Рак Толстой Кишки

Рак толстой кишки - это заболевание, вызывающее озабоченность

системы здравоохранения из-за его неблагоприятных осложнений. Он

не вызывает негативных симптомов на ранних стадиях, но

представляет значительную угрозу для человека, когда он

прогрессирует. В данной статье рассматривается патофизиология

рака толстой кишки, его этиология, клинические проявления,

стадирование и лечение. Далее в нем обсуждаются современные

научные открытия, которые могут помочь в лечении рака толстой

кишки. Обсуждается типичная последовательность аденома-

карцинома. Также исследуются мутации в очагах аберрантной крипты

и способ развития аденоматозного полипа в карциному толстой кишки.

Кроме того, анализируется зубчатый путь как нетрадиционный

путь. Объяснены мутационные процессы генов KRAS и BRAF,

приводящие к раку толстой кишки. Кроме того, обсуждается стадия

TNM рака толстой кишки. Наконец, в статье обсуждаются два

современных исследования рака толстой кишки, которые могут внести

огромный вклад в разработку терапевтической схемы лечения рака

толстой кишки.

Статистика Рака Толстой Кишки

Несмотря на фундаментальные достижения, которые привели к

пониманию рака толстой кишки, эта болезнь продолжает

представлять угрозу для американского населения. Рак толстой кишки

может метастазировать, поражая прямую кишку и другие органы в

организме. По данным Центра по контролю и профилактике

заболеваний (CDC) (2016), он поражает как мужчин, так и женщин и

является второй ведущей причиной смертности от рака. Кроме того,

это третий по распространенности рак как у мужчин, так и у

женщин. Текущие статистические данные ЦКЗ показывают, что в 2013

году (2016 год) 71 099 мужчин и 65 020 женщин получили

положительный результат теста на колоректальный рак.

Кроме того, 51 813 взрослых, а именно 27 230 мужчин и 24 583

женщины, умерли от колоректального рака в 2013 году (CDC,

2016). Поэтому это заболевание вызывает большую озабоченность в

системе здравоохранения США. Развитие технологий позволило

выявлять рак толстой кишки на ранних стадиях с помощью скрининга

для снижения смертности. В данной научной статье рассматривается

рак толстой кишки, уделяя особое внимание патофизиологии,

этиологии, клиническим проявлениям, стадированию и лечению, а

также обсуждаются современные научные открытия, которые могут

помочь в его лечении.

Патофизиология Рака Толстой Кишки

В этом разделе кратко рассматриваются анатомия и физиология и

подробно рассматривается патогенез рака толстой кишки. Понимание

расположения и функции толстой кишки имеет решающее значение

для понимания патофизиологии рака толстой кишки.

По данным Rizzo (2015), анатомически толстая кишка соединяется с

тонкой кишкой в слепой кишке в нижней части живота. Слепая кишка-

это то место, где начинается толстая кишка. Далее толстая кишка

делится на четыре отдела: восходящий, поперечный, нисходящий и

сигмовидный. Физиологически толстая кишка поглощает соль, воду и

питательные вещества, образуя фекалии. Мышцы, выстилающие

стенки толстой кишки, способствуют перистальтике. У пожилых людей

могут быть доброкачественные новообразования на слизистой

оболочке толстой кишки, называемые полипами, которые также могут

влиять на слизистую оболочку прямой кишки (Bonnington & Rutter,

2016). Обычно полипы протекают бессимптомно. Однако, если это

замечено во время колоноскопии, которая является наиболее

полезным диагностическим тестом для полипов, они удаляются либо

эндоскопической резекцией, либо холодной щипцовой

полипэктомией. Если их не удалить, существует риск развития рака

толстой кишки.

По данным Iwatate et al. (2012), полипы кишечника могут быть трех

типов. Первый тип включает гиперпластические полипы, которые

редко развиваются в рак, а второй тип включает аденомы, которые

имеют высокую вероятность вызвать рак толстой кишки. К последней

категории относятся синдромы полипоза, представляющие собой

группу наследственных состояний (Huber, Findeis-Hosey, & Whitney-

Miller, 2013). Синдромы полипоза включают наследственный

неполипозный колоректальный рак, семейный аденоматозный

полипоз, синдром Гарднера, семейный ювенильный полипоз, болезнь

Каудена и синдром Пейтца-Джегерса. Рак толстой кишки возникает из

двух типов полипов-предшественников, а именно обычных аденом

(Armaghany, Wilson, Chu, & Mills, 2012) и зубчатых аденом.

Рак толстой кишки развивается из обычных Аденом

В этом случае рак толстой кишки развивается, когда аденомы

превращаются в карциному. Этот процесс происходит за счет

накопления различных генетических и эпигенетических

мутаций. Физиологически гены-супрессоры опухолей (антионкогены)

защищают клетки от прогрессирования в рак (Armaghany et al.,

2012). Однако способность антионкогенов ингибировать

пролиферацию клеток теряется, когда прото-онкогены

мутируют. Протоонкогены-это нормальные гены, которые могут стать

онкогенами в результате мутации. С другой стороны, онкогены-это

гены, которые превращают клетку в опухолевую клетку. Инактивация

обоих аллелей (мутантных генов, обнаруженных в одном и том же

месте хромосомы) приводит к тому, что антионкогены теряют свою

функцию (Armaghany et al., 2012). Этот процесс приводит к

повышению активности аденоматозного полипоза кишечной палочки

(APC), белка, который при мутации приводит к раку толстой кишки

(Armaghany et al., 2012). Чрезмерная экспрессия АПК в дальнейшем

приводит к раку толстой кишки.

Согласно Birnbau et al. (2012), процесс, при котором аденома

трансформируется в карциному, обычно инициируется биаллельной

мутацией гена-супрессора опухоли APC. Мутации APC чаще всего

встречаются в микроаденомах, которые представляют собой опухоли

диаметром менее 10 мм, и спорадических аденомах, которые в

основном протекают бессимптомно, но у пациентов могут

наблюдаться анемия, ректальное кровотечение или обструктивные

симптомы. Кроме того, Дрю и др. (2014) утверждают, что мутации APC

были обнаружены в аберрантных очагах крипт (трубчатых железах в

толстой и прямой кишке) и карциномах (раках, развивающихся из

эпителия или слизистых оболочек).

Объяснение обычной последовательности аденома-карцинома. По

мнению Панчионе, римо и Колантуони (2012), этот путь был

оригинальным, из которого можно было развить альтернативные

пути. В последовательности аденома-карцинома первая

инициирующая мутация происходит в аберрантных очагах крипты, где

мутирует антионкоген, такой как APC (Drew et al., 2014). Затем

развивается аденоматозный полип. Этот процесс происходит через

мутации в протоонкогенах, таких как BRAF и Kirsten Rat sarcoma viral

oncogene homolog (KRAS), которые участвуют в управлении

нормальным ростом клеток (Muhammed, Al-Saadi, & Ali, 2015). Затем

другие эпигенетические и генетические изменения вызывают

прогрессирование аденоматозного полипа. Следовательно,

аденокарцинома (злокачественная опухоль) развивается и проникает

через мышечный слой толстой кишки, производя железы с

аномальной полярностью, что приводит к раку толстой кишки.

Факторы, приводящие к развитию рака толстой кишки

Рак толстой кишки не имеет ни одной причины. Различные факторы,

которые приводят к развитию этого заболевания, включают возраст,

пол, диетические факторы, генетические факторы и различные

воспалительные заболевания толстой кишки.

Возраст

Статистика Альянса по борьбе с раком толстой кишки (2016)

показывает, что от 90% до 95% смертей приходится на людей старше

50 лет.

Пол

Мужчины имеют более высокий риск развития рака толстой кишки,

чем женщины.

Диета

Наличие диет с низким содержанием клетчатки и высоким

содержанием калорий, а также употребление обработанного мяса

может предрасполагать человека к раку толстой кишки (Hu, La

Vecchia, Negri, & Mery, 2010). Некоторые виды клетчатки содержат

желчные кислоты, которые потенциально могут привести к раку

кишечника. Кроме того, курение и ожирение способствуют развитию

рака толстой кишки (Hu et al., 2010).

Гены

Большинство исследователей обнаружили, что генетические факторы

вносят значительный вклад в развитие колоректального

рака. Некоторые гены имеют решающее значение для роста раковых

клеток и называются онкогенами. Гены, управляющие делением

клеток, называются генами-супрессорами опухолей. Мутации ДНК, как

уже упоминалось выше, приводят к активации онкогенов и ингибируют

гены-супрессоры опухоли, приводя к раку толстой кишки. Мутации,

обнаруженные в клетках организма, передаются из поколения в

поколение.

АПК является геном-супрессором опухоли, и если он мутирует, то

приводит к синдрому Гарденера и семейному аденоматозному

полипозу (Leoz, Carballal, Moreira, & Balaguer, 2015). Мутация АПК

приводит к ингибированию роста клеток, вызывая образование сотен

полипов внутри толстой кишки. Со временем эти полипы могут

вырасти и развиться в рак толстой кишки. Наследственный

неполипозный колоректальный рак вызван изменениями в генах,

которые помогают восстановить аномальную ДНК. Некоторые из генов

фермента репарации ДНК включают MHS2, MLHI, MSH6, PMS1 и

MHL3. Если они мутируют, аномалии ДНК не могут быть

исправлены. Дефекты в ДНК могут влиять на гены-супрессоры

опухолей, приводя к раку толстой кишки. Кроме того, изменения в

генах-супрессорах опухолей могут привести к синдрому Пейтца-

Джегерса, который приводит к раку толстой кишки.

Полипы

Наличие предраковых полипов в толстой кишке является еще одним

фактором, который может привести к раку толстой

кишки. Гиперпластические полипы в ректосигмоидном соединении

могут стать злокачественными, если их не удалить (Bonnington &

Rutter, 2016). Кроме того, аденоматозные полипы могут стать

злокачественными, но редко развиваются в рак. Наконец,

злокачественные полипы имеют клетки, которые в основном

становятся раковыми.

Клинические Проявления

На ранних стадиях рака толстой кишки симптомы не

проявляются. Однако, когда рак растет, человек может испытывать

ректальное кровотечение, усталость, диарею, необъяснимую потерю

веса, синдром раздраженного кишечника, судороги и

железодефицитную анемию (American Cancer Society, 2015).

Ректальное Кровотечение

Полипы в толстой кишке приводят к массивному росту клеток, что

вызывает колоректальный рак. Некоторые полипы на слизистой

оболочке толстой кишки разрастаются и начинают

кровоточить. Кровотечение часто наблюдается в стуле.

Усталость

В процессе развития рака толстой кишки раковые клетки выделяют

цитокины,которые вызывают усталость. Кроме того, процесс развития

рака толстой кишки требует больше энергии, что делает человека

уставшим. Иногда Рак может метастазировать в костный мозг, что

может вызвать анемию и, следовательно, недостаточное снабжение

кислородом, что приводит к усталости. Кроме того, рак толстой кишки

может вызвать боль, которая заставляет человека есть меньше

свинца, что приводит к усталости и потере энергии. Наконец,

гормональные изменения происходят во время колоректального рака,

который может повлиять на такие органы, как щитовидная железа и

надпочечники, что приводит к усталости.

Диарея

Рак толстой кишки приводит к увеличению количества испражнений,

что приводит к водянистому стулу. Вздутие живота и спазмы в толстой

кишке также могут вызвать диарею.

Потеря Веса

Во время колоректального рака потеря веса происходит из-за

усталости. Активно делящиеся клетки требуют больше энергии для

продолжения деления. Поэтому человек становится слабым и теряет

энергию, что приводит к потере веса. Кроме того, рак толстой кишки

вызывает потерю аппетита. Следовательно, люди не могут

поддерживать сбалансированную диету с достаточным количеством

калорий, и все же им нужно больше калорий. Результатом является

прогрессирующая потеря веса у таких пациентов.

Синдром Раздраженного Кишечника

Развивающиеся полипы могут вызвать раздражение слизистой

оболочки толстой кишки. Следовательно, человек испытывает боль в

животе и диарею.

Судороги и железодефицитная анемия

Судороги также могут возникать из-за синдрома раздраженного

кишечника, а анемия может возникнуть в результате

метастазирования рака в кость.

Диагностика рака толстой кишки

Для диагностики рака толстой кишки используются различные тесты,

включая анализ крови, колоноскопию, биопсию, молекулярное

тестирование опухоли и ультразвук (American Cancer Society, 2015).

Анализ Крови

Анализы крови проводятся для установления наличия анемии. Рак

толстой кишки приводит к активному делению клеток и разрастанию

полипов. Некоторые крупные полипы кровоточат, что приводит к

анемии. Поэтому необходимо определить уровень гемоглобина у

пациента, чтобы определить, есть ли у него анемия. Кроме того,

полный анализ крови может установить степень кровопотери. Другой

анализ крови может определить уровень карциноэмбрионального

антигена (КЭА). Если CEA повышен в крови, это может указывать на

то, что рак метастазировал в другие части тела.

Колоноскопия

Колоноскопия может позволить осмотреть внутреннюю прямую

кишку. Этот тест может диагностировать рак, просматривая

характеристики клеток в толстой кишке.

Биопсия

Небольшая ткань пациента может быть удалена во время

колоноскопии и исследована патологоанатомом. Патологоанатом

может сделать стадирование рака, чтобы определить степень

распространения рака толстой кишки.

Молекулярное тестирование опухоли

Молекулярное тестирование позволяет патологоанатому

идентифицировать специфические белки или гены и другие факторы,

которые могли привести к раку толстой кишки, чтобы начать

определенную форму лечения. Один из типов генов, кодирующих

клеточные сигнальные молекулы, включает протеинкиназы. Если они

будут найдены, лекарства, нацеленные на такие мутантные киназы,

могут быть выпущены для лечения рака.

Ультразвук

Ультразвук создает картину внутренних органов, которая позволяет

определить, метастазировал ли рак. Примечательно, что

эндоректальное ультразвуковое исследование может быть

использовано для определения того, насколько глубоко

распространился рак толстой кишки. Однако он ограничен только

брюшной полостью и не может проверить рак, который

распространился на таз или лимфатические узлы.

Стадия Рака Толстой Кишки

После тестирования рака толстой кишки очень важно провести его

стадию, чтобы решить, какое лечение является подходящим. Кроме

того, стадирование может помочь предсказать прогноз рака толстой

кишки. Стадия, в данном случае, включает описание локализации рака

толстой кишки и иллюстрацию наличия метастазов.

По данным Ueno et al. (2012), система стадирования TNM является

эффективным инструментом, используемым для диагностики рака

толстой кишки. Классификации TNM объединяются для определения

стадии рака толстой кишки. При постановке рака в соответствии с

системой постановки TNM рак делится на стадии 0, I, IIA, IIB, IIC, IIIA,

IIIB, IIIC, IVA и IVB. В постановке TNM используются три категории. T

(опухоль) описывает слои, которые опухоль затронула и насколько

глубоко она проросла в стенку толстой кишки. N (узел) объясняет,

распространилась ли опухоль на лимфатические узлы и количество

пораженных узлов. М (метастазирование) говорит, распространился

ли рак на другие части тела.

TX означает, что опухоль не может быть измерена. T0 показывает, что

в толстой кишке нет опухоли. Это указывает на то, что раковые клетки

можно обнаружить только в слизистой оболочке толстой кишки. Т1

означает, что рак толстой кишки перерос в подслизистую оболочку. Т2

означает, что рак толстой кишки включает muscularis propria,

перистальтическую мышцу. Тест Т3 показывает, что, помимо

muscularis propria, рак поражает подсерозу. Т4а указывает на то, что

опухоль затронула все слои толстой кишки и метастазировала в

брюшину. Наконец, T4b означает, что опухоль метастазировала в

другие органы.

МХ означает, что отдаленные метастазы не могут быть

измерены. Результат M0 означает, что рак толстой кишки не

метастазировал в отдаленные части тела. M1a указывает на то, что

рак толстой кишки распространился на одну часть тела отдельно от

толстой кишки. M1b означает, что рак метастазировал в различные

части тела, кроме толстой кишки.

Лечение Рака Толстой Кишки

Три формы лечения рака толстой кишки включают хирургию,

адъювантную химиотерапию и неадъювантную

химиотерапию. Хирургия является единственной формой лечения

рака толстой кишки I-III стадий, поскольку она удаляет раковые клетки,

которые имеют способность к метастазированию. Кроме того,

адъювантная химиотерапия является терапевтической у пациентов с

I-III стадиями заболевания. Эта форма лечения включает фторурацил,

который прерывает репликацию ДНК (American Cancer Society,

2015). Другие лекарства, такие как лейковорин, могут быть даны

поверх фторурацила. Это лечение длится до полугода.

Однако он ограничен паллиативной терапией для отдельных

метастатических участков, таких как костные метастазы, поскольку его

использование является спорным. Химиотерапия является

стандартным методом лечения пациентов с колоректальным раком,

который имеет метастазы. Он эффективен, потому что различные

препараты, используемые в комбинации, доказали свою

эффективность в лечении метастатических случаев и подавлении

роста клеток. Однако Labianca et al. (2010) утверждают, что его

следует применять с осторожностью у пожилых пациентов. Препараты

все чаще ориентируются на генетический анализ опухолей.

Современные исследования рака толстой кишки

Sakaguchi et al. (2016) провели анализ ПЦР-профилирования MiRNA

здоровых стволовых клеток толстой кишки (NCSCs) и стволовых

клеток рака толстой кишки (CSCs). Это профилирование

идентифицировало миРНК, которая регулирует свойства CSC толстой

кишки. Экспрессия MiRNA-137 была понижена в ЦСК толстой кишки,

но была высокой в НСК. С другой стороны, мРНК двойной

кортиноподобной киназы 1 (DCLK1) была высока в ЦСК, но понижена

в НСК. Исследование также показало, что miR-137 регулирует

экспрессию DCLK1. Кроме того, при подавлении miR-137 усиливалось

органоидное развитие нормальных клеток толстой

кишки. Исследование показало, что miR-137 может содержать ЦСК

толстой кишки. Кроме того, исследование показало, что если бы

экспрессия miR-137 сохранялась в клетках, то неконтролируемая

клеточная пролиферация подавлялась бы посредством

ингибирования экспрессии DCLK1. Таким образом, это исследование

может быть использовано для разработки терапевтических мишеней

для рака толстой кишки.

Prasetyanti et al. (2016) разработали полученные пациентами

ксенотрансплантаты (PDX) из четырех подтипов колоректального

рака. Эти четыре подтипа являются эпителиально-МСИ (CMC1),

эпителиально-каноническими (CMS2), эпителиально-метаболическими

(CMS3) и мезенхимальными (CMS4). Prasetyanti et al. (2016) провели

транскриптомный анализ, который позволил им назначить каждую

опухоль и PDX к подтипу CMC. Исследователи также

проанализировали вклад экспрессии генов стромы и эпителия в

общий фенотип экспрессии. Исследование показало, что профиль

экспрессии PDXs оставался стабильным для нескольких

последовательных пассажей in vivo.

Кроме того, анализ выявил маркеры экспрессии опухолевых клеток,

которые были дифференцированно экспрессированы в CMS4. Авторы

утверждают, что наличие эпителиальной опухоли приобрело сигнал в

мезенхимальных опухолях, которые способствуют экспрессии

специфического гена CMS4. Чтобы подтвердить свои исследования,

Prasetyanti et al. (2016) установили, что опухолевые маркеры CMS4

были подтверждены в других наборах экспрессии CRC и

ассоциированы с рецидивом заболевания.

В настоящем исследовании делается вывод о том, что подтипы CRCs,

соответствующие PDXs, демонстрируют наличие

опухолевоспецифической экспрессии генов в мезенхимальных

опухолях CMS4. Кроме того, панель первичных клеток

колоректального рака, которая состояла из всех четырех подтипов в

эксперименте, дала большое представление о гетерогенности

колоректального рака, что служит ценной моделью для облегчения

разработки эффективного лечения.

Заключение и рекомендации

Из всестороннего анализа рака толстой кишки видно, что это

заболевание представляет значительную угрозу как для населения,

так и для системы здравоохранения Америки. Поэтому правительство

должно привлечь больше внимания к необходимости проведения

скрининга рака толстой кишки, поскольку это заболевание можно

предотвратить. Кроме того, исследования показали, что болезнь

вызвана продуктами, которые содержат мало клетчатки и много жира,

красного мяса и калорий. По этой причине людям необходимо

получать соответствующие рекомендации по правильному питанию,

чтобы избежать как рака толстой кишки, так и других видов рака,

возникающих в результате метастазирования рака толстой

кишки. Наконец, медицинские работники должны проводить

генетические консультации с будущими родителями, чтобы они знали

о шансах иметь детей с раком толстой кишки. Этот процесс позволит

супружеской паре сделать правильный выбор, чтобы предотвратить

рак толстой кишки у своих детей.