Оценка моноклональных антител в качестве подобных биотерапевтических препаратов

Оценка моноклональных антител в качестве подобных биотерапевтических препаратов (ПБП)

Список сокращений:

ACR20 – критерии 20% улучшения от Американской коллегии ревматологов;

ADA – антитела к лекарственному препарату;

АЗКЦ – антителозависимая клеточная цитотоксичность;

АЗКФ – антителозависимый клеточный фагоцитоз;

AUC – площадь под кривой;

КЗЦ – комплементзависимая цитотоксичность;

CHO – клетки яичников китайского хомячка;

CLB – анализ конкурентного связывания с лигандом;

CR – полный ответ;

ЦРБ – C-реактивный белок;

DAS28 – индекс активности заболевания по 28 суставам;

DCVMN – Сеть производителей вакцин в развивающихся странах;

EGFR – рецептор эпидермального фактора роста;

СОЭ – скорость оседания эритроцитов;

IFPMA – Международная федерация фармацевтических производителей и ассоциаций;

IgE – иммуноглобулин E;

IgG – иммуноглобулин G;

IGPA – Международный альянс производителей дженериков;

mAb – моноклональное антитело;

MOA – механизм действия;

ГРО – государственный регуляторный орган;

ORR – общая эффективность терапии;

pCR – полный патоморфологический регресс;

ФД – фармакодинамика;

ФК – фармакокинетика;

РБП – референтный биотерапевтический препарат;

рДНК – рекомбинантная ДНК;

ПБП – подобный биотерапевтический препарат;

ТК – токсикокинетика;

TMD – мишень-опосредованная диспозиция;

ФНО – фактор некроза опухоли;

TOST – два односторонних критерия;

VEGF – фактор роста эндотелия сосудов.

1. Введение

Моноклональные антитела (mAb) – крупный класс биотерапевтических лекарственных средств, получаемых с помощью технологии рекомбинантной ДНК (рДНК). Их появление позволило достичь большого успеха в лечении многих угрожающих жизни и хронических заболеваний. Некоторые из моноклональных препаратов для таргетной терапии входят в первую десятку источников дохода производителей ЛС по всему миру. Действие патентов и защиты данных для препаратов на основе моноклональных антител истекло или вот-вот закончится. Поэтому сейчас многие пытаются производить на основе зарегистрированных оригинальных моноклональных препаратов подобные биотерапевтические препараты (также называемых «биоподобными») с перспективой создания менее дорогостоящих лекарственных средств, чтобы облегчить доступ к этим так называемым «кассовым» препаратам во всех странах.

Терапевтические моноклональные антитела – препараты иммуноглобулина или его фрагментов со специфичностью к целевому лиганду, которые получают из одного клона клетки. Каждое моноклональное антитело полной длины состоит из двух тяжелых и двух легких полипептидных цепей, которые связаны друг с другом дисульфидным мостиком. Моноклональные антитела могут иметь несколько функциональных доменов в одной молекуле. Определенная специфичность моноклонального антитела зависит от антигенсвязывающей области, которая располагается в области Fab-фрагмента. У моноклональных антител полной длины область кристаллизующегося фрагмента (Fc) обладает способностью связываться со специфическими рецепторами, что потенциально дает эффекторные функции, такие как антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ), комплементзависимая цитотоксичность (КЗЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ). Моноклональные антитела полной длины – это гликопротеины с сайтами гликозилирования в области Fc тяжелых цепей, в которых (в зависимости от типа молекулы) могут быть еще сайты гликозилирования. Следовательно, моноклональные антитела – очень сложные биологические макромолекулы, для которых характерны варианты разного размера и заряда, различные посттрансляционные модификации (в том числе разные профили гликозилирования и N- и C-концевая гетерогенность), длинный период полувыведения и потенциальная способность вызывать иммунный ответ. Поэтому каждое моноклональное антитело может иметь уникальный профиль, который следует учитывать при оценке для признания препарата биоподобным.

В 2009 году Комитетом экспертов по биологической стандартизации было принято «Руководство по оценке подобных биотерапевтических препаратов (ПБП)» [1]. В этом руководстве представлены научные принципы, в том числе поэтапный подход, для подтверждения подобия между ПБП и референтным биотерапевтическим препаратом (РБП). Высокая степень подобия с точки зрения качества рассматривается как предварительное условие для того, чтобы воспользоваться для регистрации препарата специализированной программой клинических и доклинических исследований. Цель клинического установления сопоставимости – подтвердить подобие, обнаруженное на предшествующих этапах разработки, показать, что между референтным и подобным биопрепаратом нет клинически значимых различий, и не изучать заново безопасность и эффективность, поскольку для РБП они уже подтверждены. Решение о регистрации ПБП должно основываться на оценке всех данных о подобии качества, клинических и доклинических параметров. Следует отметить, что клинические исследования не могут использоваться для устранения значительных различий физико-химических характеристик и биологической активности подобного и референтного препарата. Если есть существенные различия в показателях качества, допускается рассмотреть возможность регистрации нового препарата без привязки к зарегистрированному.

Вышеописанный набор основных принципов для оценки ПБП регуляторными органами и для его регистрации признается по всему миру и не раз уже сослужил добрую службу в качестве основы для формирования государственных требований к биоподобным препаратам. Однако, в силу сложности и гетерогенности структуры моноклональных антител, показатели качества разных препаратов могут различаться. Кроме того, одно моноклональное лекарственное средство может иметь много показаний к применению. Поэтому исследования сопоставимости биоподобных препаратов для моноклонального антитела, которое предполагается признать подобным референтному, представляют сложность как для разработчиков, так и для регуляторных органов. Как следствие, в 2014 году в ВОЗ был направлен запрос обновить Руководство по ПБП от 2009 года, чтобы учесть технические достижения в области изучения характеристик рекомбинантных препаратов, в частности, моноклональных антител. В ответ на этот запрос ВОЗ в 2015 году организовала неофициальную консультацию на тему возможного изменения руководства 2009 года. При этом дополнительное внимание было обращено на ПБП, содержащие моноклональные антитела. Все участники консультации, в том числе государственные регуляторные органы (ГРО) и представители фармацевтической отрасли, признали, что принципы оценки, описанные в рассматриваемом руководстве ВОЗ, остаются актуальными, ценными и применимыми для облегчения гармонизации международных требований к биоподобным препаратам. Поэтому было вынесено заключение, что в пересмотре основного текста существующего руководства ВОЗ необходимости нет. Тем не менее, было также решено, что есть необходимость в добавлении рекомендаций по оценке биоподобных моноклональных антител.

2. Цель и область применения документа

Целью создания данного документа, специализированного по классу лекарственных средств, было изложение особых соображений, характерных для оценки моноклональных антител, разрабатываемых как подобные биотехнологические препараты. Данное руководство ВОЗ распространяется на полученные с помощью технологии рекомбинантной ДНК биоподобные моноклональные антитела, применяемые для лечения заболеваний человека. Обсуждаемые здесь принципы также применимы к белкам, получаемым из моноклональных антител, например, фрагментам моноклональных антител и Fc-слитым белкам.

С одной стороны, оценка моноклональных антител с регуляторной точки зрения опирается на те же принципы, что и оценка других биотерапевтических препаратов, полученных с помощью технологии рекомбинантной ДНК. С другой стороны, биоподобные моноклональные антитела должны также соответствовать критериям, установленным для демонстрации подобия. Поэтому данный документ следует читать вместе с Руководством ВОЗ по оценке подобных биотерапевтических препаратов и Руководством ВОЗ по качеству, безопасности и эффективности биотерапевтических белковых препаратов, получаемых с помощью технологии рекомбинантной ДНК [1, 2].

Руководства по различным аспектам рекомбинантных лекарственных средств, подобных биотерапевтических препаратов и моноклональных антител публиковали и другие организации. Названные выше руководства ВОЗ разработаны не для того, чтобы противоречить им, а для того, чтобы дополнять имеющиеся регуляторные документы по этому вопросу.

3. Термины и определения

Определения, которые приводятся ниже, относятся к терминам, применяемым в данном руководстве ВОЗ. В других контекстах эти термины могут иметь другие значения.

Критерии 20% улучшения от Американской коллегии ревматологов (ACR20) – объединенный показатель, которым измеряется активность заболевания у пациентов с ревматоидным артритом. Это минимум двадцатипроцентное улучшение как по количеству болезненных суставов, так и по количеству опухших суставов, а также по меньшей мере 20% улучшение по 3 из 5 других критериев.

Антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ) – иммунный механизм, с помощью которого эффекторная клетка с рецептором к Fc-фрагменту может опознать и уничтожить покрытую антителами целевую клетку, экспрессирующую поверхностные опухолевые антигены или антигены патогенных организмов.

Антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) – иммунный механизм, который опирается на рецепторы к Fc-фрагменту, особенно FcγRIIa, макрофаги или другие фагоциты, которые связываются с антителами, прикрепленными к целевым клеткам, после чего следует фагоцитоз и разрушение целевых клеток, в том числе и опухолевых.

Антитела к лекарственному препарату (ADA) – антитела организма-хозяина, способные связываться с терапевтическим антигеном (рекомбинантным белком или моноклональным антителом). Это может привести к нейтрализации терапевтического действия препарата и, в редких случаях, к серьезным нежелательным явлениям.

Площадь под кривой (AUC) – площадь под кривой графика зависимости концентрации препарата в сыворотке или плазме крови от времени.

AUCt – площадь под кривой зависимости концентрации препарата в сыворотке или плазме крови от времени на промежутке от нуля до определенного момента t.

AUCτ – площадь под кривой зависимости концентрации препарата в сыворотке или плазме крови от времени на интервале дозирования.

Биологическая активность – специфическая способность препарата оказывать определенное биологическое действие.

Биоподобное моноклональное антитело – препарат моноклональных антител, подобный уже зарегистрированному референтному препарату с точки зрения качества, безопасности и эффективности.

Cmax – максимальная (пиковая) концентрация препарата в сыворотке или плазме крови, которая достигается в испытуемой области после применения препарата и до введения второй дозы.

Ctrough – измеренная концентрация препарата в сыворотке или плазме крови, которая достигается в испытуемой области по завершении интервала дозирования и до введения следующей дозы.

Комплементзависимая цитотоксичность (КЗЦ) – иммунный процесс, с помощью которого комплекс антиген-антитело активирует систему комплемента, что в итоге приводит к терминальному этапу активации комплемента — формированию литического комплекса, который встраивается в клеточную мембрану, приводя к лизису и смерти клетки.

Полный ответ (CR) – исчезновение всех признаков рака в результате лечения. Это не всегда означает, что пациент полностью излечился.

Индекс активности заболевания по 28 суставам (DAS28) – совокупный показатель, которым измеряется активность заболевания у пациентов с ревматоидным артритом. Оценивают количество опухших и болезненных суставов, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и концентрации С-реактивного белка (ЦРБ), которые показывают, насколько активно протекает ревматоидный артрит, а также собственное мнение пациента об общем состоянии здоровья.

Граница эквивалентности – заранее заданное значение в интервенционных исследованиях¹ эквивалентности, представляющее собой наибольшее расхождение, которое может быть сочтено клинически допустимым и должно быть меньше, чем разница, наблюдаемая в интервенционных исследованиях превосходства при сопоставлении с действующим препаратом сравнения.

Интервенционное исследование эквивалентности – интервенционное исследование, основная цель которого заключается в том, чтобы показать, что ответ на два варианта лечения (или больше) не различается настолько, чтобы это имело клиническую значимость. Обычно эквивалентность доказывается путем демонстрации, что истинное различие между препаратами, скорее всего, лежит между нижней и верхней границами эквивалентности для клинически допустимых различий.

Механизм действия (MOA) – особое биохимическое взаимодействие, посредством которого препарат оказывает свое фармакологическое действие.

Моноклональное антитело (mAb) – антитело, полученное из единственного клона клеток.

Интервенционное исследование по доказательству отсутствия превосходства препарата активного контроля над исследуемым препаратом – интервенционное исследование, основной целью которого является демонстрация, что ответ на исследуемый препарат клинически не уступает ответу на препарат сравнения.

Общая эффективность терапии (ORR) – общий процент пациентов, у которых после лечения уменьшаются или совсем исчезают раковые опухоли. Этот показатель учитывает частоту как полных ответов (CR), так и частичных (PR).

Специфическая активность – количественная мера биологической активности, основанная на характерной черте препарата, связанной с соответствующими биологическими свойствами; выражается в единицах.

Подобие – отсутствие важных различий в представляющих интерес параметрах.

4. Особые соображения по изучению характеристик и оценке качества препаратов

В Руководстве ВОЗ по оценке подобных биотерапевтических препаратов предусмотрен принцип, что демонстрация подобия будущего ПБП референтному по качеству – обязательное условие перехода к сравнительным доклиническим и клиническим исследованиям [1]. В частности, исследования должны быть сравнительными по своей природе и проводиться с использованием соответствующего количества серий референтного препарата и ПБП, адекватно представляющих материал, который планируется применять в клинической практике. Референтный биотерапевтический препарат должен пройти всесторонние испытания путем анализа нескольких серий, предпочтительно на протяжении долгого срока, чтобы обнаружить возможные изменения характеристик его качества с течением времени. Минимальное количество серий, которые подлежат испытаниям, будет зависеть от степени вариабельности, характерной для РБП и метода количественного определения. Чтобы принять взвешенное решение о вариабельности определенного параметра как для ПБП, так и для РБП, а также об их подобии друг другу, следует провести испытания на достаточной выборке. Чтобы получить однозначные результаты, используемые методы должны быть достаточно чувствительными, научно обоснованными и пригодными для предполагаемого использования.

Если сравнивать с другими белками, то моноклональные антитела – комплексные гликопротеины с уникальными структурными особенностями, которые вносят вклад в разнообразные и вариабельные биологические функции антител. На биологическую активность моноклональных антител также могут влиять определенные углеводы. Например, фукоза, присоединенная α1–6-связью к кору N-связанной углеводной цепи, мешает антителу связываться с определенными Fc-рецепторами, а значит, уменьшается Fc-опосредованная активность, в том числе АЗКЦ, тогда как повышение количества невосстановленных концевых остатков галактозы может активизировать связывание с FcγRIIIa и АЗКЦ. Как следствие, оценка биологической активности биоподобных моноклональных антител представляет особую важность и обладает некоторыми уникальными характеристиками. Система экспрессии, используемая для получения моноклональных антител, может, в некоторых случаях, оказать значительное влияние на структуру и функции препарата моноклональных антител. Общие принципы оценки качества биоподобных моноклональных антител, в том числе физико-химического изучения их характеристик, уже описаны в руководствах ВОЗ по подобным биотерапевтическим препаратам и лекарственным средствам, получаемым с помощью технологии рДНК [1, 2]. Поэтому в данном документе показатели качества будут рассматриваться только в ключе особых соображений для оценки биологической активности моноклонального антитела и влияния системы экспрессии, выбранной для производства.

4.1 Стратегия оценки биологической активности моноклонального антитела

Биологическая активность препаратов моноклональных антител – важный параметр, который должен оцениваться надлежащим образом. Поскольку изменения структур высокого порядка (вторичной, третичной и т. д.) могут отражаться на биологической активности моноклонального антитела, но не всегда поддаются обнаружению физико-химическими методами, для подтверждения сопоставимости структур высокого порядка полезен дополнительный анализ биологической активности.

При формировании стратегии для оценки биологической активности, как для исследований характеристик, так и для исследований сопоставимости, важно понимать механизм действия моноклонального антитела и его взаимодействие с рецепторами. Активность моноклональных антител опирается на различные механизмы, от простого связывания с антигеном (клиническое действие обеспечивается только этим) до связывания с антигеном и посредничества в одном или нескольких иммунобиологических механизмах, которые обеспечивают общее клиническое действие вместе. Эти свойства антител могут иметь значение для механизма действия и/или влиять на безопасность и эффективность препарата. Поэтому следует представить подробный анализ биологической активности моноклонального антитела, который демонстрирует механизм действия (в том числе функции, опосредованные Fab- и/или Fc-фрагментом) и способность связываться с Fcγ- и неонатальным Fc-рецептором (а также с С1q-субкомпонентом системы комплемента) (см. раздел 5.1.2 ниже).

Хотя простое связывание с антигеном может казаться единственным механизмом действия для достижения клинической эффективности, она может обеспечиваться не только этим. В некоторых случаях общее совокупное клиническое действие может быть обусловлено несколькими функциями моноклонального антитела, усиливающими друг друга. Такое совокупное действие может быть сложно разобрать на составляющие опытным путем в попытке четко определить, как именно моноклональное антитело обеспечивает себе клиническую эффективность. Поэтому, если используются целые моноклональные антитела, следует быть внимательными, чтобы не предположить, что Fc-опосредованное иммунобиологическое действие препарата не причастно к его клинической эффективности, даже когда считается, что основной механизм действия – простое связывание с антигеном. Например, для клинической эффективности ритуксимаба (химерного моноклонального антитела, специфичного к антигену CD20) требуется Fc-функция, в том числе АЗКЦ. Поэтому для ритуксимаба чрезвычайно важна оценка функций Fc-фрагмента. Основной механизм действия инфликсимаба (антагониста фактора некроза опухоли альфа (TNFα)) – нейтрализация растворимого фактора некроза опухоли, а Fc-функция представляется менее важной. Однако, АЗКЦ вместе с другими функциями, связанными с Fc- и Fab-фрагментами (например, обратной сигнализацией), также следует учитывать в качестве потенциальных вторичных механизмов действия.

Количественные определения для оценки Fc-функций могут быть сложными с технической точки зрения. На чувствительность испытания оказывают значительное влияние различия как в форматах количественного определения, так и в комбинациях клеток. Количественные определения для получения сведений об активности АЗКЦ требуют подходящим образом отвечающих целевых клеток и действенных эффекторных клеток. Несмотря на то, что первичные клетки могут послужить более подходящей с физиологической точки зрения моделью, так могут не удовлетворяться критерии робастности и низкой вариабельности испытания. В некоторых случаях эти ограничения можно преодолеть, выбрав перевиваемые клеточные линии, при условии, что они более чувствительны и способны лучше обнаруживать незначительные различия между референтным и подобным биотерапевтическим препаратом. Однако найти или вывести подходящую клеточную линию может быть чрезвычайно сложно. Кроме того, актуальность данных, полученных с помощью выведенных с использованием генной инженерии / искусственно созданных клеточных линий, для клинического применения препарата может быть под вопросом, поскольку используется однородная популяция клеток, экспрессирующая мишени/рецепторы в избыточном количестве. Поэтому, выбор подходящего для задуманной цели метода количественного определения следует всегда рассматривать как приоритетный вопрос в разработке стратегии для оценки биологической активности моноклонального антитела. Можно получить дополнительные данные с помощью количественного определения в других форматах и с другими комбинациями клеток, чтобы результаты были ближе к физиологическим/патофизиологическим условиям, характерным для пациентов. Несмотря на то, что биологические количественные определения, выполняемые для изучения характеристик или демонстрации подобия лекарственных средств, могут быть не настолько робастными, как количественные определения при выпуске, они должны быть признаны подходящими для запланированного использования и достаточно чувствительными, чтоб обнаруживать даже незначительные различия между референтным и подобным биотерапевтическим препаратом.

4.2 Соображения при выборе системы экспрессии

Руководство ВОЗ по подобным биотерапевтическим препаратам [1] позволяет использовать для производства ПБП системы экспрессии, отличающиеся от применяемых для получения референтных препаратов, при условии, что производитель сможет убедительно доказать, что это не сказывается на структуре молекулы и не изменит клинических свойств лекарственного средства. Однако в контексте разработки биоподобного моноклонального антитела это может создать трудности. Поэтому следует тщательно выбирать систему экспрессии, принимая во внимание различия систем, которые могут иметь такие нежелательные последствия, как необычная схема гликозилирования или другой качественный и количественный состав примесей по сравнению с референтным биотерапевтическим препаратом.

Различия в гликозилировании могут иметь клинически значимые последствия. Например, производственные клетки на основе мышиных линий (например, SP2/0 и NS0) секретируют моноклональные антитела с углеводной структурой α-Gal-1,3-Gal на углеводном фрагменте белка. Человеческие клетки не могут произвести структуру α-Gal-1,3-Gal в силу отсутствия фермента, необходимого для синтеза. Однако у многих людей к этой структуре вырабатываются антитела. У некоторых эти антитела относятся к иммуноглобулинам класса E (IgE), и если лечить таких пациентов полученными с использованием линии клеток мыши моноклональными антителами, содержащими структуру α-Gal-1,3-Gal, то сенсибилизация может привести к анафилактическим реакциям (часто серьезным). Такая специфическая пресенсибилизация очень выражена у цетуксимаба – ингибитора рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), содержащего дополнительный сайт гликозилирования в Fab-области, который доступен для связывания с IgE. Анафилактических реакций потенциально можно избежать, используя для производства моноклонального антитела клеточные субстраты, полученные от человека, или отобранные клоны клеток яичников китайского хомячка (CHO), поскольку в нормальных условиях эти клетки не могут синтезировать структуру α-Gal-1,3-Gal. Явление этого типа может иметь серьезные последствия для разработки биоподобного моноклонального антитела. Например, производство подобного цетуксимабу биотерапевтического препарата в клетках мыши дало бы такую же связанную с α-Gal-1,3-Gal проблему с анафилактической реакцией, как и у референтного препарата. Несмотря на то, что производство моноклонального антитела в клетках CHO может помочь избежать этой проблемы (поскольку присутствие структуры α-Gal-1,3-Gal на моноклональном антителе маловероятно), различия в гликозилировании и, возможно, другие модификации, могли бы повлиять на объем исследований, необходимый для демонстрации биоподобия. Поэтому следует тщательно обдумывать выбор системы экспрессии для биоподобного моноклонального антитела, принимая во внимание различные потенциальные проблемы, которые нужно тщательно оценить, чтобы убедиться, что отличие системы экспрессии не приведет к изменениям критичных показателей качества.

4.3 Международные стандартные образцы для биологических методов количественного определения, используемых при изучении характеристик моноклональных антител

В разработке количественных определений для установления биологической активности моноклональных антител помогут международные стандартные образцы ВОЗ или стандартные реактивы ВОЗ, если таковые имеются. Важно, что между референтными препаратами и международными стандартными образцами или стандартными реактивами ВОЗ существует четкое различие, так как они служат для разных целей и не могут использоваться взаимозаменяемо. Ключевое различие в их использовании отражает тот факт, что референтный биотерапевтический препарат используется во всех исследованиях, тогда как международные стандартные образцы и стандартные реактивы ВОЗ применяются для калибровочных процедур, в частности для количественных определений биологическим методом, и не могут заменить референтные биотерапевтические препараты. Разница ролей, которые играют референтные препараты и международные стандартные образцы, отражена в других документах [1, 3].

5. Особые соображения для доклинической оценки моноклональных антител

Как и со всеми остальными ПБП, проходящими доклиническую оценку, для установления подобия биоподобных и референтных моноклональных антител следует применять поэтапный подход. Сначала следует провести исследования in vitro, а затем принять решение, в каком объеме, если они нужны, потребуются исследования in vivo. Если будет выявлена такая необходимость, доклинические исследования in vivo следует провести до начала клинических интервенционных исследований.

Можно рассмотреть описанный далее подход, который следует в индивидуальном порядке изменить так, чтобы он отвечал требованиям подобного биотерапевтического препарата, к которому его предполагается применить. Выбранный подход должен быть научно обоснован в ходе доклинического рассмотрения.

5.1 Исследования in vitro

5.1.1 Общие вопросы, касающиеся подобных биотерапевтических препаратов

Чтобы оценить какие бы то ни было различия в биологической активности ПБП и РБП, следует представить данные ряда исследований in vitro, некоторое количество которых может уже быть получено по результатам количественных определений, которые выполнялись для оценки качества.

Как и на все остальные ПБП, на биоподобные моноклональные антитела распространяются следующие общие принципы:

■ Исследования должны быть чувствительными и специфичными и обладать достаточной способностью к разграничению, чтобы доказать, что наблюдаемые различия показателей качества, а также возможные различия, которые могли быть упущены в ходе сравнительной аналитической оценки, не являются клинически значимыми. Исследования функций должны быть сравнительными, а их дизайн должен обеспечивать достаточную чувствительность, чтобы обнаруживались различия зависимости активности от концентрации между ПБП и РБП.

■ Вместе такие количественные определения должны покрывать весь спектр фармакологических/токсикологических особенностей, имеющих потенциальное клиническое значение для референтного препарата и для класса препаратов в целом.

■ Производителю рекомендуется обсудить, какой объем количественных определений in vitro, согласно последним научным данным, будет показателен для клинической ситуации или поможет предугадать ее.

Поскольку количественные определения in vitro зачастую могут быть более специфичными и чувствительными для обнаружения различий между ПБП и РБП, чем исследования на животных, они могут считаться самыми важными для доклинического установления сопоставимости биоподобных препаратов.

5.1.2 Частные вопросы, касающиеся биоподобных моноклональных антител

В доклиническую программу испытаний in vitro для биоподобных моноклональных антител обычно рекомендуется включить соответствующие количественные определения для следующих специализированных оценок:

■ Исследования связывания:

(a) с растворимым и/или связанным с мембраной целевым антигеном (или несколькими);

и

(b) с показательными изоформами соответствующих Fc-рецепторов (то есть, для моноклональных антител на основе иммуноглобулина G (IgG) это связывание с FcγRI, FcγRII и FcγRIII), FcRn и с системой комплемента (C1q).

■ Исследования функций / биологической активности:

(a) связанных с Fab-фрагментом функций (например, нейтрализации растворимого лиганда, активации и блокады рецепторов, обратной сигнализации путем активации связанного с мембраной антигена); и

(b) связанных с Fc-фрагментом функций (например, АЗКЦ, АЗКФ, КЗЦ), в зависимости от обстоятельств.

Такие количественные определения часто сложны в техническом отношении; заявителю следует соответствующим образом обосновать выбор моделей (см. раздел 4.1 выше). В совокупности количественные определения должны покрывать функциональные особенности моноклонального антитела в широком понимании, даже если некоторые из этих особенностей нельзя считать необходимыми для реализации механизма терапевтического действия. Однако, если речь идет о моноклональных антителах, направленных против не связанных с клеточной мембраной мишеней, то можно отказаться от оценки АЗКЦ, АЗКФ и КЗЦ при условии предоставления соответствующих обоснований.

Дополнительное примечание. Как указано в Руководстве ICH S6(R1) [4], исследования перекрестной реактивности моноклональных антител, проводимые с использованием тканей, не подходят для обнаружения слабовыраженных изменений критичных показателей качества и поэтому не рекомендуются для оценки сопоставимости биоподобных препаратов.

5.2 Исследования in vivo

5.2.1 Определение необходимости исследований in vivo

■ Как и для ПБП в целом, государственные регуляторные органы могут решить, требовать проведения доклинических исследований in vivo или нет, оценив все доступные данные, полученные при установлении качества и в доклинических исследованиях in vitro, а также степень остаточной неуверенности в подобии исследуемого моноклонального антитела референтному. Если будет сочтено, что установления сопоставимости биоподобных препаратов с точки зрения качества и доклинических исследований in vitro достаточно, и не будет обнаружено никаких проблем, которые бы помешали сразу перейти к людям, исследования на животных in vivo могут быть сочтены ненужными.

5.2.2 Общие вопросы, касающиеся всех ПБП, включая биоподобные моноклональные антитела:

■ Если есть необходимость в дополнительной информации, получаемой in vivo, следует обдумать вопрос доступности животных соответствующего вида или других актуальных моделей (например, трансгенных животных или трансплантатных моделей).

■ Если подходящей для исследования in vivo животной модели нет, производитель может решить перейти к исследованиям с участием человека, принимая во внимание принципы смягчения любого потенциального риска.

■ При оценке необходимости дополнительных доклинических исследований следует, помимо прочего, уделить внимание следующим факторам:

(a) наличию потенциально важных показателей качества, которые не были зафиксированы у референтного препарата (например, новым посттрансляционным структурным модификациям);

(b) наличию потенциально актуальных количественных различий в показателях качества подобного и референтного биотерапевтического препарата; и

(c) актуальным различиям состава (например, вспомогательным веществам, редко входящим в препараты на основе моноклональных антител).

Несмотря на то, что не все упомянутые здесь факторы гарантируют, что испытания in vivo нужны, их следует рассматривать в совокупности, чтобы оценить степень ответственности и необходимость испытаний in vivo.

■ Если особенности препарата, влияющие на фармакокинетику (ФК) и/или биораспределение (такие как гликозилирование), невозможно достаточно подробно охарактеризовать на этапе изучения качества и проведения испытаний in vitro, производитель должен тщательно обдумать вопрос необходимости исследований ФК и/или фармакодинамики (ФД) на животных in vivo перед началом клинических испытаний ФК/ФД.

5.2.3 Проведение исследований in vivo

Нижеприведенные рекомендации распространяются на все ПБП, включая биоподобные моноклональные антитела.

5.2.3.1 Общие вопросы

Если оценка in vivo сочтена необходимой, то направление основного внимания в исследовании/исследованиях (ФК и/или ФД, и/или безопасности) зависит того, какая нужна дополнительная информация, чтобы решить вопросы, оставшиеся после исследований качества и доклинической оценки in vitro.

Исследования на животных следует разрабатывать так, чтобы можно было получить максимальное количество информации. Длительность исследования (включая период наблюдения) следует обосновывать, принимая во внимание ФК референтного моноклонального антитела, время до начала образования антител к лекарственному препарату (ADA) у рассматриваемого вида животных и клиническое применение референтного моноклонального антитела.

Действие ПБП часто зависит от вида живого организма. В соответствии с Руководством ВОЗ по качеству, безопасности и эффективности биотерапевтических белковых препаратов, изготовленных с помощью технологии рекомбинантной ДНК [2] и Руководством ICH S6(R1) [4], исследования in vivo должны проводиться только с использованием актуальных видов живых организмов, то есть тех, у которых наблюдается фармакологический и/или токсикологический ответ на подобный биотерапевтический препарат.

5.2.3.2 Исследования ФК и/или ФД

Если позволяет выбранная модель, следует количественно сравнить ФК и/или ФД подобного биотерапевтического препарата и референтного, в том числе, если это целесообразно, путем оценки зависимости ответа от дозы, включающей предполагаемое воздействие препарата на человека.

Количественные определения in vivo могут включать использование животных моделей заболевания для оценки функционального действия на маркеры ФД или мер эффективности.

5.2.3.3 Исследования безопасности

Если решено, что необходима дополнительная информация, а значит, нужны исследования безопасности in vivo, следует рассмотреть возможность гибкого подхода к этому вопросу. Обычно не рекомендуется проводить исследования токсичности многократного применения препарата для приматов (кроме человека). При наличии должного основания можно обдумать возможность исследования токсичности многократного применения препарата с усовершенствованным дизайном (например, с использованием только одной величины дозы ПБП и РБП, и/или с включением животных только одного из полов, и/или без группы восстановления) и/или с прижизненной оценкой параметров безопасности (таких как клинические симптомы, масса тела и жизненно важные функции). В зависимости от того, какие нужны конечные точки, может не понадобиться умерщвлять животных по окончании исследования.

Когда в исследованиях токсичности многократного применения препарата оценивается только одна дозировка, а основной упор делается на оценку возможных качественных различий профилей токсичности референтного и подобного биотерапевтического препарата, дозу обычно подбирают из верхней части известного для РБП диапазона. Если цель исследования – оценка возможных количественных отличий от установленного профиля токсичности референтного препарата, следует на основании известной токсичности РБП и/или фармакодинамического ответа на него выбирать такую дозировку, которая с наибольшей вероятностью позволит обнаружить различия между референтным и подобным биотерапевтическим препаратом.

Проводить исследования токсичности на неактуальных для препарата видах живых организмов (то есть только для оценки неспецифической токсичности, исходя из примесей) не рекомендуется. По причине разницы используемых для производства ПБП и РБП процессов будут присутствовать и качественные различия в производственных примесях (например, разные белки клетки-хозяина). Содержание таких примесей следует удерживать на минимальном уровне, чтобы сократить любые связанные с их присутствием риски.

5.2.3.4 Исследования иммуногенности

Качественные или количественные различия модификаций препарата (например, разные схемы гликозилирования, варианты с разным зарядом, отличающиеся агрегаты и примеси, такие как белки клетки-хозяина) могут повлиять на способность запускать иммунный ответ и вызывать гиперчувствительность. Их влияние обычно трудно предположить по результатам исследований на животных и рекомендуется оценивать в дальнейшем при проведении клинических исследований.

Однако, хотя оценка иммуногенности на животных обычно и не показательна с точки зрения иммуногенности у человека, она может понадобиться для интерпретации данных о ФК/токсикокинетике (ТК), полученных в исследованиях на животных in vivo. Поэтому для оценки в будущем, если она понадобится, следует снабдить идентификационными данными и сохранить соответствующие образцы крови.

5.2.3.5 Исследования местного раздражающего действия

Исследований местного раздражающего действия обычно не требуется. Если в состав препарата добавляют вспомогательные вещества, которые редко использовались или вообще не применялись для предполагаемого пути введения в клинических условиях, может понадобиться оценка местного раздражающего действия. Если проводятся другие исследования in vivo, можно предусмотреть эту оценку в дизайне, чтобы не было необходимости проводить исследования местного раздражающего действия отдельно.

5.2.3.6 Другие исследования

Как правило, исследования фармакологической безопасности и токсического действия на репродуктивную систему и внутриутробное развитие потомства при доклиническом тестировании биоподобных моноклональных антител проводятся не всегда.

В соответствии с Руководством ВОЗ по качеству, безопасности и эффективности биотерапевтических белковых препаратов, изготовленных с помощью технологии рекомбинантной ДНК [2], и Руководством ICH S6(R1) [4], для (подобных) биотерапевтических препаратов не требуются исследования генотоксичности и канцерогенности (последнее – на грызунах). Эти руководства распространяются и на биоподобные моноклональные антитела.

6. Особые соображения для клинической оценки

Как правило, цель программы клинической оценки – подтвердить, что любые не уточненные моменты, касающиеся показателей качества или имеющие отношение к неклинической оценке, не выльются в клинически значимые различия, а также избежать установления эффективности и безопасности применения препарата по определенному показанию. Клиническое установление сопоставимости – поэтапная процедура, которая должна начинаться с исследований ФК/ФД и обычно продолжается одним контролируемым клиническим интервенционным исследованием, в котором сравнивается безопасность и эффективность. В исключительных случаях данных клинических исследований ФК/ФД может быть достаточно для подтверждения биоподобия, установленного на предыдущих этапах (см. раздел 6.2.1 ниже). Если на любом из этапов обнаруживаются актуальные различия между ПБП и РБП, следует изучить и обосновать причины таких различий. При решении, можно ли считать лекарственное средство подобным биотерапевтическим препаратом, следует рассматривать все свидетельства в совокупности.

Если в ходе первоначальной программы разработки показано, что референтный препарат одинаково работает у представителей всех рас, то в сравнительном клиническом изучении подобного биотерапевтического препарата в каждой из расовых групп нет научно обоснованной необходимости.

6.1 Исследования фармакокинетики

6.1.1 Цель сравнительных исследований ФК

Сравнительные клинические исследования ФК требуются всегда, их следует использовать для дальнейшего подтверждения подобия биоподобного моноклонального антитела РБП, которое уже установлено в сравнительных структурных, функциональных и доклинических исследованиях. Как правило, следует обратить внимание, помимо прочего, нацеливается ли моноклональное антитело на растворимый антиген или на связанный с мембраной антиген, и есть ли при этом зависимость от связывания с FcRn и/или от мишень-опосредованного или мишень-неопосредованного клиренса. Например, биоподобное моноклональное антитело может отличаться от РБП по аффинности к рецепторам FcRn, что может привести либо к сокращению, либо к удлинению периода полувыведения. Как следствие более короткого периода полувыведения, время воздействия препарата на организм тоже сократится, что может привести к меньшей эффективности [5]. Сравнительные исследования ФК могут быть полезными в отслеживании влияния, которое оказывает формирование антител к лекарственному препарату на его эффективность и безопасность, но при этом изучать влияние антител к лекарственным препаратам на ФК тоже необходимо. Оба подхода вносят свою лепту в поиск свидетельств, которые могут быть использованы в поддержку экстраполяции. Не нужно исследовать ФК биоподобного моноклонального антитела для каждого показания, по которому предстоит зарегистрировать препарат. Как правило, для установления связи с показаниями, по которым было зарегистрировано референтное моноклональное антитело, достаточно, при условии чувствительности, одного сравнительного исследования ФК, в котором можно обнаружить все возможные различия между перспективным ПБП и референтным препаратом. Дизайн сравнительных исследований ФК зависит от многих факторов, включая клинические особенности каждой отдельной ситуации, профили безопасности, ФК референтного препарата (например, мишень-опосредованную диспозицию (TMD), линейную или нелинейную ФК, зависимость от времени и период полувыведения).

6.1.2 Дизайн исследования и выборка субъектов

Обычно рекомендуется исследование ФК при однократном применении с участием здоровых добровольцев, поскольку их можно считать чувствительной и однородной выборкой [6]. Для моноклональных антител обычно требуется дизайн с параллельными группами, который, как правило, предполагает включение большего количества субъектов, поскольку перекрестный дизайн с однократным применением может не подходить в силу длительности периодов выведения моноклональных антител и возможного влияния иммуногенности на фармакокинетический профиль. Однако, если речь идет о фрагментах моноклональных антител или моноклональных антителах, которые не попадают в системный кровоток, могут также применяться и альтернативные подходы.

Следует учитывать ряд ключевых аспектов, касающихся привлечения здоровых добровольцев к изучению ФК моноклональных антител. Во-первых, как правило, если это возможно, то здоровые субъекты, предпочтительнее по причине их более высокой чувствительности и однородности по сравнению с выборкой субъектов с заболеваниями. Во-вторых, введение клинически актуальной дозы некоторых моноклональных антител (например, бевацизумаба) здоровым добровольцам не может считаться этичным по причине опасений за их безопасность. В таких случаях может потребоваться выбрать дозу ниже терапевтической на линейной части графика зависимости ответа на препарат от дозы. В-третьих, из соображений безопасности для некоторых биоподобных моноклональных антител (например, для ритуксимаба) может понадобиться исследование ФК у чувствительной выборки пациентов, а не здоровых добровольцев. Подвергать выборку субъектов риску без необходимости (из соображений безопасности или по медицинским соображениям) было бы неэтично. В-четвертых, иногда может быть нужно исследование ФК не в выборке для клинического исследования эффективности, чтобы установить подобие клинической эффективности. В таких случаях, ФК в выборке следует измерять в ходе клинического интервенционного исследования эффективности, поскольку такие данные могут послужить дополнительной информацией о подобии. Также рекомендуется измерять параметры ФК (особенно измерять концентрацию препарата в крови непосредственно перед приёмом очередной дозы, а также отбирать пробы для проверки на иммуногенность) для оценки клинических коррелятов возможного образования антител к лекарственным препаратам. Кроме того, решение в пользу определенной выборки для анализа ФК также зависит от спектра терапевтических показаний разрабатываемого моноклонального антитела. Например, если референтное моноклональное антитело зарегистрировано и как противовоспалительное средство, и как препарат от рака (как ритуксимаб, например), то данные о ФК в одной терапевтической области могут дополнять данные о клиническом применении в другой, и таким образом также подтверждаются доказательства для экстраполяции на другие показания к применению.

6.1.3 Режим дозирования

Моноклональные антитела часто показаны как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии, включающей иммуносупрессоры или препараты для химиотерапии. Может быть целесообразно изучать сравнительную ФК в режиме монотерапии, чтобы свести к минимуму источники вариабельности. Если сопутствующая терапия влияет на ФК препарата, может быть уместно провести исследование сравнительной ФК и в условиях монотерапии, и в комбинации, особенно, если нельзя исключить различия с точки зрения показателей качества, которые могут оказывать характерное влияние на то, как препарат выводится при использовании в комбинации с другими лекарственными средствами.

6.1.4 Характеристики ФК референтного моноклонального антитела

На ФК моноклонального антитела могут повлиять такие сказывающиеся на вариабельности измерений ФК факторы, как количество антигенов/рецепторов (например, в связи с опухолевой нагрузкой в онкологии), существование мишень-опосредованного клиренса и/или сбрасывания (шеддинга) рецепторов. Следует учитывать эти факторы при выделении выборки субъектов, в которой будет сравниваться ФК подобного и референтного биотерапевтического препарата.

6.1.5 Дозы

Следует выбирать такую дозу, которая позволит обнаружить потенциальные различия в ФК биоподобного и референтного моноклонального антитела. Обычно моноклональные антитела обладают значительной селективностью по отношению к мишеням, при этом некоторые демонстрируют нелинейность распределения и выведения под влиянием связывания с мишенями. Как правило, следует сравнивать фармакокинетические профили при самой низкой из рекомендуемых терапевтических доз. Более высокая (или самая высокая) терапевтическая доза может понадобиться, если преобладает неспецифический механизм выведения. Для обнаружения различий в ФК моноклональных антител, выведение которых характеризуется явлением мишень-опосредованной диспозиции, может быть особенно полезно рассмотреть низкую дозу (при которой не происходит насыщения мишени) [7].

6.1.6 Пути введения

За исключением случаев, когда препарат предполагается вводить исключительно внутривенно, предпочтительным является тот путь введения, при котором предполагается этап всасывания препарата. Если есть этап всасывания, как например, при подкожном введении, для оценки сопоставимости ФК может использоваться стандартное сравнение Cmax, AUCt и AUC0–inf.

6.1.7 Время отбора проб и связанные с отбором особенности

В первоначальные исследования сопоставимости ФК следует включить временные точки раннего отбора проб для точного измерения Cmax, а также достаточное количество точек на более поздних этапах, чтобы соответствующим образом охарактеризовать позднюю фазу выведения. Это позволит достоверно рассчитать константу скорости распределения в конечной фазе и достаточно подробно охарактеризовать любой ответ в виде антител к лекарственному препарату. В исследованиях с однократным введением лучше всего продолжать отбирать пробы и после последней ожидаемой поддающейся количественному определению концентрации (AUCt), а кривая зависимости концентрации от времени должна покрывать как минимум 80 % AUC0–inf.

Если проводится исследование с многократным введением, в котором участвуют пациенты, следует брать пробы при введении первой дозы и после достижения равновесного состояния. Обычно равновесное состояние наступает по прошествии 5 периодов выведения моноклонального антитела. Среди параметров ФК, которые следует оценить, можно перечислить AUC0–t, AUCτ, Cmax и Ctrough, клиренс и период полувыведения. Для моноклональных антител, которые вводятся исключительно внутривенно, следует сравнивать как вышеперечисленные параметры, так и те, которые отражают клиренс препарата.

6.1.8 Специализированные способы определения концентрации лекарственного средства в сыворотке крови

Предпочтительно иметь один валидированный метод количественного определения и для биоподобного моноклонального антитела, и для референтного. Биологический метод количественного определения должен подходить для обнаружения и количественного определения моноклональных антител. Также следует продемонстрировать, что этот метод, с точки зрения биологического анализа, позволяет определять количество биоподобного и референтного моноклонального антитела с сопоставимой прецизионностью и точностью [8]. Количественному определению исследуемого препарата может мешать выработка антител. Поэтому следует определять антитела к лекарственному препарату параллельно с оценкой ФК, используя для этого наиболее подходящие точки отбора проб. Следует провести анализ по подгруппам, выделенным на основании наличия антител к лекарственному препарату. Особый интерес представляет анализ ФК по образцам, не содержащим антител к лекарственному препарату, поскольку дает наиболее ясную картину подобия ФК.

6.1.9 Граница эквивалентности

Как правило, может быть допустима граница сопоставимости по важнейшим параметрам в 80–125 %, но это требует обоснований. В некоторых обстоятельствах может потребоваться сокращение или увеличение этого числа, и это тоже нужно обосновать.

6.2 Исследования фармакодинамики

Как правило, рекомендуется включать в клиническое установление сопоставимости фармакодинамические маркеры.

6.2.1 Фармакодинамические маркеры и методы количественного определения

Для некоторых моноклональных антител может быть даже возможно провести подтверждающие исследования ФД вместо контролируемых клинических исследований безопасности и эффективности с общепринятой регистрацией клинических исходов. Если планируется получать основные клинические доказательства подобия в клинических исследованиях с использованием фармакодинамических маркеров, рекомендуется обсудить такой подход с регуляторными органами.

Характеристики фармакодинамических маркеров, которые могут помочь подтвердить клиническую эффективность и которые должны привлекать основное внимание производителей, следующие [6]:

■ Фармакодинамический маркер должен быть достаточно чувствительным, чтобы обнаруживались актуальные различия, а также должен поддаваться измерению с достаточной прецизионностью;

■ Рекомендуется использовать несколько фармакодинамических маркеров, если они есть;

■ Отношения дозы–концентрации–ответа или времени–ответа, полученные в исследовании, должны ложиться на линейную часть кривой зависимости ответа от дозы, построенной для РБП;

■ Должна быть показана явная зависимость ответа от дозы;

■ Фармакодинамический маркер – приемлемый суррогатный маркер и имеет отношение к исходу заболевания пациента;

■ Следует заранее определить и обосновать границу эквивалентности;

■ Фармакодинамическое количественное определение должно быть как минимум соответствующим фармакологическому действию биопрепарата (ФД количественное определение очень сильно зависит от фармакологической активности препарата; подход к валидации метода количественного определения и особенности выполнения самого анализа могут различаться в зависимости от конкретного вида фармакодинамического количественного определения).

Как правило, все принципы, касающиеся дизайна исследования, его проведения, анализа и интерпретации полученных данных, которые актуальны для интервенционных исследований эквивалентности с клиническим исходом в качестве первичной конечной точки, применимы и к интервенционным исследованиям эквивалентности, в которых основным исходом считается фармакодинамический маркер.

6.3 Сравнительные исследования клинической эффективности

Подтверждающее интервенционное исследование эффективности – последний шаг в установлении сопоставимости. Так подтверждается, что клиническая действенность подобного биотерапевтического препарата сопоставима с действенностью референтного. Как правило, рекомендуется провести одно рандомизированное, обладающее адекватной мощностью и, предпочтительно, двойное слепое клиническое исследование эффективности.

Производитель биоподобного моноклонального антитела должен провести тщательный анализ доступных широкой публике клинических данных о референтном препарате. Это нужно, чтобы определить наиболее подходящую комбинацию из выборки субъектов и первичной конечной точки исследования, которая с наибольшей вероятностью послужит соответствующей и чувствительной моделью для обнаружения клинически значимых различий в эффективности и безопасности, а также для экстраполяции эффективности и безопасности на терапевтические показания, которые в исследовании не рассматривались. Тип сравнительного клинического интервенционного исследования, требуемый для предлагаемого биоподобного моноклонального антитела, может зависеть от ряда факторов, включая:

■ основные свойства и комплексность моноклональных антител и препаратов на их основе;

■ то, как показывает себя в клинических условиях референтный препарат;

■ степень понимания механизма действия моноклонального антитела и закономерностей возникновения, течения и исхода заболевания, и степень, до которой это все варьируется при разных показаниях – включая механизм действия, место действия, антигенную нагрузку, особенности применения препарата (дозу, путь введения, режим и длительность дозирования), сопутствующие препараты и чувствительность целевой группы пациентов к действию препарата.

Клинические данные, полученные на чувствительной модели, также можно использовать в поддержку экстраполяции на другие показания, по которым зарегистрирован референтный биотерапевтический препарат, но не тестировалось биоподобное моноклональное антитело.

6.3.1 Дизайн клинического интервенционного исследования

Уже рассмотренные в Руководстве ВОЗ по оценке подобных биотерапевтических препаратов [1] дизайн клинического интервенционного исследования и статистический анализ для интервенционных исследований, где принимаются гипотезы, что воспроизведенный препарат подобен оригинальному или не уступает ему, также применимы и к биоподобным моноклональным антителам. В указанном руководстве подчеркивается важность четкого описания определенного дизайна, выбранного для конкретного исследования. Также в нем есть подробные рекомендации по установлению границы, позволяющей говорить об эквивалентности или о том, что воспроизведенный препарат не уступает референтному, по определению размера выборки и по статистическим анализам. Для биоподобных моноклональных антител особенно важна экстраполяция результатов исследований на не изучавшиеся в этих исследованиях показания к применению РБП, поэтому нужно учитывать особые соображения, чтобы разработать интервенционное исследование, результативное с точки зрения получения данных в поддержку регистрации по дополнительным показаниям к применению.

Несмотря на то, что в качестве сравнительных клинических исследований биоподобного моноклонального антитела и РБП были бы приемлемыми исследования, в которых доказывается, что воспроизведенный препарат эквивалентен оригинальному или не уступает ему, обычно предпочтительнее интервенционные исследования эквивалентности. Преимущества и недостатки дизайнов интервенционных исследований ПБП с гипотезой, что исследуемый препарат не уступает оригинальному, подробно описаны в руководствах ВОЗ и других организаций [1, 9-11]. Особые соображения, касающиеся дизайна клинического исследования биоподобных моноклональных антител, приводятся ниже.

Демонстрация эквивалентности, в отличие от демонстрации, что исследуемый препарат не уступает оригинальному, особенно важна, поскольку среди целей программы разработки биоподобного моноклонального антитела может быть экстраполяция результатов на неохваченные показания к применению РБП. Интервенционное исследование для подтверждения гипотезы, что биоподобный препарат не уступает референтному, ограничены только с одной стороны, поэтому не исключено, что биоподобное моноклональное антитело может оказаться лучше РБП. В таком случае было бы сложно обосновать экстраполяцию. С точки зрения статистики, чтобы иметь уверенность, что в интервенционном исследовании, в том виде, в котором оно запланировано, удастся обнаружить различия между биоподобным моноклональным антителом и РБП, если такие различия существуют, важна чувствительность количественного определения [12]. Недостаточно чувствительное интервенционное исследование может стать почвой для ошибочных выводов об эквивалентности сравниваемых препаратов. Определенная для исследования выборка субъектов должна быть не только репрезентативной по отношению к одобренным терапевтическим показаниям РБП, но и достаточно чувствительной, чтобы обнаружить потенциальные различия между биоподобным моноклональным антителом и РБП. Поэтому следует представлять полученные ранее научные доказательства того, что интервенционные исследования с соответствующим дизайном, которые проводили соответствующим образом для сравнения РБП с плацебо, достоверно показали превосходство референтного препарата над плацебо по одобренному показанию.

Выборка или конечные точки исследования могут отличаться от тех, что использовались для одобрения РБП по определенному показанию, если первичные конечные точки достаточно чувствительны для обнаружения клинически значимых различий между биоподобным моноклональным антителом и РБП. Независимо от того, какой выбирается подход, заявителям следует всегда обосновывать свой выбор конечных точек и времени для анализа, а также заданной границы эквивалентности, безотносительно к тому, соответствуют ли они подходу, выбранному для РБП. В случае сомнений заявители могут проконсультироваться с соответствующими регуляторными органами на этапе планирования интервенционного исследования и разработки его дизайна.

К моменту сопоставления с подобным препаратом эффективность референтного по сравнению с плацебо будет уже установлена. Поэтому считается важным с клинической точки зрения гарантировать, что биоподобное моноклональное антитело оказывает в значительной мере такое же действие, что и РБП. Как следствие, наиболее подходящей является граница эквивалентности, представляющая минимальную величину действия РБП, которая, как ожидается, достоверно наблюдалась бы, если в исследование было включено плацебо. Степень, в которой биоподобное моноклональное антитело должно совпадать по своему действию с РБП, следует четко обосновывать в каждом отдельном случае. При ее определении следует учитывать самую меньшую клинически значимую разницу в имеющихся условиях. Как только граница выбрана, рекомендуется основываться при определении требуемого размера выборки на методах, специально разработанных для интервенционных исследований с гипотезами, что препараты эквивалентны или исследуемый препарат не хуже зарегистрированного.

Статистический анализ данных, полученных в интервенционных исследованиях эквивалентности, обычно основан на непрямом сравнении доверительных интервалов, для которого необходимо установить пределы эквивалентности [13]. Эквивалентность демонстрируется, когда доверительный интервал выбранного для терапевтического действия показателя полностью вписывается в расстояние между пределами эквивалентности. Если используется подход с P-значениями, то их следует вычислять на основании процедуры двух односторонних критериев (TOST), проверяя одновременно нулевые гипотезы, что исследуемый препарат хуже и лучше, чем препарат сравнения. При применении процедуры TOST эквивалентность доказана, если полученные P-значения меньше используемого уровня значимости.

6.3.2 Выборка субъектов исследования

Чтобы обнаружить различия между биоподобным и референтным моноклональным антителом, следует проводить клинические исследования биоподобного моноклонального антитела с привлечением достаточно чувствительной выборки пациентов и с использованием конечных точек, которые чувствительны для установления клинически значимых различий между ПБП и РБП, применяемыми по определенному показанию (см. раздел 6.3.3 ниже). Решение по включению определенной выборки следует обосновать. Как правило, однородная выборка пациентов (например, получающих терапию одной линии (одних линий), с одинаковой тяжестью или стадией заболевания) позволит сократить вариабельность между субъектами и, таким образом, повысить вероятность обнаружения различий между биоподобным и референтным моноклональным антителом, если такие различия вообще есть. Пациенты, которые ранее не получали лечения (например, терапии первой линии), считаются более однородной выборкой, чем те, кто ранее получал терапию нескольких линий или другой линии. Лучше всего, если наблюдаемые клинические эффекты вызваны прямым действием биоподобного/референтного моноклонального антитела без интерференции со стороны других лекарственных препаратов, поскольку сопутствующая терапия может сказаться на различиях ФК/ФД, эффективности, безопасности и/или иммуногенности тестируемых препаратов или скрыть эти различия. Чтобы валидировать действие референтного моноклонального антитела и чувствительность привлеченной в исследование выборки, следует использовать ранее полученные данные для обоснования выбора участников исследования и границы эквивалентности. Как правило, это можно сделать с помощью систематического обзора и/или мета-анализа актуальных исследований.

Функции моноклональных антител могут опираться на различные механизмы действия, включая агонистическую активность или блокаду рецепторов (например, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и EGFR), индукцию апоптоза, доставку лекарственного средства или цитотоксичного вещества и иммунно-опосредованные механизмы (например, КЗЦ, АЗКЦ и регуляцию функции Т-клеток). Поскольку для разных заболеваний могут задействоваться разные механизмы, следует тщательно обдумать, в каких условиях будет проверяться клиническая сопоставимость, особенно, если в чувствительных количественных определениях обнаружены функциональные различия и известно, что позже будет экстраполяция на другие показания и способы применения.

Для демонстрации “отсутствия клинически значимых различий”, могут быть допустимы клинические исследования биоподобных моноклональных антител в выборке, для которой препарат не разрешен (например, с точки зрения линии терапии, комбинированной терапии, тяжести заболевания или показания к применению он разрешен не во всех юрисдикциях). Однако перед началом такого исследования производителям биоподобных моноклональных антител следует обсудить все с соответствующим регуляторным органом.

6.3.3 Первичная конечная точка исследования

Актуальные с клинической точки зрения и чувствительные конечные точки исследования с привлечением чувствительной выборки субъектов должны устанавливаться так, чтобы увеличивалась вероятность обнаружить потенциальные различия между биоподобным моноклональным антителом и референтным препаратом. Как правило, в качестве первичных конечных точек в интервенционном исследовании биоподобного моноклонального антитела могут использоваться клинические исходы, суррогатные исходы или их комбинация. Могут использоваться те же конечные точки, что и в исследовании оригинальных препаратов, поскольку имеется большой массив уже полученных данных, который, как правило, доступен для общего пользования для установления границы эквивалентности и вычисления размера выборки. Как вариант, выбранные для исследования конечные точки могут отличаться от традиционных или порекомендованных в руководствах для исследования оригинальных препаратов. Это допускается, поскольку могут быть более чувствительные конечные точки и/или моменты времени, чтобы обнаружить клинически значимые отличия эквивалентного препарата в интервенционном исследовании, проводимом для оценки подобия с точки зрения эффективности, безопасности и иммуногенности, а не для повторного подтверждения клинической пользы, которая уже продемонстрирована для оригинального препарата. В качестве первичной может использоваться суррогатная конечная точка, если достаточно точно установлено и в целом признается, что она может заменять клинический исход, как, например, в случае с полным патоморфологическим регрессом опухоли (pCR) при неоадъювантной терапии рака молочной железы. Выбор конечной точки для исследования всегда должен быть научно обоснованным. Более чувствительные клинические конечные точки могут использоваться как вторичные для оригинального препарата, как первичные или вторичные для оригинальных препаратов в разных временных точках анализа и/или как новые суррогатные. Например, общая эффективность терапии (ORR) или доля пациентов с полным ответом (CR) могут считаться конечными точками для исследования клинической эффективности биоподобных моноклональных антител в онкологических интервенционных исследованиях, поскольку эти конечные точки могут быть более чувствительными и не зависят от времени. Однако, если выживаемость без прогрессирования заболевания (которая является одной из конечных точек, часто используемых при проверке клинической эффективности оригинальных препаратов) считается более чувствительной, чем общая эффективность терапии, то предпочтительной может быть она. Точно так же исходы, представленные как непрерывными переменными (например, изменениями индекса DAS28 по сравнению с исходной оценкой), так и дихотомическими (например, ACR20), рассматриваются в качестве конечных точек в интервенционных исследованиях по ревматоидному артриту для определения клинической сопоставимости [14].

Если для ПБП невозможно использовать первичные конечные точки эффективности, которые использовались для РБП, то рекомендуется включить некоторые общие конечные точки в качестве вторичных, чтобы облегчить сравнение препаратов. Роль таких вторичных конечных точек в общей интерпретации результатов исследования должна быть четко определена, особенно в части цели использования: в поддержку уже установленных эквивалентности или подобия или для их подтверждения.

Государственные регуляторные органы могут не всегда соглашаться с выбором конечной точки для исследования. Производитель подобного биотерапевтического препарата с глобальной программой разработки, которая ведется и наличие которой требуется разными государственными регуляторными органами для выполнения местных регуляторных требований или требований клинической практики, может заранее указать для одного и того же интервенционного исследования разные конечные точки, для влияния на которые оно обладает достаточной статистической мощностью, чтобы соблюсти разные регуляторные требования.

6.3.4 Безопасность

6.3.4.1 Общие соображения

Сравнительные данные о безопасности обычно рекомендуется собирать до регистрации. Объем данных зависит от типа и серьезности проблем безопасности, которые уже известны для референтного препарата. Рекомендуется последующее наблюдение за выборкой субъектов исследования подобного биотерапевтического препарата, чтобы получить информацию о представляющих интерес проблемах безопасности, возникающих при использовании референтного моноклонального антитела. Следует принять меры для сравнения природы, тяжести и частоты нежелательных явлений на фоне получения биоподобного моноклонального антитела и референтного препарата в клинических исследованиях с достаточным количеством субъектов, получающих препараты в течение приемлемого срока. Данные о проблемах клинической безопасности следует собирать на протяжении клинической разработки в ходе первоначальной оценки ФК и/или ФД, а также во время первого клинического исследования для установления сопоставимости.

6.3.4.2 Иммуногенность биоподобных моноклональных антител

Терапевтические моноклональные антитела, как и другие рекомбинантные биотерапевтические препараты, могут распознаваться иммунной системой человека, что приводит к нежелательному иммунному ответу. Поскольку моноклональные антитела часто могут быть иммуногенны для пациентов, цель в период разработки биоподобного моноклонального антитела заключается в демонстрации подобия референтному препарату с точки зрения иммуногенности. С иммуногенностью моноклональных антител связаны некоторые особые соображения, нехарактерные для других биотерапевтических препаратов. Например, моноклональные антитела не вызывают появления перекрестно реагирующих антител против эндогенных белков организма, как это происходит с некоторыми факторами роста и белковыми препаратами для заместительной терапии. Однако разработать количественное определение для анализа на антитела, направленные против моноклональных антител, может быть сложно.

С точки зрения регуляторных требований, данные, полученные на животных, не достаточно показательны для иммунного ответа на терапевтический белок у человека. Как следствие, изучение иммуногенности обычно следует включать в программу клинического исследования биоподобного моноклонального антитела. Анализ рекомбинантных биотерапевтических препаратов на иммуногенность описан в Руководстве ВОЗ по оценке ПБП и Руководстве ВОЗ по качеству, безопасности и эффективности биотерапевтических белковых препаратов, изготовленных с помощью технологии рекомбинантной ДНК [1, 2]. Следует принимать во внимание эти источники общих рекомендаций при оценке биоподобных моноклональных антител. Кроме того, больше подробностей о преимуществах и недостатках определенных методов количественного определения, а также некоторые соображения, касающиеся интерпретации результатов и процесса принятия решений, приводятся в нескольких обзорных статьях [15–18].

Пакет основных данных включает факт выработки антител к препарату / моноклональному антителу, их титр, нейтрализующую способность и стойкость, установленные с помощью подходящего метода количественного определения, а также фармакокинетические и клинические корреляции с ними. Программу проверки на иммуногенность нужно разрабатывать для каждого препарата в индивидуальном порядке. Таким образом, оценка иммуногенности требует мультидисциплинарного подхода, в том числе учета факторов, имеющих отношение к препарату, процессу, пациенту и заболеванию, из которых сформируется база основанной на оценке рисков программы проверки на иммуногенность. Рекомендуется включать в заявку на регистрацию моноклонального антитела краткое описание программы проверки на иммуногенность в поддержку выбранного подхода к иммуногенности. В зависимости от обстоятельств, в этом описании должны затрагиваться следующие темы:

■ оценка рисков,

■ основанная на оценке рисков программа проверки на иммуногенность,

■ сравнительная иммуногенность,

■ количественные определения и изучение характеристик моноклонального антитела,

■ клиническая оценка иммуногенности.

6.3.4.2.1 Оценка рисков

■ Уже имеющиеся знания об иммуногенности референтного препарата, например, о присутствии иммуногенных структур в действующем веществе, а также о факте выработки антител, их типе, стойкости, а также клинических корреляциях;

■ Результаты физико-химических и структурных сравнений биоподобного моноклонального антитела с референтным препаратом, включая производственные примеси и агрегаты;

■ Различия состава и упаковки (например, в потенциальных примесях и выщелачиваемых веществах);

■ Путь и/или способ введения препарата;

■ Связанные с пациентом или заболеванием факторы, такие как состояние иммунной системы, параллельный прием иммуномодуляторов и возможность, что уже есть иммунитет, антигенность и чувствительность.

6.3.4.2.2 Основанная на оценке рисков программа проверки на иммуногенность

Производитель должен представить основанную на оценке рисков программу проверки на иммуногенность.

■ Основа оценки иммуногенности – тестирование проб, взятых у пациента до, во время и, при необходимости, после лечения, с помощью соответствующего набора количественных определений, которые подходят для рассматриваемого препарата. Измерение количества антител к моноклональным антителам сложно с методологической точки зрения, поскольку стандартные форматы количественного определения, которые предполагают применение антииммуноглобулиновых реактивов, не подходят для этого класса препаратов; поэтому следует использовать альтернативные методы. Как и в случае с другими биотерапевтическими препаратами, необходим многоступенчатый подход. Разработчик обязан валидировать методы количественного определения для скрининга, подтверждения наличия антител и определения их нейтрализующей способности. Следует уделить особое внимание выбору контрольной среды, определению точек завершения сбора данных и оценке интерференции со стороны компонентов среды, включая мишень для препарата и остаточный препарат в пробе. Следует предпринимать корректирующие действия, чтобы нивелировать потенциальную интерференцию. Например, лекарственную интерференцию можно преодолеть, позволив пройти некоторому времени для выведения препарата из организма перед отбором проб, или с помощью диссоциации иммунных комплексов и/или удаления препарата. Ни одна из этих мер не должна мешать обнаружению антител или лечению пациента.

■ Чтобы интегрировать анализ на антитела к препарату в сравнительные клинические исследования, особенно важно синхронизировать расписание отбора проб и длительность последующего наблюдения для определения антител к препарату и измерения ФК, равно как и для оценивания безопасности и эффективности.

■ Особый упор следует делать на потенциальной связи образования антител к препарату со снижением его эффективности, инфузионными реакциями и острой и отложенной гиперчувствительностью. Производителю следует использовать термины и определения для описания потенциально опосредованных иммунитетом симптомов последовательно, следуя при этом актуальным публикациям [19, 20].

■ Производителю следует учитывать дозу и схему приёма препарата, включая повторное назначение после прекращения терапии.

■ При планировании интенсивности мониторинга следует принимать во внимание уязвимые места выборки (выборок) пациентов и ожидаемые риски иммуногенности.

■ Производитель должен представить описание и анализ использования мер медикаментозной подготовки или деиммунизации для смягчения острых реакций, связанных с вливанием / инъекционным введением, и других возможных реакций, опосредованных иммунитетом.

После прекращения терапии важно проверить стойкость антител к препарату, сформировавшихся за время введения, а также, не появилось ли антител к препарату, которые не были обнаружены из-за его иммунодепрессивного действия или по причине технических проблем (в частности, лекарственной интерференции). Время отбора проб после завершения лечения следует обосновать.

6.3.4.2.3 Сравнительная иммуногенность

Сравнение исследований иммуногенности осложняется за счет недостатка стандартизации и быстрого развития методологии количественных определений. Поэтому при разработке подобных биотерапевтических препаратов обычно нужны полученные перед регистрацией данные о сравнительной иммуногенности [1, 11]. Тестирование ПБП и РБП на иммуногенность следует проводить в рамках установления их сопоставимости с помощью количественного определения одинакового формата с одинаковым расписанием отбора проб. Рекомендуется дизайн с параллельными группами, поскольку у антител долгий период полувыведения, а после смены препарата в перекрестном исследовании может быть сложно интерпретировать иммуногенность.

6.3.4.2.4 Количественные определения и изучение характеристик моноклональных антител

Лучше всего, если методы количественного определения антител к лекарственному препарату способны обнаружить все антитела как к молекулам референтного препарата, так и к молекулам биоподобного. В таком случае количественное определение можно проводить и с референтным, и с биоподобным препаратом в качестве антигена / агента захвата параллельно, чтобы измерить иммунный ответ на препарат, получаемый каждым из пациентов. Сложность заключается в разработке двух количественных определений подобных с точки зрения чувствительности. Для изучения антигенных эпитопов и рабочих характеристик количественного определения полезно провести перекрестный анализ с помощью обоих методов. Использование только одного количественного определения действующего вещества ПБП в качестве антигена / агента захвата для оценки всех образцов (в том числе у пациентов, которых лечили РБП) даст возможность обнаружить все антитела, выработавшиеся к биоподобной молекуле (то есть, это консервативный подход). Как правило, производителю следует обосновать выбранный подход к количественному определению и продемонстрировать пригодность метода или методов, которые используются для подобного в обоих случаях измерения иммунного ответа каждого из пациентов на препарат, независимо от того биоподобный или референтный препарат получает этот пациент.

В дальнейшем требуется идентифицировать образцы, в которых подтвердилось наличие антител, и изучить характеристики антител в этих образцах. Определение нейтрализующей способности найденных антител обладает ключевым значением, и если оно не выполняется, то это требует обоснования. Несмотря на то, что любое функциональное (обычно основанное на клетках) количественное определение или любой анализ связывания (например, конкурентного связывания с лигандом (CLB)) можно проводить по отдельности, последний следует использовать только если это актуально для механизма действия лекарственного средства. Например, анализ конкурентного связывания с лигандом применим, когда терапевтическое антитело действует путем связывания с растворимым лигандом, блокируя таким образом его взаимодействие с рецептором и ингибируя биологическую активность лиганда. Поскольку методика количественного определения измеряет связывание с мишенью и угнетение связывающей активности, если присутствуют нейтрализующие антитела, это показательно для механизма действия терапевтического моноклонального антитела. Для интактных моноклональных антител, эффекторные функции которых, вероятно, вносят свой вклад в клиническое действие, рекомендованы функциональные основанные на клетках количественные определения биологическим методом, поскольку механизм действия невозможно адекватно отразить в анализе конкурентного связывания с лигандом. Тем не менее, такое основанное на клетках количественное определение может быть недостаточно чувствительным, и тогда с помощью анализа конкурентного связывания с лигандом можно более точно оценить частоту индукции выработки нейтрализующих антител.

В особых ситуациях (например, в случае анафилаксии или использования определенных форматов количественного определения) могут быть полезны дополнительные исследования для получения данных, выходящих за рамки стандартного пакета, таких как класс иммуноглобулина, карта эпитопов и подкласс IgG. Также может понадобиться установить локализацию антигенных детерминант (например, антигенсвязывающая область или константная область молекулы антитела). Необходимо сохранять образцы, взятые у пациентов, чтобы иметь возможность повторить анализы на случай технических проблем с первоначальным количественным определением.

6.3.4.2.5 Клиническая оценка иммуногенности

Утвержденная выборка пациентов должна быть чувствительной для обнаружения различий иммуногенности. Также важно, чтобы в контролируемое исследование безопасности и эффективности включались также измерения иммуногенности и ФК (особенно остаточных концентраций препарата в плазме крови (Ctrough)), чтобы установить степень клинического воздействия иммуногенности. Если в исследование включены пациенты, которые ранее получали референтное моноклональное антитело, следует проводить для подгруппы таких пациентов отдельный анализ. Расписание отбора проб следует оптимизировать для демонстрации подобия начала формирования и длительности сохранения антител к испытуемому и референтному препарату.

Длительность последующего наблюдения за иммуногенностью зависит от времени воздействия препарата и должна быть достаточной, чтобы показать подобие сохранения антител и степень их клинического воздействия. При хроническом применении последующее наблюдение ведется минимум 6 месяцев.

Рекомендуется отслеживать иммуногенность после регистрации с помощью мониторинга возможно обусловленных иммунитетом нежелательных эффектов. В ситуациях, когда присутствует высокий риск (например, если известно, что референтный препарат приводит к таким серьезным, но редким опосредованным иммунитетом явлениям, как анафилаксия), могут понадобиться особые исследования иммуногенности.

Оценка иммуногенности включает наличие антител, титр, нейтрализующую способность и длительность сохранения антител, а также корреляции со временем воздействия препарата, безопасностью и эффективностью. На данный момент общепризнанной статистической методологии, которую можно было бы использовать для определения пределов сопоставимой иммуногенности, нет. Как правило, более высокая иммуногенность ПБП по сравнению с РБП – явление несовместимое с принципом биоподобия (за исключением случаев, когда спонсор может доказать, что антитела к препарату не имеют клинической значимости, а лежащие в основе этой разницы различия подобного и референтного препарата не указывают на какую-либо другую важную проблему).

6.4 Экстраполяция на другие показания, по которым зарегистрирован референтный препарат

Экстраполяция на другие показания к применению референтного препарата – регуляторный и научный процесс распространения информации и выводов, сделанных для одной выборки пациентов, чтобы делать выводы для другой выборки. В контексте подобных биотерапевтических препаратов это разрешение использовать ПБП по клиническим показаниям РБП без проведения исследований клинической эффективности и безопасности в поддержку регистрации для этого показания. Экстраполяция не может заявляться автоматически для всех показаний, по которым зарегистрирован референтный препарат, для нее требуется научное обоснование, опирающееся на все свидетельства в совокупности. Отправная точка для экстраполяции – сопоставимость, показанная в физико-химических и структурных анализах, доклинических тестах и клинических исследованиях. Таким образом, экстраполяция должна рассматриваться в свете всех свидетельств биоподобия в совокупности. В действующем Руководстве ВОЗ по оценке ПБП [1] говорится о ряде рекомендованных принципов экстраполяции клинических данных с одного показания на другое, которые распространяются и на биоподобные моноклональные антитела. Экстраполяция возможна, если выполняются следующие требования:

■ использовалась чувствительная модель для клинических анализов, по которой можно обнаружить различия ПБП и РБП;

■ одинаков актуальный с клинической точки зрения механизм действия и/или задействованный рецептор (или одинаковы несколько задействованных рецепторов);

■ безопасность и иммуногенность ПБП достаточно подробно охарактеризована, и при применении по показанию/показаниям, на которые проводится экстраполяция уникальных или дополнительных проблем безопасности не ожидается.

Моноклональные антитела выполняют эффекторные функции, реализуемые как через Fab-, так и через Fc-фрагмент, и могут оказывать клиническое действие с помощью разных механизмов: блокады лигандов, блокады рецепторов, уменьшения числа рецепторов и ослабления их реакции, истощения популяции клеток (посредством АЗКЦ, КЗЦ или апоптоза) и активации сигнальных систем в клетке. Отдельное моноклональное антитело может действовать с помощью одного из этих или других механизмов или с помощью комбинации. Если терапевтическое моноклональное антитело показано при нескольких разных заболеваниях, могут быть важными разные механизмы действия. Какие именно это будут механизмы – зависит от рассматриваемого показания. В идеальных условиях, чтобы использовать это в поддержку экстраполяции, следует хорошо понимать и четко определять, из каких механизмов складывается эффективность моноклонального антитела по каждому из показаний. На практике такого обычно не происходит. Поэтому экстраполяция может быть дополнительной проблемой, если моноклональное антитело показано при нескольких разных заболеваниях, а механизм действия для каждого из показаний не одинаков или не до конца понятен. В такой ситуации важно рассмотреть сопоставимость функций моноклонального антитела in vitro. Если есть значительные функциональные различия, в поддержку экстраполяции нужны дополнительные данные доклинических или клинических исследований. Поэтому очень важно, чтобы учитывались базовые функции антитела, когда это актуально. Испытания следует отбирать в соответствии с их полезностью для определенного лекарственного средства и терапевтического показания, а также, если возможно, подгонять под имеющиеся условия соответствующим образом (например, количественное определение антителозависимой клеточной цитотоксичности в разных условиях). Если обнаружены минимальные различия в качестве, а затронутый механизм не считается активным при изучаемом показании, то чтобы вынести заключение о биоподобии, могут понадобиться дополнительные этапы установления сопоставимости. Дополнительные данные, сопровождающиеся соответствующим поддерживающим научным обоснованием, могли бы включать данные о качестве, данные, полученные в неклинических исследованиях, и/или данные о ФК/ФД и могли бы отразиться на выборе окончательного клинического исследования безопасности и эффективности. Для мониторинга за аспектами безопасности и/или иммуногенности по экстраполированным терапевтическим показаниям могут использоваться специализированные послерегистрационные меры.

6.5 Фармаконадзор и послерегистрационные вопросы

Как только биоподобное моноклональное антитело будет одобрено к регистрации, следует начать реализовывать план управления рисками, чтобы гарантировать долгосрочную безопасность и эффективность препарата. Общие требования к фармаконадзору такие же, как и для любого другого одобренного нового препарата. Согласно руководствам ВОЗ [1, 2], очень важно регистрировать торговое наименование препарата, номер серии и название производителя, а также, если есть, международное непатентованное наименование (МНН). Во многих случаях клинически важные нежелательные явления возникают относительно редко, поэтому вероятность, что они проявятся во время клинического исследования, также мала. Кроме того, клинические исследования биоподобных моноклональных антител, по причине относительно небольшого размера выборки, могут не обладать статистической мощностью, позволяющей обнаружить что-либо кроме часто встречающихся нежелательных явлений. Таким образом, как и для любого другого биологического лекарственного средства, фармаконадзор чрезвычайно важен для обнаружения новых или редких проблем безопасности, которые возможно проявятся позже и характерны только биоподобным моноклональным антителам, а также для получения возможности идентифицировать и оценить потенциальные риски после регистрации.

Список литературы

1. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (ПБПs). In: WHO Expert Committee on Biological Standardization: sixtieth report. Geneva: World Health Organization; 2013: Annex 2 (WHO Technical Report Series, No. 977; http://who.int/biologicals/publications/trs/areas/biological_therapeutics/TRS_977_Annex_2.pdf, accessed 8 December 2016).

2. Guidelines on the quality, safety and efficacy of biotherapeutic protein products prepared by recombinant DNA technology. In: WHO Expert Committee on Biological Standardization: sixty fourth report. Geneva: World Health Organization; 2014: Annex 4 (WHO Technical Report Series, No. 987; http://www.who.int/biologicals/biotherapeutics/TRS_987_Annex4.pdf?ua=1, accessed 8 December 2016).

3. Thorpe R, Wadhwa M. Intended use of reference products & WHO international standards/reference reagents in the development of similar biological products (biosimilars). Biologicals. 2011;39(5):262–5 (http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1045105611000704, accessed 8 December 2016).

4. Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals. ICH Guideline S6(R1). Geneva: International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; 2011 (http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S6_R1/Step4/S6_R1_Guideline.pdf, accessed 8 December 2016).

5. Wang W, Lu P, Fang Y, Hamuro L, Pittman T, Carr B et al. Monoclonal antibodies with identical Fc sequences can bind to FcRn differentially with pharmacokinetic consequences. Drug Metab Dispos. 2011;39(9):1469–77 (http://dmd.aspetjournals.org/content/39/9/1469, accessed 8 December 2016).

6. Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies – non-clinical and clinical issues. London: European Medicines Agency; 2012 (EMA/CHMP/BMWP/403543/2010; http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC500128686.pdf, accessed 8 December 2016).

7. Pippig SD, Brockmeyer C, Zoubek RE. Biosimilar monoclonal antibodies. In: Dubel S, Reichert JM, editors. Handbook of therapeutic antibodies. Second edition; pages 681–704. Weinheim: Wiley-VCH Verlag; 2014; doi: 10.1002/9783527682423.

8. Marini JC, Anderson M, Cai X-Y, Chappell J, Coffey T, Gouty D et al. Systemic verification of bioanalytical similarity between a biosimilar and a reference biotherapeutic: committee recommendations for the development and validation of a single ligand-binding assay to support pharmacokinetic assessments. AAPS J. 2014;16(6):1149–58 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4389757/, accessed 8 December 2016).

9. Guidance for sponsors: information and submission requirements for subsequent entry biologics (SEBs) [website]. Ottawa: Health Canada; 2010 (http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/brgtherap/applic-demande/guides/seb-pbu/seb-pbu_2010-eng.php, accessed 8 December 2016).

10. Scientific considerations in demonstrating biosimilarity to a reference product. Guidance for industry. Silver Spring: Food and Drug Administration; 2015 (http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM291128.pdf, accessed 8 December 2016).

11. Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. London: European Medicines Agency; 2015 (EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev1; http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/01/WC500180219.pdf, accessed 9 December 2016).

12. Choice of control group and related issues in clinical trials. E10 (Current Step 4 version). Geneva: ICH Harmonised Tripartite Guideline. Geneva: International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; 2000 (http://www. ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E10/Step4/E10_Guideline.pdf, accessed 9 December 2016).

13. Chow S-C, Liu J-P. Design and analysis of clinical trials: concepts and methodologies. Second edition. Hoboken: John Wiley & Sons, Inc.; 2004.

14. Kudrin A, Knezevic I, Joung J, Kang H-N. Case studies on clinical evaluation of biosimilar monoclonal antibody: scientific considerations for regulatory approval. Biologicals. 2015;43(1): 1–10 (abstract: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1045105614001158, accessed 9 December 2016).

15. Wadhwa M, Knezevic I, Kang H-N, Thorpe R. Immunogenicity assessment of biotherapeutic products: an overview of assays and their utility. Biologicals. 2015;43(5):298–306 (http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1045105615000627, accessed 9 December 2016).

16. Knezevic I, Kang H-N, Thorpe R. Immunogenicity assessment of monoclonal antibody products: a simulated case study correlating antibody induction with clinical outcomes. Biologicals. 2015;43(5):307–17 (http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1045105615000780, accessed 9 December 2016).

17. Gupta S, Devanarayan V, Finco D, Gunn GR, Kirshner S, Richards S et al. Recommendations for the validation of cell-based assays used for the detection of neutralizing antibody immune responses elicited against biological therapeutics. J Pharm Biomed Anal. 2011;55(5):878–88 (abstract: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0731708511001907, accessed 9 December 2016).

18. Shankar G, Devanarayan V, Amaravadi L, Barrett YC, Bowsher R, Finco-Kent D et al. Recommendations for the validation of immunoassays used for detection of host antibodies against biotechnology products. J Pharm Biomed Anal. 2008;48(5):1267–81 (abstract: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0731708508005001, accessed 9 December 2016).

19. Kang SP, Saif MW. Infusion-related and hypersensitivity reactions of monoclonal antibodies used to treat colorectal cancer – identification, prevention, and management. J Support Oncol. 2007;5(9):451–7 (https://www.researchgate.net/publication/5826910_Infusion-Related_and_Hypersensitivity_Reactions_of_Monoclonal_Antibodies_Used_to_Treat_Colorectal_Cancer-Identification_Prevention_and_Management, accessed 9 December 2016).

20. Rup B, Pallardy M, Sikkema D, Albert T, Allez M, Broet P et al. Standardizing terms, definitions and concepts for describing and interpreting unwanted immunogenicity of biopharmaceuticals: recommendations of the Innovative Medicines Initiative ABIRISK consortium. Clin Exp Immunol. 2015;181(3):385–400 (http://www.abirisk.eu/documents/publications/Rup_A_et_al_Standardizing_Terms.pdf, accessed 9 December 2016

Прим. пер.:В 2014 г. в ЕС разграничили понятия «study» и «trial». Теперь clinical trial – это подвид clinical study, в котором лекарственный препарат используют вне рамок стандартной клинической практики, т.е. с некоторой долей дополнительного вмешательства в процесс (http://qoo.by/48tu). Третья предпосылка к созданию руководства от 2014 г. гласит: «Требуется уточнить определение термина «clinical trial» из Директивы Европейского парламента и Совета 2001/20/EC (3). Для этого следует более четко обозначить концепцию «clinical trial» с помощью введения более широкого понятия «clinical study», разновидностью которого является «clinical trial». Эту разновидность следует определить на основании особых критериев. При таком подходе должным образом учитываются международные руководства и соблюдаются законы ЕС, касающиеся лекарственных средств, в которых есть противопоставление «clinical trial» и «non-interventional study» (goo.gl/7RD3XV).В журнале «Ремедиум» предлагают варианты «клиническое исследование» (clinical study) и «интервенционное клиническое исследование» (clinical trial) (http://qoo.by/48tP).В этом тексте встречаются оба термина. Хотя документ, которым разнесли понятия, начнет действовать с 2019 года, в переводе использованы русские варианты из журнала, которые также делят исследования на интервенционные и неинтервенционные.