РЕКОМЕНДАЦИИ ЕВРОПЕЙСКОЙ АНТИРЕВМАТИЧЕСКОЙ ЛИГИ

(EULAR) ПО ЛЕЧЕНИЮ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

СИНТЕТИЧЕСКИМИ И БИОЛОГИЧЕСКИМИ БОЛЕЗНЬ-

МОДИФИЦИРУЮЩИМИ АНТИРЕВМАТИЧЕСКИМИ

ПРЕПАРАТАМИ

В данной статье были пересмотрены рекомендации Европейской антиревматической

лиги (EULAR) от 2010 года по лечению ревматоидного артрита (РА) синтетическими и

биологическими болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (сБМАРП и

бБМАРП). Пересмотр рекомендаций в 2013 году был осуществлен международной рабочей

группой, которая руководствовалась при принятии своих решений данными трех

систематических обзоров литературы (каждый из которых посвящен сБМАРП, включая,

глюкокортикоиды, бБМАРП и вопросу обеспечения безопасности при терапии БМАРП); были

так же затронуты стратегии лечения. Представленные данные были рассмотрены и

обобщены экспертами в ходе процесса голосования и достижения консенсуса. Были

определены уровни достоверности доказательств и уровни убедительности рекомендаций, и

установлена степень убедительности рекомендаций. В 2013 г. Рабочей группой EULAR было

сформулировано 14 основных рекомендаций (вместо 15 в 2010 году). Некоторые

рекомендации 2010 года были исключены, а другие – изменены или разделены. Рекомендации

охватывают такие общие аспекты, как достижение ремиссии или низкой активности

заболевания в соответствии с подходом «лечение до достижения цели», и необходимость

совместного принятия решений ревматологом и пациентом. Более конкретные вопросы

касаются начала терапии БМАРП с включением стандартной методики применения

сБМАРП в сочетании с глюкокортикоидами, с последующим добавлением бБМАРП или других

сБМАРП (после стратификации в соответствии с наличием или отсутствием факторов

риска нежелательных побочных реакций), если цель лечения не достигнута в течение 6

месяцев (или если не наблюдаются улучшения после 3 месяцев лечения). Ингибиторы фактора

некроза опухолей (адалимумаб, цертолизумаб пегол, этанерцепт, голимумаб, инфликсимаб, и

биоаналоги), абатацепт, тоцилизумаб и в некоторых случаях ритуксимаб в большинстве

случаев обладают схожей эффективностью и безопасностью. Если первая стратегия

назначения бБМАРП не дает результатов, можно использовать любые другие бБМАРП.

Рекомендации так же касаются тофацитиниба в качестве целевого сБМАРП (цсБМАРП),

который рекомендуется (лицензированный) после применения по меньшей мере одного

бБМАРП. Так же рассматриваются биоаналоги. Все данные рекомендации предназначены

для информирования ревматологов, пациентов, национальных обществ ревматологов и

других заинтересованных сторон о недавнем решении EULAR в отношении лечения РА с

помощью сБМАРП, глюкокортикоидов и бБАРП. Рекомендации основаны на данных

доказательной медицины и мнении экспертов, и предназначены для улучшения результатов

лечения РА.

Основой современной терапевтической стратегии ведения пациентов с ревматоидным

артритом (РА) является своевременное применение болезнь-модифицирующих

антиревматических препаратов (БМАРП). Эти препараты характеризуются способностью

замедлять прогрессирование костно-деструктивных изменений при РА, ассоциируются с

улучшением функциональных параметров и качества жизни пациента и в целом улучшают

отдаленный исход заболевания

. БМАРП разделяют на два основных класса: синтетические

(сБМАРП) и биологические (бБМАРП). В связи с этим в обновленных рекомендациях ЕULAR

была имплементирована новая номенклатура БМАРП

. Так, термин «традиционный сБМАРП

(тсБМАРП)» используется для описания химических препаратов, таких как метотрексат (МТ),

сульфасалазин, лефлуномид. Тофацитиниб — инновационный сБМАРП, воздействующий на

янус-киназы, рекомендовано определить как «целевой сБМАРП (цсБМАРП)». К

«оригинальным бБМАРП (обБМАРП)» отнесены пять ингибиторов фактора некроза опухоли

(ФНО)-альфа (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, цертолизумаб пегол, голимумаб),

ингибитор Т-клеточной костимуляции (абатацепт), препарат анти-В-клеточной терапии

(ритуксимаб), моноклональное антитело, блокирующее рецептор интерлейкина (ИЛ)-6

(тоцилизумаб), а также ингибитор ИЛ-1 (анакинра). Отдельно выделены биоаналоги,

например, ба-инфликсимаб, недавно одобренный Европейским агентством лекарственных

средств (EMA)

Обладая многочисленно возможными методами лечения, но в то же время недостаточной

информацией о дифференциальной эффективности и безопасности, принятие решений в

отношении терапии в клинической практике остается затруднительным. С этой целью

Европейская антиревматическая лига (ЕULAR) разработала рекомендации по лечению РА

данными препаратами

. Основой этих рекомендаций стали 5 систематических обзоров,

освещающих данные доказательной медицины, доступные на тот момент времени, при этом

все внимание было сфокусировано на показаниях к назначению, дифференциации подходов и

основных стратегиях применения тсБМАРП и бБМАРП, с учетом целей терапии, профиля

безопасности, оценки сопутствующих рисков и наличия противопоказаний. Данные

рекомендаций стали основой множества национальных и региональных руководств

9-12

. В то

же время не вызывал сомнения тот факт, что стремительно развивающееся научное

направление по изучению РА обусловит необходимость их пересмотра, с учетом

поступающих новых данных клинических и популяционных исследований

. И именно

накопление за последние 3–4 года большего опыта, а также получение новых данных из

клинических исследований по отдельным биологическим агентам, а также внедрение новых

соединений мотивировали Рабочую группу обновить существующие рекомендации.

С согласия исполнительного комитета ЕULAR, научный руководитель курса (Smolen JS) и

врач-эпидемиолог (Landewé R), возглавивший процесс в 2010 году, сформировали

координационную и рабочую группы с целью обновления рекомендаций EULAR за 2010 год.

Рабочая группа

В рабочую группу ЕULAR, состоящую из 33 членов из 11 европейских стран и США,

входили 4 представителя по делам пациентов, 24 ревматолога, специалист по инфекционным

заболеваниям, специалист по экономическим вопросам здравоохранения, и 3 клинических

ординатора; обладающие опытом в клинических исследованиях РА практикующие врачи и

эксперты тщательно отбирались.

Первоначально координационная группа выявляла предметы исследования и критерии

поиска для трех систематических обзоров. Эти поиски дополнили и обновили имеющуюся

информацию об эффективности тсБМАРП (в качестве монотерапии или комбинированной

терапии, с глюкокортикоидами или без них), эффективности бБМАРП (в качестве

монотерапии или в комбинации с тсБМАРП) и вопросах безопасности тсБМАРП и бБМАРП;

в настоящих систематических обзорах представлены и стратегии лечения, которые в 2010 году

содержались отдельно

. Несмотря на то, что систематические обзоры, в которых были

изложены рекомендации ЕULAR от 2010 года, так же включали поиск по клинико-

экономическим исследованиям

, повторную оценку координационную группа не сочла

необходимой, поскольку статус регистрации и стоимость новых препаратов (биоаналогов

БМАРП) неизвестны.

Впоследствии, с помощью своих руководителей, три клинических ординатора выполнили

соответствующие систематические обзоры с использованием установленных баз данных,

содержащих в себе данные реестра о результатах в области безопасности и тезисы докладов,

особенно с последних заседаний (Американская коллегия ревматологов 2012, EULAR 2012 и

2013). Подробная информация о ходе и результатах систематических обзоров включена в

отдельный доклад

13-15

. Уровни достоверности доказательств и уровни убедительности

рекомендаций были определены в соответствии со стандартами Оксфордского центра

доказательной медицины

Достижение консенсуса

Собранные данные были представлены на следующем заседании в первую очередь

координационной группе, состоящей из 9 ревматологов, специалиста по инфекционным

заболеваниям и представителя по делам пациентов, которая разработала предварительный

свод новых рекомендаций на основе обсуждения полученных результатов. Результаты поиска,

а так же разработанные проекты предложений по рекомендациям, позднее были представлены

всей рабочей группе, и подробно рассмотрены в четырех целевых группах, ориентированных

на (i) тсБМАРП и цсБМАРП, (ii) глюкокортикоиды, (iii) бБМАРП и (iv) вопросы

безопасности. После обсуждения каждая подгруппа изложила свои результаты и внесла новые

предложения в отношении рекомендаций для всей группы. После состоявшейся дискуссии

рабочая группа внесла свои поправки, направленные на достижение окончательного

консенсуса, путем голосования по каждой рекомендации. Если первоначально большинство

голосов не составляло 70 % в пользу или против той или иной рекомендации, в содержание

или формулировку вносились изменения до тех пор, пока большинством членов рабочей

группы не был одобрен отдельный вопрос обсуждения. Результаты окончательного

голосования по каждой рекомендации представляются в процентах от численности

голосующих членов. Итоговый этап предложений по уточнению формулировок был проведен

посредством электронной связи, но без изменения значений. Этот процесс сопровождался

анонимным голосованием за обоснованность рекомендаций (степень согласия) по каждому

вопросу по шкале от 0 до 10 (0 – полное отсутствие согласия, 10 - полное согласие).

Несколько основных соображений уже было разработано координационной группой до

систематических обзоров, которые впоследствии были утверждены всей рабочей группой:

 Все рекомендации 2010 года должны быть пересмотрены на основании новых

подкрепляющих или противоречащих данных, впоследствии по которым

проводится голосование.

 Любые предыдущие рекомендации могут сохранять свою формулировку, могут

подвергаться редакторской поправке, могут быть полностью отвергнуты или

перенесены с видного места в таблице, где перечислены отдельные рекомендации

сопроводительного текста.

 На основе опубликованных материалов было сочтено важным по крайней мере

обсудить и, возможно, сформулировать рекомендации по применению

тофацитиниба, несмотря на то, что он еще не утвержден и не использован в

клинической практике за пределами США.

 Так же на основе имеющихся данных представилось необходимым обсудить и дать

заключение в отношении места биоаналогов, в то время как они еще не были

утверждены и использованы в клинической практике в Европе и Северной

Америке.

В соответствии с этими априорными соображениями и возможной необходимостью

сформулировать некоторые совершенно новые рекомендации, каждый из трех

основополагающих принципов и 15 рекомендаций, опубликованных в 2010 году, подвергся

основательной переоценке своей достоверности на основе информации, которая появилась в

результате исследований в течение нескольких лет, прошедших со времени предыдущего

систематического обзора и достижения консенсуса; там, где не было получено никаких новых

данных, применялись данные, полученные в 2010 году.

Общие аспекты

Как и рекомендации 2010 года, обновление в 2013 году отражает оптимальное

соотношение эффективности и безопасности, но не рассматривает подробно вопрос о

токсичности БМАРП; эти данные могут быть получены из показателей безопасности

систематического обзора; все 3 систематические обзора являются важным дополнением к

рекомендациям, так как они создают доказательную базу. Таким образом, с учетом

рекомендаций 2010 года, в пересмотре 2013 года в первую очередь рассматриваются

токсичные препараты, чей профиль поддается коррекции, при условии, что назначающий

лечение врач знает о соответствующих рисках или будет придерживаться информации в

инструкции по применению препарата. Однако если токсичность, как представляется,

является важным вопросом, то общее предупреждение будет включено в соответствующую

рекомендацию.

Основные принципы

В соответствии с рекомендациями 2010 года рабочая группа вновь посчитала, что

некоторые принципы лечения РА носят такой общий характер, что их следует отделить от

частных рекомендаций с учетом дифференцированных терапевтических подходов или

компонентов препарата. Была изменена последовательность принципов, и скорректировано их

содержание (Таблица 1).

ТАБЛИЦА 1. Обновленный вариант рекомендаций EULAR 2013 года (таблица рекомендаций

2010 года доступна в приложении онлайн или в оригинальной публикации)

Основные принципы:

I. Лечение пациентов с РА должно быть нацелено на оказание наилучшей

медицинской помощи и должно основываться на обоюдном решении пациента и

врача-ревматолога.

II. Врачи-ревматологи — специалисты, оказывающие первичную медицинскую

помощь пациентам с РА.

III. РА влечет значительные личные, социальные и медицинские затраты, которые

необходимо учитывать врачу-ревматологу, занимающемуся лечением пациента с

РА.

Рекомендации:

1. Терапию БМАРП следует начать незамедлительно после установления диагноза РА.

2. Основная цель лечения – достижение ремиссии или низкой активности заболевания

у каждого пациента.

3. При выраженной активности заболевания следует проводить регулярный

мониторинг состояния пациента (каждые 1–3 мес); при отсутствии улучшения

максимум через 3 месяца после инициации терапии, или если цель не была

достигнута через 6 месяцев, терапию следует корригировать.

4. МТ должен быть частью первичной стратегии лечения у пациентов с активным РА.

5. В случаях противопоказаний к применению МТ (или ранней непереносимости),

сульфасалазин или лефлуномид следует применять в рамках (первичной) стратегии

лечения.

6. У пациентов, ранее не получавших БМАРП, вне зависимости от приема

глюкокортикоидов, возможно назначение как монотерапии тсБМАРП, так и

комбинированной терапии тсБМАРП.

7. Глюкокортикоиды в низких дозах можно рассматривать в рамках начальной

стратегии лечения (в комбинации с одним или несколькими тсБМАРП) в течение

максимум 6 месяцев, однако их дозу следует снижать сразу же после того, как это

станет целесообразно с клинической точки зрения.

8. Если цель лечения не достигнута с помощью первой стратегии БМАРП, при

отсутствии неблагоприятных прогностических факторов, следует перейти на другую

стратегию тсБМАРП; при наличии неблагоприятных прогностических факторов,

требуется рассмотреть добавление бБМАРП.

9. У пациентов с недостаточным ответом на МТ и/или другие стратегии тсБМАРП, в

комбинации с глюкокортикоидами или без них, бБМАРП (ингибиторы ФНО,

абатацепт или тоцилизумаб и в некоторых случаях — ритуксимаб) следует

принимать в комбинации с МТ.

10. При неуспехе первой стратегии бБМАРП пациенту следует принимать другой

бБМАРП; в случае если первично в качестве терапии применяли ингибитор ФНО,

пациенты могут получать другой ингибитор ФНО или биологический агент с другим

механизмом действия.

11. Назначение тофацитиниба может рассматриваться после неуспеха применения

биологических агентов.

12. Если пациент достиг состояния устойчивой ремиссии после снижения дозы

глюкокортикоидов, можно рассмотреть возможность снижения дозы бБМАРП,

особенно если лечение проводится в комбинации с тсБМАРП.

13. В случаях устойчивой долгосрочной ремиссии следует рассмотреть возможность

осмотрительного снижения дозы тсБМАРП на основе совместного решения

пациента и врача.

14. При потребности в коррекции терапии следует учесть другие факторы, кроме

активности заболевания, например прогрессирование структурных поражений,

сопутствующие заболевания или аспекты безопасности.

Основные положения принципов и рекомендаций и их трактовка

I. Лечение пациентов с РА должно быть нацелено на оказание наилучшей медицинской

помощи и должно основываться на обоюдном решении пациента и врача-ревматолога.

Рабочая группа утвердила, что принцип, отображающий совместное принятие решения

пациентом и врачом-ревматологом (а именно информирование пациента о рисках, связанных

непосредственно с заболеванием, преимуществах достижения основных целей терапии,

положительных и отрицательных сторонах тех или иных лекарственных средств),

чрезвычайно важен и должен возглавлять список рекомендаций.

II. Врачи-ревматологи — специалисты, оказывающие первичную медицинскую помощь

пациентам с РА. Перемещение данного принципа с первой на вторую позицию никоим

образом не предусматривает уменьшение роли врача-ревматолога с точки зрения лечения

пациентов с РА. Следует отметить, что именно на врача-ревматолога возложены

функциональные обязанности, указанные в пункте I. Термин «первичную» охватывает

несколько понятий: во-первых, при условии отсутствия квалифицированных ревматологов, он

отражает возможность и необходимость в привлечении врачей других специальностей,

имеющих знания стратегии лечения пациентов с РА, включая опыт назначения и мониторинг

инновационными методами, ознакомленных с их потенциальными осложнениями; во-вторых,

с учетом современных тенденций он подразумевает привлечение и увеличение роли среднего

медицинского персонала, а именно медицинских сестер, обученных основным принципам

терапии пациентов с РА

, при условии, что в целом общую ответственность несет врач-

ревматолог; и в-третьих, термин также должен напоминать врачу-ревматологу о том, что в

ряде случаев может возникнуть необходимость в многопрофильной медицинской помощи,

особенно при наличии сопутствующих заболеваний, например сердечно-сосудистых

осложнений

, или осложнений, связанных с терапией, а именно — серьезных инфекций.

III. РА влечет значительные личные, социальные и медицинские затраты, которые

необходимо учитывать врачу-ревматологу, занимающемуся лечением пациента с РА. После

незначительного изменения формулировки данного утверждения, по сравнению с

предыдущим вариантом, суть его не изменилась. С одной стороны, оно освещает часть

расходов, затраченных на лечение РА отдельным пациентом/семьей и обществом в целом, с

учетом стоимости современных инновационных методов лечения

. С другой — рядом

исследований неоднократно подтверждалась экономическая эффективность современных

видов лечения на отдаленные проявления, исходы РА, например потребность в

эндопротезировании суставов

24,25

. Таким образом, и на врача-ревматолога возлагается

частичная ответственность экономических аспектов выбранной терапевтической тактики, а

также ее эффективности и безопасности как в кратко-, так и в долгосрочной перспективе.

Именно учет фармакоэкономических аспектов может стать определяющим после выхода на

рынок биоаналогов БМАРП

В 2013 г. рабочей группой EULAR было сформулировано 14 основных

рекомендаций (из рекомендаций за 2010 г. устранено три пункта и добавлено две новые

рекомендации). Экспертами рабочей группы единогласно было принято решение об

исключении пункта из рекомендаций 2010 г., подразумевающего потенциальную возможность

применения в терапии пациентов с РА «…азатиоприна, циклоспорина A или

циклофосфамида», а также удаление формулировки «…стратегии интенсивного

медикаментозного лечения следует рассматривать для каждого пациента, хотя больше

преимуществ могут получить пациенты с неблагоприятными прогностическими

факторами…», поскольку на сегодняшний день терапевтические стратегии четко определены,

а некоторые обновленные рекомендации определяют изначально более интенсивный подход к

лечению пациентов с РА. Кроме того, из перечня рекомендаций был удален пункт —

«…пациенты, ранее не получавшие БМАРП, с неблагоприятными прогностическими

маркерами, могут быть кандидатами для получения комбинированной терапии МТ и

биологического агента», что обусловлено новым методологическим подходом к этим аспектам

терапии.

1. Терапию БМАРП следует начать незамедлительно после установления диагноза

РА. В отличие от рекомендаций 2010 г., термин «синтетический» перед БМАРП был опущен

для того, чтобы подчеркнуть обобщенность данной рекомендации, сфокусированной, в

частности, на важности максимально ранней диагностики РА и его надлежащего лечения

сразу же после установления диагноза. Безусловно, использование классификационных

критериев Американской коллегии ревматологов-EULAR (2010)

существенно облегчает

выявление и способствует своевременному назначению терапии, однако следует учитывать,

что классификационные критерии имеют значение исключительно на групповом уровне и

разрабатывались преимущественно для клинических исследований. В то же время диагноз РА

должен основываться на индивидуальном суждении врача-ревматолога относительно

конкретного состояния у конкретного пациента в определенный момент.

2. Основная цель лечения — достижение ремиссии или низкой активности

заболевания у каждого пациента. Основной целью данной рекомендации рабочая группа

поставила имплементацию разработанных Американской коллегии ревматологов и ЕULAR

более строгих критериев ремиссии

, поскольку определение ремиссии по интегральному

показателю активности заболевания (DAS28<2,6) было отмечено как недостаточно точное.

Результаты большого количества исследований подтвердили важное значение достижения

ремиссии не только в контексте клинических признаков и симптомов РА, но и с позиции

достижения максимального функционального улучшения и замедления прогрессирования

костно-деструктивных изменений

39-44

. Кроме того, рабочая группа утвердила как

альтернативную цель терапии - достижение низкой активности заболевания, особенно у

пациентов, длительно страдающих РА, а таковых в повседневной клинической практике

большинство. Функциональные и структурные исходы у пациентов с низкой активностью

заболевания незначительно хуже, чем у пациентов в состоянии стойкой ремиссии, в то же

время низкая активность заболевания ассоциируется со значительно более лучшими

функциональными и структурными исходами, чем умеренная или высокая активность болезни

соответственно

38,40,46

3. При выраженной активности заболевания следует проводить регулярный

мониторинг состояния пациента (каждые 1–3 мес); при отсутствии улучшения максимум

через 3 мес после инициации терапии, или если цель не была достигнута через 6 мес, терапию

следует корригировать. Согласно данной рекомендации, мониторинг активности заболевания

необходимо проводить настолько часто, насколько этого требует активность заболевания (а

именно каждые 1-3 мес), при условии достижения основной цели реже - каждые 6-12 мес.

Кроме того, основная или альтернативная цели лечения (ремиссия или, по крайней мере,

низкая активность заболевания) должны быть достигнуты в течение 6 мес, а не обязательно на

протяжении первых 3 мес. Обозначенный 3-месячный период рассматривается исключительно

для оценки тенденции в сторону улучшения статуса, а именно как минимум снижения

активности заболевания с высокой до, по крайней мере, умеренной

. При отсутствии

улучшений по показателям активности заболевания через 3 месяца от момента инициации

терапии и при условии, что терапия уже была оптимизирована для достижения максимальной

эффективности, текущий режим лечения, очевидно, маловероятно приведет к достижению

цели терапии на протяжении последующего года, поэтому его следует пересмотреть

Максимальный эффект лечения подразумевает применение оптимальной дозы МТ в течение

нескольких недель и поддержание максимальной дозы (25-30 мг еженедельно) в течение

минимум 8 недель

. При достижении улучшения через 3 месяца

51,52

следует учесть, что

максимальная эффективность у многих пациентов при использовании большинства стратегий

лечения будет заметна только через 6 мес. Данный факт касается всех типов лечения, включая

большинство биологических агентов. Поэтому динамику изменения показателей активности

заболевания от инициации терапии и до 6 мес следует учитывать у каждого пациента при

принятии окончательных решений относительно дальнейшей терапевтической стратегии.

РИСУНОК 1. Алгоритм на основе рекомендаций ЕULAR от 2013 г. по лечению РА.

АЦП – антитела к циклическому пептиду; РФ – ревматоидный фактор

*Критерии классификации Американской коллегии ревматологов/EULAR могут подтвердить ранний диагноз. **Цель

лечения — клиническая ремиссия в соответствии с определением Американской коллегии ревматологов /EULAR, или, если

ремиссия маловероятна, по крайней мере, низкая активность заболевания; цель должна быть достигнута через 6 мес,

однако терапию следует скорригировать или изменить, если через 3 мес не наблюдается улучшения.

Чаще всего

используемая комбинация включает МТ, сульфасалазин и гидроксихлорохин.

Комбинации сульфасалазина или лефлуномида,

кроме с МТ, не изучены, однако могут включать эти два препарата и противомалярийные средства.

Эти случаи

определены в тексте.

Адалимумаб, цертолизумаб, этанерцепт, голимумаб, инфликсимаб или соответствующие хорошо

изученные и одобренные FDA/EMA биоаналоги.

При условии их одобрения.

Линии: непрерывная черная линия — рекомендуется; как показано; серая пунктирная линия — рекомендуется для

использования при неуспехе биологических препаратов (в идеале — двух биологических препаратов); пунктирная черная линия

— рекомендуется после неуспеха двух биологических препаратов, однако эффективность и безопасность после неуспеха

абатацепта, ритуксимаба и тоцилизумаба изучена недостаточно; черная точечная линия — вероятно, рекомендуется,

однако эффективность и безопасность применения биологических препаратов после неуспеха тофацитиниба неизвестны на

момент разработки обновленных рекомендаций 2013 г.

4. МТ должен быть частью первичной стратегии лечения у пациентов с активным

РА. Результаты систематического обзора

подтвердили, что МТ - это высокоэффективное

средство как для монотерапии, так и для применения в комбинации с глюкокортикоидами, с

другими тсБМАРП и бБМАРП и поэтому продолжает оставаться основным средством для

лечения больных РА

. При условии применения монотерапии, с/без глюкокортикоидов МТ

эффективен у пациентов, ранее не принимавших БМАРП, что у 25–50% пациентов

35,55-60

ранним РА приводит к низкой активности заболевания или достижению ответа по критериям

Американской коллегии ревматологов

. В общем данный принцип сочетает три аспекта: во-

первых, подразумевает, что МТ, хотя и эффективен в монотерапии, может применяться в

комбинации с другими средствами (глюкокортикоидами, другими тсБМАРП); во-вторых,

указывая на «активное заболевание» (по индексам клинической активности заболевания

(CDAI>10; DAS28>3,2; SDAI>11)

, подразумевает, что некоторые пациенты с более низкой

активностью процесса (определенной как CDAI≤10, DAS28<3,2, SDAI≤11) могут не

нуждаться в назначении МТ и могут получать альтернативные тсБМАРП; третий аспект

касается пациентов, ранее получавших лечение другими тсБМАРП, которым МТ должен быть

назначен в оптимальной дозе и на определенный период до переключения на более

интенсивные схемы терапии. Важным аспектом назначения МТ является назначение

оптимально эффективной дозы

, сочетанное применение фолиевой кислоты

и понимание

того факта, что максимальный эффект от МТ достигается только через 4–6 месяцев

55-59

; в этом

отношении оптимальную дозу (≤25–30 мг/нед при условии дозозависимых побочных явлений)

с приемом препаратов фолиевой кислоты

следует поддерживать в течение минимум 8

недель

ТАБЛИЦА 2. Уровни обоснованности (LoE), уровни убедительности рекомендаций (GoR),

степень убедительности рекомендаций (SoR), и % голосов за соответствующие пункты в

данной формулировке

LoE

GoR

SoR

9.8±0.9

100

9.8±0.5

100

III

9.6±0.6

100

9.8±0.5

9.6±0.7

100

9.5±1.0

100

9.6±0.9

100

9.0±1.7

9.5±0.8

100

1a-

8.9±1.2

8.9±1.3

100

9.2±1.2

9.4±0.8

1b*

7.6±1.8

5**

D**

8.7±1.8

100

8.9±1.0

100

9.7±0.7

100

LoE и GoR основаны на рекомендациях Оксфордского центра доказательной медицины.

* Общее утверждение основано на фактических данных.

** Положение в алгоритме лечения основывается на единогласном мнении экспертов.

5. В случаях противопоказаний к применению МТ (или ранней непереносимости),

сульфасалазин или лефлуномид следует применять в рамках (первичной) стратегии

лечения. Сульфасалазин и лефлуномид еще в рекомендациях 2010 г. рассматривались как

альтернатива МТ, продемонстрировав клиническую, функциональную и структурную

эффективность

65-69

, подобную МТ. Оптимальный терапевтический диапазон дозирования

сульфасалазина составляет 3–4 г/сут в форме таблеток с кишечно-растворимым покрытием

72-

; оптимальная доза лефлуномида составляет 20 мг/сут. Отмечается, что применение

сульфасалазина считается безопасным в период беременности

В предыдущих рекомендациях рассматривалась возможность применения инъекций

препаратов золота в качестве альтернативы МТ. Хотя парентеральные формы солей золота

обладают подобной МТ клинической, функциональной и структурной эффективностью, они

применяются крайне редко и недоступны во многих странах. Поэтому, невзирая на

установленную эффективность солей золота

, членами Рабочей группы принято решение

переместить их со сравнительно значимого места в таблице БМАРП у пациентов с РА

Противомалярийные средства, гидроксихлорохин и хлорохин, используют как в

комбинированной терапии при РА, так и в качестве монотерапии у пациентов с относительно

легкими формами заболевания

. Невзирая на незначительную эффективность как БМАРП,

противомалярийные средства имеют ряд положительных качеств, в частности положительно

влияя на метаболизм с возможностью применения в период беременности

80,81

. Поскольку они

не могут приостановить прогрессирование деструктивных изменений в суставах в

той степени, как другие препараты, они не были подробно прописаны в данном

утверждении

65,82

. Термин «ранняя непереносимость» МТ (в течение 6 недель), по мнению

рабочей группы, должен рассматриваться с позиции непереносимости и наличия

противопоказаний к применению, а не как неуспех первой стратегии лечения.

6. У пациентов, ранее не получавших БМАРП, вне зависимости от приема

глюкокортикоидов, возможно назначение как монотерапии тсБМАРП, так и

комбинированной терапии тсБМАРП. В рекомендациях 2010 г. выражалось предпочтение

назначению монотерапии в сравнении с комбинированной терапией

64,83

. С того времени

проведено ряд дополнительных исследований, подтверждающих, что комбинированная

терапия тсБМАРП может быть более эффективна по сравнению с монотерапией МТ, а в

некоторых исследованиях даже была установлена эффективность, подобная эффективности

бБМАРП

84-88

. Таким образом, членами рабочей группы принято единогласное решение, что

комбинированную терапию тсБМАРП следует рассматривать как альтернативную стратегию

наряду с использованием монотерапии тсБМАРП, с/без применения глюкокортикоидов. Одно

из важных условий комбинированной терапии тсБМАРП - применение МТ как одного из

обязательных ее компонентов, поскольку другие режимы изучены недостаточно.

7. Глюкокортикоиды в низких дозах можно рассматривать в рамках начальной

стратегии лечения (в комбинации с одним или несколькими тсБМАРП) в течение максимум 6

мес, однако их дозу следует снижать сразу же после того, как это станет целесообразно с

клинической точки зрения. Как и ранее, рабочая группа активно отстаивает роль

глюкокортикоидов и рекомендует рассматривать их в рамках инициальной терапевтической

стратегии. Это изменение основано на результатах соответствующего систематического

обзора

. Низкие дозы подразумевают дозу до 7,5 мг/сут по преднизолону или его

эквиваленту

. Вынесение глюкокортикоидов в отдельную рекомендацию связано с их

доказанной способностью повышать клиническую, функциональную и структурную

эффективность в комбинации с тсБМАРП

92,94-96

, причем эта комбинация, по некоторым

данным, имеет сопоставимую эффективность по сравнению с применением ингибиторов ФНО

+ МТ

60,97

; поэтому глюкокортикоиды как в исходно высоких дозах, так и при применении в

схеме быстрого снижения дозы (как в исследовании COBRA), а также при назначении в

низких дозах на протяжении 1 года–2 лет способны повышать эффективность БМАРП

98,99

При этом назначение глюкокортикоидов в монотерапии не рекомендуется и может

применяться только в исключительных случаях, когда все другие БМАРП противопоказаны.

Данные литературы о безопасности долгосрочной терапии глюкокортикоидами в невысоких

дозах все еще имеют отдельные недостатки, но при этом, с одной стороны, не

свидетельствуют о вероятности наличия неприемлемых проблем безопасности

100

; с другой

стороны, специальным комитетом EULAR сформулировано рекомендации по лечению

глюкокортикоидами в низких дозах, в которых в том числе указаны ряд превентивных мер

против развития потенциальных побочных явлений

101

. С учетом всех вышеуказанных

аргументов рабочая группа рекомендовала применять глюкокортикоиды как переходную

терапию и ограничить продолжительность их применения максимально 6 месяцев, в идеале

снизив их дозу как можно раньше.

8. Если цель лечения не достигнута с помощью первой стратегии БМАРП, при

отсутствии неблагоприятных прогностических факторов, следует перейти на другую

стратегию тсБМАРП; при наличии неблагоприятных прогностических факторов, требуется

рассмотреть добавление бБМАРП. Формулировка данного пункта подтверждает

целесообразность стратификации факторов рисков как важного аспекта терапевтической

стратегии пациентов с РА. Эти факторы риска были детально изучены в течение нескольких

лет и включают: наличие высокой активности заболевания; наличие аутоантител

(ревматоидный фактор и/или антитела к цитрулинированным пептидам); и наличие ранних

деструктивных изменений в суставах

102,103

. После стратификации у пациентов с низким

риском неблагоприятного исхода РА следует назначать другую стратегию тсБМАРП (в

комбинации с глюкокортикоидами), а у пациентов с высоким риском - добавить бБМАРП

соответственно. Другая традиционная стратегия БМАРП должна проводиться с учетом

особенностей первой: если изначально в качестве БМАРП применялась монотерапия МТ,

после нее целесообразно будет перейти на другой тсБМАРП или проводить комбинированную

терапию; если как первая стратегия проводилась комбинированная терапия тсБМАРП, то как

следующий этап у пациентов с низким риском неблагоприятного исхода (при условии, что

ранее применялись оптимальные дозы тсБМАРП) рекомендована комбинированная терапия

тсБМАРП с включением лефлуномида. Однако формулировка «рассмотреть» подразумевает,

что решение должно приниматься индивидуально и быть направлено на достижение основной

цели — состояние ремиссии или, как минимум, низкой активности заболевания в течение 6

месяцев. Исследования, позволяющие предположить, что поэтапно усиливающаяся

комбинированная терапия тсБМАРП столь же эффективна, как и возрастающий прием

метотрексата с биологическими агентами

87,88,104

, вступают в противоречие с результатами

других исследований, продемонстрировавших лучшую эффективность при добавлении

бБМАРП

. Очевидно, что говоря о тсБМАРП, рабочая группа имела в виду только

используемые ранее тсБМАРП, а не любые потенциально новые целевые синтетические

БМАРП как, например, ингибитор киназы.

9. У пациентов с недостаточным ответом на МТ и/или другие стратегии

тсБМАРП, в комбинации с глюкокортикоидами или без них, бБМАРП (ингибиторы ФНО,

абатацепт или тоцилизумаб и в некоторых случаях — ритуксимаб) следует принимать в

комбинации с МТ. Рабочая группа еще раз утвердила положение, что инициацию терапии

бБМАРП необходимо проводить в тех случаях, если пациенты не достигли терапевтической

цели после 6 месяцев лечения тсБМАРП (или не отмечено улучшения статуса через 3 месяца).

При этом был точно определен перечень «биологических БМАРП». Так, в рекомендациях

2010 г. экспертами рекомендовано исходно инициировать биологическую терапию с приема

ингибитора ФНО, аргументировав такое определение наличием большего количества данных,

в том числе и данных реестров, а также более долгосрочным опытом применения данной

группы препаратов. На сегодняшний день как для тоцилизумаба, так и для абатацепта

изменился регистрационный статус, получен больший клинический опыт, а данные реестров

по этим агентам не продемонстрировали различий между профилями безопасности по

сравнению с ингибиторами ФНО

105-109

. Кроме того, результаты прямого сравнительного

исследования абатацепта и адалимумаба у пациентов с активным РА, на фоне применения

МТ, продемонстрировали сопоставимую эффективность и схожий профиль безопасности

110

Таким образом, практически единогласно членами рабочей группы принято решение, что не

следует отдавать предпочтение тому или иному биологическому агенту. Кроме того, рабочая

группа добавила в формулировку рекомендации фразу «…ритуксимаб в некоторых

случаях…». Известным является тот факт, что применение ритуксимаба одобрено после того,

как у пациентов был отмечен недостаточный ответ на ингибитор ФНО. В то же время членами

экспертной группы было принято решение обозначить ряд отдельных условий, при которых

ритуксимаб можно рассматривать как бБМАРП первой линии, а именно: (1) наличие в

анамнезе лимфомы, латентного туберкулеза (ТБ) с присутствием противопоказаний к

применению химиопрофилактики; (2) проживание в регионе эндемии ТБ или наличие в

анамнезе демиелинизирующего заболевания. Кроме того, некоторые врачи-ревматологи также

отдают предпочтение данному препарату у пациентов с наличием в анамнезе какого-либо

новообразования, поскольку не получено данных о том, что применение ритуксимаба связано

с развитием различных видов рака

113,114

. Весомым аргументом является также и то, что

ритуксимаб в настоящее время самый недорогостоящий биологический агент. Рабочая группа,

кроме обозначенных ингибиторов ФНО у пациентов с РА (адалимумаб, цертолизумаб пегол,

этанерцепт, голимумаб и инфликсимаб), определила возможность применения биоаналогов

после их одобрения в США и/или Европе. Данное решение основывается на результатах

схожей эффективности и безопасности биоаналога CT-P13, владеющего подобным профилем

эффективности и безопасности по сравнению с оригинальным антителом, инфликсимабом,

для лечения при РА и аксиальном спондилоартрите

115,116

. Также рекомендовано, что

применение всех бБМАРП предпочтительно в комбинации с МТ или другим тсБМАРП,

поскольку ни для одного препарата (ни для ингибиторов ФНО-альфа, ни для ритуксимаба

либо абатацепта) не было достоверно установлено, что монотерапия была более эффективна

по сравнению с МТ, а эффективность применения комбинированной терапии (доза МТ ≥10

мг/нед) была подтверждена. Из всего перечня агентов лишь тоцилизумаб продемонстрировал

большую эффективность в монотерапии по сравнению с МТ или другим тсБМАРП

118,119

. В

другом прямом сравнительном исследовании у пациентов с установленным РА, прекративших

терапию МТ, получены данные, что монотерапия тоцилизумабом была более эффективна по

сравнению с монотерапией адалимумабом по большинству конечных точек

. Наиболее

спорной позицией была целесообразность раннего (до 6 месяцев с момента инициации

терапии) назначения бБМАРП, ввиду наличия целого перечня вопросов, на которые сложно

дать однозначный ответ, а именно сопоставления риска/пользы от раннего применения

биологических агентов, а также четкого определения контингента пациентов, требующего

данного назначения. Кроме того, на сегодняшний день обсуждается целесообразность ранней

индукционной терапии ингибиторами ФНО с возможностью последующей отмены/снижения

дозы биологического препарата

128,129

. Однако подобного рода исследования требуют более

детального анализа и большего количества пациентов, что в последующем может повлечь

полное изменение парадигмы лечения РА.

10. При неуспехе первой стратегии бБМАРП пациенту следует принимать другой

бБМАРП; в случае если первично в качестве терапии применяли ингибитор ФНО, пациенты

могут получать другой ингибитор ФНО или биологический агент с другим механизмом

действия. Основными целями именно такой формулировки второй части данной

рекомендации были: 1) на данный момент не накоплено достаточно доказательств,

свидетельствующих о том, что какой-либо конкретный препарат является лучше, чем какой-

либо ингибитор ФНО в случае сохранения активности заболевания, невзирая на прием

ингибитора ФНО; 2) в ближайшее время могут быть получены данные о новых биологических

препаратах, воздействующих на рецептор ИЛ-6 (сарилумаб) или ИЛ-6 (клазакизумаб,

сирукумаб)

131-133

, которые потенциально могут рассматриваться как альтернатива

тоцилизумабу. Важно отметить тот факт, что, по мнению рабочей группы, биоаналог

инфликсимаба не может рассматриваться как «другой ингибитор ФНО» у пациентов с

недостаточным ответом на инфликсимаб. За эту рекомендацию проголосовали 97 % членов

рабочей группы.

11. Назначение тофацитиниба может рассматриваться после неуспеха

применения биологических агентов. Тофацитиниб — ингибитор янус-киназы, синтетическое

химическое соединение с направленным влиянием, взаимодействующее со специфическими

путями передачи сигналов, не являющееся при этом препаратом бБМАРП. Ввиду этого

Рабочая группа решила рассмотреть его применение в отдельной рекомендации и

терминологически определить его как цсБМАРП. Тофацитиниб уже одобрен для лечения при

РА в США, Японии и России, и тот факт, что доза 5 мг, одобренная в США и Японии, чуть не

дотягивает до статистической достоверности с учетом подавления прогрессирования

деструкции суставов по сравнению с плацебо после 12 месяцев приема (p=0,06)

137

, не стал

препятствием на пути к признанию структурной эффективности тофацитиниба

138

. В

настоящее время еще недостаточно данных о долгосрочной безопасности применения

тофацитиниба. Данные клинических исследований свидетельствуют о повышении частоты

серьезных инфекций по сравнению с контрольными показателями, в частности вируса

простого герпеса, на фоне приема ингибиторов ФНО

134,139

. Имеются данные о случаях ТБ и

не-ТБ оппортунистических инфекций; случаях развития лимфоцитопении и анемии, при этом

уровень гемоглобина повышается в меньшей степени даже при успешной терапии, чем при

приеме тсБМАРП и бБМАРП. С учетом большого перечня тсБМАРП и бБМАРП, применение

которых подкреплено существенным клиническим опытом, рабочая группа пришла к выводу,

что тофацитиниб рационально применять в случаях недостаточной эффективности бБМАРП.

Приобретение клинического опыта, а также наработка данных относительно эффективности и

безопасности, в том числе и из реестров, с особым акцентом на серьезные инфекции, частоту

развития новообразований позволит более точно определить место тофацитиниба в

последовательной схеме лечения РА. В настоящее время экспертами рабочей группы принято

решение не рассматривать тофацитиниб как более эффективный и безопасный препарат, чем

ритуксимаб, который в соответствии с настоящими рекомендациями следует также применять

после недостаточного ответа на фоне ингибиторов ФНО. На сегодняшний день не

представляется возможным расценить тофацитиниб как более безопасный препарат по

сравнению с тоцилизумабом или другими бБМАРП, для которых накоплено больше данных

относительно пациенто-лет воздействия. Кроме вопросов эффективности и безопасности,

особое внимание уделяется экономическим аспектам, учитывая бюджетные ограничения в

сфере здравоохранения. В этом контексте следует отметить, что ежегодная стоимость лечения

тофацитинибом в США и Швейцарии в настоящее время составляет около 25 тыс. дол. США и

25 тыс. швейцарских франков, что ставит его на один уровень с биологическими

препаратами

141,142

. 90 % членов рабочей группы проголосовали за данную рекомендацию.

Особое значение имеет тот факт, что на момент проведения заседания (9 апреля 2013 года)

еще не было известно, когда EMA объявит об утверждении тофацитиниба. Таким образом,

обсуждения, формулирование рекомендации, пояснительные положения и местное

голосование произошло до того, как EMA опубликовала свое первое и второе отрицательное

решение в отношении тофацитиниба

145-147

. Однако анонимное голосование по степени

убедительности рекомендации состоялось после того, как первое решение EMA стало

известно, и имело самые низкие показатели из всех пунктов (7.6 по шкале от 0 до 10) на

которое, возможно, повлияла эта информация.

12. Если пациент достиг состояния устойчивой ремиссии после снижения дозы

глюкокортикоидов, можно рассмотреть возможность снижения дозы бБМАРП, особенно

если лечение проводится в комбинации с тсБМАРП. Исходя из наличия большего количества

доказательств данная рекомендация была принята в подобной формулировке единогласно. У

пациентов с установленным РА результаты клинических исследований свидетельствуют, что

после прекращения приема ингибиторов ФНО у большинства возникает обострение

148-151

, в то

же время вероятность сохранения более устойчивого ответа повышается при приеме

тсБМАРП даже после прекращения применения бБМАРП

150

. У пациентов с ранним РА

имеющиеся данные более противоречивы. Хотя основной целью терапии ранних стадий РА

должно быть состояние устойчивой ремиссии

33,34

, большинство данных о прекращении

лечения бБМАРП получены от пациентов, пребывающих в состоянии устойчивой низкой

активности заболевания. Так, в исследовании OPTIMA продемонстрировано, что 6-месячный

индукционный режим применения адалимумаба в комбинации с МТ у пациентов с ранним РА

может быть достаточным для того, чтобы большинство пациентов сохранили низкую

активность заболевания или ремиссию даже после прекращения приема ингибиторов

ФНО

128,153,154

. В то же время в исследовании PRIZE получены данные о том, что снижение

дозы, а не прекращение приема биологического препарата, сопровождалось сохранением

благоприятных исходов

130

. Подтверждение этих данных в большем количестве исследований

и на большем количестве пациентов может способствовать, с одной стороны - обоснованию

включения биологического агента в первичную стратегию базисной терапии; с другой -

целесообразности снижения дозы ингибиторов ФНО после достижения DAS28 <2,6 при

раннем РА с сохранением приемлемого ответа и благоприятного исхода

152,155

. Так же следует

отметить, что повторное назначение бБМАРП,

по-видимому, позволяет снова достигнуть

благоприятного исхода

150,156,159

13. В случаях устойчивой долгосрочной ремиссии следует рассмотреть

возможность осмотрительного снижения дозы тсБМАРП на основе совместного решения

пациента и врача. Хорошо известным является факт, что прекращение приема тсБМАРП у

пациентов с установленным РА в состоянии ремиссии сопровождается развитием обострения

у ≈70% пациентов, что в 2 раза чаще, чем при продолжении поддерживающей терапии

160,161

Таким образом, данный пункт рекомендации рассматривает возможность снижения дозы

тсБМАРП, а не прекращение его приема. С другой стороны, безмедикаментозная ремиссия

возможна у больных, у которых терапия была инициирована на очень ранних стадиях

процесса и впоследствии достигших ремиссии на ранних стадиях

162

. Однако крупные

исследования с целью изучения возможности прекращения приема БМАРП еще не

проводились.

14. При потребности в коррекции терапии следует учесть другие факторы, кроме

активности заболевания, например прогрессирование структурных поражений,

сопутствующие заболевания или аспекты безопасности. Данный пункт рекомендаций

призывает обращать внимание на то, что достижение низкой активности заболевания или

ремиссии является абсолютным успехом в менеджменте пациентов с РА, и очень важно

учитывать сопутствующие состояние/заболевания, а также вероятные противопоказания и

поддерживать основную цель терапии. Известно, что высокая активность заболевания

ассоциируется с определенными коморбидными состояниями

163,164

, поэтому эффективное

терапевтическое воздействие потенциально может влиять на коморбидный фон пациента

165-167

Кроме того, у части пациентов с низкой активностью заболевания возможны случаи

прогрессирования костно-деструктивных изменений

168

, и таким пациентам может

потребоваться интенсификация терапии.

Обновленные рекомендации EULAR от 2013 года включают в себя 3 основных принципа

и 14 рекомендаций. Основные принципы уделяют пациенту более пристальное внимание, чем

в 2010 году, путем совместного принятия решений (принцип I).

В рекомендации 2 рабочая группа вновь подтвердила, что мишенью для терапевтического

воздействия была низкая активность заболевания (особенно у пациентов с установленным

диагнозом РА) или достижение ремиссии (в первую очередь у пациентов с впервые

диагностированным на ранней стадии РА), хотя цель, возможно, необходимо будет изменить в

с соответствии с сопутствующими заболеваниями и соображениями безопасности (пункт 14);

важно отметить, что после публикации рекомендаций 2010 года Американская коллегия

ревматологов и EULAR предоставили новый индекс и новое логическое определение

ремиссии как для клинических исследований, так и для клинической практики; и данные

критерии должны использоваться в соответствии с этим

По сравнению с рекомендациями 2010 года, в текущем пересмотре подчеркивается

значение эффективности тсБМАРП в качестве монотерапии или комбинированной терапии в

качестве первоначальной стратегии лечения БМАРП в комбинации с глюкокортикоидами,

которая, как сейчас предлагается, должна в первую очередь осуществляться в малой дозе (≤10

мг в сутки) и применяться в течение ограниченного периода времени (6 месяцев, пункт 7).

Внутрисуставное введение глюкокортикоидов не являлось частью исследований, но,

очевидно, представляет собой важный аспект в лечении РА, особенно при наличии остаточной

активности у пациентов с хорошими показателями при приеме БМАРП

169,170

В настоящее время рабочая группа признает все разрешенные на сегодняшний день к

медицинскому применению бБМАРП столь же эффективными (за исключением анакинры) и,

как правило, безопасными для использования в качестве первоначальной биологической

терапии после неэффективности лечения тсБМАРП. В то время как рабочая группа в 2010

году признала нехватку долгосрочных, главным образом регистрационных данных, о

биологических агентах, не являющихся ингибиторами ФНО, то теперь эти данные доступны в

достаточном объеме, чтобы обеспечить последующие изменения. Однако по-прежнему

существует необходимость в большем объеме экспериментальных/регистрационных данных

для абатацепта, ритуксимаба и тоцилизумаба; по-прежнему остается гораздо меньше

имеющихся реальных показателей безопасности для этих трех веществ, чем для ингибиторов

ФНО.

Кроме того, в обновленном варианте рекомендаций 2013 года предпочтение отдается

использованию бБМАРП в комбинации с тсБМАРП (особенно с МТ), а не в качестве

монотерапии. Вместе с тем, в 2010 году рабочая группа выступила с заявлением о том, что не

одобряет биологическую терапию в качестве первоначальной стратегии лечения БМАРП,

рабочая группа 2013 года желает обеспечить соблюдение данного пункта и во избежание

каких-либо недоразумений отказаться от любых заявлений по данному вопросу в рамках

данных рекомендаций. Рабочая группа располагала достаточным объемом доказательств и

была полностью согласна с тем, что болезнь-модифицирующая терапия должна начинаться с

тсБМАРП, желательно в комбинации с глюкокортикоидами, и что при стратегии «лечение до

достижения цели» пациенты, не достигшие терапевтической мишени по истечению 6 месяцев,

и имеющие неудовлетворительные прогностические маркеры, в равной степени получают

пользу от добавления биологических агентов, как если бы они принимали их с самого начала.

Такой подход предотвращает передозировку у значительной доли пациентов, которые могут

достичь низкой активности заболевания или ремиссии с помощью первоначальной стратегии

лечения тсБМАРП в комбинации с глюкокортикоидами. Было так же признано, что отсутствие

поддержки для начала последовательности изменений с помощью бБМАРП может быть

устранено, если будет сохраняться стойкий благоприятный исход после исключения

биологических агентов после соответствующей индукционной терапии на начальной стадии

РА

129,154

На этот раз рабочая группа также тезисно рассмотрела вопрос применения биоподобных

БМАРП. На сегодняшний день имеются данные об одном биопрепарате, подобном

инфликсимабу

115

, которые доказывают подобие профилей эффективности и безопасности

оригинальному лекарственному средству. Среди терапевтических средств этот биоподобный

препарат был помещен в один ряд с другими ингибиторами ФНО. Предполагается, что цена на

него будет значительно ниже, чем на оригинальный препарат. И наконец, Рабочая группа

также занималась доступными данными по тофацитинибу

. Изобилие имеющихся данных об

эффективности убедило рабочую группу, что тофацитиниб, применяемый дважды в день в

дозе 5 мг сутки, обладает клинической, функциональной и структурной эффективностью,

напоминающей эффективность, наблюдаемую при применении биологических БМАРП; это не

удивительно, учитывая фармакологический профиль препарата, а именно, ингибирование

сигнального пути JAK-киназы, задействованного, помимо прочего, в передаче сигнала через

интерлейкин-6. Однако, как указано в разделе «Результаты», некоторые аспекты безопасности

тофацитиниба остаются предметом для беспокойства и делают невозможным его назначение,

пока не окажутся неэффективными минимум один, а лучше два других биопрепарата,

поскольку сейчас зарегистрировано много биологических БМАРП, с применением которых

знакомы ревматологи. Поскольку анализ экономической эффективности не проводился, у

рабочей группы также есть вопросы к исключительно высокой стоимости препарата в США

(тем временем препарат появился в Швейцарии по аналогично высокой цене)

141, 142

. Несмотря

на то, что основное внимание рабочей группы было направлено на эффективность и

безопасность доступных терапевтических средств, ее участники не отказывались от своего

опорного принципа С, который предполагает учет стоимости лекарственных средств в целом

и при назначении лечения, что явно следует из факта включения в рабочую группу

специалиста по фармакоэкономике. Таким образом, на данный момент в рекомендации для

первого цсБМАРП полностью учитывается его итоговый профиль (риски/польза/стоимость).

Этот аспект также анализировался для других видов терапии, особенно для биоподобных

БМАРП, в 2010 году

3,8

. Тем не менее, очевидно, что подходы к вопросам экономической

эффективности будут разниться от страны к стране в зависимости от существующих систем

здравоохранения. Эта рекомендация выносилась на голосование, когда у рабочей группы

были данные по маркировке для США и литература о тофацитинибе, но еще не было известно

об отрицательном мнении EMA.

Вставка 1. Повестка для научных исследований

1. Являются ли варианты поэтапно усиливающейся терапии комбинацией тсБМАРП или

биологическими БМАРП одинаково эффективными, когда уже установлено, что ответ на

метотрексат недостаточен? При проведении таких исследований следует тщательно

определить подходящую конечную точку, придерживаться этой изначально назначенной

первичной конечной точки и привлекать/анализировать достаточное количество

пациентов в соответствии с исходным расчетом мощности исследования.

2. Можно ли рассматривать трехкомпонентную терапию, включающую метотрексат,

сульфасалазин и гидроксихлорохин, как лечение «тремя разными БМАРП» или это только

«единая стратегия с использованием БМАРП»?

3. Как лучше всего постепенно снижать дозу глюкокортикоидов после переходной или более

долгосрочной терапии?

4. Каков баланс пользы и вреда при долгосрочном (более 6 месяцев) лечении

глюкокортикоидами в дозах до 10 мг/сут при хроническом РА?

5. Как долго можно применять глюкокортикоиды в низкой дозировке с пользой и без вреда?

6. Как показывают себя биопрепараты плюс метотрексат по сравнению с комбинацией

метотрексат плюс глюкокортикоиды в низкой дозировке при лечении пациентов с РА на

ранней стадии?

7. Является ли начальная терапия биологическими БМАРП с метотрексатом в качестве

первой терапевтической стратегии, после чего биопрепарат отменяют через 6-12 месяцев

приема, таким же многообещающим вариантом лечения и для абатацепта с

тоцилизумабом, как представляется для ингибиторов ФНО? И если да, то может ли

начальная терапия биологическими БМАРП с метотрексатом стать новым взглядом на

терапию?

8. К вопросу эффективности и безопасности тофацитиниба: можно ли безопасно

использовать биопрепараты после тофацитиниба (после периода отмывки или без него), и

можно ли безопасно и эффективно применять тофацитиниб после абатацепта,

ритуксимаба и тоцилизумаба?

9. Насколько сопоставимы разные биопрепараты между собой и с тофацитинибом?

10. Есть ли биологические БМАРП, кроме ритуксимаба, восприимчивость к которым

различается у пациентов с серонегативным и серопозитивным РА?

11. Есть ли разница, как постепенно снижать дозу биопрепарата по достижении целевого

состояния (сокращать дозу или увеличивать интервал между приемами)?

12. Правда ли, что если при приеме метотрексата не достигнуто целевое состояние, то

пациентам с факторами риска неблагоприятного исхода больше пользы принесет

добавление одного из биопрепаратов, а не переход на тсБМАРП или добавление

тсБМАРП?

13. Верно ли, что если при приеме метотрексата не достигнуто целевое состояние, то

пациенты, для которых нет риска неблагоприятного исхода, получают такую же пользу от

перехода на тсБМАРП или добавления тсБМАРП, как получили бы от добавления одного

из биопрепаратов?

14. Можно ли обнаружить общие или специфические прогностические параметры ответа на

разные биопрепараты, тсБМАРП и цсБМАРП?

15. Каковы факторы риска для определения, каким пациентам была бы полезна более

интенсивная терапия на первоначальном этапе?

16. Какие факторы показательны для определения, кому можно успешно отменить

биологические БМАРП, а кому нельзя?

17. Насколько велики различия в клинической, функциональной и структурной

эффективности, если сравнивать терапевтические стратегии, нацеленные на достижение

ремиссии, со стратегиями, направленными на снижение активности заболевания?

18. Как можно объяснить иммуногенностью БМАРП подобие данных, полученных в КИ как

для иммуногенных, так и для неиммуногенных составов?

19. Насколько хорошо пациенты соблюдают режим лечения биопрепаратами? И могут ли

нарушения режима иметь отношение к потере эффективности?

20. Полезно ли в клинической практике измерение концентрации препарата и/или антител к

нему в сыворотке крови?

21. Какая степень улучшения необходима через 3 месяца, чтобы гарантировать достижение

цели лечения за 6 месяцев и позже?

22. К какой продолжительности сопутствующей терапии глюкокортикоидами следует

стремиться при РА?

23. Лучше понять, как геномный и негеномный механизмы действия глюкокортикоидов на

молекулярном уровне (и зависимость от дозы) опосредуют требуемую с клинической

точки зрения пользу, а также и известные нежелательные явления.

24. Улучшить терапию традиционными глюкокортикоидами (например, с точки зрения

времени и циркадных ритмов) и разработать инновационный глюкокортикоид или новые

лиганды глюкокортикоидных рецепторов.

25. Оценить дальнейшие возможности для сокращения (субъективных) нежелательных

явлений на фоне приема метотрексата, «якорного» препарата от РА.

26. Нужны данные о долгосрочной безопасности биопрепаратов, работающих не по принципу

ингибирования ФНО, а также тофацитиниба в реальной обстановке (регистровые

исследования).

27. Является ли тоцилизумаб в виде монотерапии настолько же эффективным и безопасным,

как другие биологические БМАРП плюс метотрексат?

28. Можно ли безопасно отменить биологические БМАРП и/или подобные БМАРП у

пациентов с хроническим заболеванием, у которых наблюдается длительная (более 6

месяцев) ремиссия по определению ACR и EULAR?

ACR – Американская коллегия ревматологов; бБМАРП – биологический БМАРП; тсБМАРП –

традиционный синтетический БМАРП; БМАРП – болезнь-модифицирующий антиревматический

препарат; EULAR – Европейская лига по борьбе с ревматизмом; ГК – глюкокортикоид; МТ –

метотрексат; РА – ревматоидный артрит; ФНО – фактор некроза опухоли; цсБМАРП – целевой

синтетический БМАРП.

И наконец, был рассмотрен вопрос постепенного снижения дозы биологических БМАРП,

поскольку появились новые данные (см. 12), по которым можно предположить, что если

удается удерживать болезнь в состоянии низкой активности или, особенно, в ремиссии,

снижение дозы биологических БМАРП позволит поддерживать положительный результат.

Рабочая группа не занималась проблемами иммуногенности, о которых сообщалось в

связи с приемом некоторых из биологических БМАРП (не всех), поскольку при выполнении

систематических обзоров литературы не выявлено значимых различий в эффективности

разных бБМАРП, а также не подтвердилось, что результаты применения лекарственных

средств, к которым появляются антитела, хуже, чем у тех, что выработки антител не вызывают

171

. Кроме того, хотя и имеются данные, указывающие, что по исходному количеству ФНО

можно предсказать, каким будет ответ на терапию ингибиторами ФНО

150

, Рабочая группа не

фокусировала свое внимание на прогностических факторах ответа и рассматривала этот

аспект как часть повестки для научных исследований.

Таким образом, если смотреть на основные изменения по сравнению с рекомендациями за

2010 год

, в данном обновлении комбинированная терапия тсБМАРП поставлена на один

уровень – БМАРП первой линии – с метотрексатом в режиме монотерапии (в дополнение к ее

потенциальному применению в качестве терапии тсБМАРП второй линии в случае

недостаточной эффективности метотрексата у пациентов, не имеющих неблагоприятных

прогностических маркеров); все предпочтительно в комбинации с глюкокортикоидами. Что

касается назначения биопрепаратов в качестве терапии БМАРП второй линии у пациентов с

неблагоприятными прогностическими симптомами, больше не считается, что

предпочтительнее всего ингибиторы ФНО; как правило, высказываются в пользу

биологических БМАРП в комбинации с тсБМАРП. Кроме того, рассмотрены биоподобные

препараты и тофацитиниб. По сравнению с обновленными в 2012 году рекомендациями по

ведению пациентов от Американской коллегии ревматологов

172

, обновление EULAR по

своему содержанию более общее, в нем не разбираются планы действий в отдельных случаях,

меньше внимания уделено аспектам безопасности (которые охвачены в соответствующем

систематическом обзоре литературы и доступны широкому кругу лиц на соответствующих

листках-вкладышах), рассматриваются глюкокортикоиды, проигнорирован миноциклин, не

поддерживается использование биопрепаратов в режиме монотерапии или в составе

первоначальной стратегии лечения, тоцилизумаб ставится на одну ступень с другими

биопрепаратами, а также обсуждаются тофацитиниб и биоподобные препараты.

Один из наиболее важных аспектов в контексте разработки рекомендаций или руководств

– это введение в действие

173

и применение на практике. Введение рекомендаций в действие

представляет собой процедуру из нескольких этапов, для которой полезно, если

международные рекомендации принимаются местными объединениями, как произошло с

рекомендациями EULAR за 2010 год

9–12

. Тем не менее, доказано, что постановка

терапевтических целей и перенимание средств для их достижения в клинической практике

далеки от идеала

174

, и, судя по результатам недавнего анализа введения руководств и

рекомендаций в действие в странах Европы, еще есть над чем поработать

175

. Таким образом,

перед EULAR явно встанет трудная задача сделать так, чтобы обновленные рекомендации как

минимум учитывали повсеместно в медицинской практике, а также обеспечить мониторинг их

соблюдения.

За обновление рекомендаций EULAR в 2013 году отвечала рабочая группа из 33 членов,

представляющих 11 стран Европы и США; среди них были 4 пациента, один инфекционист и

один специалист по фармакоэкономике. Хотя то, что ревматологи в составе рабочей группы

были только из Европы, но не из США, Японии или какой-либо другой страны, можно

рассматривать как ограничение, важно отметить, что большинство представленных здесь

рекомендаций основано на значительном количестве свидетельств, и только некоторые из

рекомендаций отражают мнения экспертов (см. также таблицу 2). Даже если рассматривать

данные рекомендации как в первую очередь европейскую точку зрения, они могут послужить

шаблоном для немного измененных версий за авторством других государственных или

международных объединений ревматологов за пределами Европы, как и произошло, на самом

деле, с рекомендациями за 2010 год

9,10

. Рекомендации разработаны для того, чтобы

предоставить помощь и информацию ревматологам, пациентам, главврачам, представителям

служб социальной защиты, сотрудникам регуляторных органов и государственным

должностным лицам. Хотя некоторые из затронутых препаратов еще не зарегистрированы

совсем или не имеют лицензий в некоторых странах, всему свое время; кроме того, чтобы

соответствующим образом обсуждать эти препараты, уже есть достаточно литературы. Важно,

что большинство рекомендаций подкреплено значительным количеством данных, получило

поддержку большинства при голосовании, а также характеризуется высоким уровнем

доказательности. Тем не менее, некоторые были разработаны на основании только мнения

экспертов или представляют собой смесь серьезной доказательной базы и суждения

экспертов, исходя из этого составлялась повестка для научных исследований во вставке 1.

Приятно видеть, что некоторые из пунктов повестки за 2010 год (например, 2, 4 и 6)

уже

полностью или частично проработаны, именно так получена информация для данного

обновления.

В обновлении рекомендаций EULAR от 2013 года содержатся существующие на

сегодняшний день представления о ведении больных с РА, поданные, в основном, с позиции

ЕС. Обновленные рекомендации представляют собой синтез доступной информации,

состоящей в первую очередь из данных об эффективности и безопасности рассмотренных

лекарственных средств, а также из некоторых соображений их экономической эффективности.

Они должны помочь добиваться оптимальных результатов лечения. Однако со значительной

частью пациентов может все равно не получиться достигнуть желаемой терапевтической цели.

Поэтому новые лекарственные средства все еще нужны, и, надо сказать, появятся в

ближайшем будущем. Кроме того, некоторые пункты повестки нужно будет проработать

полнее, поскольку это понадобится для осуществления исследовательской деятельности в

будущем. Поэтому мы будем тщательно следить за развитием событий в данной области и

предполагаем, что через 2-3 года рекомендации, возможно, понадобится обновить снова. А

пока мы надеемся, что действующие рекомендации найдут применение в клинической

практике как есть или через объединения ревматологов в разных странах, которые могут

решить использовать их как каркас для разработки местных рекомендательных документов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Smolen JS, Aletaha D, Koeller M, et al. New therapies for the treatment of rheumatoid arthritis.

Lancet 2007;370:1861–74.

2. Smolen JS, van der Heijde D, Machold KP, et al. Proposal for a new nomenclature of disease-

modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2013. Published Online First: 26 Sep 2013.

doi:10.1136/annrheumdis-2013-204317

3. Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of

rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann

Rheum Dis 2010;69:964–75.

4. Gaujoux-Viala C, Smolen JS, Landewe R, et al. Current evidence for the management of

rheumatoid arthritis with synthetic disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature

review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann

Rheum Dis 2010;69:1004–9.

5. Nam JL, Winthrop KL, van Vollenhoven RF, et al. Current evidence for the management of

rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature

review informing the EULAR recommendations for the management of RA. Ann Rheum Dis

2010;69:976–86.

6. Gorter SL, Bijlsma JW, Cutolo M, et al. Current evidence for the management of rheumatoid

arthritis with glucocorticoids: a systematic literature review informing the EULAR recommendations

for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:1010–14.

7. Knevel R, Schoels M, Huizinga TW, et al. Current evidence for a strategic approach to the

management of rheumatoid arthritis with disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic

literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid

arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:987–94.

8. Schoels M, Wong J, Scott DL, et al. Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis:

a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of

rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:995–1003.

9. Mok CC, Tam LS, Chan TH, et al. Management of rheumatoid arthritis: consensus

recommendations from the Hong Kong Society of Rheumatology. Clin Rheumatol 2011;30:303–12.

10. El Zorkany B, Alwahshi HA, Hammoudeh M, et al. Suboptimal management of rheumatoid

arthritis in the Middle East and Africa: could the EULAR recommendations be the start of a

solution?. Clin Rheumatol 2013;32:151–9.

11. Wollenhaupt J, Albrecht K, Kruger K, et al. The new 2012 German recommendations for treating

rheumatoid arthritis : differences compared to the European standpoint. Z Rheumatol 2013;72:6–9.

12. Bykerk VP, Akhavan P, Hazlewood GS, et al. Canadian Rheumatology Association

recommendations for pharmacological management of rheumatoid arthritis with traditional and

biologic disease-modifying antirheumatic drugs. J Rheumatol 2012;39:1559–82.

13. Gaujoux-Viala C, Nam JL, Ramiro S, et al. Efficacy of conventional synthetic disease-modifying

antirheumatic drugs, glucocorticoids and tofacitinib—a systematic literature review informing the

2013 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum

Dis 2013; submitted.

14. Nam JL, Ramiros S, Gaujoux-Viala C, et al. 2013 update of the evidence for the management of

rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature

review informing the EULAR recommendations for the management RA. Ann Rheum Dis 2013;

submitted.

15. Ramiro S, Gaujoux-Viala C, Nam JL, et al. Safety of synthetic and biological DMARDs—a

systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for

management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013; submitted.

16. OCEBM Levels of Evidence Working Group. Oxford Centre for Evidence-Based Medicine. The

Oxford 2011 Levels of Evidence, 2011. Ref Type: Grant

17. Widdifield J, Bernatsky S, Paterson JM, et al. Quality care in seniors with new-onset rheumatoid

arthritis: a Canadian perspective. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63:53–7.

18. Bonafede MM, Fox KM, Johnson BH, et al. Factors associated with the initiation of disease-

modifying antirheumatic drugs in newly diagnosed rheumatoid arthritis: a retrospective claims

database study. Clin Ther 2012;34:457–67.

19. van Eijk-Hustings Y, van TA, Bostrom C, et al. EULAR recommendations for the role of the

nurse in the management of chronic inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2012;71:13–19.

20. Peters MJ, Symmons DP, McCarey D, et al. EULAR evidence-based recommendations for

cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of

inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:325–31.

21. Lundkvist J, Kastäng F, Kobelt G. The burden of rheumatoid arthritis and access to treatment:

health burden and costs. Eur J Health Econ 2008;8(Suppl 2):S49–60.

22. Murray CJ, Vos T, Lozano R, et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and

injuries in 21 regions, 1990–2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study

2010. Lancet 2012;380:2197–223.

23. Vos T, Flaxman AD, Naghavi M, et al. Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of

289 diseases and injuries 1990–2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study

2010. Lancet 2012;380:2163–96.

24.Kobelt G, Jönsson B. The burden of rheumatoid arthritis and access to treatment: outcome and

cost-utility of treatments. Eur J Health Econ 2008;8(Suppl 2):S95–106.

25. Kärrholm J, Garelick G, Herberts P. Swedish Hip reaplecement Register—Annual Report 2006.

2008. http://www.jruorthopguse/ (accessed 23 Aug 2008).

26. Schoels M, Aletaha D, Smolen JS, et al. Comparative effectiveness and safety of biological

treatment options after tumour necrosis factor alpha inhibitor failure in rheumatoid arthritis:

systematic review and indirect pairwise meta-analysis. Ann Rheum Dis 2012.

27. Schiff M, Fleischmann R, Weinblatt M, et al. Abatacept sc versus adalimumab on background

methotrexate in RA: one year results from the AMPLE study. Ann Rheum Dis 2012;71(Suppl 3):60.

Ref Type: Abstract

28. GabayD C, Emery P, van Vollenhoven R, et al. Tocilizumab (TCZ) monotherapy is superior to

adalimumab (ADA) monotherapy in reducing disease activity in patients with rheumatoid arthritis

(ra): 24-week data from the phase 4 ADACTA trial. Ann Rheum Dis 2012;71(Suppl 3):152. Ref

Type: Abstract

29. van Vollenhoven RF, Ernestam S, Geborek P, et al. Addition of infliximab compared with

addition of sulfasalazine and hydroxychloroquine to methotrexate in patients with early rheumatoid

arthritis (Swefot trial): 1-year results of a randomised trial. Lancet 2009;374:459–66.

30. van der KE, Klarenbeek NB, Guler-Yuksel M, et al. A decrease in disease activity score (DAS)

level is associated with a decrease in health assessment questionnaire (HAQ) score, independent of

follow-up duration, during 5 years of tightly controlled treatment: results from the BeSt study. Ann

Rheum Dis 2011;70:168–71.

31. Dorner T, Strand V, Castaneda-Hernandez G, et al. The role of biosimilars in the treatment of

rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2013;72:322–8.

32. Radner H, Neogi T, Smolen JS, et al. Performance of the 2010 ACR/EULAR classification

criteria for rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Ann Rheum Dis 2013.

33. Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JWJ, et al. Treating rheumatoid arthritis to target:

recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2010; 69:631–7.

34. Felson DT, Smolen JS, Wells G, et al. American College of Rheumatology/European League

Against Rheumatism provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials.

Ann Rheum Dis 2011;70:404–13.

35. Kavanaugh A, Fleischmann RM, Emery P, et al. Clinical, functional and radiographic

consequences of achieving stable low disease activity and remission with adalimumab plus

methotrexate or methotrexate alone in early rheumatoid arthritis: 26-week results from the

randomised, controlled OPTIMA study. Ann Rheum Dis 2013;72:64–71.

36. Gabay C, Emery P, van VR, et al. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy

for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4

trial. Lancet 2013;381:1541–50.

37. Mierau M, Schoels M, Gonda G, et al. Assessing remission in clinical practice. Rheumatology

2007;46:975–9.

38. Klarenbeek NB, Koevoets R, Van der Heijde DM, et al. Association with joint damage and

physical functioning of nine composite indices and the 2011 ACR/ EULAR remission criteria in

rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011;70:1815–21.

39. Koevoets R, van der Heijde D. Being in remission or in low disease activity in rheumatoid

arthritis: different meaning with the use of different composite scores. Arthritis Rheum

2009;60(Suppl):957.

40. Smolen JS, Han C, Van der Heijde DM, et al. Radiographic changes in rheumatoid arthritis

patients attaining different disease activity states with methotrexate monotherapy and infliximab plus

methotrexate: the impacts of remission and TNF-blockade. Ann Rheum Dis 2009;68:823–7.

41. Aletaha D, Smolen JS. Joint damage in rheumatoid arthritis progresses in remission according to

the Disease Activity Score in 28 joints and is driven by residual swollen joints. Arthritis Rheum

2011;63:3702–11.

42. Balsa A, de Miguel E, Castillo C, et al. Superiority of SDAI over DAS-28 in assessment of

remission in rheumatoid arthritis patients using power Doppler ultrasonography as a gold standard.

Rheumatology (Oxford) 2010;49:683–90.

43. Sakellariou G, Scire CA, Verstappen SM, et al. In patients with early rheumatoid arthritis, the

new ACR/EULAR definition of remission identifies patients with persistent absence of functional

disability and suppression of ultrasonographic synovitis. Ann Rheum Dis 2013;72:245–9.

44. Gartner M, Mandl P, Radner H, et al. Sonographic joint assessment in rheumatoid arthritis:

Associations with clinical joint assessment in remission. Arthritis Rheum 2013.

45. Aletaha D, Landewe R, Karonitsch T, et al. Reporting disease activity in clinical trials of patients

with rheumatoid arthritis: EULAR/ACR collaborative recommendations. Ann Rheum Dis

2008;67:1360–4.

46. Radner H, Smolen JS, Aletaha D. Comorbidity affects all domains of physical function and

quality of life in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:381–8.

47. Kiely P, Walsh D, Williams R, et al. Outcome in rheumatoid arthritis patients with continued

conventional therapy for moderate disease activity—the early RA network (ERAN). Rheumatology

(Oxford) 2011;50:926–31.

48. Montag K, Gingold M, Boers A, et al. Disease-modifying anti-rheumatic drug usage, prescribing

patterns and disease activity in rheumatoid arthritis patients in community-based practice. Intern Med

J 2011;41:450–5.

49. Aletaha D, Funovits J, Keystone EC, et al. Disease activity early in the course of treatment

predicts response to therapy after one year in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum

2007;56:3226–35.

50. Visser K, van der Heijde D. Optimal dosage and route of administration of methotrexate in

rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature. Ann Rheum Dis 2009;68:1094–9.

51. Aletaha D, Martinez-Avila J, Kvien TK, et al. Definition of treatment response in rheumatoid

arthritis based on the simplified and the clinical disease activity index. Ann Rheum Dis

2012;71:1190–6.

52. van Gestel AM, van Riel PLCM. Validation of rheumatoid arthritis improvement criteria that

include simplified joint counts. Arthritis Rheum 1998;41:1845–50.

53. Pincus T, Yazici Y, Sokka T, et al. Methotrexate as the “anchor drug” for the treatment of early

rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2003;21(Suppl 31):S178–85.

54. Aletaha D, Funovits J, Smolen JS. The importance of reporting disease activity states in clinical

trials of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008;58:2622–31.

55. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, et al. The PREMIER study—A multicenter,

randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate

versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis

who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006;54:26–37.

56. St Clair EW, van der Heijde DM, Smolen JS, et al. Combination of infliximab and methotrexate

therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2004;50:3432–

43.

57. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, et al. Therapeutic effect of the combination of

etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid

arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet 2004;363:675–81.

58. Tak PP, Rigby WF, Rubbert-Roth A, et al. Inhibition of joint damage and improved clinical

outcomes with rituximab plus methotrexate in early active rheumatoid arthritis: the IMAGE trial.

Ann Rheum Dis 2011;70:39–46.

59. Westhovens R, Robles M, Ximenes AC, et al. Clinical efficacy and safety of abatacept in

methotrexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum

Dis 2009;68:1870–7.

60. Heimans L, Wevers-de Boer KV, Visser K, et al. A two-step treatment strategy trial in patients

with early arthritis aimed at achieving remission: the IMPROVED study. Ann Rheum Dis 2013.

Published Online First: 28 May 2013. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203243

61. van Ede AE, Laan RF, Rood MJ, et al. Effect of folic or folinic acid supplementation on the

toxicity and efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis: a forty-eight week, multicenter,

randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2001;44:1515–24.

62. Salliot C, van der HD. Long-term safety of methotrexate monotherapy in patients with

rheumatoid arthritis: a systematic literature research. Ann Rheum Dis 2009;68:1100–4.

63. Burmester G, Kivitz A, Kupper H, et al. Efficacy, pharmacokinetics, and safety of different doses

of methotrexate in combination with adalimumab: results from the CONCERTO trial. Ann Rheum

Dis 2013;72(Suppl 3):72.

64. Katchamart W, Trudeau J, Phumethum V, et al. Efficacy and toxicity of methotrexate (MTX)

monotherapy versus MTX combination therapy with non-biological disease-modifying antirheumatic

drugs in rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2009;68:1105–

12.

65. van der Heijde DM, van Riel PL, Nuver-Zwart , et al. Effects of hydroxychloroquine and

sulphasalazine on progression of joint damage in rheumatoid arthritis. Lancet 1989;1:1036–8.

66. Smolen JS, Kalden JR, Scott DL, et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo

and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomised, multicentre trial.

Lancet 1999;353:259–66.

67. Sharp JT, Strand V, Leung H, et al. Treatment with leflunomide slows radiographic progression

of rheumatoid arthritis. results from three randomized controlled trials of leflunomide in patients with

active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:495–505.

68. Strand V, Cohen S, Schiff M, et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide

compared with placebo and methotrexate. Arch Int Med 1999;159:2542–50. Ref Type: Generic.

69. Dougados M, Combe B, Cantagrel A, et al. Combination therapy in early rheumatoid arthritis: a

randomised, controlled, double blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and methotrexate

compared with the single components. Ann Rheum Dis 1999;58:220–5.

70. Burmester GR, Mariette X, Montecucco C, et al. Adalimumab alone and in combination with

disease-modifying antirheumatic drugs for the treatment of rheumatoid arthritis in clinical practice:

the Research in Active Rheumatoid Arthritis (ReAct) trial. Ann Rheum Dis 2007;66:732–9.

71. Strangfeld A, Hierse F, Kekow J, et al. Comparative effectiveness of tumour necrosis factor alpha

inhibitors in combination with either methotrexate or leflunomide. Ann Rheum Dis 2009;68:1856–

62.

72. van Riel PL, van Gestel AM, van de Putte LB. Long-term usage and side-effect profile of

sulphasalazine in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1995; 34(Suppl 2):40–2.

73. Capell HA. Clinical efficacy of sulphasalazine—a review. Br J Rheumatol 1995;34 (Suppl 2):35–

74. Pullar T, Hunter JA, Capell HA. Sulphasalazine in the treatment of rheumatoid arthritis:

relationship of dose and serum levels to efficacy. Br J Rheumatol 1985;24:269–76.

75. Food and Drug Administration. Azulfidine EN-tabs. 2012. http://www.accessdata.

fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/007073s125lbl.pdf (accessed 7 Sep2013).

76. Keystone EC, Wang MM, Layton M, et al. Clinical evaluation of the efficacy of the P2X7

purinergic receptor antagonist AZD9056 on the signs and symptoms of rheumatoid arthritis in

patients with active disease despite treatment with methotrexate or sulphasalazine. Ann Rheum Dis

2012;71:1630–5.

77. Ostensen M, Forger F. Management of RA medications in pregnant patients. Nat Rev Rheumatol

2009;5:382–90.

78. Pincus T, Ferraccioli G, Sokka T, et al. Evidence from clinical trials and long-term observational

studies that disease-modifying anti-rheumatic drugs slow radiographic progression in rheumatoid

arthritis: updating a 1983 review. Rheumatology (Oxford) 2002;41:1346–56.

79. Katz SJ, Russell AS. Re-evaluation of antimalarials in treating rheumatic diseases: re-

appreciation and insights into new mechanisms of action. Curr Opin Rheumatol 2011;23:278–81.

80. Bili A, Sartorius JA, Kirchner HL, et al. Hydroxychloroquine use and decreased risk of diabetes

in rheumatoid arthritis patients. J Clin Rheumatol 2011;17:115–20.

81. Morris SJ, Wasko MC, Antohe JL, et al. Hydroxychloroquine use associated with improvement

in lipid profiles in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63:530–4.

82. Scherbel AL, Schuchter SL, Harrison JW. Comparison of effects of two antimalarial agents,

hydroxychloroquine sulfate and chloroquine phosphate, in patients with rheumatoid arthitis. Cleve

Clin Q 1957;24:98–104.

83. Gaujoux-Viala C, Smolen JS, Landewe R, et al. Current evidence for the management of

rheumatoid arthritis with synthetic disease modifying antirheumatic drugs: A systematic literature

review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann

Rheum Dis 2010;69:1004–9.

84. van Vollenhoven RF, Geborek P, Forslind K, et al. Conventional combination treatment versus

biological treatment in methotrexate-refractory early rheumatoid arthritis: 2 year follow-up of the

randomised, non-blinded, parallel-group Swefot trial. Lancet 2012;379:1712–20.

85. de Jong PH, Hazes JM, Barendregt PJ, et al. Induction therapy with a combination of DMARDs

is better than methotrexate monotherapy: first results of the tREACH trial. Ann Rheum Dis

2013;72:72–8.

86. Moreland LW, O’Dell JR, Paulus HE, et al. A randomized comparative effectiveness study of

oral triple therapy versus etanercept plus methotrexate in early aggressive rheumatoid arthritis: the

treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial. Arthritis Rheum 2012;64:2824–35.

87. Leirisalo-Repo M, Kautiainen H, Laasonen L, et al. Infliximab for 6 months added on

combination therapy in early rheumatoid arthritis: 2-year results from an investigator-initiated,

randomised, double-blind, placebo-controlled study (the NEO-RACo Study). Ann Rheum Dis

2013;72:851–7.

88. O’Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH, et al. Therapies for Active Rheumatoid Arthritis after

Methotrexate Failure. N Engl J Med 2013;369:307–18.

89. Klarenbeek NB, Guler-Yuksel M, van der Kooij SM, et al. The impact of four dynamic, goal-

steered treatment strategies on the 5-year outcomes of rheumatoid arthritis patients in the BeSt study.

Ann Rheum Dis 2011;70:1039–46.

90. De Jong PHPD, Hazes JM, Luime JJ, et al. Randomized comparison of triple DMARD therapy

with methotrexate mono-therapy. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppl 3):113.

91. Graudal N, Jurgens G. Similar effects of disease-modifying antirheumatic drugs, glucocorticoids,

and biologic agents on radiographic progression in rheumatoid arthritis: meta-analysis of 70

randomized placebo-controlled or drug-controlled studies, including 112 comparisons. Arthritis

Rheum 2010;62:2852–63.

92. Bakker MF, Jacobs JW, Welsing PM, et al. Low-Dose Prednisone Inclusion in a Methotrexate-

Based, Tight Control Strategy for Early Rheumatoid Arthritis: A Randomized Trial. Ann Intern Med

2012;156:329–39.

93. Buttgereit F, da Silva JA, Boers M, et al. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages

and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann

Rheum Dis 2002;61:718–22.

94. Svensson B, Boonen A, Albertsson K, et al. Low-dose prednisolone in addition to the initial

disease-modifying antirheumatic drug in patients with early active rheumatoid arthritis reduces joint

destruction and increases the remission rate: a two-year randomized trial. Arthritis Rheum

2005;52:3360–70.

95. Landewe RB, Boers M, Verhoeven AC, et al. COBRA combination therapy in patients with early

rheumatoid arthritis: long-term structural benefits of a brief intervention. Arthritis Rheum

2002;46:347–56.

96. Wassenberg S, Rau R, Steinfeld P, et al. Very low-dose prednisolone in early rheumatoid arthritis

retards radiographic progression over two years: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial.

Arthritis Rheum 2005;52:3371–80.

97. Goekoop-Ruiterman YP, De Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, et al. Clinical and radiographic

outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt

study): A randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2005;52:3381–90.

98. Kirwan JR. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. The

Arthritis and Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group. N Engl J Med

1995;333:142–6.

99. Bijlsma JW, Hoes JN, Van Everdingen AA, et al. Are glucocorticoids DMARDs? Ann N Y Acad

Sci 2006;1069:268–74.

100. da Silva JA, Jacobs JW, Kirwan JR, et al. Safety of low dose glucocorticoid treatment in

rheumatoid arthritis: published evidence and prospective trial data. Ann Rheum Dis 2006;65:285–93.

101. Hoes JN, Jacobs JW, Boers M, et al. EULAR evidence-based recommendations on the

management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis

2007;66:1560–7.

102. Vastesaeger N, Xu S, Aletaha D, et al. A pilot risk model for the prediction of rapid

radiographic progression in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2009;48:1114–21.

103. Visser K, Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, et al. A matrix risk model for the

prediction of rapid radiographic progression in patients with rheumatoid arthritis receiving different

dynamic treatment strategies: post hoc analyses from the BeSt study. Ann Rheum Dis 2010;69:1333–

104. Moreland LW, O’Dell JR, Paulus HE, et al. Two-year radiographic results from the TEAR trial.

Arthritis Rheum 2010;62(Suppl):S568–9.

105. Morel J, Duzanski MO, Cantagrel A, et al. Prospective follow-up of tocilizumab treatment in

1100 patients with refractory rheumatoid arthritis: tolerance data from the french registry regate

(registry–roactemra). Ann Rheum Dis 2013;72 (Suppl 3):456.

106. Hishitani Y, Ogata A, Shima Y, et al. Retention of tocilizumab and anti-tumour necrosis factor

drugs in the treatment of rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2013;42:253–9.

107. Horak P, Skacelova M, Hejduk K, et al. Abatacept and its use in the treatment of rheumatoid

arthritis (RA) in the Czech Republic-data from the ATTRA registry. Clin Rheumatol 2013;32:1451–

108. Gottenberg JE, Ravaud P, Bardin T, et al. Risk factors for severe infections in patients with

rheumatoid arthritis treated with rituximab in the autoimmunity and rituximab registry. Arthritis

Rheum 2010;62:2625–32.

109. Godot S, Gottenberg JE, Paternotte S, et al. Safety of surgery after rituximab therapy in 133

patients with rheumatoid arthritis: Data from the AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis

Care Res (Hoboken) 2013. doi:10.1002/acr.22056. [Epub ahead of print 10 Jun 2013].

110. Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept

versus adalimumab for rheumatoid arthritis: findings of a phase IIIb, multinational, prospective,

randomized study. Arthritis Rheum 2013;65:28–38.

111. Tak PP, Rigby WF, Rubbert-Roth A, et al. Inhibition of joint damage and improved clinical

outcomes with rituximab plus methotrexate in early active rheumatoid arthritis: the IMAGE trial.

Ann Rheum Dis 2011;70:39–46.

112. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, et al. The efficacy and safety of rituximab

in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB

randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis Rheum 2006;54:1390–

400.

113. Buch MH, Smolen JS, Betteridge N, et al. Updated consensus statement on the use of rituximab

in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011;70:909–20.

114. Strangfeld A, Pattloch D, Herzer P, et al. Risk of cancer recurrence or new tumors in RA

patients with prior malignancies treated with various biologic agents. Arhritis Rheum 2013; (ACR

2013 Abstract online (https://ww2.rheumatology.org/apps/MyAnnualMeeting/Abstract/36584).

115. Yoo DH, Hrycaj P, Miranda P, et al. A randomised, double-blind, parallel-group study to

demonstrate equivalence in efficacy and safety of CT-P13 compared with innovator infliximab when

coadministered with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: the PLANETRA study.

Ann Rheum Dis 2013;72:1613–20.

116. Park W, Hrycaj P, Jeka S, et al. A randomised, double-blind, multicentre, parallel-group,

prospective study comparing the pharmacokinetics, safety, and efficacy of CT-P13 and innovator

infliximab in patients with ankylosing spondylitis: the PLANETAS study. Ann Rheum Dis

2013;72:1605–12.

117. Krieckaert CL, Nurmohamed MT, Wolbink GJ. Methotrexate reduces immunogenicity in

adalimumab treated rheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner. Ann Rheum Dis

2012;71:1914–5.

118. Jones G, Sebba A, Gu J, et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate

monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. Ann

Rheum Dis 2010;69:88–96.

119. Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N, et al. Study of active controlled monotherapy used for

rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benefit

from an x ray reader-blinded randomised controlled trial of tocilizumab. Ann Rheum Dis

2007;66:1162–7.

120. Burmester GR, Rigby W, van Vollenhoven R, et al. Tocilizumab (TCZ) in combination and

monotherapy versus methotrexate (MTX) in MTX-naive patients (pts) with early rheumatoid arthritis

(RA): clinical and radiographic outcomes from a randomised, placebo-controlled trial. Ann Rheum

Dis 2013;72(Suppl):OP041.

121. Bakker MF, Jacobs JW, Verstappen SM, et al. Tight control in the treatment of rheumatoid

arthritis: efficacy and feasibility. Ann Rheum Dis 2007;66(Suppl 3):iii56–60.

122. Dougados M, Kissel K, Sheeran T, et al. Adding tocilizumab or switching to tocilizumab

monotherapy in methotrexate inadequate responders: 24-week symptomatic and structural results of a

2-year randomised controlled strategy trial in rheumatoid arthritis (ACT-RAY). Ann Rheum Dis

2013;72:43–50.

123. Emery P, Kvien TK, Combe B, et al. Combination etanercept and methotrexate provides better

disease control in very early (<=4 months) versus early rheumatoid arthritis (>4 months and <2

years): post hoc analyses from the COMET study. Ann Rheum Dis 2012;71:989–92.

124. van Riel PL, Taggart AJ, Sany J, et al. Efficacy and safety of combination etanercept and

methotrexate versus etanercept alone in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate

response to methotrexate: the ADORE study. Ann Rheum Dis 2006;65:1478–83.

125. Soubrier M, Puechal X, Sibilia J, et al. Evaluation of two strategies (initial methotrexate

monotherapy vs its combination with adalimumab) in management of early active rheumatoid

arthritis: data from the GUEPARD trial. Rheumatology (Oxford) 2009;48:1429–34.

126. Fleischmann R, van Vollenhoven RF, Smolen JS, et al. Long-Term Outcomes of Early

Rheumatoid Arthritis Patients Initiated with Adalimumab Plus Methotrexate Compared with

Methotrexate Alone Following a Targeted Treatment Approach. Arthritis Rheum

2012;64(Suppl):S335–6.

127. Smolen JS, Fleischmann RM, Emery P, et al. Treating Rheumatoid Arthritis to Target:

Outcomes and Predictors in Early Rheumatoid Arthritis Patients Treated with Adalimumab Plus

Methotrexate, Methotrexate Alone, or Methotrexate Plus Subsequent Adalimumab. Arthritis Rheum

2011;63(Suppl):S665. Ref Type: Abstract.

128. Kavanaugh A, Emery P, Felischmann RM, et al. Withrawal of adalimumab in early rheumatoid

arthritis patients who attained stable low disease activity with adalimumab plus methotrexate: esults

of a phase 4, double-blind, placebo-controlled trial. Rheumatology (Oxford) 2012;51(Suppl 3):iii27.

129. Detert J, Bastian H, Listing J, et al. Induction therapy with adalimumab plus methotrexate for 24

weeks followed by methotrexate monotherapy up to week 48 versus methotrexate therapy alone for

DMARD-naive patients with early rheumatoid arthritis: HIT HARD, an investigator-initiated study.

Ann Rheum Dis 2013;72:844–50.

130. Emery P, Hammoudeh M, Fitzgerald O, et al. Assessing maintenance of remission with reduced

dose etanercept plus methotrexate, methotrexate alone, or placebo in patients with early rheumatoid

arthritis who achieved remission with etanercept and methotrextate: the PRIZE study. Ann Rheum

Dis 2013;72(Suppl 3):399.

131. Huizinga T, Kivitz AJ, Rell-Bakalarska M, et al. Sarilumab for the treatment of moderate-to-

severe rheumatoid arthritis: results of a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled,

international study. Ann Rheum Dis 2012;71 (Suppl 3):60. Ref Type: Abstract.

132. Hsu B, Sheng S, Smolen J, et al. Results from a 2-part, proof-of-concept, dose-ranging,

randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study of sirukumab, a human anti-interleukin-

6 monoclonal antibody, in active rheumatoid arthritis patients despite methotrexate therapy. Arthritis

Rheum 2011;63(Suppl): S1034. Ref Type: Journal (Full).

133. Mease P, Strand V, Shalamberidze L, et al. A phase II, double-blind, randomised, placebo-

controlled study of BMS945429 (ALD518) in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate

response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2012;71:1183–9.

134. van Vollenhoven RF, Fleischmann R, Cohen S, et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo

in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012;367:508–19.

135. Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman C, et al. Tofacitinib (CP-690,550) in combination

with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour

necrosis factor inhibitors: a randomised phase 3 trial. Lancet 2013;381:451–60.

136. Fleischmann R, Kremer J, Cush J, et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in

rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012;367:495–507.

137. van der Heijde D, Tanaka Y, Fleischmann R, et al. Tofacitinib (CP-690,550) in patients with

rheumatoid arthritis on methotrexate: 12-Month data from a 24-month Phase 3 randomized

radiographic study. Arthritis Rheum 2013;65:559–70.

138. Lee EB, Fleischmann RM, Hall S, et al. Radiographic, Clinical and Functional Comparison of

Tofacitinib Monotherapy Versus Methotrexate in Methotrexate-Nave Patients with Rheumatoid

Arthritis. Arthritis Rheum 2012;64(Suppl):S1049.

139. Winthrop KL, Baddley JW, Chen L, et al. Association between the initiation of anti-tumor

necrosis factor therapy and the risk of herpes zoster. JAMA 2013;309:887–95.

140. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al. Incorporating considerations of resources use into

grading recommendations. BMJ 2008;336:1170–3.

141. Garber K. Pfizer’s first-in-class JAK inhibitor pricey for rheumatoid arthritis market. Nat

Biotechnol 2013;31:3–4.

142. Xeljanz Filmtbl 5mg (iH 08/13). 2013. http://www.kompendium.ch/prod/pnr/1234138/de.

143. European Medicines Agency-CHMP. Summary of Opinion (Infliximab biosimilar). 2013.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion__Initial_authorisati

on/human/002576/WC500144832.pdf,editors. Ref Type: Online Source.

144. European Medicines Agency. European Medicines Agency recommends approval of first two

monoclonal antibody biosimilars. 2013. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/

document_library/Press_release/2013/06/WC500144941.pdf. Ref Type: Online Source.

145. European Medical Agency. Xeljanz. 2013. http://www.ema.europa.eu/ema/

indexjsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002542/smops/Negative/human_smop_000501jsp

&mid=WC0b01ac058001d127 (accessed 25 May, 2014).

146. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Meeting highlights from the

Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). 22–25 July 2013.

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2013/07/news_detail_0

01851.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1.

147. Pfizer. Pfizer Receives CHMP Negative Opinion Regarding Marketing Authorization In Europe

For Rheumatoid Arthritis Treatment XELJANZ (tofacitinib citrate). 2013.

http://press.pfizer.com/press-release/pfizer-receives-chmp-negative-opinionregarding-marketing

authorization-europe-rheumat (accessed 25 May 2013).

148. Tanaka Y, Hirata S, Saleem B, et al. Discontinuation of biologics in patients with rheumatoid

arthritis. Clin Exp Rheumatol 2013; (in press).

149. Kavanaugh A, Smolen JS. The when and how of biologics withdrawal in rheumatoid arthritis—

learning from large randomized controlled trials. Clin Exp Rheumatol 2013;(in press).

150. Tanaka Y, Takeuchi T, Mimori T, et al. Discontinuation of infliximab after attaining low disease

activity in patients with rheumatoid arthritis: RRR (remission induction by Remicade in RA) study.

Ann Rheum Dis 2010;69:1286–91.

151. Chatzidionysiou K, Turesson C, Teleman A, et al. A Multicenter, Randomized, Controlled,

Open-Label Pilot Study of the Feasibility of Discontinuation of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis

Patients in Stable Clinical Remission. Arthritis Rheum 2012;64(Suppl):S336.

152. Smolen JS, Nash P, Durez P, et al. Maintenance, reduction, or withdrawal of etanercept after

treatment with etanercept and methotrexate in patients with moderate rheumatoid arthritis

(PRESERVE): a randomised controlled trial. Lancet 2013;381:918–29.

153. Klarenbeek NB, van der Kooij SM, Guler-Yuksel M, et al. Discontinuing treatment in patients

with rheumatoid arthritis in sustained clinical remission: exploratory analyses from the BeSt study.

Ann Rheum Dis 2011;70:315–9.

154. Smolen JS, Emery P, Fleischmann R, et al. Adjustment of therapy in rheumatoid arthritis on the

basis of achievement of stable low disease activity with adalimumab plus methotrexate or

methotreate alone: the randomised controlled OPTIMA trial. Lancet 2013; (in press).

155. Fautrel B, Gandjbakhch F, Foltz V, et al. Targeting the lowest efficacious dose for rheumatoid

arthritis patients in remission: clinical and structural impact of a stepdown strategy trial based on

progressive spacing of TNF-blocker injections (STRASS trial). Ann Rheum Dis 2013;72(Suppl

3):72.

156. Takeuchi T, Matsubara T, Ohta S, et al. Abatacept biologic-free remission study in established

rheumatoid arthritis—ORION study. Ann Rheum Dis 2013;72 (Supple 3):613.

157. Nampei A, Nagayama Y. Discontinuation of tocilizumab after attaining remission in patients

with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppl 3):877.

158. Batticciotto A, Varisco V, Antivalle M, et al. Dose reduction in patients with rheumatoid

arthritis responding to the standard rituximab regimen. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppl):877.

159. Brocq O, Millasseau E, Albert C, et al. Effect of discontinuing TNFalpha antagonist therapy in

patients with remission of rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2009;76:350–5.

160. ten Wolde S, Breedveld FC, Hermans J, et al. Randomised placebo-controlled study of stopping

second-line drugs in rheumatoid arthritis. Lancet 1996; 347:347–52.

161. O’Mahony R, Richards A, Deighton C, et al. Withdrawal of DMARDs in patients with

Rheumatoid Arthritis: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2010;69:1823–6.

162 .van der Woude D, Visser K, Klarenbeek NB, et al. Sustained drug-free remission in rheumatoid

arthritis after DAS-driven or non-DAS-driven therapy: a comparison of two cohort studies.

Rheumatology (Oxford) 2012;51:1120–8.

163. Gonzalez A, Maradit KH, Crowson CS, et al. Do cardiovascular risk factors confer the same risk

for cardiovascular outcomes in rheumatoid arthritis patients as in non-rheumatoid arthritis patients?

Ann Rheum Dis 2008;67:64–9.

164. Baecklund E, Iliadou A, Askling J, et al. Association of chronic inflammation, not its treatment,

with increased lymphoma risk in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:692–701.

165. Choi HK, Hernan MA, Seeger JD, et al. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid

arthritis: a prospective study. Lancet 2002; 359:1173–7.

166. Westlake SL, Colebatch AN, Baird J, et al. The effect of methotrexate on cardiovascular disease

in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Rheumatology (Oxford)

2010;49:295–307.

167. Westlake SL, Colebatch AN, Baird J, et al. Tumour necrosis factor antagonists and the risk of

cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature review.

Rheumatology (Oxford) 2011;50:518–31.

168. Aletaha D, Funovits J, Breedveld FC, et al. Rheumatoid arthritis joint progression in sustained

remission is determined by disease activity levels preceding the period of radiographic assessment.

Arthritis Rheum 2009;60:1242–9.

169. Roux CH, Breuil V, Valerio L, et al. Etanercept compared to intraarticular corticosteroid

injection in rheumatoid arthritis: double-blind, randomized pilot study. J Rheumatol 2011;38:1009–

11.

170. Dernis E, Ruyssen-Witrand A, Mouterde G, et al. Use of glucocorticoids in rheumatoid

arthritis—pratical modalities of glucocorticoid therapy: recommendations for clinical practice based

on data from the literature and expert opinion. Joint Bone Spine 2010;77:451–7.

171. Krieckaert CL, Jamnitski A, Nurmohamed MT, et al. Comparison of long-term clinical outcome

with etanercept treatment and adalimumab treatment of rheumatoid arthritis with respect to

immunogenicity. Arthritis Rheum 2012;64:3850–5.

172. Singh JA, Furst DE, Bharat A, et al. 2012 update of the 2008 American College of

Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic

agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:625–39.

173. Dougados M, Betteridge N, Burmester GR, et al. EULAR standardised operating procedures for

the elaboration, evaluation, dissemination, and implementation of recommendations endorsed by the

EULAR standing committees. Ann Rheum Dis 2004;63:1172–6.

174. Schoels M, Aletaha D, Smolen JS, et al. Follow-up standards and treatment targets in

rheumatoid arthritis: results of a questionnaire at the EULAR 2008. Ann Rheum Dis 2010;69:575–8.

175. Stoffer MA, Smolen JS, Woolf A, et al. Development of patient-centred standards of care for

rheumatoid arthritis in Europe: the eumusc.net project. Ann Rheum Dis. Published Online First: 6

Aug 2013. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203743