Сопоставимость биотехнологических/биологических лекарственных средств, подвергшихся изменениям в процессе производства

Подробнее

Размер

54.48K

Добавлен

24.10.2020

Скачиваний

3

Добавил

Chelsea Grin
Текстовая версия:

СОПОСТАВИМОСТЬ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ/БИОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПОДВЕРГШИХСЯ ИЗМЕНЕНИЯМ В ПРОЦЕССЕ ПРОИЗВОДСТВА

СОДЕРЖАНИЕ

1. ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................3

1.1 Цели руководства .............................................................................................3

1.2 Предпосылки......................................................................................................3

1.3 Сфера применения ............................................................................................4

1.4 Общие принципы................................................................................................5

2. РУКОВОДСТВО .....................................................................................................6

2.1 Общие вопросы исследования сопоставимости............................................6

2.2 Вопросы качества ............................................................................................8

2.3 Вопросы процесса производства ..................................................................13

2.4 Подтверждение сопоставимости в ходе разработки ..............................15

2.5 Вопросы доклинических и клинических исследований..................................16

3. ГЛОССАРИЙ.........................................................................................................19

4. ССЫЛКИ ...............................................................................................................19


1. ВВЕДЕНИЕ

1.1 Цели руководства

Целью данного руководства является описание принципов оценки сопоставимости биотехнологических/биологических лекарственных средств до и после изменения процесса производства фармацевтической субстанции или лекарственного средства. В связи с этим данное руководство призвано содействовать получению необходимых технических сведений, которые служат подтверждением, что изменения процесса производства не оказывают нежелательного влияния на качество, безопасность и эффективность лекарственного средства. В документе не регламентированы какие-либо определенные аналитические, доклинические или клинические стратегии. Основное внимание в документе уделяется вопросам качества.

1.2 Предпосылки

Производители1 биотехнологических/биологических лекарственных средств2 часто вносят изменения в процессы их производства3 как в ходе разработки, так и после регистрации. Причинами таких изменений могут служить усовершенствование производственного процесса, укрупнение производства, повышение стабильности лекарственного средства и соответствие изменениям регуляторных требований. При изменениях производственного процесса производитель в целях подтверждения, что изменения, которые могли бы неблагоприятно повлиять4 на безопасность и эффективность лекарственного средства, не происходят, как правило, изучает соответствующие показатели качества лекарственного средства. Такое изучение должно показать, требуется ли проведение подтверждающих доклинических или клинических исследований.

Несмотря на то, что в документах ICH вопрос подтверждения сопоставимости лекарственного средства до и после изменений отдельно не поднимался, в ряде документов ICH рассматриваются требования к техническим сведениям и данным, которые необходимо предоставить в регистрационных досье, которые также могут представлять ценность при изучении изменений, внесенных в производственный процесс (см. Раздел 4 «Ссылки»). Настоящий документ подготовлен на основании предыдущих руководств ICH и содержит дополнительные указания в отношении подходов к:

1.3 Сфера применения

Принципы, рассматриваемые в настоящем документе5, распространяются на:

Принципы, изложенные в настоящем документе, применимы и к другим видам лекарственных средств, например, белкам и полипептидам, выделенным из тканей и жидкостей организма. Производителям рекомендуется обратиться в региональный уполномоченный орган за дальнейшими разъяснениями.

1.4 Общие принципы

Цель исследований сопоставимости обеспечение качества, безопасности и эффективности лекарственного средства, получаемого с помощью измененного производственного процесса, за счет получения и анализа соответствующих данных, направленных на выявление любого нежелательного влияния на лекарственное средство вследствие изменений, внесенных в производственный процесс.

Подтверждение сопоставимости необязательно должно выражаться в идентичности показателей качества лекарственного средства до и после внесения изменений, однако, они должны быть в высокой степени схожи, а текущие сведения должны позволять достаточное прогнозирование возможности обеспечения отсутствия нежелательного влияния на безопасность и эффективность лекарственного средства в силу каких-либо различий в показателях качества.

Изучение сопоставимости основывается на комбинации результатов аналитических и биологических испытаний, а в некоторых случаях и доклинических и клинических данных. Если производитель может подтвердить сопоставимость исключительно по результатам аналитических исследований, то доклинические и клинические исследования с измененным лекарственным средством не требуются. Однако если зависимость безопасности и эффективности от отдельных показателей качества не установлена, и выявлены различия в показателях лекарственного средства до и после изменений, то в исследования сопоставимости целесообразно включить исследования качества, доклинические и (или) клинические исследования.

В целях определения влияния изменений процесса производства необходимо провести тщательный анализ всех обозримых последствий для лекарственного средства. Проводя такой анализ, допускается устанавливать определенные критерии, позволяющие описать лекарственное средство, произведенное после внесения изменений в производственный процесс, обладающее высокой степени сходством. Как правило, получают данные по качеству лекарственного средства до и после его изменения, затем проводят сравнение, заключающееся в объединении и анализе всех имеющихся данных, например, рутинного контроля качества серий, внутрипроизводственного контроля, валидации/оценки процесса производства, установления характеристик и стабильности, если применимо. Сравнение результатов с заранее оговоренными критериями должно позволить объективно оценить, сопоставимо ли лекарственное средство до и после изменения.

После анализа показателей качества производитель может получить один из следующих результатов:

2. РУКОВОДСТВО

2.1 Общие вопросы исследования сопоставимости

Цель исследований сопоставимости удостовериться, что лекарственное средство до и после изменений сопоставимо по качеству, эффективности и безопасности. Для достижения этой цели лекарственное средство необходимо изучить на том этапе процесса производства, который наилучшим образом позволяет обнаружить изменение показателей качества. Это может потребовать изучения лекарственного средства на различных этапах производства. Например, даже если все изменения процесса производства произошли на этапе фармацевтической субстанции, в случае, если изменение могло повлиять на качество лекарственного средства, для установления сопоставимости целесообразно осуществлять сбор данных как на этапе фармацевтической субстанции, так и этапе лекарственного средства. Сопоставимость зачастую можно показать исключительно на основании изучения качества (ограниченный или всесторонний анализ, в зависимости от ситуации), однако, в некоторых случаях дополнительно требуются связующие исследования сопоставимости. Объем таких исследований, необходимый для подтверждения сопоставимости, зависит от:

Для установления сопоставимости лекарственных средств производитель должен проанализировать, например:

Помимо анализа данных производитель также должен учитывать:

2.2 Вопросы качества

2.2.1 Аналитические методы

Набор испытаний для определения сопоставимости должен быть тщательно подобран и оптимизирован для максимального увеличения вероятности выявления значимых различий в показателях качества лекарственных средств, которые могут возникнуть вследствие планируемых изменений производственного процесса. Для исследования всего комплекса физико-химических свойств или биологической активности целесообразным может являться применение нескольких аналитических методик для оценки одних и тех же параметров качества (например, молекулярный вес, примеси, вторичная/третичная структура). В подобных случаях в каждом методе для получения данных по одному и тому же параметру необходимо использовать разные физико-химические или биологические подходы, что максимально увеличит вероятность выявления различий в свойствах лекарственного средства, обусловленных изменениями процесса производства.

Ограничения, характерные для выбранного набора методик анализа лекарственного средства, полученного до изменения производства (например, прецизионность, специфичность и предел обнаружения), а также сложность некоторых лекарственных средств вследствие их молекулярной гетерогенности могут не позволить выявить изменения исходного лекарственного средства. Следовательно, производитель должен определить:

Для оценки параметров качества необязательно использование валидированных методик. Тем не менее, применяемые методики должны быть обоснованы с научной точки зрения и должны давать надежные результаты. Методики, применяемые для оценки параметров качества при выпуске серий, необходимо валидировать в соответствии с руководствами ICH (ICH Q2A, Q2B, Q5C, Q6B).

2.2.2 Описание характеристик

Описание характеристик биологического/биотехнологического лекарственного средства следует проводить при помощи соответствующих методик согласно описанию в руководстве ICH Q6B. Оно включает определение физико-химических свойств, биологической активности, иммунохимических свойств (при их наличии), чистоты, примесей, контаминантов и количественного содержания.

При внесении в процесс производства изменений, способных повлиять на показатели качества, обычно требуется повторное исследование характеристик лекарственного средства, после проводившегося при его регистрации, для непосредственного сравнения лекарственных средств, полученных до и после внесения изменений. Это повторное исследование может быть проведено в полном или ограниченном объеме, что должно быть надлежащим образом обосновано. Тем не менее, в ряде случаев может потребоваться дополнительное описание характеристик. Например, если изменения процесса производства приводят к формированию профиля характеристик лекарственного средства, отличающегося от соответствующего профиля для материала, проходившего доклинические и клинические исследования, или для другого подходящего репрезентативного материала (например, стандартных материалов или поступивших в продажу серий), необходимо оценить значимость этих изменений. Результаты комплексного изучения характеристик материала, использованного в базовых клинических исследованиях, могут послужить исходной точкой для последующей оценки сопоставимости.

При оценке сопоставимости в качестве ключевых критериев следует рассматривать: физико-химические свойства, биологическую активность, иммунохимические свойства, чистоту, наличие примесей и контаминантов.

Физико-химические свойства

При разработке и оценке сопоставимости производитель должен учитывать концепцию целевого лекарственного средства (и его вариантов) согласно описанию в IСH Q6B. Также необходимо учитывать сложность молекулярной структуры лекарственного средства и его гетерогенность. После изменения процесса производства производители должны попытаться определить, сохраняется ли вторичная, третичная и четвертичная структура лекарственного средства. Если эти данные получить невозможно, на правильность конформационной структуры могут указать результаты соответствующих испытаний биологической активности (см. ниже сведения по биологической активности).

Биологическая активность

Результаты испытаний биологической активности можно использовать при подтверждении того, что параметры качества лекарственного средства не были изменены. Выявление этой особенности может быть полезно при описании характеристик и анализе серии лекарственного средства и в ряде случаев может служить косвенным показателем клинической активности. Производителю необходимо учитывать ограничения, свойственные биологическим методам количественного определения, например, высокую вариабельность, которая может препятствовать выявлению различий, вызванных изменением процесса производства.

Если биологический метод количественного определения служит также дополнением к физико-химическим испытаниям, например, в качестве вспомогательного метода оценки вторичной, третичной и четвертичной структур лекарственного средства, применение подходящего биологического метода анализа с достаточной прецизионностью и правильностью может подтвердить отсутствие конформационных изменений лекарственного средства, возникших в результате модификации процесса производства. Если физико-химические или биологические испытания считают недостаточными для подтверждения сохранности конформационных структур второго и более высокого порядка, может потребоваться проведение доклинического и клинического исследований.

При изменении процесса производства лекарственного средства с несколькими видами биологической активности производитель должен решить вопрос о проведении ряда соответствующих испытаний для оценки всего диапазона активности лекарственного средства. Например, если определенный белок несет несколько функциональных доменов, проявляющих ферментативную и рецепторную активность, производителям следует решить вопрос об оценке всех значимых видов функциональной активности.

Если один или несколько видов активности недостаточно коррелируют с клинической безопасностью или эффективностью лекарственного средства или же механизм их действия не изучен, производитель должен подтвердить отсутствие отклонений в доклинической или клинической активности лекарственного средства после изменения производства.

Иммунохимические свойства

Если иммунохимические свойства входят в исследуемые характеристики препарата (например, для антител или продуктов на их основе), производитель должен подтвердить сопоставимость лекарственного средства, полученного после изменений производства, с исходным в отношении этих свойств.

Чистота, примеси и загрязняющие вещества (контаминанты)

Выбранная комбинация аналитических методик должна позволять получать данные, на основании которых можно будет определить наличие изменений профиля чистоты изучаемого лекарственного средства.

При выявлении различий в профиле чистоты и составе примесей в лекарственном средстве, полученном после изменения производства, по отношению к лекарственному средству, наработанному до изменения, необходимо оценить их возможное влияние на безопасность и эффективность. Если внесенные изменения приводят к появлению новых примесей, их по возможности нужно идентифицировать и охарактеризовать. В зависимости от типа и количества примесей может потребоваться проведение доклинических или клинических исследований, по результатам которых можно будет подтвердить отсутствие неблагоприятного влияния на безопасность или эффективность лекарственного средства.

Необходимо тщательно избегать появления контаминантов и/или надлежащим образом их контролировать с использованием внутрипроизводственных критериев приемлемости или пределов для уровня действия для лекарственной субстанции или лекарственного средства. Следует оценить способность новых контаминантов влиять на качество, безопасность и эффективность лекарственного средства.

2.2.3 Спецификации

Испытания и аналитические методики, выбранные для проведения испытаний согласно спецификациям на лекарственную субстанцию или лекарственное средство, сами по себе обычно не считаются достаточными для оценки влияния изменений процесса производства, поскольку они выбраны для рутинного подтверждения качества продукта, а не для полного изучения его характеристик. Производитель должен подтвердить, что соответствие продукта спецификациям после изменения процессов производства обеспечивает его качество. Если полученные результаты попадают в рамки установленных критериев приемлемости, но находятся вне установленных ранее для процесса производства тенденций, это позволяет предположить, что лекарственное средство имеет отличия от исходного, требующие его дополнительного изучения или анализа. Если согласно полученным данным ранее используемое испытание становится не подходящим для рутинного анализа серий лекарственного средства после изменений производства, то может потребоваться изменение, устранение или добавление какого-либо испытания в спецификацию. Например, удаление бычьей сыворотки из процесса культивирования клеток приведет к исключению соответствующих испытаний. Тем не менее, при отсутствии достаточного обоснования расширение критериев приемлемости обычно не считают правильной мерой. В ряде случаев может потребоваться проведение дополнительных тестов и введение новых критериев приемлемости для оценки содержания новых специфических примесей, если после внесения изменений в процесс производства изменяется профиль примесей. При оценке методов анализа и критериев приемлемости для лекарственного средства, полученного после изменения производства, важно учитывать общие принципы формирования спецификаций, заданные в руководстве ICH Q6B, то есть: влияние изменений на прошедший валидацию процесс производства, исследования по оценке характеристик, данные посерийного анализа, сведения по стабильности, а также результаты доклинических/клинических исследований.

2.2.4 Стабильность

При определенных изменениях процесса производства даже небольшие модификации технологического процесса могут привести к изменению стабильности лекарственного средства, полученного после проведенных модификаций. Необходимо оценивать влияние на стабильность лекарственного средства любых изменений, потенциально способных нарушить структуру белка или профили чистоты, поскольку белки часто бывают чувствительны к изменениям состава буферов, условий обработки и хранения, к использованию органических растворителей и т.п. Кроме того, анализ стабильности может потребоваться для выявления небольших различий, которые невозможно быстро обнаружить при оценке характеристик лекарственного средства. Например, следовые количества протеазы можно выявить только по расщеплению продукта в течение длительного периода времени; или в ряде случаев двухвалентные ионы, выщелачивающиеся из системы укупорки контейнера, способны повлиять на профиль стабильности лекарственного средства за счет активации следовых количеств протеазы, не выявленной в исследованиях стабильности лекарственного средства, полученного до изменений производства. Таким образом, в надлежащих случаях необходимо инициировать исследования стабильности в реальном времени с использованием реальных температурных условий для лекарственного средства, потенциально подверженного таким изменениям.

Для оценки профиля распада, а также в качестве средства для непосредственного сравнения лекарственных средств, полученных до и после изменения производства, можно применять ускоренные исследования стабильности и исследования в стрессовых условиях. На основании полученных при этом результатов можно обнаружить различия в лекарственных средствах, требующие дополнительной оценки, а также идентифицировать условия, для которых в процесс производства и в течение периода хранения потребуется ввести дополнительный контроль для устранения таких различий. Может потребоваться проведение соответствующих исследований для подтверждения адекватности условий хранения и выбранных методов контроля.

Для подбора условий проведения исследований стабильности, позволяющих получить обоснованные данные для сравнения лекарственных средств, полученных до и после изменения производства, следует ознакомиться с руководствами ICH Q5C или Q1A (R).

2.3 Вопросы процесса производства

Хорошо охарактеризованный процесс производства в сочетании с производственным контролем обеспечивает постоянное получение лекарственного средства, соответствующего предъявляемым требованиям. Подходы к определению влияния любых изменений производства будут варьировать в зависимости от конкретного процесса, лекарственного средства, объема информации от производителя и опыта применения данного процесса, а также данных, полученных в ходе разработок. Производитель должен подтвердить, что производственный контроль модифицированного процесса обеспечивает аналогичный или более эффективный контроль качества лекарственных средств по сравнению с исходным процессом.

Крайне важно тщательно оценить возможное влияние запланированных изменений на последующие этапы производства, а также на параметры качества, связанные с этими этапами (например, для критериев приемлемости, внутрипроизводственных спецификаций, внутрипроизводственных испытаний, времени промежуточного хранения в процессе производства, эксплуатационных ограничений и валидации/оценки). Этот анализ поможет определить: испытания, которые следует проводить при изучении сопоставимости; критерии приемлемости или аналитические методики (внутрипроизводственные или при выпуске серии), которые следует повторно оценить; и этапы, на которые предлагаемые изменения не повлияют. Например, при анализе промежуточных продуктов могут быть выявлены различия, которые следует оценить для определения пригодности существующих испытаний для выявления этих различий в самих лекарственных средствах. Также необходимо обосновать исключение каких-либо компонентов процесса.

При изменении процесса производства и возможном пересмотре его контроля производитель должен подтвердить сопоставимость лекарственных средств, полученных до и после изменений. Для проведения сравнения часто требуется продемонстрировать, например, сопоставимость конкретных промежуточных продуктов или способность модифицированного процесса обеспечить адекватное удаление связанных с процессом и продуктом примесей, включая новые примеси, возникшие в результате изменения процесса. Для обоснования изменений процесса производства зарегистрированных лекарственных средств обычно используют данные, полученные на сериях промышленного производства.

При оценке процесса производства следует учитывать следующие факторы: критичность этапа процесса и предлагаемых изменений, изменяемый этап технологического процесса и потенциальное влияние изменений на другие этапы производства, а также тип и объем проведенных модификаций. Данные, используемые при этой оценке, обычно получают из нескольких источников. К ним относятся сведения, полученные при исследовании во время разработки процесса; при оценке/валидации производства, в уменьшенном масштабе; данные о ранее внесенных изменениях процессов; опыт использования оборудования при выполнении схожих операций; информация об изменениях в схожих производственных процессах аналогичных продуктов; сведения, полученные из литературных источников. Несмотря на возможность использования информации из независимых источников, следует учитывать необходимость оценки изменений в контексте конкретного производственного процесса и конкретного лекарственного средства.

При внесении изменений в процесс производства производитель должен продемонстрировать, что контроль нового процесса, включая любые новые методы, позволяет утверждать, что при его использовании удается получить сопоставимое лекарственное средство. Модифицированные этапы процесса производства следует в надлежащих случаях повторно оценить или провести их ревалидацию. Внутрипроизводственный контроль, включая учет критических контрольных точек и анализы в процессе производства, должен обеспечивать сохранение качества лекарственного средства и его адекватный контроль после изменений процесса производства. В типичных случаях повторную оценку и ревалидацию при простых изменениях производственного процесса можно проводить только в отношении измененного этапа, если отсутствуют сведения, указывающие на влияние таких изменений на дальнейшие этапы или на качество промежуточных продуктов, получаемых на дальнейших этапах. Если рассматриваемое изменение затрагивает несколько этапов, может потребоваться более подробный анализ изменений с последующей валидацией.

Подтверждение статуса контроля при модифицированном/измененном процессе производства может включать следующие элементы:

Для демонстрации постоянства процесса производства зарегистрированных лекарственных средств следует проанализировать надлежащее число произведенных серий после внесения изменений.

Для проведения анализа изменений и обеспечения стратегии контроля производитель должен подготовить описание изменений, в котором обобщаются характеристики процесса производства до изменений и после их внесения, а также приводится точное сравнительное описание модификации процесса и изменений контроля.

2.4 Подтверждение сопоставимости в ходе разработки

В ходе разработки лекарственного средства предполагают, что в процессе производства будут сделаны многочисленные изменения, способные повлиять на его качество, безопасность и эффективность. Изучение сопоставимости в общем случае проводят для того, чтобы показать, что данные доклинических и клинических исследований, полученные до изменений процесса производства, применимы к лекарственным средствам, полученным после внесения изменений. Это необходимо для проведения дальнейших разработок и в конечном итоге регистрации лекарственного средства. На исследования сопоставимости, проводимые для разрабатываемых лекарственных средств, влияют разные факторы, включая стадию разработки лекарственного средства, наличие валидированных аналитических методик, а также объем информации по продукту и процессу, которые на разных этапах ограничены имеющимся у производителя опытом применения данного процесса.

При внесении изменений в процесс разработки до проведения доклинических исследований проблема оценки сопоставимости обычно не возникает, поскольку производитель в дальнейшем проводит доклинические и клинические исследования лекарственного средства, полученного после внесений изменений в производство. На ранних стадиях доклинических и клинических исследований изучение сопоставимости обычно не носит такой обширный характер, как для уже одобренного лекарственного средства. По мере накопления знаний и развития аналитических методов их следует использовать при изучении сопоставимости для получения всесторонней оценки. Если изменения в процесс производства вносят на поздних этапах разработки, и никакие дополнительные клинические исследования для регистрации лекарственного средства проводить не планируется, изучение сопоставимости должно быть таким же полным и тщательным, как для одобренного лекарственного средства. Некоторые результаты исследований сопоставимости параметров качества могут потребовать проведения дополнительных доклинических или клинических исследований.

Для проведения исследований сопоставимости в процессе разработки следует использовать надлежащие средства оценки. В ходе разработки лекарственного средства могут применяться аналитические методики, еще не прошедшие валидацию, однако они всегда должны быть обоснованы с научной точки зрения, и при их использовании необходимо получать достоверные и воспроизводимые результаты. В результате ограничений, свойственных методикам анализа на ранних этапах разработки, сами по себе физико-химические и биологические тесты могут считаться недостаточными для определения сопоставимости. Таким образом, может потребоваться проведение вспомогательных доклинических и/или клинических исследований.

2.5 Вопросы доклинических и клинических исследований

2.5.1 Факторы, подлежащие учету при планировании доклинических и клинических исследований

Определение сопоставимости лекарственных средств может основываться исключительно на оценке показателей их качества (см. Раздел 2.2), если производитель может гарантировать сопоставимость посредством аналитических исследований, как это описано в данном документе. Если данных по качеству лекарственного средства недостаточно для подтверждения его сопоставимости, может потребоваться проведение дополнительных доклинических или клинических исследований. Объем и характер этих исследований будет определяться на индивидуальной основе с учетом разных факторов, включая: результаты оценки качества, характер и степень изученности лекарственного средства, имеющиеся значимые для лекарственного средства данные доклинических и клинических исследований, аспекты применения лекарственного средства и его класс.

Результаты оценки качества

Характер и степень изученности лекарственного средства

Имеющиеся значимые данные доклинических и клинических исследований, аспекты применения лекарственного средства и его класс

2.5.2 Типы исследований

Доклинические и клинические исследования, упоминаемые в этом документе, могут включать в зависимости от ситуации исследования фармакокинетики и фармакодинамики, исследования по оценке их взаимосвязи, исследования клинической эффективности, исследования специальных аспектов безопасности, исследования иммуногенности и фармаконадзора. Задача этих исследований заключается в обеспечении возможности сравнения лекарственных средств, полученных до и после внесения изменений в производство. В надлежащих случаях эти исследования должны проводиться путем непосредственного сравнения лекарственных средств.


3. ГЛОССАРИЙ

Вспомогательное исследование сопоставимости:

Исследование, проводимое для получения доклинических или клинических данных, позволяющих экстраполировать имеющиеся данные по лекарственному средству, произведенному с использованием текущего процесса, на лекарственное средство, полученное после изменения производства.

Сопоставимость продуктов

Заключение, согласно которому лекарственные средства, полученные до и после внесения изменений в процесс производства, обладают высоким сходством по показателям качества. При этом отсутствует какое-либо неблагоприятное влияние на безопасность или эффективность лекарственного средства, в том числе на показатели его иммуногенности. Этот вывод может быть основан на анализе показателей качества лекарственного средства. В ряде случаев для получения такого заключения может потребоваться проведение доклинических или клинических исследований.

Исследование сопоставимости

Действия, включающие разработку и проведение исследований, а также оценку данных, предназначенных для определения сопоставимости лекарственных средств.

Показатель качества

Характеристика молекулы или препарата, указывающая на качество лекарственного средства. В совокупности показатели качества определяют подлинность, чистоту, активность и стабильность лекарственного средства, а также его безопасность с учетом наличия случайных примесей. В спецификациях оценивается определенный набор показателей качества.

4. ССЫЛКИ

Оценка вирусной безопасности биотехнологических лекарственных средств, полученных из клеточных линий человеческого и животного происхождения (Q5A).

Качество биотехнологических лекарственных средств: анализ экспрессионного конструкта клеток, применяемых в производстве белковых продуктов, полученных методом рекомбинантной ДНК (Q5B).

Качество биотехнологических лекарственных средств: исследование стабильности биотехнологических/биологических лекарственных средств (Q5C).

Выделение и характеризация клеточных субстратов, используемых при производстве биотехнологических/биологических лекарственных средств (Q5D).

Спецификации: методы испытания и критерии приемлемости биотехнологических/биологических лекарственных средств (Q6B).

Руководство по надлежащей производственной практике активных фармацевтических ингредиентов (Q7A).

Валидация аналитических методик: определения и терминология (Q2A).

Валидация аналитических методик: Методология (Q2B).

Общий технический документ (M4Q).

Исследования стабильности новых лекарственных субстанций и лекарственных средств (Q1A) (вторая редакция).

Доклиническая оценка безопасности лекарственных средств, полученных с помощью биотехнологических методов (S6 R1)

Принципы статистического анализа в клинических исследованиях (E9).

Выбор контрольной группы в клинических исследованиях и связанные с этой темой вопросы (E10).


Для краткости под термином «производитель» также понимается всякая третья сторона, заключившая соглашение на производство промежуточных продуктов, фармацевтической субстанции или лекарственного препарата от имени держателя регистрационного удостоверения (или разработчика, если лекарственный препарат не зарегистрирован).

Для краткости, если термин «лекарственное средство» (product) используется без дополнительных определений, под него подпадают промежуточные продукты, фармацевтическая субстанция и лекарственный препарат.

Для краткости термин «производственный(е) процесс(ы)» также включает понятия производственные мощности и оборудование, которые могут повлиять на критические параметры обработки и, таким образом, на качество лекарственного средства.

Повышение качества лекарственного средства всегда желаемо и приветствуется. Если результаты исследований сопоставимости свидетельствуют, что улучшенное качество приводит к значимому повышению эффективности и(или) безопасности, то лекарственное средство до и после изменений может оказаться не сопоставимым. Однако такие результаты могут рассматриваться в качестве приемлемых. Производителям рекомендуется обратиться за консультацией в региональный уполномоченный орган.

Требования настоящего документа распространяются на ситуации, при которых выполняются все три описанных условия.