ИССЛЕДОВАНИЕ ХИРАЛЬНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ

ИССЛЕДОВАНИЕ ХИРАЛЬНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ

Название руководства: Исследование хиральных фармацевтических субстанций.

Правовая основа: Директива 75/318/EEC в действующей редакции.

Дата первого утверждения: Октябрь 1993 г.

Дата вступления в силу: Апрель 1994 г.

Статус: Последняя редакция 1993 г.

Предыдущие названия/другие справочные материалы: Клиническое исследование хиральных фармацевтических субстанций; III/3501/91.

Дополнительные примечания: В данном примечании к руководству рассматриваются фармацевтические субстанции с одним или несколькими стереогенными центрами, которые проявляют хиральность, но не конституционную изомерию или цис-транс-изомерию. Примечание следует рассматривать совместно с Директивами 65/65/EEC и 75/318/EEC в действующих редакциях. Его содержание является дополнением к примечаниям к руководству по качеству, безопасности и эффективности, которые в соответствующих случаях необходимо рассматривать совместно с настоящим документом.

Содержание:

1. Введение

2. Термины, определения и номенклатура

3. Синтез

4. Аспекты обеспечения качества

5. Доклинические исследования

6. Клинические исследования

7. Статус получившего регистрационное удостоверение рацемата

1. Введение

Элементы живых организмов преимущественно состоят из хиральных строительных блоков: например, L-аминокислот и D-углеводов. Таким образом, жизненные процессы протекают в асимметричной среде с участием молекул определённой хиральности (определёнными стереогенными центрами). Следовательно, с фармакотерапевтической точки зрения фармацевтические субстанции функционируют в асимметричных условиях и сами могут быть хиральными или принимать хиральную конформацию на поверхности рецептора (индуцированное соответствие).

При скрининге представляющих интерес фармацевтических субстанций следует, по возможности, изучить стереохимически определённые фармацевтические субстанции. Новые фармацевтические субстанции должны быть проверены на наличие стереогенных центров и хиральности. Если новый рацемат представляется интересным, оба энантиомера необходимо как можно раньше изучить по отдельности, чтобы оценить значимость стереоизомерии при активности и метаболическом пути «in vivo».

Решение о подаче заявления на выдачу регистрационного удостоверения (РУ) одиночного энантиомера или рацемата принимает заявитель/производитель. Из этого следует, что данное примечание к руководству не предписывает определённую стратегию отбора, а, скорее, содержит и раскрывает требования, предъявляемые к исследованиям, обосновывающим такую стратегию, и лекарственному препарату, получаемому на её основе. В задачу исполнительного органа входит оценка соотношения выгоды и риска и принятие соответствующих решений.

Настоящий документ с соответствующими изменениями распространяется также на неэквимолярные смеси энантиомеров.

2. Термины, определения и номенклатура

Во избежание путаницы во время подготовки и оценки заявления на выдачу РУ необходимо обеспечить единство терминологии, основанной на принятых определениях и номенклатуре.

2.1 Термины и определения

Стереоизомеры – соединения, имеющие одинаковую структуру (молекулярную формулу, атомную связь), но разную пространственную ориентацию атомов или групп атомов внутри молекулы.

Энантиомеры – стереоизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Вне хиральных сред они обладают одинаковыми физико-химическими свойствами, вращают плоскость поляризованного света в равной степени, но в противоположных направлениях.

Диастереоизомеры – стереоизомеры, которые не являются энантиомерами друг друга.

Рацемат – эквимолярная смесь двух энантиомеров.

Стереогенный центр – атом, в котором замена двух лигандов или заместителей создаёт новый стереоизомер.

2.2 Номенклатура

Для описания каждого стереоизомера во всём досье должна использоваться однозначная номенклатура. Возможно, будет целесообразно дать основным компонентам отличительные тривиальные названия. Если имеется смесь стереоизомеров, у неё должно быть чётко установленное название. Для использования надлежащей номенклатуры заявитель должен ознакомиться со стереохимической номенклатурой ИЮПАК (R, S).

3. Синтез

3.1 Данные

Для получения точных данных, которые должны быть предоставлены для описания технологического процесса, заявителю следует обратиться к примечанию к руководству по Химическим свойствам фармацевтических субстанций.

Важно, чтобы этап, на котором формируется стереогенный центр, был подробно описан, включая соответствующие используемые реагенты, внутрипроизводственный контроль и другие факторы, имеющие решающее значение для процесса, а также данные, подтверждающие способность процесса обеспечивать необходимый стереохимический контроль. Конечный продукт должен быть в достаточном объёме описан в отношении подлинности, стереоизомерной чистоты и пр.

Необходимо продемонстрировать меры предосторожности, которые были предприняты для поддержания необходимой конфигурации на следующих этапах синтеза.

3.2 Возможны несколько случаев

3.2.1 Исходный материал уже имеет стереогенный центр (например, рацемат или энантиомер)

Необходимо, чтобы исходный материал был полностью описан: подлинность, стереоизомерная чистота, в т.ч. спецификации и валидированные стереоселективные методы испытаний.

3.2.2 Образование рацемата

Следует предоставить доказательства, подтверждающие образование рацемата или любой другой предполагаемой стереохимической смеси, если это не очевидно из синтеза (например, образование рацемата из рацемического или ахирального исходного материала в ахиральных условиях).

3.2.3 Образование энантиомера (стереоселективная стадия)

Должны быть предоставлены фактические данные, включая, по возможности, механизм, подтверждающий образование энантиомера.

3.2.4 Выделение предпочтительного энантиомера

Стадия разделения энантиомеров также будет рассматриваться как часть общего технологического процесса. Следует указать количество циклов разделения, обычно используемых для достижения полного разделения.

Этап разделения (среди прочего) может состоять из:

3.2.5 Неэквимолярные смеси энантиомеров

В некоторых случаях технологический процесс может привести к получению продукта, который намеренно является промежуточным соединением между рацематом и одиночным энантиомером, либо в силу самого механизма реакции (частичная стереоселективная реакция), либо из-за процесса разделения, приводящего к частичному разделению. В таком случае важно определить точные условия (валидация производственного процесса), которые будут гарантировать фармацевтическую субстанцию стереоизомерного состава в воспроизводимом диапазоне (в пределах спецификаций).

Определённая смесь также может быть получена путём смешивания чистых энантиомеров в установленных, но разных пропорциях.

3.3 Синтез или выделение

В тех случаях, когда синтез или выделение необходимого энантиомера практически неосуществимы (трудности с масштабированием от лабораторного синтеза до процесса производства), методы, используемые для достижения разделения, должны быть надлежащим образом описаны, а причины невыполнения – разъяснены.

В случае подачи заявки на регистрацию рацемата, в которой производитель утверждает, что он не смог провести необходимые доклинические и клинические испытания каждого энантиомера из-за неспособности разделить или синтезировать отдельные энантиомеры, следует описать предпринятые усилия и обсудить их безуспешность.

4. Аспекты обеспечения качества

Фармацевтические субстанции с одним или несколькими стереогенными центрами могут быть получены в виде:

В случае, когда выбран только одиночный энантиомер, другой энантиомер будет рассматриваться как примесь.

На все эти случаи распространяется примечание к руководству по Химическим свойствам фармацевтических субстанций. Методы испытаний должны быть полностью описаны и валидированы.

Кроме того, особое внимание следует уделить подлинности и стереоизомерной чистоте фармацевтической субстанции. Для выполнения этих требований доступно множество методов и методик испытаний. Они варьируются от более доступных методов, таких как оптическое вращение, температура плавления, жидкостная хроматография с хиральной неподвижной фазой и т.д., до более сложных – дисперсия оптического вращения, круговой дихроизм, ЯМР с использованием хиральных сдвигающих реагентов и пр.

В зависимости от предполагаемого использования фармацевтической субстанции и спецификации, определяющей качество, заявитель должен выбрать те методы, которые будут надлежащим образом демонстрировать стереоизомерную чистоту фармацевтической субстанции. В валидационных исследованиях должны быть рассмотрены контрольные пределы стереоизомерных примесей. В этой связи следует сослаться на примечание к руководству по валидации методик.

Монография на рацемат должна включать метод, подходящий для демонстрации того, что фармацевтическая субстанция является рацематом.

Исследование свойств

Подтверждение структуры и пространственной конфигурации фармацевтических субстанций с хиральным центром должно быть полностью установлено. Следует продемонстрировать (валидировать), что методы, используемые при выпуске, гарантируют подлинность и определённую стереоизомерную чистоту или стереоизомерный состав фармацевтической субстанции.

Особое внимание следует уделить физико-химическим свойствам фармацевтической субстанции (энантиомера, рацемата): кристалличности, полиморфизму, скорости растворения и т.д. Если образуется рацемат, необходимо определить, является ли он истинным рацематом (однородная твёрдая фаза) или конгломератом двух энантиомеров (например, смесью двух кристаллических энантиомеров), исследуя температуру плавления, растворимость, кристаллические свойства и пр.

Готовый продукт

Надлежит продемонстрировать и подтвердить валидированными методами испытаний, что в процессе производства готового продукта не происходит недопустимых изменений стереохимической чистоты или соотношения фармацевтической субстанции.

Стабильность

Как для сырья (фармацевтической субстанции), так и для готового продукта должно быть продемонстрировано, что в соответствии со спецификациями не происходит недопустимых изменений стереохимической чистоты или соотношения в течение предполагаемого срока годности.

Качество стандартного образца

Стандартный образец, необходимый для методов испытаний, должен быть полностью описан. Это касается в основном – среди прочего – подлинности (конфигурации) и стереохимической чистоты. Для стереохимической чистоты необходимо указать значение в качестве установления количественного определения.

5. Доклинические исследования

5.1 Новая фармацевтическая субстанция, разработанная в качестве одиночного энантиомера

Заявление на выдачу регистрационного удостоверения новой фармацевтической субстанции, разработанной в качестве одиночного энантиомера, следует рассматривать и документировать так же, как и любое заявление на новую фармацевтическую субстанцию.

Исследования должны проводиться с одиночным энантиомером. Однако в тех случаях, когда исследования по разработке начинаются с рацемата, исследования, проведённые до принятия решения о разработке энантиомера, могут быть приняты во внимание для определения необходимости дальнейших исследований.

В связи с химической структурой на ранней стадии разработки следует рассматривать возможность образования другого энантиомера «in vivo» для того, чтобы обосновать необходимость любого энантиоспецифического биоанализа. Если другой энантиомер образуется «in vivo», его следует оценивать с помощью продуктов его биотрансформации таким же образом, как и для других продуктов биотрансформации.

В случае эндогенных хиральных соединений для медицинского применения считается, что данные об АРМВ (абсорбция, распределение, метаболизм и выделение) не обязательно должны основываться на энантиоспецифических методах. Следует определить энантиомерную чистоту фармацевтической субстанции, используемой в доклинических исследованиях.

5.2 Новая фармацевтическая субстанция, разработанная в качестве рацемата

Заявление на выдачу регистрационного удостоверения новой фармацевтической субстанции, разработанной в качестве рацемата, следует рассматривать и документировать так же, как и любое заявление на новую фармацевтическую субстанцию.

Выбор рацемата вместо одиночного энантиомера должен быть обоснован.

На практике может возникнуть одна из следующих ситуаций:

Фармакодинамика

Необходимо предоставить профиль действия рацемата и каждого энантиомера, в случае применения в терапевтических целях. Данные о рацемате, относящиеся к общим фармакодинамическим свойствам, следует при необходимости дополнить данными об энантиомере с точки зрения безопасности.

Фармакокинетика

Эффективная экспозиция энантиомеров после введения рацемата в опорных исследованиях следует измерять энантиоспецифическими методами анализа, позволяющими экстраполировать воздействие на человека.

Токсикология

Обычно достаточно провести исследования токсичности рацемата. Если токсичность, отличная от той, которая прогнозируется на основе фармакологических свойств лекарственного препарата, проявляется при относительно небольших показателях воздействия, запланированных для клинических исследований, соответствующие исследования токсичности следует по возможности повторить с отдельно взятыми энантиомерами.

5.3 Разработка нового одиночного энантиомера из получившего РУ рацемата

Это касается разработки новой фармацевтической субстанции, требующей полностью нового заявления на регистрацию. Решение о разработке энантиомера должно быть разъяснено.

В этом случае было бы неразумно не использовать данные о соответствующем рацемате, насколько это применимо к энантиомеру. Таким образом, предполагается, что заявитель имеет в своём распоряжении полное досье на соответствующий рацемат. Следует провести соответствующие вспомогательные исследования, чтобы связать полные данные о рацемате с неполными данными о выбранном энантиомере. Необходимо объяснить использование результатов исследования рацемата. Объём вспомогательных исследований должен быть определён в каждом конкретном случае.

Фармакодинамика

Профиль выбранного энантиомера следует сравнить с профилем рацемата. Может оказаться целесообразным дополнительно изучить другой энантиомер для корректировки взаимодействий.

Фармакокинетика

Профиль выбранного энантиомера следует сравнить с профилем рацемата. Может оказаться целесообразным дополнительно изучить другой энантиомер для корректировки взаимодействий.

Токсикология

Подходящая программа вспомогательных исследований может состоять из:

Результаты следует сравнить с соответствующими предыдущими исследованиями рацемата. Если будут обнаружены неожиданные результаты, потребуются дальнейшие исследования в каждом отдельном случае, в худшем случае энантиомер должен быть полностью исследован.

5.4 Разработка нового рацемата из получившего РУ одиночного энантиомера

Выбор рацемата для разработки должен быть разъяснён. В этом случае необходимо будет подать совершенно новую заявку по аналогии с пунктом 5.2. Для подтверждения нового заявления могут быть добавлены полезные данные о получившем РУ энантиомере.

5.5 Разработка нерацемической смеси из получившего РУ рацемата или одиночного энантиомера

Изменённая (специализированная) смесь энантиомеров (нерацемическая, неэквимолярная) может рассматриваться как подход к оптимизации фармакотерапевтического профиля.

В этом случае заявление касается фиксированной комбинации, один или оба компонента которой могут быть неизвестны. Таким образом, должны быть предоставлены все требуемые данные о неизвестных энантиомерах, а также данные, необходимые для обоснования фиксированной комбинации, в соответствии с примечанием к руководству по комбинированным лекарственным препаратам.

6. Клинические исследования

6.1 Новая фармацевтическая субстанция, разработанная в качестве одиночного энантиомера

Заявление на выдачу регистрационного удостоверения новой фармацевтической субстанции, разработанной в качестве одиночного энантиомера, следует рассматривать и документировать так же, как и любое заявление на новую фармацевтическую субстанцию. Все опорные исследования должны проводиться с одиночным энантиомером.

В связи с химической структурой следует рассматривать возможность образования другого энантиомера «in vivo». Если другой энантиомер образуется «in vivo», его следует оценивать с помощью продуктов его биотрансформации таким же образом, как и для других продуктов биотрансформации.

В случае эндогенных хиральных соединений для медицинского применения считается, что данные об АРМВ (абсорбция, распределение, метаболизм и выделение) не обязательно должны основываться на энантиоспецифических методах. Следует определить энантиомерную чистоту фармацевтической субстанции, используемой в клинических исследованиях.

6.2 Новая фармацевтическая субстанция, разработанная в качестве рацемата

Заявление на выдачу регистрационного удостоверения новой фармацевтической субстанции, разработанной в качестве рацемата, следует рассматривать и документировать так же, как и любое заявление на новую фармацевтическую субстанцию.

Выбор рацемата вместо одиночного энантиомера должен быть разъяснён.

На практике может возникнуть одна из следующих ситуаций:

Фармакодинамика и допустимая для человеческого организма доза: основное действие следует изучать с использованием рацемата. Результаты необходимо сравнить с показателями, полученными в ходе исследований с участием животных с использованием рацемата и энантиомеров. Там, где это считается необходимым с точки зрения безопасности, надлежит изучить отдельные энантиомеры.

Фармакокинетика у человека: исследования с участием здоровых добровольцев, пациентов и групп риска следует проводить с применением энантиоспецифических методов, если только не будет показано, что качественные и количественные различия в метаболическом пути обоих энантиомеров отсутствуют.

Фармакотерапия: клинические исследования, необходимые для демонстрации безопасности и эффективности, должны проводиться с использованием рацемата. Может быть полезно контролировать эти исследования фармакокинетически, если необходимо, с помощью энантиоспецифических методов.

6.3 Разработка нового одиночного энантиомера из получившего РУ рацемата

Это касается разработки новой фармацевтической субстанции, требующей полностью нового заявления на регистрацию.

Однако данные о соответствующем рацемате могут быть использованы в той мере, в какой это применимо к энантиомеру. Предполагается, что заявитель может предоставить уполномоченным органам полное досье на рацемат или эквивалент полного досье с научными данными. В этом случае подходящие вспомогательные исследования могут помочь сократить количество новых клинических исследований, которые необходимо провести с выбранным энантиомером.

Решение о разработке энантиомера должно быть разъяснено. Объём вспомогательных исследований должен быть определён в каждом конкретном случае.

Фармакодинамика и допустимая для человеческого организма доза: профиль фармакодинамики выбранного энантиомера следует сравнивать с профилем рацемата и с результатами исследований с участием животных. Может оказаться целесообразным изучить другой энантиомер для корректировки возможных взаимодействий рацематов.

Фармакокинетика у человека: профиль фармакодинамики выбранного энантиомера следует сравнивать с профилем рацемата и с результатами исследований с участием животных. Может оказаться целесообразным изучить другой энантиомер для корректировки возможных взаимодействий рацематов.

Фармакотерапия: необходимо провести стандартные фармакотерапевтические исследования. Используя результаты исследований фармакодинамики, фармакокинетики и токсичности рацемата и выбранного энантиомера с участием животных, а также терапевтических исследований рацемата, можно экстраполировать данные на ситуацию с одиночным энантиомером. Это может сократить количество необходимых дополнительных клинических исследований.

В экспертном отчёте должна быть отражена эта ситуация и дано обоснование вывода, а также приведены дополнительные аргументы в подтверждение экстраполяции одного показания, изученного с использованием одиночного энантиомера, на другие.

6.4 Разработка нового рацемата из получившего РУ одиночного энантиомера

Выбор рацемата для разработки должен быть разъяснён. В этом случае необходимо будет подать совершенно новую заявку по аналогии с пунктом 5.2. Для подтверждения нового заявления могут быть добавлены полезные данные о получившем РУ энантиомере.

6.5 Разработка нерацемической смеси из получившего РУ рацемата или одиночного энантиомера

Изменённая (специализированная) смесь энантиомеров (нерацемическая, неэквимолярная) может рассматриваться как подход к оптимизации фармакотерапевтического профиля активного энантиомера.

В этом случае заявление касается фиксированной комбинации, один или оба компонента которой могут быть неизвестны. Таким образом, должны быть предоставлены все требуемые данные о неизвестных энантиомерах, а также данные, необходимые для обоснования фиксированной комбинации, в соответствии с примечанием к руководству по комбинированным лекарственным препаратам.

6.6 Заявки на регистрацию дженериков хиральных лекарственных препаратов

Исследования биоэквивалентности, обосновывающие заявки на регистрацию дженериков хиральных лекарственных препаратов, должны основываться на энантиоспецифических биоаналитических методах, за исключением следующих случаев:

7. Статус получившего регистрационное удостоверение рацемата

Безопасность и эффективность зарегистрированных лекарственных препаратов, фармацевтической субстанцией которых является рацемат, как правило, считаются хорошо доказанными. В данном примечании нет намерения сформулировать требования к дальнейшим данным о таких препаратах, если только не появятся новые доказательства, указывающие на связь между одним энантиомером и проблемой для безопасности или эффективности.

Если будут выдвинуты новые утверждения, касающиеся хиральных свойств фармацевтической субстанции, потребуются дополнительные исследования с отдельными энантиомерами.