентства по охране окружающей среды США).

Pt и ее соединения обладают широким спектром токсичности, начиная от относительно низкой токсичности металлической платины до генотоксических/цитотоксических эффектов (например, Цисплатина) и аллергических реакций, связанных с некоторыми солями и комплексами Pt. Соответственно, к оценке соответствующей допустимой суточной дозы применен консервативный подход.

Заключение

Допустимая суточная доза при пероральном введении: NOEL для крыс - 13 mg Pt/кг/день для PtCl4 и фактор безопасности 5,000 (5 × 10 × 10 × 10 × 1) дают допустимую суточную дозу 2,6 мкг Pt/кг/день, что эквивалентно 130 мкг/день для человека с массой тела 50 кг. Для практических целей данное значение округлено для перорального PDE до 100 мкг/день.

PDE для парентерального введения: NOEL для человека внутривенно 13-дневный для цисплатина 300 мкгPt/кг эквивалентен приблизительно 25 мкг Pt/кг/день. Применение фактора безопасности 100 (данные для человека, но LOEl, а не NOEL) соответствует PDE 0,25 мг Pt/кг/день. Для практических целей данное значение округлено для PDE при парентеральном введении до 0,2 мкг Pt/кг/день. Для человека с массой тела 50 кг - 10 мкг Pt/день.

Ссылки

Cristaudo A, Sera F, Severino V, De Rocco M, Di Lella E, Picardo M (2005) Профессиональная гиперчувствительность к солям металлов, включая платину, в обрабатывающей промышленности, Аллергия: 60: 159-164

Merget R, Kulzer R, Dierkes-Globisch A, Breitstadt R, Gebler A,Kniffka A, et al. (2000) Зависимость доза – эффект для аллергии на соли платины на производстве катализаторов: выводы для 5-летнего проспективного когортного исследования. J Allergy Clin Immunol 105: 364-70

Палладий. Критерии качества окружающей среды. Монография. EHC 226, 2002

Международная программа по химической безопасности для оценки риска химических соединений для здоровья человека (Критерии качества окружающей среды170, ВОЗ, 1994)

Международная программа по химической безопасности (1991) Критерии качества окружающей среды 125: Платина, Женева, ВОЗ, Международная программа по химической безопасности, 167 с.

Taubler JH (1977) Аллергическая реакция на комплексы платины и палладия – определение уровня без воздействия. Research Triangle Park, North Carolina, Агентство по охране окружающей среды США ((EPA-60)

Gebel T, Lantzsch H, Plessow K, Dunkelberg H (1997) Генотоксичность соединений платины и палладия для человека и бактериальных клеток . Mutation Res. 389: 183-190

Diwan BA, Anderson LM, Ward JM, Henneman JR, Rice JM (1995) Трансплацентарный канцерогенез Цисплатина у крыс F344/NCr: стимуляция опухолей почки при постнатальном применении натрия барбитала Toxicol Appl Pharmacol 132: 115-121

Kempf SR, Ivankovic S (1986) Химиотерапевтические злокачественные новообразования у крыс после лечения Цисплатином в монотерапии и в комбинации: предварительные результаты. Oncology 43: 197-191

Roshchin AV, Veselov VG & Panova AL. (1984) Промышленная токсикология металлов платиновой группы. Journal of Hygiene, Epidemiology, Microbiology and Immunology, 28: 17-24.

ПАЛЛАДИЙ (Pd)

Введение

Палладий – металлический элемент, который имеет сходство с другими элементами платиновой группы и присутствует совместно другими элементами платиновой группы и никелем. Он присутствует в очень низкой концентрации в(<1 мкг/кг) земной коре [1].

Сплавы палладия широко используются в стоматологии (например, для изготовления коронок и стоматологических мостов), что представляет, таким образом, наиболее частый случай постоянного воздействия палладия.

Потребление с пищей

Уровни палладия определенного в пище варьируют от 0,3 (молоко и птица) до 15 мкг/кг сырой массы (в образцах меда, собранных в загрязненной местности). Обычно количества палладия превышают содержание платины, найденное в различных группах продуктов питания. Среднее потребление палладия с пищей для человека составляет, по-видимому, до 2 мкг/день.

Токсикологические данные

Ионы палладия слабо абсорбируются из пищеварительного тракта (< 0.5 % от начальной дозы у взрослых крыс). После внутривенного введения наиболее высокие концентрации палладия найдены в почках, печени, селезенке, лимфатических узлах, надпочечниках, легких и костном мозге. Продемонстрирована возможность переноса небольших количеств палладия потомству.

Установлено, что ионы палладия определяются в кале и моче. Скорости экскреции (выведения) с мочой после внутривенного введения крысам и кроликам варьировала от 6,4 до 76 %. При пероральном введении крысам более 95 % палладия выводилось с калом ввиду отсутствия абсорбции.

Острая токсичность

Значения LD50 для соединений палладия варьируют в зависимости от соединения и пути введения от 3 до 4900 мг/кг веса тела, наиболее токсичным является PdCl2, наименее токсичным PdO2. Что касается путей поступления соединений палладия в организм, пероральное введение связано с наименьшей степенью токсичности ввиду слабой абсорбции.

Краткосрочное воздействие

28-дневное исследование токсичности при пероральном введении гидрокарбоната тетрамина палладия крысам в дозах 1.5, 15 and 150 мг/кг массы тела в день вызвало зависимые от лечения изменения в основном в двух более высоких концентрациях. В данном исследовании максимальная доза препарата, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) определена как 1,5 мг/кг массы тела в день. Для соединений палладия, введенных внутривенно, в проведенных исследованиях NOAEL не была оценена.

Длительное воздействие

Мыши, получавшие PdCl2 в питьевой воде (5 мг палладия/л) в течение жизни демонстрировали уменьшение массы тела и повышение амилоидоза некоторых внутренних органов. В другом исследовании сомнительной ценности, в котором хлороаминпалладия вводили внутрибрюшинно крысам в течение около 6 месяцев, доза 0,08 мг/кг массы тела (что соответствует 0,041 мг Pd2+/кг) определена как NOEL. В более высоких дозах наблюдали изменения массы тела, содержания гемоглобина, параметров сыворотки крови, а так же функциональные и морфологические изменения. Гистологическая информация, полученная из данного опыта, недостаточна.

Раздражение и сенсибилизация

Показано, что соединения палладия вызывают раздражение глаз и установлено, что некоторые из соединений являются потенциальными сенсибилизаторами для кожи.

Репродуктивная токсичность и эмбриотоксичность

Достаточные данные о репродуктивной токсичности и эмбриотоксичности палладия и его солей отсутствуют.

Генотоксичность

За исключением теста хромосомной аберрации на лимфоцитах человека, исследования мутагенности нескольких соединений палладия на клетках бактерий или млекопитающих in vitro (то есть тест Эймса, SOS-хромотест на E. Coli, микроядерный тест на лимфоцитах человека) дали отрицательный результат. В микроядерном тесте на мышах in vivo, проведенном с гидроксидом тетраминпалладия в дозах в пределах от 125 мг до 500 мг/кг массы тела, получены отрицательные результаты.

Соединения палладия могут взаимодействовать с выделенной (изолированной) ДНК in vitro. Взаимодействие с нуклеиновыми кислотами, по-видимому, имеет нековалентную природу (водородная связь).

Канцерогенность

У мышей обоих полов (белых, Swiss Charles River CD), получавших палладия (II) хлорид в дозе 5 мг Pd2+/литр в питьевой воде (что соответствует около 1,2 мг Pd2 +/кг массы тела в день из расчета массы тела 0,03 кг и ежедневного потребления воды около 7 мл в течение всей жизни (от отлучения от груди до естественной смерти), развивались опухоли (19/65 [29 %] против 13/80 [16 %] в контроле; связанное с половыми различиями распределение не установлено). При этом только одна опухоль, определенная в группе, подвергнутой воздействию, была доброкачественной. Большинство злокачественных опухолей были или лимфолейкемических типов (10 против 2 в контроле) или аденокарциномой легкого (6 против 1 в контроле). Повышение числа злокачественных опухолей (18/65 [27,7 %] против 11/80 [13,8 %] было статистически значимым (P < 0.05) по сравнению с параллельной контрольной группой. Этого не наблюдали в случае сравнения с другой меньшей непараллельной контрольной группой, которые имели различный уровень злокачественных (6/41 [14.6%]) и общего числа опухолей (11/41 [26.8%]) (Schroeder & Mitchener, 1971). Повышенное число опухолей может быть вызвано значительно увеличившейся продолжительностью жизни (средний возраст последних 10 % выживших самцов: 815 ± 27 против 696 ± 19 дней в контроле). Другие ограничения данного теста относятся к дозовому режиму (исследовалась одна доза) и протоколу (объединялись оценки опухолей для самцов и самок).

Действие у человека

Большинство отчетов касается чувствительности к палладию, связанной с воздействием палладия, содержащегося в материалах для восстановления зубов, симптомами которой являются контактный дерматит, стоматит или мукозит. Побочные явления, отмеченные при другом медицинском или экспериментальном использовании препаратов палладия, включают жар, гемолиз, депигментацию или некроз места инъекции после подкожных инъекций и эритему (покраснение) и отек после местного применения.

Субпопуляции особого риска аллергии на палладий включают лиц с известной аллергией на никель.

Регламентирующая экспертная оценка

В Германии рекомендованный максимальный допустимый уровень в производственных помещениях для плохо растворимых соединений (металлов и их оксидов) (MAK: Maximale Arbeitsplatzkonzentration) составляет 0.1 мг/м3, тогда как для всех растворимых соединений платины и платиноидов максимальный уровень 0,001 мг/м3 является рекомендованным, что эквивалентно значению ежедневной экспозиции 1 мкг × 20м3 × (8/24) × (5/7), округленному до 5 мкг/день.

Заключение

В целом имеющиеся данные, включая базы данных по достоверным долгосрочным исследованиям на животных, ограничены и не дают возможности адекватно оценить хроническое энтеральное или парентеральное воздействие Pd Однако для практических целей PDE при пероральном введении устанавливается на уровне 100 мкг/день (2 мкг/кг/день для человека с массой тела 50 кг) на основании NOEL/LOEL для мышей 1,2 мг/кг/день и фактора неопределенности 12 × 10 × 1 ×5 × 1 = 600 (по методу Q3C). PDE при парентерального введения составляет 10 мкг/день с учетом 10 % биодоступности.

Иридий (Ir)

Введение

Иридий – переходный металлический элемент (платиноид) VIII группы третьей переходной подгруппы. Химия иридия и его комплексов практически аналогична химии родия. Ir демонстрирует четыре основных степени окисления I-IV, однако только Ir II и Ir IV, по-видимому, имеют отношение к водным средам.

Потребление с пищей

Среднее потребление с пищей в Великобритании составляет 2 мкг/день; 97.5-перцентильное потребление - 3 мкг/день (Ysart et al, 1999).

Токсикологические данные

Имеется очень ограниченное количество опубликованных данных, полученных на животных и эти доступные данные сомнительной надежности.

Данных об исследованиях у людей очень мало.

Заключение

Доступно недостаточно токсикологических данных, на которых могут основываться надежные оценки.

Родий (Rh)

Введение

Родий является элементом группы платины (VIII) второй переходной подгруппы. Его основные степени окисления - I, II and III, хотя Rh III является наиболее частым состоянием, особенно в контексте формирования аква-ионов. Широко используются родиевые катализаторы (металлический сплав Rh-Pt; комплексы Rh CO).

Потребление с пищей

Среднее потребление с пищей в Великобритании составляет 0,2 мкг/день, 97,5-перцентильное потребление - 0,4 мкг/день (Ysart et al, 1999).

Токсикологические данные

По литературным данным пероральное потребление является очень низким.

Данные по токсичности однократной дозы RhCl3 у крыс показывают, что значения LD50 при внутривенном/пероральном введении составляют 200 и более 500 мг/кг, соответственно.

Установлено, что простые соединения Rh, такие как RhCl3 являются генотоксичными, например на Salmonella typhimuriumTA98, а другие – цитотоксичными. Данных о токсичности многократных доз не обнаружено.

Заключение

Доступно недостаточное количество данных по токсичности у животных/человека для оценки риска. Соединения Rh, по-видимому, являются менее токсичными, чем их платиновые аналоги.

Рутений (Ru)

Введение

Рутений является металлом платиновой группы второй переходной подгруппы. Рутений демонстрирует широкий диапазон степеней окисления, наиболее распространенными из которых являются II, III и IV.

Тетраоксид рутения RuO4 является более легко испаряющимся и сильным окислителем, чем OsO4.

Ru(OH)2, RuCl4 и RuO2 являются стабильными и растворимыми в воде, соли Ru III, в основном, нерастворимы в воде.

Ru применяется как отвердитель (лигатура) в сплавах Pt/Ru, которые используются в электрических контактах.

Потребление с пищей

Среднее потребление в Великобритании: 4 мкг/день; 97.5 –перцентильное потребление 6 мкг/день (Ysart et al, 1999).

Токсикологические данные

Абсорбция Ru при пероральном применении низкая (до 3.5% у грызунов).

Значения LD50 при пероральном и внутрибрюшинном применении определены для грызунов для следующих соединений Ru:

В соответствии с литературными данными некоторые комплексы Ru с потенциальным медицинским применением вызывают генотоксические ответы in vitro (например, на штаммах Salmonella typhimurium TA98 и TA100), хотя величина эффектов значительно ниже, чем в случае с Цисплатином.

Данные по исследованию токсичности при многократном применении не обнаружены.

Заключение

Основываясь на данных исследований острой токсичности простых соединений Ru и изучения генетической токсичности некоторых комплексов, содержащих азотистые лиганды, соединения/комплексы Ru, по-видимому, являются менее токсичными, чем их платиновые аналоги. Однако доступны неубедительные данные, на которых не может основываться надежная оценка.

Осмий (Os)

Введение

Осмий является одним из шести металлов платиновой группы, шести наиболее тяжелых элементов VIII группы. Осмий относится к соединениям третьей переходной подгруппы. Комплексы осмия демонстрируют широкий диапазон степеней окисления, при этом наиболее распространенными являются Os III, IV и VI.

Тетраоксид осмия (OsO4) – летучий, токсичный и мощный окислитель, используемый в химическом синтезе и в разбавленных водных растворах как биологический краситель для жировой клетчатки, легко восстанавливаемый органическими веществами в черный оксид. OsO4 является сильным раздражителем для глаз и дыхательных путей.

Имеется четкая аналогия между Os и Ru относительно химической активности.

Потребление с пищей

Информация о потреблении осмия с пищей отсутствует. Однако принимая во внимание редкую распространенность Os его потребление человеком с пищей, как предполагается, является чрезвычайно низким (< 1 мкг/день), кроме, пожалуй, регионов, находящихся вблизи металлургических комбинатов.

Токсикологические данные

Токсикологические данные, по-видимому, отсутствуют, кроме нескольких сообщений о действии OsO4 на синовиальные мембраны в связи с использованием 1 % растворов OsO4 для химической синовэктомии подагрических суставов. Наибольшее количество введенного Os выводится с мочой с отсутствием свидетельств аккумуляции в контралатеральных коленных суставах, региональных лимфатических узлах, печени или сердце.

Заключение

Достаточные токсикологические данные, служащие основанием для надежной оценки, отсутствуют.

Молибден (Mo)

Введение

Молибден – элемент группы VIB второй переходной подгруппы. Основными степенями окисления молибдена являются IV and VI, наиболее распространенными формами которых являются оксианионы. Доминирующей формой Mo, встречающейся в грунте и природной воде, является молибдат-ион MoO42-, который образует растворимые соединения с различными катионами, включая K+, NH4+ и Ca2+. MoO2 и MoS2 нерастворимы в воде. Металлоферменты Mo играют жизненноважную роль в растениях и бактериях, особенно в отношении нитрат-редуктазы и нитрогеназы. У человека Mo-содержащая ксантиноксидаза катализирует окисление гипоксантина, как часть пути деградации пуриновых нуклеиновых кислот до мочевой кислоты. Сообщено о дефиците Мо, характеризующемся плохим сумеречным зрением, тошнотой, дезориентацией и комой и связанный с различными биохимическими нарушениями, включая повышенный метионин плазмы крови и практически необнаруживаемую мочевую кислоту сыворотки у пациентов, получающих полное парентеральное питание.

Потребление с пищей

Среднее потребление с пищей в Великобритании - 0.12 мг/день; 97.5-перцентильное потребление составляет 0.21 мг/день (Ysart et al 1999). Расчетная безопасная и адекватная ежедневная доза в США (ESADDI) основывается на действующем в США потреблении 75-250 мкг/день. Максимальный уровень в питьевой воде 0.07 мг/л рекомендован ВОЗ. Потребление 10-15 мг/день может быть связано с измененным метаболизмом нуклеотидов и замедленной биодоступностью меди. В Великобритании рекомендовано безопасное потребление взрослыми 50 – 400 мкг/день (Министерство здравоохранения, 1991). ВОЗ оценил ежедневную потребность в Mo для взрослых в 100 – 300 мкг.

В соответствии с ВОЗ (1996) суточная потребность составляет от 0,015 до 0,15 мг/день для детей и 0,075 – 0,25 мг/день для взрослых, то есть около 1-5 мкг/кг/день.

Токсикологические данные

Абсорбция Мо в желудочно-кишечном тракте зависит от химической формы. Сообщается о достаточной абсорбции растворимых соединений Mo VI из желудочно-кишечного тракта (40-85% - у крыс; 85-93% - у человека). Абсорбция и удерживание Mo подвержено значительному влиянию взаимодействий между Cu и сульфатами пищи. Сu формирует в пищеварительном тракте нерастворимый тиомолибдат меди и как полагают высокопотребляемый неорганический сульфат уменьшает кишечную абсорбцию, блокируя транспорт Mo через клеточную мембрану.

Острая токсичность соединений Mo связана с их растворимостью. MoO3, CaMoO4 и (NH4)2 MoO4 вызывают смертность крыс при пероральном применении в дозе 1.2-6.0 г Mo/кг, тогда как нерастворимый MoS2 был практически нетоксичен в дозах до 6,0 г Mo/кг.

Хроническая токсичность Mo на лабораторных животных широко не изучена. Практически все опубликованные исследования относятся к 1940-1970 гг. и сосредоточены на токсичности Mo для крупного рогатого скота и других животных, которые, по-видимому, имеют пониженную устойчивость к Mo. В 5/7 недельных исследованиях потребления Na2MoO4на кроликах NOEL оценивается как 7 мг/кг/день.

Имеется некоторая информация о генотоксичности молибдена. Свидетельство генотоксичного потенциала натрия и аммония молибдатов представлено в исследованиях in vitro у людей и мышей и in vivo у мышей. Другие соединения, такие как триоксид молибдена или хлорид молибдена, были отрицательными в исследованиях мутагенности или рекомбиногенности in vitro. Оценка RIVM показала, что имеющиеся данные позволяют предположить, что молибден не является генотоксичным соединением (RIVM report 711701025).

В рамках NTP (национальная токсикологическая программа) проводилось двухлетнее изучение канцерогенности триоксида молибдена, введенного ингалационным путем, у крыс и мышей. Установлено, что несмотря на то, что исследование на крысах было отрицательным, наблюдали несколько повышенное количество случаев алвеолярных/бронхиолярных аденом или карцином (сочетанных) у самцов и самок мышей в дозе 100 мг/м3. Установленное значение NOAEL для хронического воспаления составляет 10 мг/m3.

Регламентирующая экспертная оценка

RIVM: допустимое суточное потребление при пероральном применении (Tolerable Daily Intake, TDI) - 10 мкг/кг/день. Допустимая концентрация в воздухе (Tolerable Concentration in Air, TCA) – 12 мкг/м3.

Это эквивалентно 240 мкг/день (с учетом 20 m3 вдыхаемого воздуха/день в соответствии с нормами Агентства по охране окружающей среды США, EPA).

На основании NOAEL для человека по молибдену в питьевой воде 0,2 мг/л в Денвере (Колорадо) и фактору неопределенности 3 для изменчивости внутри человеческой популяции норма, содержащаяся в Руководстве ВОЗ по питьевой воде, составляет 70 мкг/л.

ACGIH устанавливает предельно допустимую концентрацию в воздухе рабочей зоны (TLV-TWA, threshold limit value time weighted average) на уровне 0.5 мг/м3 для растворимых соединений и более высокие значения для металлического молибдена и нерастворимых соединений. Это эквивалентно 1.45 мг/день (0.5/1000 × 0.5l × 12 × 60 × 8).

EPA США. Референсная доза (RfD) молибдена при пероральном применении равна 5 мкг/кг/день на основании увеличения содержания мочевой кислоты в моче людей при потреблении с пищей 10 мг Мо/день на основании эпидемиологического исследования в СССР (1961) с использованием фактора неопределенности 10 для LOAEL и фактора 3 для защиты чувствительных людей (IRIS, пересмотр 1993).

Заключение

PDE при пероральном введении: 300 мкг Мо/день (в соответствии с подходом RIVM – TDI - 10 мкг Mo /кг/день; вес тела - 50 кг и фактор безопасности – 0,6). Рассчитанный PDE при парентеральном введении: 30 мкг Mo/день (на основании 50 % биодоступности при пероральном введении и TCA, определенной RIVM с фактором неопределенности 8).

Никель (Ni)

Введение

Ni – элемент группы VIIIB первой переходной подгруппы. Несмотря на то, что никель может демонстрировать валентности 0, I, II и III, основной степенью окисления является +2.

Потребление с пищей

Среднее потребление в Великобритании составляет 0.12 мг/день; 97.5-перцентильное потребление составляет 0.21 мг/день (Ysart et al, 2000). Считается, что Ni является обязательным питательным микроэлементом у животных и он, по-видимому, необходим и людям, но его точная функция у человека неизвестна. Министерство здравоохранения Великобритании определяет допустимый диапазон потребности Ni для человека – от 5-50 мкг/день (Department of Health, 1991).

Токсикологические данные

Обычно более растворимые соединения Ni, такие как Ni(NO3)2, являются более абсорбируемыми, чем нерастворимые. Натощак до 50 % Ni может абсорбироваться из желудочно-кишечного тракта, но степень абсорбции может резко уменьшиться в присутствии многих компонентов питания, таких как аскорбиновая кислота, танины и фосфаты. Таким образом, большее количество Ni пищи остается неабсорбированным и абсорбируется приблизительно 10 % Ni, поступающего с пищей. Несмотря на то, что питьевая вода не является основным источником Ni из-за обычно низкого уровня содержания Ni, до 25 % Ni может быть абсорбировано из питьевой воды.

Сообщается о том, что LD50 для грызунов для NiSO4 равна приблизительно 300 мг/кг, в то время как для практически нерастворимого NiO LD50 превышает 5000 мг/кг.

В литературе сообщается о ряде исследований субхронической/хронической токсичности применения соединений Ni от 3 недель до 2 лет с использованием питания, кормления через зонд и введения питьевой воды. Двухлетнее исследование на крысах ((Ambrose et al, 1976), включающее введение с пищей NiSO4, активно использовано как обоснование для регламентирующих экспертных оценок. NOEL в данном исследовании составил 5 мг Ni/кг/день. То же значение NOEL получено в 90-дневном исследовании на крысах для NiCl2 (уменьшенные параметры красных кровяных телец и изменения активности сывороточных ферментов). В двухлетнем исследовании NiSO4 на собаках (Ambrose et al, 1976) обнаруживали поражения легких и костного мозга в наивысшей дозе; NOEL для данного исследования определен как 29 мг Ni/кг/день. Несмотря на сообщения о некоторых положительных заключениях, полученных в исследованиях генотоксичности (особенно для кластогенности), свидетельства, позволяющие предположить, что соединения Ni канцерогенны при пероральном применении, отсутствуют. Хромосомные аберрации наблюдали после ингаляционного воздействия никеля in vivo как у людей, так и у лабораторных животных и никель канцерогенен при этом пути введения. У людей рак легкого и носа связаны с воздействием ингаляции никелем и/или соединениями никеля (RIVM отчет 711701 025; 2001).

Чувствительность к Ni и аллергические контактные дерматиты точно задокументированы, особенно у женщин (возможно ввиду ношения никельсодержащих сережек в проколотых ушах). Имеется свидетельство, предполагающее что проглатывание (употребление никеля внутрь) может приводить к обострению экземы у отдельных сенсибилизированных лиц. Задокументировано, что пероральный прием всего лишь 0,49 мг, но не 40 мг, особенно натощак может вызывать симптомы, повышающие биодоступность никеля (Gawkrodger et al, 1986, Nielsen et al,1990).

Регламентирующая экспертная оценка

Несколько регуляторных органов дали рекомендации по безопасным уровням, в основном, используя NOEL равный 5 мгNi/кг/день. ВОЗ установила переносимую суточную дозу 5 мкг/кг/день с использованием фактора неопределенности 1000 (чтобы компенсировать отсутствие достоверных данных о хронической токсичности/канцерогенности/репродуктивной токсичности). ЕРА установил RfD=20 мкг Ni/кг/день после принятия фактора неопределенности равным 300. При ингаляционном воздействии никеля в соответствии с Boudet et al (1999) воздействие никеля в дозе 1.8 × 10-4 мкг/м3 (диапазон: 0.9 × 10-4 – 3.6 × 10-4 мкг/м3) в течение жизни связано с риском развития рака 8.6 × 10-8 (диапазон: 4.3 × 10-8 – 17.3 × 10-8). На основании этих данных 1 из 105 пожизненных рисков будет связан с концентрацией никеля в воздухе 21 нг/м3 (диапазон: 5 – 84 нг/м3).

Заключение

Принимая во внимание данные по потреблению с пищей (4,2 мкг Ni/кг/день), использованию содержащих никель пищевых добавок и RfD EPA США, на основании NOEL 5 мг/кг/день и фактора безопасности значительно выше 800 предлагается PDE 300 мкг/день при пероральном применении (6 мкг Ni/кг/день на человека с массой тела 50 кг). Эта рекомендованная PDE эквивалентна 30 % RfD для Ni, предложенной EPA.

Рассчитанная PDE при парентеральном введении: 30 мкг/день (0.6 мкг Ni/кг/день для человека массой тела 50 кг и на основании 10 % биодоступности).

При ингаляционном пути введения установлена PDE для никеля равная 100 нг/день. При ингаляционном воздействии необходимо принимать во внимание данные по риску развития рака, относящиеся к ингаляционному воздействию никеля. Пожизненная ингаляция в концентрации никеля 21 нг/m3 (в диапазоне: 5 – 84 нг/м3) связана с пожизненным риском рака 1 в 105, что эквивалентно 100 нг/день (с использованием в расчетах наиболее низкой концентрации ингаляции и 20 м3 вдыхаемого воздуха/день). Повышенный риск развития рака 1 к 100 000 определен CHMP как приемлемый для генотоксичных примесей в лекарственных препаратах.

Хром

Введение

Хром - элемент VIII группы первой переходной подгруппы. Известны различные степени окисления хрома, но наиболее важными являются Cr II, III и VI. Cr II легко окисляется и используется в химическом синтезе как восстановитель. Cr VI является сильным окислителем, хромат, CrO42-, бихромат, Cr2O72-, являются наиболее известными оксианионами. Наиболее распространенная в окружающей среде форма Cr III является важным элементом, играющим существенную роль в метаболизме глюкозы. Дефицит хрома вызывает изменения в метаболизме глюкозы и липидов и может быть связан с диабетом старшего возраста, сердечно-сосудистыми заболеваниями и расстройствами со стороны нервной системы (Anderson, 1993, 1995). Шестивалентные соединения хрома являются искусственно созданными и не встречаются в естественном виде в окружающей среде.

Потребление с пищей

Среднее потребление в Великобритании составляет 0,10 мг/день, 97,5-перцентильное потребление - 0.17 мг/день (Ysart et al, 2000). Более ранние публикации (Ysart et al, 1999) указывали на более высокое потребление - 0.3 и 0.52 мг/день, соответственно.

В соответствии с информацией Агентства по пищевым стандартам Великобритании Cr присутствует в ряде пищевых добавок, которые могут продаваться только по рекомендации фармацевта для использования при мальабсорбтивных состояниях, условиях, приводящих к гипопротеинемии, и как периоперационное парентеральное питание в дозах до 0,2 мг. Cr также присутствует в некоторых поливитаминах и минеральных пищевых добавках в дозах до 0,6 мг (FSA, 2003).

Максимальное потребление хрома оценено как 0,77 мг/день, включая до 0,17 мг/день - с пищей, до 0,002 мг/день - с питьевой водой и до 0,6 мг/день - с пищевыми добавками (FSA, 2003).

Токсикологические данные

Всасывание Cr III в кишечнике низкое (до 2%) как у человека, так и животных. Для Cr VI доступность у человека после перорального введения в дозах до 10 мг в течение 17 дней достигает 5,7 % (Kerger et al, 1997). Большая часть Cr пищи не абсорбируется и выводится с калом. Небольшие количества ассимилированного Cr (до 0.5 мкг/день) выводятся с мочой.

Растворимые соединения Cr III обладают средней токсичностью, значения LD50 для грызунов составляют 100 - 400 мг/кг. Режимы питания крыс, содержащие до 5 % Cr2O3 в течение всей жизни, показали отсутствие побочных эффектов. EPA считает, что наивысшая доза (эквивалентная 1468 мг Cr/кг/день) является NOEL. В более поздних исследованиях режимов питания крыс (Anderson et al, 1997), побочные эффекты не были зарегистрированы при 15 мг Cr III/кг/день.

Оксианионы Cr VI в водных растворах находятся в рН-зависимом равновесии. При рН >6 (например, при физиологическом рН) Cr VI формирует тетраэдральный желтый хромат-ион, CrO 42-, который структурно аналогичен фосфату и сульфату и быстро проникает во все клетки с помощью общего анионного канального белка. Cr VI быстро абсорбируется всеми тканями. Летальная доза растворимых хроматов при пероральном применении для человека составляет 50-70 мг/кг, органами-мишенями являются печень, почки и гематопоэтическая система. Механизм действия Cr VI, как предполагается, реализуется через окисление биологических тканей с формированием различных видов радикалов, включая алкил-радикалы и кислородсодержащие радикалы.

Токсикологические исследования Cr VI, о которых имеется информация, проводились, в основном, при краткосрочном введении. Пероральное введение крысам в дозах 10 - 14 мг/кг/день в течение 14 - 20 дней вызывают определенные эффекты, включая уменьшение скорости прироста массы тела, повышенное содержание липидов печени и изменения активности ферментов печени и почек. Более долгосрочные исследования, в основном, без побочных явлений включают введение Cr VI в питьевой водой в концентрациях в диапазоне от 25 до 200 ррm. NOEL для исследования в течение 1 года у животных, получавших воду, содержащую калия хромат составлял 2.4 мг Cr/кг/день (Mackenzie et al, 1958).

Показано, что Cr VI, но не Cr III, в ряде тест-систем является генотоксичным, и, как в исследованиях на животных, в которых Cr VI дозировался ингаляционно, так и в эпидемиологических исследованиях у человека показано, что Cr VI является канцерогенным для дыхательных путей. Однако явное свидетельство канцерогенности при введении хрома крысам перорально отсутствует (ATSDR, 1998; FSA, 2003). Действительно Cr VI восстанавливается до Cr III в желудочно-кишечном тракте и поэтому только потребление, которое превышает восстанавливающую способность желудка, будет приводить к значительной абсорбции Cr VI через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (Fleter и Dourson, 1997). Cr III (как Cr2O3) не является онкогенным при введении крысам в режиме питания с содержанием до 5 % Cr2O3.

Регламентирующие экспертные оценки

RfDs, установленные EPA США для Cr III и Cr VI при пероральном применении составляют 1.5 и 0.003 мг Cr/кг/день, соответственно (что соответствует 105 и 0.21 мг/день на основании ЕРА определенной для массы тела 70 кг).

ESADDI, установленная Национальным советом по ресурсам США: 50-200 мкг/день (что соответствует 0.7-2.9 мкг/кг/день для взрослого человека массой 70 кг).

Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов  США определило референсную дозу потребления для хрома как 120 мкг/день (DHHS, 1995). В Великобритании рекомендованная норма потребления Cr с пищей должна превышать 0,025 мг/день для взрослого человека (Министерство здравоохранения Великобритании, 1991). Также отмечено, что побочные эффекты не наблюдались при потреблении 1000-200 0 мг/день Cr III.

Агентство по пищевым стандартам Великобритании сделало заключение для Cr III, что «общее потребление около 0,15 мг/кг/день (или 10 мг/человека), как ожидается, не будет оказывать неблагоприятного воздействия на здоровье человека (FSA, 2003).

Отчет RIVM Нидерландов 2001 года определил условно переносимое суточное потребление (Tolerable Daily Intake, TDI) хрома VI при пероральном применении как 5 мкг/кг/день.

RIVM Нидерландов установил, что при ингаляционном воздействии Cr VI пожизненный риск развития рака легкого у человека 1 на 1 000 000 связан с пожизненным воздействием концентрации 0,025 нг/м3 (Отчет RIVM 711701 025; 2001). По оценке EPA США такой же уровень пожизненного риска связан с воздействием концентрации 0,08 нг/м3 (монография по Cr VI в базе данных IRIS EPA США). Для пожизненного риска 1 к 105 концентрации в воздухе составляют 0.25 и 0.8 нг/м3, соответственно.

Заключение

Многочисленные экспертные оценки делают заключение о том, что потребление 10 мг Cr III/день (или даже больше), по-видимому, не связано с неблагоприятным воздействием на здоровье человека. Однако к определению PDE при пероральном применении хрома предлагается консервативный подход с использованием TDI для Cr VI 0.005 мг/кг/день, полученной из RIVM Нидерландов (что приравнивается к PDE 250 мкг/день для человека весом 50 кг). Обоснование для данной PDE базируется на следующем:

Для оценки PDE при парентеральном применении: 25 мкг/день на основании 10 % биодоступности.

PDE для хрома VI при ингаляционном воздействии установлена на уровне 10 нг/день. Для ингаляционного воздействия следует принимать во внимание риск развития рака, связанный с ингаляционным воздействием Cr VI. Пожизненная ингаляционная концентрация Cr VI, связанная с пожизненным риском развития рака легкого 1 к 105 у людей, варьирует от 0.25 нг/м3 to 0.8 нг/м3, что эквивалентно дозам от до 16 нг/день (из расчета объема вдыхаемого воздуха равного 20 м3 /день). Повышенный риск развития рака 1 к 100 000 установлен CHMP, как приемлемый для генотоксичных примесей в лекарственных препаратах.

Дополнительные ссылки для Cr

Anderson, RA. (1993) Современные достижения в области клинического и биохимического действия дефицита хрома. Prog Clin Biol Res 380:221-234.

Anderson, RA. (1995) Хром и парентеральное питание. Nutr 11(1 suppl.):83-86.

ATSDR, 1998

Fleter & Dourson (1997)

FSA. 2003. Безопасные переносимые уровни для витаминов и минералов. Экспертная группа по витаминам и минералам. Агентство по пищевым стандартам, май 2003. ISBN 1-904026-11-7.

Kerger et al., (1997)

Отчет RIVM №. 711701025, март 2001. Национальный институт здравоохранения и окружающей среды (RIVM), Билтховен, Нидерланды.

A.J. Baars, R.M.C. Theelen, P.J.C.M. Janssen, J.M. Hesse, M.E. van Apeldoorn, M.C.M. Meijerink,

L. Verdam & M.J. Zeilmaker: Переоценка максимально допустимых токсикологических уровней риска.

Министерство здравоохранения и социального обеспечения США (US Department of Health and Human Services, DHHS), Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов  США (Food and Drug Administration, FDA). 1995. Маркировка пищевых продуктов: референсные суточные дозы потребления, окончательные правила. 21 CFR Part 101. Federal Register 60 (249): 67164-67175.

Ванадий (V)

Введение

V, как известно, существует в ряде степеней окисления (-1, 0, +2, +3, +4 and +5). Основными видами в биологических материалах являются: ванадат, VO3-, и ванадил, VO 2+. Анионная пятивалентная форма преобладает в экстрацеллюлярных жидкостях, тогда как катионная четырехвалентный ванадил-ион является наиболее общей интрацеллюлярной формой. Ванадий является основным металлическим микроэлементом ископаемого горючего топлива.

Потребление с пищей

Великобритания: 13 мкг/день (Evans et al, 1985)

США: 6,2 0 18,3 мкг/день (FDA Исследование общего питания, Pennington and Jones, 1987).

Некоторые считают V основным металлическим микроэлементом, добавки ванадилсульфата (от уровней в микрограммах до уровней в миллиграммах) продаются для нормализации уровня глюкозы крови (у диабетиков) и для активизации роста мышечной массы (у бодибилдеров) и не связаны с сообщениями о каких либо краткосрочных побочных эффектах.

Токсикологические данные

Большая часть принятого перорально ванадия у людей, по-видимому, не абсорбируется, только 1 - 5 % дозы выводится с мочой. Сообщается, однако, о более высокой (>10%) абсорбции у крыс.

Предприняты различные токсикологические исследования у животных, в которых показано, что основными органами-мишенями являются система пищеварения, почки и кровь. В пожизненных исследованиях у крыс и мышей побочные эффекты не проявляются под влиянием до 5 ррм ванадия (в форме VOSO4) в питьевой воде (Schroeder et al 1970, Schroeder and Mitchener 1975). NOELs составляют 0.7 и 0.9 мг V/кг/день для крыс и мышей, соответственно.

Натрия метаванадат (NaVO3) является значительно более токсичным при парентеральном введении. При пероральном введении значения LD50 составили 41 и 31 мг V/кг, соответственно, тогда как при парентеральном введении - приблизительно 0,1 мг V/кг для данных видов. Потребление NaVO3 крысами с питьевой водой в течение 3 месяцев приводит к нарушению функций почек в дозе 50 ррм и за NOEL принимается 10 ррм (1,32 мг/кг/день) (Domingo et al, 1985).

В 6-недельном исследовании у людей, включающем дозы 50 – 125 мг V/день (в форме ванадил тартрата), побочные эффекты не наблюдали в более низких дозах (Dimond et al, 1963). NOEL, рассчитанный с запасом, составляет 0.5 мг V/кг/день.

Регламентирующие экспертные оценки

EPA США: NOEL 0.7 мг V/кг/день (как VOSO4)

На основании указанного выше NOEL и NOEL для NaVO3 (10 ррм в 3-месячном исследовании крыс с использованием питьевой воды) предложен диапазон RfDs. Диапазон RfDs при пероральном введении составляет от 0,001 мг V/кг/день (хроническая RfD, рассчитанная на основании NOEL 1.32 мг V/кг/день для NaVO3 и на факторе неопределенности 1000) до 0,02 мг V/кг/день (субхроническая и хроническая RfD для VOSO4).

Агентство по пищевым стандартам Великобритании: допустимая ежедневная доза не установлена.

Заключение

В соответствии с данными по потреблению с пищей (до 0,3 мкг V/кг/день), использованию добавок VOSO4 и EPA США RfDs предлагается PDE при пероральном применении 300 мкг/день (6 мкг V/кг/день для человека с массой тела 50 кг) на основании NOEL для человека 0,5 мг/кг/день и фактора безопасности 80. Данный рекомендованный PDE эквивалентен 50 % субхронической RfD для NaVO3, предложенной EPA и 20 % хронической RfD для VOSO4.

Рассчитанное PDE для парентерального введения: 30 мкг/день (0,6 мкг V/кг/день для человека с массой тела 50 кг и на основании 10 % -ной биодоступности).

Медь (Cu)

Введение

Медь – элемент группы IВ первой переходной подгруппы, который имеет две основных степени окисления Cu I и Cu II. Медь является функциональным компонентом различных медь-сожержащих ферментов (например, оксидазы цитохрома С, оксидазы аскорбиновой кислоты и супероксид-дисмутазы), она играет важную биологическую роль в окислительно-восстановительных реакциях и захвате свободных радикалов.

Потребление с пищей

Среднее потребление с пищей в Великобритании составляет1,4 мг/день, 97,5-перцентильное потребление - 3,2 мг/день (Ysart et al, 2000). Cu является важным элементом, рекомендуемая суточная норма (Recommended Daily Allowance, RDA) в США составляет 0,9 мг/день для взрослых и женщин старше 19 лет. Объединенный комитет экспертов по пищевым добавка рекомендовал PMTDI 0,5 мг/кг/день. Для Великобритании (Министерство здравоохранения, 1991) для взрослых от 18 лет и старше предложено базовое значение для потребления с пищей - 1,2 мг/день.

Токсикологические данные

Медь легко абсорбируется после перорального приема, абсорбция является наиболее сильной для наиболее растворимых солей. Данные по абсорбции после перорального приема находятся в диапазоне от 15 до 97 %.

Практически все токсикологические данные относятся к пероральному применению Cu II, главным образом, CuSO4. Доступно незначительное количество адекватных данных по хронической токсичности. Доступны данные из ряда исследований острой и субхронической токсичности (главным образом, до 90 дней), в основном, при введении солей меди с пищей. В исследованиях меди сульфата, хлорида, карбоната и цианида, в основном, на крысах NOELs лежат в диапазоне от 1,7 Cu/кг/день (повышенное систолическое кровяное давление и повышение гемоглобина в более высокой дозе до 9,6 Cu/кг/день – в качестве исследуемого материал использовали CuCO3) до 17 мг Cu/кг/день (гиперплазия и гиперкератоз слизистой оболочки преджелудка 30 мг Cu/кг/день – CuSO4 использовали для приема). В более высоких дозах, примененных в исследованиях субхронической токсичности, основными органами мишенями являлись почки и печень. Микроцитарную анемию наблюдали у крыс ввиду исчезновения хранилищ железа. У крыс после 90 дней использования Cu(CN)2 с принудительным питанием NOEL составил 5 мг Cu/кг/день.

Обсуждение

При пероральном приеме медь является объектом ряда механизмов гомеостаза in vivo, что уменьшает вероятность развития токсических осложнений, если потребление превышает нормальные требования. Вовлеченные механизмы включают связывание с металлотионеином, отсутствие значительного накопления, связывание с альбумином и транскупреиновую экскрецию и желчевыделение.

Регламентирующие экспертные оценки

EPA США: RfD (субхроническая) = 0.05 мг Cu/кг/день (NOEL 5 мг Cu/кг/день и фактор оценки 100)

RfD (хроническая) = 0.005 мг Cu/кг/день (тот же NOEL и фактор оценки 1000).

Руководство ВОЗ по качеству питьевой воды устанавливает 2 мг/л на основании NOAEL 5 мг/кг/день для собак.

Великобритания: верхний уровень безопасности для общего потребления в день: 10 мг/день, по меньшей мере, 1 мг/день не связан с приемом пищи.

RIVM: TDI 140 мкг/кг/день.

Заключение

PDE 2500 мкг/день или 50 мкг Cu/кг/день для человека с массой тела 50 кг считается подходящей как для субхронического, так и хронического приема на основании NOEL при пероральном применении равном 5 мг/кг/день у крыс и собак с фактором безопасности 100 (2 × 10 × 5 × 1 × 1).

Рассчитанная PDE при парентеральном введении : 5 мкг Cu/кг/день (при биодоступности 10 %).

Марганец (Mn)

Введение

Mn – элемент первой переходной подгруппы (Группы VIIa). Он может существовать в одиннадцати степенях окисления от -3 до +7, в большинстве случаев встречаются валентности +2 (наиболее общая форма в природе), +4 (как MnO2) и +7 (как перманганат ион). Mn считается необходимым элементом с минимальным потреблением 2,5 мг/день.

Потребление с пищей

Среднее ежедневное потребление в Великобритании составляет 4,5 мг, 97,5-перцентильное ежедневное потребление - 8,2 мг (Ysart et al, 1999). В более ранних обзорах ВОЗ сообщал о среднем дневном потреблении Mn в диапазоне от 2,0 до 8,8 мг Mn/день (ВОЗ, 1973). Из исследований баланса сделано заключение, что 2-3 мг/день достаточно для взрослых и 8-9 мг/день являются «вполне безопасными». На основании этих данных EPA США сделало заключение о том, что 10 мг/день (0,14 мг/кг/день) являются соответствующей стандартной дозой при том, что большинство людей потребляет с пищей 2-5 мг Mn /день. Экспертная группа по витаминам и минералам Агентства по пищевым стандартам Великобритании сделала вывод, что маловероятно, прием до 4 мг Mn/день в виде добавок в дополнение к пище будет вызывать побочные эффекты в основной части популяции (FSA, 2003).

Токсикологические данные

Большинство исследований проведены с Mn 2+ (MnCl2 или MnSO4). В основном все данные относятся к пероральному пути введения. Абсорбция при пероральном применении низкая (приблизительно 3.5% у крыс). Абсорбированный Mn выделяется, главным образом, с желчью и выводится с калом. При высоких уровнях потребления Mn аккумулируется в головном мозге.

В исследованиях канцерогенности у крыс и мышей использовали пищевые дозы MnSO4 до 700 и 2000 мг Mn/кг/день, соответственно. Свидетельства канцерогенности у крыс отсутствовали, а у мышей свидетельство считалось неоднозначным на основании, главным образом, очаговой плоскоклеточной гиперплазии преджелудка (в сочетании с изъязвлением/эрозией и воспалением). NOELs рассчитаны при ca 70 и 200 мг Mn/кг/день для крыс и мышей, соответственно.

Исследования генотоксичности Mn2+ имеют двусмысленное толкование, некоторые положительные результаты получены in vitro, но не in vivo.

Сообщено о ряде эпидемиологических исследований, наиболее широкие проведены Kondakis et al. (1989) в северо-западном Пелопонесе, в Греции. Это было ретроспективное исследование трех когорт субъектов, всех старше 50 лет, потреблявших воду, содержащую до 2,3 мг/л Mn в течение более 10 лет. Рассчитанное потребление с питьевой водой (предполагаемое потребление - 2 л воды/день) составило до 4,6 мг/день. Оценка неврологических признаков и симптомов обнаруживала высокие результаты (например для депрессии, утомляемости и замедленных рефлексов) у лиц из районов с наивысшим содержанием Mn, но авторы отнесли эти результаты к возрасту субъектов исследования ввиду субъективности некоторых симптомов, недостаточность связи потребление/эффект и перекрывание с воздействиями, как показано, негативны в профессиональных исследованиях.

В другом ретроспективном исследовании Vieregge et al. (1995), были исследованы 2 когорты в возрасте 41-86 лет, подвергавшиеся воздействию воды, содержащей до 2,16 мг/л Mn в течение 10-40 лет. При рассчитанном потреблении 2 л воды/день, потребление Mn составило до 4,3 мг/день, неврологическая оценка обнаружила отсутствие в результатах между двумя когортами.

Регламентирующие экспертные оценки

EPA США: RfD= 0,14 мг/кг/день (10 мг/день считаются безопасными при приеме с пищей, на основании расчетов EPA на массу тела 70 кг).

RfD= 0,2 мг/л (критерий для питьевой воды на основании публикации Kondakis et al).

ESADDI – установлено Национальным советом по пищевым ресурсам и национальной комиссией по питанию (National Resource Food Council and Nutrition Board): 2-5 мг/день для взрослых.

ATSDR: 0.07 мг/кг/день (на основании верхнего предела ESADDI).

Заключение

Принимая во внимание различные оценки, основанные на данных для человека, результатах исследования хронической токсичности у крыс (NOEL 70 мг/кг/день для крыс, для мышей – более высокий) и оценках потребления с пищей, умеренный (осторожный) PDE для перорального применения для потребления марганца не с пищей, составляющая 2,5 мг Mn/день, считается приемлемой.

Установленная PDE при парентеральном применении: 250 мкг Mn/день (на основании рассчитанной биодоступности 10 %).

Дополнительные ссылки для Mn

ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения), 1973. Микроэлементы в питании человека: Марганец. Отчет комитета экспертов ВОЗ. Служба техемческих отчетов , 532, ВОЗ, Женева, Швейцария, с.34-36

FSA. 2003. Безопасные верхние пределы для витаминов и минералов. Экспертная группа по витаминам и минералам. Агентство по пищевым стандартам, май 2003. ISBN 1-904026-11-7.

Агентство по стандартам питания, May 2003. ISBN 1-904026-11-7.

Vieregge, P., Heinzow, B., Korf, G., Teichert, H.F., Schleifenbaum, P., Mosinger, H.U. (1995) Долгосрочное воздействие марганца деревенской родниковой воды не имеет неврологических эффектов. Canadian Journal of Neurological Sciences 22, 286-289

Цинк (Zn)

Введение

Цинк – элемент группы IIB. Он не рассматривается, как переходный элемент, поскольку он не формирует соединений, в которых электронная 3d [4d,5d,6d]-оболочка отличается от полной оболочки. Преобладающей степенью окисления является Zn II, аква-ион является достаточно сильной кислотой и частично гидролизуется в воде до гидроксикомплексов. Zn формирует ряд ковалентных органических соединений, таких как Zn (0) алкилы, которые используются как реактивы в химическом синтезе. Zn выполняет ряд важнейших функций у человека: он необходим для роста и развития (особенно мозга), сохранения аппетита, заживления мелких ран, иммунологической активности и т.д. Цинк является кофактором ферментов супероксид-дисмутазы. Он является важным компонентом ДНК, действующим как стабилизатор фосфатных групп и координатор с органическими основаниями.

Потребление с пищей

Среднее потребление в Великобритании: 11 мг/день, 97,5 –перцентильное потребление- 20 мг/день (Ysart et al, 2000).

Zn – важный элемент и различными организациями опубликованы руководства по его рекомендованному потреблению. В США RDA составляет 15 мг/день для взрослых мужчин и 12 мг/день для взрослых женщин, с дополнительными 3 мг/день во время беременности и 7 мг/день во время вскармливания грудью. В Великобритании RNIs (рекомендуемые нормы потребления, Reference Nutrient Intakes) для Zn несколько ниже (Министерство здравоохранения, 1991).

Токсикологические данные

Наблюдается поглощение Zn из желудочно-кишечного тракта как пассивной диффузией, так и посредством мембран-ассоциированного, связанного с носителями, процесса. Во время пищеварения Zn высвобождается из пищевых лигандов и образует комплексы с кишечными лигандами низкой молекулярной массы, которые препятствуют или усиливают биодоступность Zn в зависимости от их относительной аффинности к Zn относительно мембранного носителя. Желудочно-кишечная абсорбция Zn выше, если резервы организма ниже и являются также выше из улучшенного питания. В клетке кишечника после интернализации Zn связывается с металллотионеином. Известно, что для Zn наблюдается ряд взаимодействий метал-метал. Существует взаимный антагонизм между Cu и Zn в отношении поглощения ввиду сходств в электронных конфигурациях их общих ионов (d10).

Определенные уровни Zn из питания могут оказывать отрицательное воздействие на баланс Cu, который применяется терапевтически для декупирования пациентов с болезнью Вилсона. Долговременное потребление перорально 18-25 мг/день может вступать в конфликт с абсорбцией меди.

Аналогичное взаимодействие наблюдается между Zn и Fe ввиду взаимной борьбы за области абсорбции.

Исследования на крысах показывают, что высокий уровень Zn при введении с пищей может вызывать анемию ввиду повышенного уровня метаболизма Fe.

В целом, биодоступность Zn при пероральном введении может широко изменяться ввиду ряда факторов, но представляется обоснованным представление, что в среднем, по крайне мере, 10 % будет абсорбироваться.

База данных по токсикологии Zn обширна. LD50s для грызунов для растворимых солей Zn II (например, ацетата, сульфата, нитрата) лежит в диапазоне от приблизительно 100 до 600 мг/кг. Данные по изучению субхронической и хронической токсичности также доступны, но вытесняются данными, полученными для человека.

Регламентирующие экспертные оценки

Рекомендации по пределам для допустимого потребления Zn могут вносить путаницу, иногда противореча в определенной степени рекомендациям по потреблению питательных веществ.

ВОЗ предлагает PMTDI 0.3-1.0 мг/кг, что соответствует 18-60 мг/день для взрослых массой 60 кг. В США установлены MRL и RfD 0,3 мг Zn/кг/день (полученные для LOEL 50 мг/день, который вызывал незначительные уменьшения в количестве красных кровяных телец у молодых женщин).

Заключение

С учетом данных о приеме с пищей (до 0,2 мг Zn/кг/день), использовании пищевых добавок с Zn и LOEL для человека 50 мг/день, то есть 1 мг/кг/день, предлагаемая PDE для перорального применения составляет 13000 мкг/день (260 мкг Zn/кг/день для человека с массой тела 50 кг) при факторе неопределенности 4, который более чем достаточен для экстраполяции LOEL в NOAEL. Данная рекомендованная PDE эквивалентна 87 % RfD для Zn, предложенной EPA.

Рассчитанная PDE для парентерального применения: 1300 мкг/день (26 мкг Zn/кг/день для человека массой 50 кг на основании 10 % биодоступности).

Железо (Fe)

Введение

Железо – элемент VIII группы первой переходной подгруппы. Основными степенями окисления являются +2 (ион двухвалентного железа) и +3 (ион трехвалентного железа). Fe – важный элемент питания человека с различными физиологическими функциями, включая таковые связанные с гемоглобином, миоглобином, ферритином и железосодержащими ферментами.

Потребление с пищей

Среднее потребление в Великобритании составляет 15 мг/день, 97,5-перцентильное потребление - 26 мг/день (Ysart et al, 1999). RDA в США для Fe рассчитывается с использованием соответствующего содержания в организме равного 300 мг, рассчитанных потери 1 мг/день у мужчин и 1,5 мг/день у женщин и фракции абсорбции при пероральном применении 10-15 %, что ведет к рекомендации 10 мг/день для взрослых мужчин и 15 мг/день для взрослых женщин и дополнительных 15 мг/день рекомендованных во время беременности.

Токсикологические данные

Fe широко изучен на огромном количестве животных и в исследованиях у человека. Токсичность для человека хорошо документирована, особенно в отношении смертных случаев у детей, связанных с приемом пищевых добавок Fe. Разовая доза 20 мг Fe/кг достаточна для развития желудочно-кишечных симптомов.

Регламентирующие экспертные оценки

ЕРА США не устанавливает величин токсичности для Fe.

В Великобритании руководящее значение рассчитано как 17 мг/день для дополнительного питания.

Заключение

В отсутствие каких-либо регламентирующих экспертных оценок предлагается, что PDE для Fe при пероральном введении должна быть установлена на уровне 13 мг/день (260 мкг/кг/день для пациента с массой тела 50 кг) на основании RDA США и руководящего значения для дополнительного питания в Великобритании. Это предложение поддерживается тем фактом, что 97,5-перцентильное потребление с пищей составляет 26 мг/день. Кроме того, значительная часть Fe из питания будет присутствовать в форме гемо Fe, который хорошо абсорбируется по сравнению с негемо Fe (формой, которая может встречаться как катализатор в лекарственных препаратах).

Рассчитанная PDE для парентерального введения: 1,3 мг/день (26 мкг/кг/день для пациента с массой тела 50 кг) на основании биодоступности 10 %.

Примечания к ссылкам:

Для краткости монографий по отдельным элементам в Приложении 2 нет подробных широко ссылок. Подробные библиографические ссылки доступны в других изданиях, например Merrill et al , 2001, and US EPA, 2001.

Приложение 3 Примеры расчетов пределов концентраций

В общем случае PDE для металлических остатков рассчитывались как описано в Приложение 3 к Руководству по остаточным растворителям CPMP/ICH/283/95 по формуле:

NOEL x Масса тела (регулировка веса)

PDE =

F1 x F2 x F3 x F4 x F5

Определения факторов безопасности F1 – F5 описываются в Приложении 3 к Руководству по остаточным растворителям CPMP/ICH/283/95.

Пример 1.

Используя данные, приведенные в Приложении 2 для платины при пероральном применении

13 мг/кг/день х 50 кг

PDE =

5х 10х 10х10 х 1

PDE = 130 мкг/день

Где NOEL = 13 мг/кг/день из исследования при пероральном применении у крыс

Вес (масса тела человека) = 50 кг

F1 = 5 для пересчета с крыс на человека

F2 = 10 для расчета вариабельности между отдельными особями

F3 = 10 для продолжительности исследования на грызунах менее 3 месяцев

F4 = 10 для значительной токсичности

F5 = 1 поскольку NOEL определен.

Как подчеркнуто в монографии по Платине, данный PDE округлен до 100 мкг/день по практическим соображениям.

В случае, если дневная доза лекарственного препарата не выше 10 г/день, приемлем предел концентрации равный 10 ppm. В случае, если максимальная дневная доза лекарственного препарата точно определена, предел концентрации может быть рассчитан как описано в пункте 4.3, вариант 2:

Предел концентрации = 7 ppm (с использованием основного правила округления) при максимальной ежедневной дозе 15 г/день.

Пример 2:

С использованием данных, приведенных в Приложении 2 для меди при пероральном применении

5 мг/кг/день х 50 кг

PDE =

2 х 10 х 5 х 1 х 1

PDE = 2500 мкг/день

Где NOEL = 5 мг/кг/день из исследования при пероральном применении у крыс и собак

Вес (масса тела человека) = 50 кг

F1 = 2 для пересчета с собак на человека

F2 = 10 для расчета вариабельности между отдельными особями

F3 = 5 для продолжительности исследования на грызунах менее 3 месяцев

F4 = 1 при отсутствии значительной токсичности

F5 = 1 поскольку NOEL определен.

В случае, если дневная доза лекарственного препарата не выше 10 г/день, приемлем предел концентрации 250 ppm. В случае, если максимальная ежедневная доза лекарственного препарата точно определена, предел концентрации может быть рассчитан как описано в пункте 4.3, вариант 2:

2500 мкг/день

Концентрация (ppm) =

15 г/день

Предел концентрации = 167 ppm (с использованием основного правила округления) при максимальной ежедневной дозе 15 г/день.

Или

2500 мкг/день

Концентрация (ppm) =

5 г/день

Предел концентрации = 500 ppm при максимальной дневной дозе 5 г/день.